JPH06271597A - リン脂質及びリポソーム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬剤キャリアーとして期待されるリポソーム
に所定の臓器への指向性を付与できるようなリポソーム
の修飾物質及びこのような物質により修飾されたリポソ
ームの開発提供。 【構成】 （ポリ）エチレンレグリコールを介して単糖
（誘導体）またはこれを構成糖とするオリゴ糖とリン酸
の脂質エステルとが結合した構造の新規化合物（リン脂
質）、及びこれを含有させたリポソーム。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬剤キャリアーとして
の用途が期待されるリポソームを修飾してリポソームに
所定の臓器への指向性を付与できるようなリン脂質及び
このようなリン脂質により修飾された臓器指向性を有す
るリポソームに関する。

【０００２】

【従来技術及び問題点】リポソームは、例えば、野島他
編「リポソーム」（南江堂）に述べられているように薬
物を投与するときのキャリアーとして期待されている。
このようなリポソームが所望の臓器に優先的に移行する
ように即ち臓器指向性を有するように改良すべく種々の
試みがなされているが、何れも充分満足できる結果が得
られていない。

【０００３】本発明者は、リポソームを修飾して臓器指
向性を付与するに必要なホーミング・デバイスあるいは
臓器認識素子として、糖に注目して研究を行ってきた。
しかし、糖を臓器認識素子として使用するとき、よく知
られているようにリポソームを修飾するためにその脂質
誘導体とする必要があるが、糖の脂質誘導体は、ある場
合にはリポソームを安定して修飾できなく、またある場
合にはリポソームを安定して修飾できても糖が臓器認識
素子として機能しないことがある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような従来技術の背
景下において、本発明者は種々の検討を行った結果、分
子中に脂溶性の基を有するリン酸エステルにエチレング
リコールまたはポリエチレングリコールを挟んで糖を導
入すれば、糖の種類を問わずリポソームを安定して修飾
できる脂質誘導体が得られかつ各種糖が所期の臓器認識
素子として機能することを知り、このような知見に基い
て本発明を完成した。因みに、従来、リポソームを調製
しあるいは修飾するためにジアシルグリセロールリン酸
またはその誘導体が用いられていたが、本発明の化合物
が本発明の用途で用いることは知られていない。

【０００５】すなわち、本発明は臓器認識素子として糖
を有する、新規なリン脂質、及びこのようなリン脂質に
より修飾された臓器指向性が付与されたリポソームに関
する。

【０００６】以下、本発明について逐次詳細に説明す
る。

【０００７】第１に、本発明の新規なリン脂質について
説明する。

【０００８】本発明のリン脂質は、下記一般式（Ｉ）で
表される。

【０００９】

【化３】

【００１０】上記式中、Ｘは、グルコース、デオキシグ
ルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、リボ
ース、デオキシリボース、ラムノース、キシロース、ア
ラビノース、エリスロース、シアル酸、ウロン酸及びヘ
キソサミンのいずれかの単糖、これらの単糖のＯ−もし
くはＮ−アシル誘導体、カルボキシアルキル誘導体を含
むＯ−アルキル誘導体及びリン酸もしくは硫酸エステル
のいずれかの単糖誘導体、またはこれら単糖及び／また
は単糖誘導体を構成糖とするオリゴ糖であり、−Ｔ¹ −
は−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）
−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＯＣＮＨ
−、または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒは、コレステロ
ール残基、炭素原子数１２〜２０の直鎖アルカノール残
基、下記プロパノール誘導体残基（イ）もしくは
（ロ）、または下記エタノール誘導体残基（ハ）であ
り、

【００１１】

【化４】

【００１２】これらの残基において、−Ｔ² −は、−Ｏ
−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＯＣＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯＮＨ−または−ＣＨ₂ −であり、そしてＲ′は炭
素原子数１２〜２０の直鎖アルキル基であり、そして、
ｎは１〜８の整数である。

【００１３】上記式におけるＸとしての、ウロン酸とし
ては、ガラクトロン酸、グルクロン酸、マンスロン酸等
を挙げることができ、そしてヘキソサミンとしては、グ
ルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン等を挙げる
ことができる。

【００１４】単糖のＯ−またはＮ−アシル誘導体のアシ
ル基の炭素原子数は１〜４が好ましい。このようなアシ
ル誘導体は、１−メチルグルコース、Ｎ−アセチルマン
ノサミン等天然に存在するものが知られているが、単糖
を常法によりアシル化して得ることもできる。

【００１５】単糖のＯ−アルキル誘導体のアルキル基の
炭素原子数は１〜４が好ましい。Ｏ−アルキル誘導体に
はカルボキシアルキル誘導体も含まれる。単糖よりこの
ようなＯ−アルキル誘導体を得る方法としては、特別な
方法を要しない。

【００１６】単糖のリン酸または硫酸エステルは、シア
ル酸、ウロン酸またはカルボキシアルキル化された単糖
のカルボキシル基にリン酸または硫酸をエステル結合を
させることにより導入することにより得られる。このよ
うなエステル結合を得る方法もまたよく知られている方
法が適用できる。単糖または単糖誘導体を構成糖とする
オリゴ糖は、単糖及び／または単糖誘導体の、好ましく
は２〜４個から構成されるものであり、末端の糖は、そ
のアノマー位の水酸基が２番目の糖の何れかの水酸基と
αまたはβ結合している。

【００１７】Ｔ¹ がエーテル結合または糖側の水酸基と
のエステル結合もしくはウレタン結合であるときは、糖
側の水酸基は何れでもよいが、エーテル結合であるとき
はアノマー位の水酸基が合成反応が容易である。このよ
うなエーテル結合、ウレタン結合またはエステル結合も
また常法で得ることができる。

【００１８】Ｔ¹ が糖のカルボキシル基との酸アミド結
合またはエステル結合であるときのカルボキシル基は、
シアル酸、ウロン酸または単糖のカルボキシアシル化誘
導体のカルボキシル基である。これら酸アミド結合及び
エステル結合反応は、通常の方法でよい。

【００１９】Ｔ¹ が糖のアミノ基との酸アミド結合、ウ
レタン結合またはウレア結合であるときのアミノ基は、
ヘキソサミンのアミノ基が通常用いられるが、単糖のア
シルまたはアルキル誘導体のアシル基またはアルキル基
の水素原子の１個がアミノ基に置換していてそのアミノ
基であってもよい。このような酸アミド結合、ウレタン
結合及びウレア結合も通常の反応を用いて得られる。

