JPH06279435A - ラクタイドの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 粗ラクタイドを、貧溶剤（Ａ）と脂肪族第３
級アルコール類、ケトン類およびエステル類からなる群
から選ばれる１種以上の良溶剤（Ｂ）とを用いて再結晶
させることを特徴とするラクタイドの精製方法。 【効果】 本発明は、生分解性ポリマーの原料として有
用なラクタイドを高純度、高収率で得るラクタイドの精
製方法を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生分解性ポリマーの原
料として有用なラクタイドを粗ラクタイドから貧溶剤と
特定の良溶剤とを用いて再結晶させることにより、高純
度、高収率で得るラクタイドの精製方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】ラクタイドは一般に乳酸オリゴマーを熱
分解して得られることが知られている。これらラクタイ
ドは近年生分解性ポリマーの原料として注目を集めてい
る。乳酸オリゴマーの熱分解で得られた粗ラクタイド
は、乳酸等の不純物を含む為、そのままではポリマー重
合原料に不適当であり、再結晶等の方法により精製され
る。例えば、 Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．Ｅｎｇｌ．誌,１８巻，３１０頁（１９７９年）に
は、ラクタイドのジエチルエーテル／石油エーテルから
の再結晶法について述べられている。 英国特許１１
２２２２９号公報にはトルエン等の１、２、３置換ベン
ゼン類による再結晶について記載されている。また
特公昭５１−６６７３号公報には、３０℃〜５０℃のｔ
−アミルアルコールあるいはｔ−ブチルアルコールに溶
融粗ラクタイドを添加して得られた貯蔵安定性に優れる
スラリーに、該アルコールを追加して、再結晶する精製
方法について記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上述した
刊行物等に記載された方法は、いずれも、回収率が７０
％前後と低く、しかもの方法では、ジエチルエーテル
を用いるので、引火点が−４５℃と低く、工業的方法と
は言い難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意検討の
結果、貧溶剤と特定の良溶剤を用いて粗ラクタイドを再
結晶させることにより、高い回収率でラクタイドの精製
ができることを見いだし、本発明を完成するにいたっ
た。即ち、本発明は、粗ラクタイドを、貧溶剤（Ａ）と
脂肪族第３級アルコール類、ケトン類およびエステル類
からなる群から選ばれる１種以上の良溶剤（Ｂ）とを用
いて再結晶することを特徴とするラクタイドの精製方法
並び更に再結晶物を、芳香族炭化水素系溶剤（Ｃ）と炭
素原子数５〜１２の脂肪族炭化水素系溶剤（Ｄ）を用い
て再結晶することを特徴とするラクタイドの精製方法を
提供するものである。

【０００５】本発明の方法に用いられる粗ラクタイドと
しては、ラクタイドを主成分として含み、そのほかに乳
酸等の原料を含有するものである。製造直後の粗ラクタ
イドでも、部分的に精製され少量の原料が残存する粗ラ
クタイドでも、いずれも用いることができる。該粗ラク
タイドは、例えば公知の方法に従って各種の反応工程で
製造される。代表的な製造方法としては、乳酸の脱水に
より得られた乳酸オリゴマーを、触媒の存在下に熱分解
させる方法、あるいはのように、α−ハロカルボン酸
ハライドとα−ヒドロキシカルボン酸とから得られるエ
ステルを、塩基性条件下環化する方法が挙げられる。

【０００６】本発明における貧溶剤（Ａ）としては、粗
ラクタイドに対する溶解度の低いものがいずれも使用で
きるが、２３℃におけるラクタイドに対する溶解度が１
重量％以下の溶剤が好ましい。なかでも加熱時と冷却時
の温度差を大きくとれて、再結晶時の操作が楽になる点
で沸点が５０℃以上のものが好ましい。具体例を挙げれ
ば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、２，２，４−ト
リメチルペンタン等の炭化水素系溶剤がある。これら炭
化水素系溶剤は特別な制限なく使用できるが、炭素数５
〜１２のアルカン、特にリグロイン、ヘプタンあるいは
２，２，４−トリメチルペンタンが特に好ましく用いる
ことができる。

