JPH06227970A - 細胞の活性を減じるための方法及び医薬製剤 - Google Patents
細胞の活性を減じるための方法及び医薬製剤Info
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- JPH06227970A JPH06227970A JP5296934A JP29693493A JPH06227970A JP H06227970 A JPH06227970 A JP H06227970A JP 5296934 A JP5296934 A JP 5296934A JP 29693493 A JP29693493 A JP 29693493A JP H06227970 A JPH06227970 A JP H06227970A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 リコペンを含んで成る医薬製剤及びそれを用
いての細胞の活性を減じるための方法。 【構成】 活性成分として癌細胞増殖阻害有効量の下記
式に示すリコペンを含んで成る、癌細胞の増殖を阻害す
るための医薬組成物。
いての細胞の活性を減じるための方法。 【構成】 活性成分として癌細胞増殖阻害有効量の下記
式に示すリコペンを含んで成る、癌細胞の増殖を阻害す
るための医薬組成物。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、リコペンを含んで成る医薬製剤を用いて、細
胞の活性を減じるための方法に関する。本発明はさら
に、抗癌活性剤としてリコペンを用いての癌細胞の増殖
の阻害に関する。
胞の活性を減じるための方法に関する。本発明はさら
に、抗癌活性剤としてリコペンを用いての癌細胞の増殖
の阻害に関する。
【０００２】発明の背景 カロテノイドは癌の発生を阻止することにおいて活性的
であることが示唆されており、そして癌細胞の増殖を阻
害することにおいて効果的であることが示されている。
β−カロテンは疫学的研究及び遊離基スキャベンジャー
としてその効果を示す実験の両者から抗癌性質を長期
間、示すことが知られている。
であることが示唆されており、そして癌細胞の増殖を阻
害することにおいて効果的であることが示されている。
β−カロテンは疫学的研究及び遊離基スキャベンジャー
としてその効果を示す実験の両者から抗癌性質を長期
間、示すことが知られている。
【０００３】最近、α−カロテンがβ−カロテンよりも
癌細胞増殖のより一層可能性あるインヒビターであるこ
とが示されている〔アメリカ特許第５，００８，２９５
号；Murakoshi など., J.Natl.Cancer Iust., 第81巻、
No21, Nov.1, 1989 〕。他の最近の研究は、種々のレチ
ノイド及びアロテノイドの抗癌活性をインビトロ〔Wan
g, C.J.及びLin, J.K.Pruc.Natl.Sci.Counc.B.ROC、第1
3巻、No.3, (1989), 176 〜183 〕及びインビボ〔C.J.W
angなど., Cancer Letters, 48(1989), 135〜142 〕で
比較した。これらの研究は、リコペンがβ−カロテンの
活性に相当するが、しかししばしばその活性よりも低い
抗癌活性を有することを示した。リコペンは下記式を有
する：
癌細胞増殖のより一層可能性あるインヒビターであるこ
とが示されている〔アメリカ特許第５，００８，２９５
号；Murakoshi など., J.Natl.Cancer Iust., 第81巻、
No21, Nov.1, 1989 〕。他の最近の研究は、種々のレチ
ノイド及びアロテノイドの抗癌活性をインビトロ〔Wan
g, C.J.及びLin, J.K.Pruc.Natl.Sci.Counc.B.ROC、第1
3巻、No.3, (1989), 176 〜183 〕及びインビボ〔C.J.W
angなど., Cancer Letters, 48(1989), 135〜142 〕で
比較した。これらの研究は、リコペンがβ−カロテンの
活性に相当するが、しかししばしばその活性よりも低い
抗癌活性を有することを示した。リコペンは下記式を有
する：
【０００４】
【化１】
【０００５】当業界によれば、リコペンは通常、それ自
体活性的ではないと思われる。なぜならば、一定のカロ
テノイドの抗癌活性はプロビタミンＡ活性に関連してい
るとしばしば思われているからである〔VanEenwyk, J.
など、Int.J.Cancer：48, 34〜38(1991)〕。β−カロテ
ンは、ビタミンＡの前駆体であるが、ところがリコペン
はそうではない。
体活性的ではないと思われる。なぜならば、一定のカロ
テノイドの抗癌活性はプロビタミンＡ活性に関連してい
るとしばしば思われているからである〔VanEenwyk, J.