【００２０】式（Ｉ）における−（ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
Ｏ）_n −の部分をスペーサーと称し、Ｔ¹ について更に
詳しく述べる。

【００２１】糖とスペーサーとの結合が酸アミド結合で
ある場合、原料化合物を、脱水縮合条件下、具体的には
反応に関与しない溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、塩化エチレン）中で、
適当な触媒（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール）の存在下、０℃〜室温の反
応温度で１〜24時間反応させて得ることができる。

【００２２】また、結合がエステル結合である場合、原
料化合物を、脱水縮合条件下、具体的には反応に関与し
ない溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、塩化メチレン、塩化エチレン）中で、適当な触媒
（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール）の存在下、０℃〜室温の反応温度で１
〜24時間反応させて得ることができる。

【００２３】さらに、結合がエーテル結合である場合、
糖の水酸基とスペーサーの水酸基のいずれか一方がハロ
ゲン原子に置換しまたはトシル化されたものを反応に関
与しない溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン）中で、室温〜10０℃の反応温度で１〜48時
間反応させて得ることができる。

【００２４】さらにまた、結合がウレタン結合である場
合、原料化合物のアミノ基と他の原料化合物の水酸基を
常法（例えば１，１−カルボニルジイミダゾールで処理
する）に従いクロロホルミル化体としたものを反応に関
与しない溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン）中で、適当な触媒（例えば、トリ
エチルアミン、炭酸水素ナトリウムなどの塩基）の存在
下、０℃〜室温の反応温度で 0.5〜24時間反応させて得
ることができる。

【００２５】さらにまた、結合がウレア結合である場
合、原料化合物のアミノ基と他の原料化合物のアミノ基
を常法（例えばホスゲンで処理する）に従いイソシアナ
ート化したものとを、反応に関与しない溶媒（例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エ
タノール）の存在下、室温〜100 ℃の反応温度で１〜24
時間反応させて得ることができる。

【００２６】Ｔ¹ がグリコシド結合であるときについて
更に詳細に述べる。即ち、このような結合は、(a) 糖の
アノマー位の水酸基がハロゲンで置換されたハロゲン化
糖とスペーサーの水酸基とを、反応に関与しない溶媒
（例えば、ジクロロエタン、塩化メチレン、ベンゼン、
トルエン）中で、活性化剤（銀シリケート、炭酸銀、過
塩素酸銀、銀トリフルオロメタンスルフォネートなどの
銀塩、酸化水銀などの水銀塩、すず塩）の存在下にて反
応させることによって得ることができる。なお、ブロム
化糖は、水酸基がアセチル化された糖を臭化水素／酢酸
で処理することによって、またフッ化糖はアノマー位の
水酸基が無保護の糖をジエチルアミノスルファートリフ
ルオロライドで処理することによって得ることができ
る。

【００２７】また、(b) 水酸基がアシル化された糖とス
ペーサー（水酸基を有するもの）とを、反応に関与しな
い溶媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン）中で、
酸触媒（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯
体（ＢＦ₃ ・Ｅｔ₂ Ｏ）、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルフォネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ピリジウム
パラトルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）など）の存在下、
反応させることによっても得ることができる。

【００２８】さらに、(c) 糖のアノマー位の水酸基が無
保護の糖を、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−
７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウムなどの塩基
と、トリクロロアセトニトリルとで処理して、イミデー
トとした後、酸触媒（例えば、ＢＦ₃ ・Ｅｔ₂ Ｏ、ＴＭ
ＳＯＴｆ、ＰＰＴＳなど）の存在下で、上記(b) におけ
ると同様の条件でスペーサー（水酸基を有するもの）と
反応させて得ることができる。

【００２９】さらにまた、(d) 水酸基がアルキルチオ基
に変換された糖とスペーサー（水酸基を有するもの）と
を、活性化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド（Ｎ
ＩＳ）／トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）な
ど）の存在下で反応させることによっても行うことがで
きる。

【００３０】糖は、先ずリン酸と結合していないスペー
サーと結合させてもよく、或いはスペーサーとリン酸ま
たはリン酸のエステル誘導体（リン酸に後記「脂質」が
導入されたもの）との反応物に糖を導入してもよい。前
者の場合には勿論、糖とスペーサーとの反応物に更にリ
ン酸またはその誘導体を導入しなければならない。ま
た、亜リン酸誘導体とエステル結合を形成させた後酸
化、脱保護を経て目的物を得ることもできる。

【００３１】スペーサーは、一端に糖と結合するための
官能基、即ち水酸基、アミノ基またはカルボキシル基を
有するものであり、他端はリン酸とエステル結合を形成
するための水酸基を有する。言い替えれば、エチレング
リコールまたはポリエチレングリコールまたはそれらの
一端の水酸基がアミノ基またはカルボキシル基により置
換されたものである。

【００３２】スペーサーとリン酸またはそのエステル誘
導体との結合反応は、概ね既知の方法で可能である。た
だし、亜リン酸トリエステルを経由するフォスフォルア
ミダイト法によるのが簡便である。

【００３３】式（Ｉ）におけるＲ（以下、「脂質」とい
うことがある）がコレステロール残基であるときは、コ
レステロールの水酸基がそのままリン酸とのエステル結
合に利用できる。Ｒが直鎖アルカノール残基であると
き、その炭素原子数は12〜20であるが、より好ましくは
14〜18である。

【００３４】Ｒ′の直鎖アルキル基においても炭素原子
数が12〜20のものであるが、14〜18のものがより好まし
い。

【００３５】リン酸と脂質との結合は、リン酸自体また
はリン酸とスペーサー（またはスペーサーに糖が結合し
たもの）とが結合したものと脂質とのエステル反応によ
り得られる。このエステル結合反応は、前記スペーサー
とリン酸とのエステル結合反応と特に変わる点はない。

【００３６】かくして得られる本発明のリン脂質は、リ
ポソームを安定して修飾することができ、かつ臓器がリ
ン脂質の糖を認識できるレセプター等を有するとき、リ
ポソームにその臓器への指向性を付与できる。