【０００７】本発明における良溶剤（Ｂ）としては、粗
ラクタイドに対する溶解度の高いものがいずれも使用で
きるが、２３℃におけるラクタイドの溶解度が５重量％
以上の溶剤が好ましい。なかでも加熱時と冷却時の温度
差を大きくとれて、再結晶時の操作が楽になる点で沸点
が５０℃以上のものが好ましい。具体例を挙げれば、ｔ
−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコールのような脂
肪族第３級アルコール類、メチルエチルケトンのような
ケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチ
ルのようなエステル類を用いることができる。

【０００８】なかでも脂肪族第３級アルコール類は、回
収率が高く、しかも１回の再結晶で高純度の再結晶物が
得られる点で、工業的に最も好ましい。第３級アルコー
ルとして特に適しているものは、ｔ−アミルアルコール
またはｔ−ブチルアルコールが挙げられる。

【０００９】再結晶方法としては、粗ラクタイドを、該
粗ラクタイドの固体部分が消失するまで再結晶溶剤中で
加熱溶解し、ついで冷却して結晶を生成させる。更に、
１回の再結晶で精製が不十分な場合には、再結晶操作を
繰り返し行うこともできる。この際、貧溶剤（Ａ）は、
はじめから良溶剤（Ｂ）と混合しておいて再結晶溶剤と
して用いても、粗ラクタイドを良溶剤に加熱溶解してお
き、その溶液に添加して用いてもよく、冷却前に混合さ
れた状態にあればよい。加熱温度は、固体部分が溶解消
失する温度以上沸点以下の温度であれば良いが、特に５
０℃〜９５℃が好ましい。冷却温度は、室温以下凝固点
以上であればいずれでも良いが、特に室温〜０℃の範囲
内であれば充分に結晶が析出するので好ましい。

【００１０】ラクタイドと再結晶溶剤の重量比には特別
な限定はないが、特に１：１から１：５の範囲内にある
ことが好ましい。再結晶溶剤において、貧溶剤と良溶剤
の重量比には特別な制限はないが、特に１：１から１：
５のものが好ましい。なお、脂肪族第３級アルコール類
を用いて再結晶したラクタイドは、脂肪族第３級アルコ
ール類を単独で用いた場合でも、貧溶剤と併用して用い
た場合でも、乳酸及びそのオリゴマーをほとんど含有し
ないが、第３級アルコール類を約１０００ｐｐｍ以下の
範囲であるが含有する。

【００１１】この第３級アルコール類は結晶中に取り込
まれており、結晶の洗浄ならびに減圧乾燥操作では除去
することができない。ところが、芳香族炭化水素系溶剤
（Ｃ）と炭素原子数５〜１２の脂肪族炭化水素系溶剤
（Ｄ）を用いて更に再結晶させることにより、初段の再
結晶で結晶中に取り込まれたアルコール分を除去するこ
とが可能となる。

【００１２】芳香族炭化水素系溶剤（Ｃ）としては、い
ずれのものも使用できるが、ベンゼン類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン
等が特に好ましく用いられる。また炭素原子数５〜１２
の脂肪族炭化水素系溶剤（Ｄ）としては、例えば２３℃
におけるラクタイドの飽和溶液中のＬ−ラクタイド分
が、１重量％以下の溶剤が挙げられる。なかでも加熱時
と冷却時の温度差を大きくとれて、再結晶時の操作が楽
になる点で沸点が５０℃以上のものが好ましい。

【００１３】その具体例として、石油エーテル、シクロ
ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、リグロイン、２，２，４−トリメチルペ
ンタン等がある。該条件を満たす炭化水素系溶剤は特別
な制限なく使用できるが、特にリグロイン、ヘプタンあ
るいは２，２，４−トリメチルペンタンを特に好ましく
用いることができる。