【００３７】第２に、本発明のリポソームについて説明
する。

【００３８】本発明のリポソームは、上述した本発明の
物質であるリン脂質を配合したリポソームであって、該
物質の特定の性質を専ら利用する物である。

【００３９】本発明のリポソームの調製には、本発明の
リン脂質を使用する他には特別の制限はなく、従来公知
の方法に従って行なえばよく、基本的には本発明のリン
脂質を両親媒性物質である他の膜成分と共に溶媒に溶解
または分散して混合する。具体的には、ホスファチジル
コリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノー
ルアミン等の脂質やジアルキル型合成界面活性剤等の膜
成分物質と本発明のリン脂質とを予め混合し、これを公
知の方法(Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467(1980))
に従いリポソームの水分散液を調製する。かかるリポソ
ームは膜安定化剤としてコレステロール等のステロール
類、ジアルキルリン酸、ステアリルアミン等の荷電物質
およびトコフェロール等の酸化防止剤を含んでいてもよ
い。

【００４０】上記のようにして調製されるリポソームに
おいて、本発明の物質が全脂質膜成分に対して占める割
合は約1/40モル比以上、好ましくは1/20モル比以上とす
るのが望ましい。

【００４１】かかるリポソームが保持しうる薬物には特
に制限はなく、水溶性薬物でも脂溶性薬物でもよく、例
えばシトシンアラビノシド、ダウノルビシン及びメトト
レキセートに代表される制癌剤、ペニシリンＧに代表さ
れる抗生物質、インシュリン、インターフェロン及び組
織プラスミノーゲンアクチベータに代表される生理活性
物質などを挙げることができる。

【００４２】

【実施例】以下、実施例及び検査例により本発明をさら
に説明する。

【００４３】実施例１（化合物４−５の合成、図１参
照） （ａ）化合物４−１の合成 グリコール酸ナトリウム 5.048ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４０ｍｌ及びベンジルブロミド6.12ｍｌを加
え、アルゴン雰囲気下に８０℃で１７時間撹拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を
濾去した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル３：１）、目的物を無色油状物として
7.738ｇ得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：2.38(t,
1H,J=5.5Hz), 4.20(d,2H,J=5.5Hz), 5.24(s,2H), 7.33-
7.40(m,5H) 。

【００４５】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７４４ｃ
ｍ^-1。

【００４６】（ｂ）化合物４−２の合成 β−Ｄ−ガラクトース ペンタアセテート 5.060ｇに化
合物４−１ 2.797ｇ（１．３ｅｑ）及び塩化メチレン５
０ｍｌを加えて溶かし、少量の「モレキュラーシーブ４
Ａ」を加えて室温で５０分間撹拌した。これを氷冷し、
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体6.38ｍｌを塩化メ
チレン１０ｍｌに溶かして加え、室温で１３時間撹拌し
た。不溶物を濾去し、塩化メチレンで希釈して飽和食塩
水で６回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥さ
せ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル １：１）、目的物とβ−Ｄ−ガラクトース
ペンタアセテートの混合物（モル比；約２：１）を無
色油状物として 3.312ｇ得た。

【００４７】（ｃ）化合物４−３の合成 上記の化合物４−２とβ−Ｄ−ガラクトース ペンタア
セテートの混合物 3.312ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶
かし、ここに１０％Ｐｄ−Ｃ（ｄｒｙ） 0.105ｇを加
え、常圧で１．５時間接触還元した。触媒を濾去し、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム−メタノ
ール−水 ６０：３５：７）、目的物を無色非晶質とし
て 1.907ｇ得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：1.9
2(s,3H), 2.00(s,3H), 2.04(s,3H), 2.11(s,3H), 3.85
(s,2H), 4.04(d,2H), 4.14(brt,1H), 4.79(d,1H,J=8.1H
z),4.95(dd,1H,J=8.1Hz,10.4Hz), 5.14(dd,1H,J=10.4H
z,3.5Hz), 5.25(brd) 。

【００４９】ＩＲ（ＫＢＲ ｔａｂ）：１７５１ｃ
ｍ^-1。

【００５０】［α］_D ²⁴＝−７．５°（ｃ＝０．９８，
ＭｅＯＨ）。

【００５１】（ｄ）化合物４−４の合成 化合物４−３、 0.368ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール 0.154ｇを酢酸エチル５ｍｌに溶かし、ここに
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.203ｇを
加え、室温で２．５時間撹拌した。沈殿を濾去し、溶媒
を減圧下留去した。これを活性エステルとして、精製せ
ずに以下の反応に用いた。

【００５２】１，２−Ｏ，Ｏ−ジヘキサデシル−ｒａｃ
−グリセロ−３−フォスフォエタノールアミン 0.300ｇ
を塩化メチレン５ｍｌに懸濁させ、ここに上記の活性エ
ステル全量を塩化メチレン５ｍｌに溶かし、トリエチル
アミンでｐＨ＝９とした溶液を加え、３０分間超音波に
かけた。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１とした
後、溶媒を減圧下留去した。水をベンゼン及びエタノー
ルとの共沸で除いた後、残渣を「Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｌ
Ｈ−２０」カラムで精製し（樹脂；約１５０ｍｌ、溶出
溶媒；クロロホルム−メタノール １：１）、目的物を
無色非晶質として0.415ｇ得た。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：0.89(t,
6H,J=7.0Hz), 1.25-1.38(m,52H),1.57(quintet,4H,J=6.
8Hz), 1.99(s,3H), 2.05(s,3H), 2.12(s,3H), 2.18(s,3
H), 3.45-3.66(m,9H), 3.88-3.96(m,4H), 4.10(br t,1
H), 4.14-4.21(m,2H), 4.17(d,1H,J=15.1Hz), 4.29(d,1
H,J=15.1Hz), 4.73(d,1H,J _1,2 =7.6Hz), 5.14(dd,1H,J
=10.4Hz,3.2Hz), 5.19(dd,1H,J=7.6Hz,10.4Hz), 5.42(d
d,1H,J=3.2Hz,1.0Hz)。

【００５４】ＩＲ（ＫＢＲ ｔａｂ）：１７５５ｃ
ｍ^-1。

【００５５】［α］_D ²⁸＝−１．４°（ｃ＝０．９４，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【００５６】（ｅ）化合物４−５の合成 化合物４−４、 0.379ｇにベンゼン３ｍｌ及びメタノー
ル３ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウムメ
トキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、３０
分間撹拌した。氷冷し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝１とし
た後、溶媒を減圧下留去した。水をベンゼン及びエタノ
ールとの共沸で除いた後、残渣を「Ｓｅｐｈａｄｅｘ
ＬＨ−２０」カラムで精製し（樹脂；約１５０ｍｌ、溶
出溶媒；クロロホルム−メタノール−水 ６５：１５：
１）、目的物を無色非晶質として0.274 ｇ得た。

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ₃ ＯＤ）：0.89(t,
6H,J=7.0Hz), 1.24-1.39(m,52H),1.57(br quintet,4H),
3.45-3.67(m,12H), 3.75(dd,1H, J_5,6a=5.4Hz,J_6a,6b
=11.5Hz), 3.80(dd,1H,J=6.6Hz,11.5Hz), 3.89(br d,1
H), 3.94-4.07(m,4H), 4.16(d,1H,J=15.9Hz), 4.28(d,1
H,J=7.6Hz), 4.33(d,1H,J=15.9Hz)。

【００５８】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１６５９ｃ
ｍ^-1。

【００５９】［α］_D ²⁹＝−３．５°（ｃ＝１．０４，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【００６０】ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ；ｍ／ｚ＝８
８５。

【００６１】実施例２（化合物４−９の合成、図２参
照） （ａ）化合物４−６の合成 β−Ｄ−ガラクトース ペンタアセテート 5.024ｇにエ
チレングリコールモノベンジルエーテル2.38ｍｌ及び塩
化メチレン５０ｍｌを加えて溶かし、少量の「モレキュ
ラーシーブ４Ａ」を加えて室温で５０分間撹拌した。こ
れを氷冷し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体6.33
ｍｌを塩化メチレン１０ｍｌに溶かして加え、室温で１
３．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、塩化メチレンで
希釈して飽和食塩水で６回洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上乾燥させた、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ２：１）、目的物とβ
−Ｄ−ガラクトース ペンタアセテートの混合物（モル
比；約１：１）を無色油状物として 5.256ｇ得た。

【００６２】（ｂ）化合物４−７の合成 上記の化合物４−６とβ−Ｄ−ガラクトース ペンタア
セテートの混合物から4.238ｇを分取し、酢酸エチル３
００ｍｌに溶かし、ここに１０％Ｐｄ−Ｃ（ｄｒｙ）
0.112ｇを加え、常圧で４．５時間接触還元した。ここ
で触媒 0.149ｇを追加し、さらに１５．５時間接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：５）、目的物を無
色結晶として 1.907ｇ得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：1.99(s,
3H), 2.07(s,3H), 2.08(s,3H), 2.17(s,3H), 2.47(t,1
H,J=6.6Hz), 3.68-3.78(m,2H), 3.86(t,2H,J=4.4Hz),
3.96(dt,1H,J=1.0Hz,6.6Hz), 4.16(d,2H,J=6.6Hz), 4.5
2(d,1H,J=8.0Hz), 5.03(dd,1H,J=10.5Hz,3.4Hz), 5.23
(dd,1H,J=8.0Hz,10.5Hz), 5.40(dd,1H,J=3.4Hz,1.0H
z)。

【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７５３ｃ
ｍ^-1。

【００６５】［α］_D ²³＝−１１．６°（ｃ＝０．８
８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【００６６】（ｃ）化合物４−８の合成 アルゴン雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルクロロフォスフォルアミダイト４０６μｌ、ジイ
ソプロピルエチルアミン４７５μｌ及び塩化メチレン５
ｍｌの混合溶液に化合物４−７を 0.714ｇ加え、室温で
１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に２−
（ｎ−ヘキサデシル）−１−オクタデカノール 0.600ｇ
及び塩化メチレン１２ｍｌを加えて溶かし、アルゴン雰
囲気下で撹拌した。ここに１Ｈ−テトラゾール 0.170ｇ
をアセトニトリル５ｍｌに溶かして加えて、室温で４５
分間撹拌した。反応液に３５％過酸化水素水５３１μｌ
及びアセトニトリル４ｍｌを加え、さらに室温で１．５
時間撹拌した。クロロホルムを加えて希釈し、水、１０
％クエン酸及び飽和食塩水でこの順で洗い、硫酸マグネ
シウム上乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：２）、目的物を無色非
晶質として 1.161ｇ得た。

【００６７】このものは ¹Ｈ−ＮＭＲ上、ジアステレオ
マーの１：１の混合物であり、一部のピークは分離して
観測された。以下の水素数については、全体で１分子分
となるように換算して示してある。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
6H,J=7.0Hz), 1.22-1.34(br s,60H, CH₃ -(ＣＨ₂ ）
₁₅-), 1.64(br s,1H), 1.99(s,3H), 2.05(s,3H), 2.07
(s,1.5H), 2.08(s,1,5H), 2.16(s,1.5H), 2.16(s,1.5
H), 2.76-2.80(m,2H), 3.76-3.82(m,1H), 3.92(br t,1
H), 3.98(dd,2H,J=5.6Hz), 4.03-4.08(m,1H), 4.10-4.2
6(m,6H), 4.54(d,1H,J=8.1Hz), 5.03(dd,1H,J=10.3Hz,
3.4Hz), 5.20(dd,1H,J=8.1Hz,10.5Hz), 5.39-5.41(m,1
H)。

【００６９】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７４９ｃ
ｍ^-1，１２３２ｃｍ^-1。

【００７０】［α］_D ²⁵＝−５．３°（ｃ＝０．９９，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【００７１】（ｄ）化合物４−９の合成 化合物４−８、 1.092ｇにベンゼン６ｍｌ及びメタノー
ル３ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウムメ
トキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、室温
で７．５時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ
＝１とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣を「Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ ＬＨ−２０」カラムで精製した（樹脂；約
１５０ｍｌ、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール−水
６５：１５：１）。残存する水をベンゼンとの共沸で
除去し、目的物を無色非晶質として 0.752ｇ得た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ １：１）：0.89(t,6H,J=7.0Hz), 1.20-1.38(br s,6
0H), 1.63(br s,1H), 3.51(dd,1H,J=10.2Hz,3.1Hz), 3.
52(br t,1H), 3.58(br t, 1H), 3.75(dd,1H,J=5.4Hz,1
1.5Hz), 3.81(dd,1H,J=6.7Hz,11.5Hz), 3.81-3.85(m,1
H), 3.88(br d,1H), 3.91(dd,2H,J=5.2Hz), 4.08(dt,1
H,J=11.2Hz,4.0Hz), 4.14-4.24(m,2H), 4.29(d,1H,J=7.
6Hz) 。

【００７３】［α］_D ²⁰＝−３．４°（ｃ＝１．０１，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【００７４】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ；ｍ／ｚ＝７８０。