【００１４】ラクタイドと再結晶溶剤の重量比には特別
な限定はないが、特に１：１から１：５の範囲内にある
ことが好ましい。また再結晶溶剤において、芳香族系炭
化水素（Ｃ）と脂肪族系炭化水素（Ｄ）の重量比には特
別な制限はないが、特に４：１から１：４のものが好ま
しい。さらに原料ラクタイド中に乳酸等の酸性不純物が
少ない場合には、この再結晶溶剤を繰り返し使用するこ
とができる。運転条件を簡素化できるうえ、溶剤回収の
回数を減らせ、さらに２回目以降はラクタイドが飽和し
ているため、製品損失は事実上なくなる。

【００１５】以下に実施例および比較例を示して本発明
を更に具体的に説明する。

【実施例】以下に実施例および比較例で用いた溶剤のＬ
−ラクタイドに対する溶解度を示すが、この溶解度の測
定は、実際に再結晶に用いられる粗ラクタイドのスラリ
ーを２３℃で約１時間攪拌した後、上澄みの飽和溶液の
組成分析を酒石酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オクタデ
シルシラン）カラムによる逆相高速液体クロマトグラフ
ィー分析（以下ＨＰＬＣ分析と略す）することにより行
ったものである。

【００１６】（粗ラクタイドのＨＰＬＣ分析結果） Ｌ−ラクタイド：８９．６％ メソラクタイド： ４．０％ 乳酸単量体 ： ２．２％ 乳酸二量体 ： ０．２％ 乳酸三量体 ： ０．２％

【００１７】

【００１８】（実施例１）粗ラクタイド２０．０７ｇを
ｔ−ブチルアルコール／ヘプタン（重量比１：２）の混
合溶剤５０．８８ｇに７７℃にて溶解し、４℃まで冷却
の後、結晶を分離し、減圧下乾燥させ、１８．１８ｇの
無色柱状晶の再結晶物を得た。酒石酸を内部標準に用い
たＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによる逆相高速
液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物の組成なら
びに回収率を以下に示す。

【００１９】

【００２０】（実施例２）粗ラクタイド１９．８４ｇを
ｔ−アミルアルコール／２，２，４−トリメチルペンタ
ン（重量比１：２）の混合溶剤４９．８４ｇに８３℃に
て溶解し、４℃まで冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥
し、１８．１１ｇの無色針状晶の再結晶物を得た。酒石
酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カ
ラムによる逆相高速液体クロマトグラフィー分析での、
再結晶物の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００２１】

【００２２】（実施例３）粗ラクタイド２０．１３ｇを
ｔ−ブチルアルコール／２，２，４−トリメチルペンタ
ン（重量比１：２）の混合溶剤５０．１３ｇに７７℃に
て溶解し、２℃まで冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥
し、１８．２１ｇの無色針状晶の再結晶物を得た。酒石
酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カ
ラムによる逆相高速液体クロマトグラフィー分析での、
再結晶物の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００２３】 また、キャピラリーガスクロマトグラフィーによる測定
の結果、再結晶物中のｔ−ブチルアルコールは３１０ｐ
ｐｍであった。また再結晶物の酸価は、１．９６ｍｇ／
ｇであった。

【００２４】（実施例４）粗ラクタイド１２．２６ｇを
ｔ−ブチルアルコール／２，２，４−トリメチルペンタ
ン（重量比１：２）の混合溶剤３０．６６ｇに７８℃に
て溶解し、６９℃まで冷却したところで数ｍｇの精製Ｌ
−ラクタイドを種結晶として投入し、２１℃まで冷却の
後、結晶を分離し減圧下乾燥させたところ１０．５５ｇ
の無色柱状晶の再結晶物が得られた。酒石酸を内部標準
に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによる逆
相高速液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物の組
成ならびに回収率を以下に示す。

【００２５】

【００２６】（実施例５）粗ラクタイド３０．１ｇをｔ
−ブチルアルコール／２，２，４−トリメチルペンタン
（重量比１：２）の混合溶剤６９．２ｇに加え、７８℃
に昇温した後、２２℃まで冷却した。結晶を分離し、減
圧下乾燥させたところ、２８．０ｇの白色固体の再結晶
物が得られた。酒石酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オク
タデシルシラン）カラムによる逆相高速液体クロマトグ
ラフィー分析での、再結晶物の組成ならびに回収率を以
下に示す。