【００７５】実施例３（化合物４−１１の合成、図３参
照） （ａ）化合物４−１０の合成 アルゴン雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルクロロフォスフォルアミダイト６２１μｌ、ジイ
ソプロピルエチルアミン２７４μｌ及び塩化メチレン１
ｍｌの混合溶液に化合物４−７、 0.514ｇを塩化メチレ
ン４ｍｌに溶かして加え、室温で２時間撹拌した。溶媒
を減圧下留去し、残渣にセチルアルコール 0.476ｇ及び
塩化メチレン１０ｍｌを加えて溶かし、アルゴン雰囲気
下で撹拌した。ここに１Ｈ−テトラゾール 0.184ｇをア
セトニトリル５ｍｌに溶かして加え、室温で１．５時間
撹拌した。反応液に３５％過酸化水素水５７３μｌ及び
アセトニトリル３ｍｌを加え、さらに室温で２．５時間
撹拌した。クロロホルムを加えて希釈し、水、１０％ク
エン酸及び飽和食塩水でこの順で洗い、硫酸マグネシウ
ム上乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル １：３）、目的物を無色非晶質
として 0.277ｇ得た。

【００７６】このものは ¹Ｈ−ＮＭＲ上、ジアステレオ
マーの１：１の混合物であり、一部のピークは分離して
観測された。以下の水素数については、全体で１分子分
となるように換算して示してある。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
3H,J=7.0Hz), 1.22-1.40(m,26H),1.69(quintet,2H,J=7.
0Hz), 1.99(s,3H), 2.06(s,3H), 2.08(s,1.5H), 2.08
(s,1.5H), 2.16(s,3H), 2.77-2.80(m,2H), 3.76-3.81
(m,1H), 3.93(dt,1H,J=0.9Hz,6.8Hz), 4.04-4.26(m,9
H), 4.54(d,1H,J=8.0Hz), 5.03(dd,1H,J=10.5Hz,3.4H
z),5.20(dd,0.5H,J=8.0Hz,10.5Hz), 5.20(dd,0.5H,J=8.
0Hz,10.5Hz), 5.39-5.41(m,1H) 。

【００７８】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７５５ｃ
ｍ^-1，１２２７ｃｍ^-1。

【００７９】［α］_D ²⁵＝−５．３°（ｃ＝０．９９，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【００８０】（ｂ）化合物４−１１の合成 化合物４−１０、 0.244ｇにベンゼン４ｍｌ及びメタノ
ール２ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、室
温で３．５時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ＝１とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣を「Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０」カラムで精製し（樹脂；約
１００ｍｌ、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール−水
１：１）、目的物を無色非晶質として 0.159ｇ得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ １：１）：0.89(t,3H,J=7.0Hz), 1.22-1.42(m,26
H), 1.68(quintet,2H,J=7.0Hz), 3.51(dd,1H,J=9.5Hz,
3.2Hz),3.52(br t,1H), 3.58(br t,1H), 3.75(dd,1H,J=
5.1Hz,11.5Hz), 3.81(dd,1H,J=6.6Hz,11.5Hz), 3.81-3.
85(m,1H), 3.88(br d,1H), 4.00(dd,1H,J=12.9Hz), 4.0
7(br dt,1H), 4.16-4.20(m,2H), 4.29(d,1H,J=7.6Hz)。

【００８２】［α］_D ²³＝−１．８°（ｃ＝０．５５，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【００８３】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ；ｍ／ｚ＝５２８。

【００８４】実施例４（化合物４−１３の合成、図４参
照） （ａ）化合物４−１２の合成 アルゴン雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルクロロフォスフォルアミダイト３１４μｌ、ジイ
ソプロピルエチルアミン２６７μｌ及び塩化メチレン５
ｍｌの混合溶液に化合物４−７を 0.502ｇ加え、室温で
２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にコレステ
ロール 0.742ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌを加えて溶か
し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ここに１Ｈ−テトラ
ゾール 0.179ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶かして加
え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に３５％過酸化
水素水５６０μｌ及びアセトニトリル３ｍｌを加え、さ
らに室温で２時間撹拌した。クロロホルムを加えて希釈
し、水、１０％クエン酸及び飽和食塩水でこの順で洗
い、硫酸マグネシウム上乾燥させた。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：３）、
目的物を無色非晶質として 0.673ｇ得た。

【００８５】このものは ¹Ｈ−ＮＭＲ上、ジアステレオ
マーの１：１の混合物であり、一部のピークは分離して
観測された。以下の水素数については、全体で１分子分
となるように換算して示してある。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.68(s,
3H), 0.86(d,3H,J=2.2Hz), 0.87(d,3H,J=2.2Hz), 0.91
(d,3H,J=6.6Hz), 1.02(s,3H), 0.90-2.10(m,27H), 1.99
(s,3H), 2.06(s,3H), 2.08(s,1.5H), 2.09(s,1,5H), 2.
16(s,3H), 2.45(br d,2H), 2.76-2.80(m,2H), 3.76-3.8
2(m,1H), 3.92(dt,1H,J=1.1Hz,6.7Hz), 4.04-4.08(m,1
H), 4.11-4.28(m,7H), 4.54(d,0.5H,J=8.1Hz),4.54(d,
0.5H,J=8.1Hz), 5.02(dd,0.5H,J=10.5Hz,3.4Hz), 5.03
(dd,0.5H,J=10.5Hz,3.4Hz), 5.20(dd,0.5H,J=8.1Hz,10.
3Hz), 5.21(dd,0.5H,J=8.1Hz,10.3Hz), 5.39-5.41(m,2
H)。

【００８７】ＩＲ（ＫＢＲ ｔａｂ）：１７５３ｃ
ｍ^-1，１２２７ｃｍ^-1。

【００８８】［α］_D ²⁵＝−２０．１°（ｃ＝１．０
０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【００８９】（ｂ）化合物４−１３の合成 化合物４−１２、 0.634ｇにベンゼン６ｍｌ及びメタノ
ール３ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、室
温で５．５時間撹拌した。氷冷し、２Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ＝１とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣を「Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０」カラムで精製し（樹脂；約
１００ｍｌ、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール
１：１）、目的物を無色非晶質として 0.427ｇ得た。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ ４：３）：0.70(s,3H), 0.87(d,3H,J=2.2Hz), 0.88
(d,3H,J=2.0Hz),0.93(d,3H), 1.03(s,3H), 0.90-2.06
(m,26H), 2.39-2.47(m,2H), 3.51(dd,1H,J=10.0Hz,3.0H
z), 3.52(br t,1H), 3.58(br t,1H), 3.75(dd,1H,J=5.4
Hz,11.5Hz), 3.82(dd,1H,J=6.6Hz,11.5Hz), 3.80-3.84
(m,1H), 3.88(br d,1H), 4.07(br dt,1H), 4.10-4.22
(m,4H), 4.29(d,1H),J=7.5Hz), 5.40(br d,1H) 。