【００２７】

【００２８】また、キャピラリーガスクロマトグラフィ
ーによる測定の結果、再結晶物中のｔ−ブチルアルコー
ルは７２０ｐｐｍであった。さらにこの再結晶物１２．
５ｇをトルエン／２，２，４−トリメチルペンタン（重
量比１：０．５９３）の混合溶剤１９．９ｇに加え、５
０℃に昇温した後、２４℃まで冷却した。結晶を分離
し、減圧下乾燥させたところ、１０．６ｇの白色固体の
再結晶物が得られた。キャピラリーガスクロマトグラフ
ィーによる測定の結果、ｔ−ブチルアルコールは、再結
晶物中には検出されなかった。酒石酸を内部標準に用い
たＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによる逆相高速
液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物の組成なら
びに回収率を以下に示す。

【００２９】

【００３０】（実施例６）粗ラクタイド４０．３５ｇを
ｔ−ブチルアルコール／２，２，４−トリメチルペンタ
ン（重量比１：２）の混合溶剤１００．８９ｇに加え、
７６℃に昇温した後、２４℃まで冷却した。結晶を分離
し、減圧下乾燥させたところ、３３．８９ｇの白色固体
の再結晶物が得られた。酒石酸を内部標準に用いたＯＤ
Ｓ（オクタデシルシラン）カラムによる逆相高速液体ク
ロマトグラフィー分析での、再結晶物の組成ならびに回
収率を以下に示す。

【００３１】 組成： 粗ラクタイド 再結晶物 Ｌ−ラクタイド： ４．６％ ９６．５％ メソラクタイド：８５．０％ ０．５％ 乳酸単量体 ： ５．９％ ０．１％ 乳酸二量体 ： １．４％ ０．２％ 乳酸三量体 ： ０．６％ ０％ 回収率：８４．０％

【００３２】キャピラリーガスクロマトグラフィーによ
る測定の結果、再結晶物中のｔ−ブチルアルコールは３
１０ｐｐｍであった。さらにこの再結晶物１６．０５ｇ
をトルエン／２，２，４−トリメチルペンタン（重量比
１：１）の混合溶剤３２．０２ｇに加え、９５℃に昇温
した後、２４℃まで冷却した。結晶を分離し、減圧下乾
燥させたところ、１５．３５ｇの白色固体の再結晶物が
得られた。キャピラリーガスクロマトグラフィーによる
測定の結果、ｔ−ブチルアルコールは、再結晶物中には
検出されなかった。酒石酸を内部標準に用いたＯＤＳ
（オクタデシルシラン）カラムによる逆相高速液体クロ
マトグラフィー分析での、再結晶物の組成ならびに回収
率を以下に示す。

【００３３】

【００３４】（実施例７）粗ラクタイド１２．６１ｇを
３１．６０ｇのｔ−ブチルアルコール／リグロイン（重
量比１：２）の混合溶剤に５５℃にて溶解し、１８℃ま
で冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥させたところ、１
０．８３ｇの再結晶物が得られた。酒石酸を内部標準に
用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによる逆相
高速液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物の組成
ならびに回収率を以下に示す。

【００３５】 キャピラリーガスクロマトグラフィーによる測定の結
果、再結晶物中のｔ−ブチルアルコールは４５０ｐｐｍ
であった。また再結晶物の酸価は、１．１８ｍｇ／ｇで
あった。

【００３６】（実施例８）粗ラクタイド１０．２７ｇを
メチルエチルケトン／リグロイン（重量比１：４）の混
合溶剤２５．８０ｇに７９℃にて溶解し、２４℃まで冷
却の後、結晶を分離し減圧下乾燥させたところ８．０１
ｇの無色針状晶の再結晶物が得られた。酒石酸を内部標
準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによる
逆相高速液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物の
組成ならびに回収率を以下に示す。

【００３７】

【００３８】（実施例９）粗ラクタイド１０．０６ｇを
酢酸エチル／２，２，４−トリメチルペンタン（重量比
１：３）の混合溶剤２５．１１ｇに７９℃にて溶解し、
２３℃まで冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥させたと
ころ８．８１ｇの無色針状晶の再結晶物が得られた。酒
石酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）
カラムによる逆相高速液体クロマトグラフィー分析で
の、再結晶物の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００３９】

【００４０】（比較例１）粗ラクタイド２．１９ｇを４
１．４３ｇのジエチルエーテルに３４℃にて溶解し、さ
らに沸点３０℃〜６０℃の石油エーテルを６．８０ｇ添
加した。２０℃まで冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥
させたところ、１．０９ｇの再結晶物が得られた（再結
晶物１）。母液をさらに約半量になるまで減圧濃縮し、
生成した結晶を分離し減圧下乾燥させたところ０．４４
ｇの再結晶物が得られた（再結晶物２）。酒石酸を内部
標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムによ
る逆相高速液体クロマトグラフィー分析での、再結晶物
の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００４１】 組成： 粗ラクタイド 再結晶物１ 再結晶物２ Ｌ−ラクタイド：８９．６％ ９７．３％ ９８．６％ メソラクタイド： ４．０％ ０．５％ １．２％ 乳酸単量体 ： ２．２％ ０．０％ ０．０％ 乳酸二量体 ： ０．２％ ０．０％ ０．０％ 乳酸三量体 ： ０．２％ ０．０％ ０．１％ 回収率：６９．９％（再結晶物１と再結晶物２の合計）

【００４２】（比較例２）粗ラクタイド１１．３２ｇを
２０．７０ｇのトルエンに５５℃にて溶解し、１８℃ま
で冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥させたところ、
８．３２ｇの再結晶物しか得られなかった。酒石酸を内
部標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシラン）カラムに
よる逆相高速液体クロマトグラフィー分析での、再結晶
物の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００４３】

【００４４】（比較例３）粗ラクタイド１５．０８ｇを
３０．０６ｇのｔ−アミルアルコールに６６℃にて溶解
し、２３℃まで冷却の後、結晶を分離し減圧下乾燥させ
たところ、１１．６０ｇの再結晶物しか得られなかっ
た。酒石酸を内部標準に用いたＯＤＳ（オクタデシルシ
ラン）カラムによる逆相高速液体クロマトグラフィー分
析での、再結晶物の組成ならびに回収率を以下に示す。

【００４５】

【００４６】

【発明の効果】本発明は、生分解性ポリマーの原料とし
て有用なラクタイドを高純度、高収率で得るラクタイド
の精製方法を提供できる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粗ラクタイドを、貧溶剤（Ａ）と脂肪族
   第３級アルコール類、ケトン類およびエステル類からな
   る群から選ばれる１種以上の良溶剤（Ｂ）とを用いて再
   結晶させることを特徴とするラクタイドの精製方法。
2. 【請求項２】 粗ラクタイドの貧溶剤（Ａ）に対する２
   ３℃での溶解度が１重量％以下であり、粗ラクタイドの
   良溶剤（Ｂ）に対する溶解度が５重量％以上である請求
   項１記載の精製方法。
3. 【請求項３】 貧溶剤（Ａ）が炭素原子数５〜１２の脂
   肪族炭化水素であり、良溶剤（Ｂ）が脂肪族第３級アル
   コールである請求項２記載の精製方法。
4. 【請求項４】 粗ラクタイドを脂肪族第３級アルコール
   を用いて再結晶させた後、芳香族炭化水素系溶剤（Ｃ）
   と炭素原子数５〜１２の脂肪族炭化水素系溶剤（Ｄ）を
   用いて更に再結晶させることを特徴とするラクタイドの
   精製方法。
5. 【請求項５】 脂肪族第３級アルコールとともに炭素原
   子数５〜１２の脂肪族炭化水素を用いる請求項４記載の
   精製方法。