【００９１】［α］_D ²³＝−２１．７°（ｃ＝１．０
０，ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【００９２】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ；ｍ／ｚ＝６７２。

【００９３】実施例５（化合物４−１９の合成、図５参
照） （ａ）化合物４−１４の合成 水素化ナトリウム 3.300ｇ（６０％ dispersion）をｎ
−ヘキサンで洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍｌに懸濁させ、氷冷下撹拌した。ここに２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール 9.891ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かして加
え、室温で１０分間撹拌した。ここで、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３５ｍｌを追加し、さらに２０分間撹拌
した。再び氷冷し、ベンジルブロミド９．３５ｍｌを加
え、室温で１１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し
た。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
１０：１）、目的物を淡黄色油状物として１２．０２
９ｇ得た。

【００９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：1.37
(s,3H), 1.42(s,3H), 3.48(dd,1H,J=9.8Hz,5.5Hz), 3.5
6(dd,1H, J_m =9.8Hz,5.5Hz, ＣＨ₂ ＯＢｎ）, 3.75(dd,
1H,J=8.3Hz,6.3Hz), 4.06(dd,1H,J=8.3Hz,6.3Hz), 4.30
(br tt,1H), 4.56(d,1H,J=12.2Hz), 4.60(d,1H,J=12.2H
z), 7.27-7.37(m,5H) 。

【００９５】（ｂ）化合物４−１５の合成 化合物４−１４、12.018ｇにメタノール３０ｍｌを加え
て溶かした。ここに２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、室温で４０
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残った水をベンゼ
ンとの共沸で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し（溶出溶媒；酢酸エチル）、目的物
を無色油状物として 8.314ｇ得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：2.14(br
t,1H), 2.64(d,1H,J=5.1Hz), 3.55(dd,1H,J=9.6Hz,6.2
Hz), 3.59(dd,1H,J=9.6Hz,4.0Hz), 3.64(ddd,1H,J=11.2
Hz,5.6Hz), 3.71(ddd,1H,J=11.2Hz,3.9Hz,7.2Hz), 3.87
-3.92(m,1H), 4.56(d,1H,J=12.2Hz), 7.29-7.38(m,5
H)。

【００９７】（ｃ）化合物４−１６の合成 水素化ナトリウム 1.891ｇ（６０％ dispersion）をｎ
−ヘキサンで洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
ｍｌに懸濁させ、氷冷下撹拌した。ここに化合物４−１
５、 3.915ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶かして加え、室温で４０分間撹拌した。再び氷冷
し、１−ブロモヘキサデカン１５．８ｍｌを加え、７０
℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に
酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル ２５：
１）、目的物を無色油状物として 4.733ｇ得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
6H,J=7.0Hz), 1.22-1.34(m,52H),1.51-1.59(m,4H), 3.4
3(t,2H,J=6.6Hz), 3.46-3.61(m,5H), 3.57(t,2H,J=6.6H
z), 4.55(s,2H), 7.27-7.33(m,5H) 。

【００９９】（ｄ）化合物４−１７の合成 化合物４−１６、 4.641ｇに酢酸エチル６０ｍｌ及びメ
タノール２０ｍｌを加えて溶かした。ここに１０％ Ｐ
ｄ−Ｃ（ｄｒｙ） 0.197ｇを加え、常圧で４．５時間還
元した。塩化メチレンを加えて析出した目的物を溶か
し、触媒を濾去し、溶媒を減圧下留去した。目的物を無
色粉末として 3.704ｇ得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
6H,J=7.0Hz), 1.22-1.34(m,52H),1.52-1.61(m,4H), 2.1
6(br t,1H), 3.42-3.55(m,6H), 3.58-3.64(m,2H), 3.70
-3.74(m,1H) 。

【０１０１】（ｅ）化合物４−１８の合成 アルゴン雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルクロロフォスフォルアミダイト２９３μｌ、ジイ
ソプロピルエチルアミン３４３μｌ及び塩化メチレン３
ｍｌの混合溶液に化合物４−７を 0.515ｇ加え、室温で
３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に化合物
４−１７を 0.710ｇ、塩化メチレン５ｍｌ及びアセトニ
トリル５ｍｌを加え（完全には溶けない）、アルゴン雰
囲気下で撹拌した。ここに１Ｈ−テトラゾール 0.138ｇ
をアセトニトリル５ｍｌに溶かして加え、室温で３０分
間超音波をかけた。ここで塩化メチレン１０ｍｌを加え
て溶かし、室温で４０分間撹拌した。反応液に３５％過
酸化水素５７５μｌ及びアセトニトリル２ｍｌを加え、
さらに室温で２．５時間撹拌した。クロロホルムを加え
て希釈し、水、１０％クエン酸及び飽和食塩水でこの順
で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥させた。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル １：
２）、目的物を無色非晶質として 0.636ｇ得た。

【０１０２】このものは ¹Ｈ−ＮＭＲ上、４種のジアス
テレオマーの、それも、等量ずつの混合物であると思わ
れ、一部のピークは分離して観測された。以下の水素数
については、全体で１分子分となるように換算して示し
てある。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
6H,J=7.0Hz), 1.22-1.33(m,52H),1.52-1.58(m,4H), 1.9
9(s,3H), 2.06(s,3H), 2.08(s,1.5H), 2.09(s,1.5H),
2.16(s,3H), 2.76-2.80(m,2H), 3.42-3.63(m,7H), 3.76
-3.82(m,1H), 3.93(br t,1H), 4.02-4.29(m,9H), 4.54
(d,0.25H,J=8.0Hz), 4.54(d,0.5H,J=8.0Hz), 4.55(d,0.
25H,J=8.0Hz), 5.03(dd,1H,J=10.5Hz,3.3Hz), 5.20(dd,
1H,J=8.0Hz,10.5Hz),5.39-5.40(m,1HH)。

【０１０４】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７５３ｃ
ｍ^-1，１２２７ｃｍ^-1。

【０１０５】［α］_D ²⁶＝−５．７°（ｃ＝１．０４，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１０６】（ｆ）化合物４−１９の合成 化合物４−１８、 0.605ｇにベンゼン５ｍｌ及びメタノ
ール３ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、室
温で２．５時間撹拌した。氷冷し、２Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ＝１とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣を「Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０」カラムで精製し（樹脂；約
１５０ｍｌ、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール−水
６５：：１５：１）、残存する水をベンゼンとの共沸
で除去し、目的物を無色非晶質として 0.450ｇ得た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ ４：３）：0.89(t,6H,J=7.0Hz), 1.23-1.38(m,52
H), 1.58(br quintet,4H), 3.45-3.68(m,9H), 3.76(dd,
1H,J=5.2Hz,11.6Hz), 3.82(dd,1H,J=6.6Hz,11.6Hz), 3.
80-3.84(m,1H), 3.88(br d,1H), 3.99-4.04(m,1H), 4.0
4-4.10(m,2H), 4.16-4.22(m,2H), 4.29(d,1H,J=7.6H
z)。

【０１０８】［α］_D ²³＝−３．４°（ｃ＝１．０１，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【０１０９】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ；ｍ／ｚ＝８２６。

【０１１０】実施例６（化合物４−２４の合成、図６参
照） （ａ）化合物４−２０の合成 水素化ナトリウム 4.421ｇ（６０％ dispersion）をｎ
−ヘキサンで洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌに懸濁させ、氷冷下撹拌した。ここにジエチレン
グリコール９．４９ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し
た。ベンジルブロミド１１．９ｍｌを加え、室温で１１
時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル １：２）、目的物を淡黄色油状
物として10.432ｇ得た。

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：2.36(t,
1H,J=6.2Hz), 3.61-3.66(m,4H), 3.69-3.71(m,2H), 3.7
2-3.75(m,2H), 4.58(s,2H), 7.27-7.38(m,5H)。

【０１１２】（ｂ）化合物４−２１の合成 β−Ｄ−ガラクトース ペンタアセテート 4.597ｇに化
合物４−２０を 3.005ｇ及び塩化メチレン５０ｍｌを加
えて溶かし、少量の「モレキュラーシーブ４Ａ」を加え
て室温で２時間撹拌した。これを氷冷し、三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体5.79ｍｌを塩化メチレン１０ｍ
ｌに溶かして加え、室温で１２時間撹拌した。不溶物を
濾去し、塩化メチレンで希釈して飽和食塩水で６回洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥させ、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
３：２）、目的物とβ−Ｄ−ガラクトース ペンタアセ
テートの混合物（モル比；約１０：１）を無色油状物と
して 3.209ｇ得た。なお、以下の物性値は、一部純粋な
形で得られたサンプルで測定した。

【０１１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：1.99(s,
3H), 2.02(s,3H), 2.05(s,3H), 2.14(s,3H), 3.60-3.68
(m,6H), 3.77(ddd,1H,J=11.1Hz,4.0Hz,7.1Hz), 3.87(br
dt,1H), 3.96(dt,1H,J=11.1Hz,4.3Hz), 4.12(dd,1H,J=
6.8Hz,11.2Hz), 4.16(dd,1H,J=6.6Hz,11.2Hz), 4.57(s,
2H), 4.57(d,1H,J=8.1Hz), 5.00(dd,1H,J=10.5Hz,3.4H
z), 5.21(dd,1H,J=8.1Hz,10.5Hz), 5.37(dd,1H,J=3.4H
z,1.1Hz) 。

【０１１４】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７５３ｃ
ｍ^-1。

【０１１５】［α］_D ²²＝−７．３°（ｃ＝０．９５，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１１６】（ｃ）化合物４−２２の合成 上記の化合物４−２１とβ−Ｄ−ガラクトース ペンタ
アセテートの混合物 3.174ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶
かし、ここに１０％Ｐｄ−Ｃ（ｄｒｙ） 0.155ｇを加
え、５０ psiで１６．５時間接触還元した。触媒を濾去
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル １：５）、目的物を無色非晶質として 2.0
93ｇ得た。

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：1.99(s,
3H), 2.06(s,3H), 2.08(s,3H), 2.16(s,3H), 2.26(t,1
H,J=6.2Hz), 3.55-3.78(m,7H), 3.92(br dt,1H), 3.97-
4.00(m,1H), 4.13(dd,1H,J_6a=6.8Hz,J=11.2Hz), 4.19(d
d,1H,J=6.8Hz,11.2Hz), 4.57(d,1H,J=7.8Hz), 5.03(dd,
1H,J=10.3Hz,3.4Hz), 5.23(dd,1H,J=8.1Hz,10.5Hz),5.4
0(dd,1H,J=3.4Hz,1.0Hz) 。

【０１１８】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７４９ｃ
ｍ^-1。

【０１１９】［α］_D ²²＝−６．７°（ｃ＝１．０１，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２０】（ｄ）化合物４−２３の合成 アルゴン雰囲気下、２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルクロロフォスフォルアミダイト３０２μｌ、ジイ
ソプロピルエチルアミン２９５μｌ及び塩化メチレン１
ｍｌの混合溶液に化合物４−２２を 0.493ｇ加え、室温
で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に２−
（ｎ−ヘキサデシル）−１−オクタデカノール 0.373ｇ
及び塩化メチレン１０ｍｌを加えて溶かし、アルゴン雰
囲気下で撹拌した。ここに１Ｈ−テトラゾール 0.158ｇ
をアセトニトリル８ｍｌに溶かして加え、１０分間超音
波をかけ、さらに室温で２０時間撹拌した。反応液に３
５％過酸化水素水３３０μｌ及びアセトニトリル２ｍｌ
を加え、さらに室温で６．５時間撹拌した。クロロホル
ムを加えて希釈し、水、１０％クエン酸及び飽和食塩水
でこの順で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥させた。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
１：２）、目的物を無色非晶質として 0.593ｇ得た。

【０１２１】このものは ¹Ｈ−ＮＭＲ上、ジアステレオ
マーの１：１の混合物であり、一部のピークは分離して
観測された。以下の水素数については、全体で１分子分
となるように換算して示してある。

【０１２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：0.88(t,
6H,J=7.0Hz), 1.22-1.34(br s,60H), 1.64(br s,1H),
1.99(s,3H), 2.05(s,3H), 2.06(s,3H), 2.16(s,1.5H),
2.16(s,1.5H), 2.74-2.84(m,2H), 3.66-3.76(m,5H), 3.
90-3.94(m,1H), 3.96-4.00(m,1H), 3.99(dd,2H,J=5.5H
z), 4.13(dd,1H,J=7.0Hz,11.5Hz), 4.18(dd,1H,J=6.3H
z,11.5Hz), 4.19-4.28(m,4H), 4.55(d,0.5H,J=8.1Hz),
4.56(d,0.5H,J=8.1Hz),5.03(dd,0.5H,J=10.5Hz,3.2Hz),
5.03(dd,0.5H,J=10.5Hz,3.2Hz), 5.39(dd,1H,J=3.2Hz,
1.0Hz) 。

【０１２３】ＩＲ（ＫＢｒ ｔａｂ）：１７５３ｃ
ｍ^-1，１２２９ｃｍ^-1。

【０１２４】［α］_D ²⁵＝−４．９°（ｃ＝０．９６，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２５】（ｅ）化合物４−２４の合成 化合物４−２３、 0.556ｇにベンゼン６ｍｌ及びメタノ
ール３ｍｌを加えて溶かした。ここに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液を加えてｐＨ＝１０とし、室
温で２．５時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ＝１とした後、溶媒を減圧下留去した。残渣を「Ｓｅ
ｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０」カラムで精製した（樹脂；
約１５０ｍｌ、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール
１：１）。残存する水をベンゼンとの共沸で除去し、目
的物を無色非晶質として 0.394ｇ得た。

【０１２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ １：１）：0.89(t,6H,J=7.0Hz), 1.20-1.38(br s,6
0H), 1.64(br s,1H), 3.50-3.53(m,2H), 3.58(br t,1
H), 3.72-3.82(m,7H), 3.89(br d,1H), 3.91(dd,J=5.4H
z), 4.02-4.06(m,1H), 4.11-4.15(m,2H), 4.29(d,1H,J=
7.6Hz)。

【０１２７】［α］_D ²⁰＝−２．２°（ｃ＝０．９９，
ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ １：１）。

【０１２８】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ；ｍ／ｚ＝８２４。

【０１２９】実施例７（リポソームの調製） Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン８０μ
mol 、コレステロール８０μmol 、及び化合物４−９、
１６μmol をクロロホルムおよびメタノールの混液（容
積比１：１）に溶かした。次に、窒素ガス気流中で有機
溶媒を除去して遠沈管のガラス壁にリピッドフィルムを
生成させた。

【０１３０】ここに予め４５℃に加温した ³Ｈ−イヌリ
ン５．２９ＭＢｑ（１６０μＣｉ）を含有する１ｍＭイ
ヌリンのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４。以下、
ＰＢＳと略することがある）８ｍｌを加えて約５０℃に
保温しながら振盪し、更に軽く超音波処理してリポソー
ムの懸濁液を調製した。これを６０℃に加温し、０．２
μｍ、０．１μｍ及び０．０８μｍの孔径を有するポリ
カーボネート性メンブランフィルターを順に通過させ、
粒径約０．１μｍのリポソームの懸濁液を調製した。

【０１３１】次にこれを３回超遠心分離し（１回目は１
０⁵ ×ｇで１４時間、２および３回目は１０⁵ ×ｇで２
時間）、上澄液を除去することによりリポソームに保持
されなかったイヌリンを除去し、ＰＢＳを加えて全量６
ｍｌのリポソーム懸濁液を１種得た。

【０１３２】また、化合物を配合しないで、上記と同様
にして全量６ｍｌのリポソーム懸濁液を得た。これをコ
ントロールリポソームとした。

【０１３３】検査例１（リポソームの薬物送達能） イ．試験方法 実施例７で調製した２種の試料をそれぞれＳＤ系雄性ラ
ット（体重２００〜２５０ｇ）の後肢静脈より体重１０
０ｇ当たりＬ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコ
リンおよびコレステロールの合計として５μmol を注入
した。

【０１３４】投与後１５分、３０分、１時間、２時間、
４時間及び６時間目に頸静脈より血液を約０．２ｍｌ採
血し、遠心後血漿０．１ｍｌを濾紙に取り、乾燥後燃焼
装置にて燃焼し、液体シンチレーション方によりその放
射活性を求めた。また、投与後６時間目にラットを屠殺
し、各種組織を各約２００ｍｇ採り、乾燥後、燃焼装置
にて燃焼し、液体シンチレーション方によりその放射活
性を求め、各臓器１ｇ当たりのイヌリン濃度を求めた。

【０１３５】ロ．結果と考察 図７に示すように、本発明の化合物で修飾したリポソー
ムは、コントロールに対し、血漿中の濃度は急速に低下
し、肝臓中の濃度が顕著に増大し、肝臓に集積している
ことが明らかとなった。

【０１３６】

【発明の効果】本発明により、リポソームに臓器指向性
を付与する材料として優れた新規なリン脂質が、延いて
はそのようなリン脂質を含有する優れたリポソームが容
易に提供されるところとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における反応を示す。

【図２】実施例２における反応を示す。

【図３】実施例３における反応を示す。

【図４】実施例４における反応を示す。

【図５】実施例５における反応を示す。

【図６】実施例６における反応を示す。

【図７】検査例１における結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｆ 15/12 Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるリン脂質。 【化１】 上記式中、Ｘは、グルコース、デオキシグルコース、マ
   ンノース、ガラクトース、フコース、リボース、デオキ
   シリボース、ラムノース、キシロース、アラビノース、
   エリスロース、シアル酸、ウロン酸及びヘキソサミンの
   いずれかの単糖、これらの単糖のＯ−もしくはＮ−アシ
   ル誘導体、カルボキシアルキル誘導体を含むＯ−アルキ
   ル誘導体及びリン酸もしくは硫酸エステルのいずれかの
   単糖誘導体、またはこれら単糖及び／または単糖誘導体
   を構成糖とするオリゴ糖であり、 −Ｔ¹ −は−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＮＨ−、−Ｏ
   Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＯ
   ＣＮＨ−、または−ＮＨＣＯＮＨ−であり、 Ｒは、コレステロール残基、炭素原子数１２〜２０の直
   鎖アルカノール残基、下記プロパノール誘導体残基
   （イ）もしくは（ロ）、または下記エタノール誘導体残
   基（ハ）であり、 【化２】 これらの残基において、−Ｔ² −は、−Ｏ−、−ＮＨＣ
   Ｏ−、−ＯＣＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（Ｏ）ＣＯ
   −、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＯＣＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ
   −または−ＣＨ₂ −であり、そしてＲ′は炭素原子数１
   ２〜２０の直鎖アルキル基であり、 そして、ｎは１〜８の整数である。
2. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）で表されるリン脂質を
   含有することを特徴とするリポソーム。