など、Int.J.Cancer：48, 34〜38(1991)〕。β−カロテ
ンは、ビタミンＡの前駆体であるが、ところがリコペン
はそうではない。
【０００６】発明の要約 最っとも驚くべきことには、リコペンは、インビトロ及
びインビボの両者で、細胞の全体の活性を減じることに
おいて活性的であることが見出されており、そしてこれ
が本発明の目的である。従来技術の教授に反して、リコ
ペンが癌細胞の増殖の阻害のための活性剤として使用さ
れ得、そして阻害のために要するリコペンの濃度は、た
とえばα−カロテンに関して、必要とされる濃度よりも
一層低いことがさらに見出されており、そしてこれが本
発明のもう１つの目的である。
びインビボの両者で、細胞の全体の活性を減じることに
おいて活性的であることが見出されており、そしてこれ
が本発明の目的である。従来技術の教授に反して、リコ
ペンが癌細胞の増殖の阻害のための活性剤として使用さ
れ得、そして阻害のために要するリコペンの濃度は、た
とえばα−カロテンに関して、必要とされる濃度よりも
一層低いことがさらに見出されており、そしてこれが本
発明のもう１つの目的である。
【０００７】リコペンは、いくつかの従来使用されて来
た抗癌薬物により単にわずかに阻害されて来た特定の攻
撃的な癌細胞の増殖を阻害するために効果的に使用され
得ることがさらに見出され、そしてこれが本発明のもう
１つの目的である。リコペンは癌細胞数及び腫癌の大き
さを減じるために効果的に使用され得ることがさらに見
出されており、そしてこれが本発明のさらにもう１つの
目的である。
た抗癌薬物により単にわずかに阻害されて来た特定の攻
撃的な癌細胞の増殖を阻害するために効果的に使用され
得ることがさらに見出され、そしてこれが本発明のもう
１つの目的である。リコペンは癌細胞数及び腫癌の大き
さを減じるために効果的に使用され得ることがさらに見
出されており、そしてこれが本発明のさらにもう１つの
目的である。
【０００８】活性成分としてリコペンの使用を包含す
る、細胞の活性を減じるための方法を提供することが本
発明の目的である。活性成分としてリコペンを含んで成
る、癌増殖阻害組成物を供給することが本発明のもう１
つの目的である。その必要な患者により比較的良好に耐
えられ得る、リコペンに基づく抗癌組成物を供給するこ
とが本発明のもう１つの目的である。
る、細胞の活性を減じるための方法を提供することが本
発明の目的である。活性成分としてリコペンを含んで成
る、癌増殖阻害組成物を供給することが本発明のもう１
つの目的である。その必要な患者により比較的良好に耐
えられ得る、リコペンに基づく抗癌組成物を供給するこ
とが本発明のもう１つの目的である。
【０００９】活性材料としてリコペンの使用に基づく、
種々の癌患者のために有用な処理方法を提供することが
本発明のさらにもう１つの目的である。本発明の他の目
的及び利点は、次の記載から明らかになるであろう。
種々の癌患者のために有用な処理方法を提供することが
本発明のさらにもう１つの目的である。本発明の他の目
的及び利点は、次の記載から明らかになるであろう。
【００１０】従って、１つの観点において、本発明は、
細胞活性低下有効量のリコペンをその必要な対象の細胞
に直接的又は全身的に投与することを含んで成る、細胞
の活性を減じるための方法に向けられる。
細胞活性低下有効量のリコペンをその必要な対象の細胞
に直接的又は全身的に投与することを含んで成る、細胞
の活性を減じるための方法に向けられる。
【００１１】本発明の好ましい態様によれば、その活性
を阻害することを所望される細胞は癌細胞である。従っ
て、もう１つの観点において、本発明は、増殖阻害有効
量のリコペンをその必要な対象に投与することを含んで
成る、本発明の癌細胞の増殖を阻害するための方法に向
けられる。リコペンが試験される場合〔Wangなど.,前
記〕、その得られる結果はβ−カロテンの活性に近いか
又はそれ以下であるリコペンの活性を評価することによ
って本発明からそれていることが注目される。これまで
の研究者により得られる落胆する結果はたぶん、彼らに
より使用される特定の実験条件に帰するが、但し、本発
明者はいづれの特定の理論により結合されることを所望
しない。
を阻害することを所望される細胞は癌細胞である。従っ
て、もう１つの観点において、本発明は、増殖阻害有効
量のリコペンをその必要な対象に投与することを含んで
成る、本発明の癌細胞の増殖を阻害するための方法に向
けられる。リコペンが試験される場合〔Wangなど.,前
記〕、その得られる結果はβ−カロテンの活性に近いか
又はそれ以下であるリコペンの活性を評価することによ
って本発明からそれていることが注目される。これまで
の研究者により得られる落胆する結果はたぶん、彼らに
より使用される特定の実験条件に帰するが、但し、本発
明者はいづれの特定の理論により結合されることを所望
しない。
【００１２】発明の特定の記載 リコペンは、トマト及び他の果実及び野菜に多く見出さ
れる、天然に存在する物質である。それはまた、合成的
に、又は生合成的に、たとえばＥＰ第３９３，６９０号
に記載される遺伝子工学法により生成され得る。天然
源、たとえばトマトからリコペンを調製する場合、トマ
トは押しつぶされ、濃縮され、そしてリコペン含有膜質
画分が適切な溶媒、たとえばアセトン又は油を用いて、
それらから抽出され、次にそれから分離される。リコペ
ンは実質的に水不溶性であり、そして従ってその追加の
精製は比較的簡単である。当業者に明らかなように、ト
マト又は他の天然源、たとえば藻類からのリコペンの抽
出は、特定の技術的問題を有さない。
れる、天然に存在する物質である。それはまた、合成的
に、又は生合成的に、たとえばＥＰ第３９３，６９０号
に記載される遺伝子工学法により生成され得る。天然
源、たとえばトマトからリコペンを調製する場合、トマ
トは押しつぶされ、濃縮され、そしてリコペン含有膜質
画分が適切な溶媒、たとえばアセトン又は油を用いて、
それらから抽出され、次にそれから分離される。リコペ
ンは実質的に水不溶性であり、そして従ってその追加の
精製は比較的簡単である。当業者に明らかなように、ト
マト又は他の天然源、たとえば藻類からのリコペンの抽
出は、特定の技術的問題を有さない。
【００１３】リコペンはミトコンドリアの活性の可能性
あるインヒビターであることが見出された。細胞活性
は、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの活性に基づか
れるＭＴＴ法により測定される。驚くべきことには、そ
の細胞活性は、癌細胞の増殖の直接的な測定ではなく、
そしてそれらの２種の値は高いリコペン濃度でのみ十分
に相互関係する。換言すれば、ミトコンドリアのデヒド
ロゲナーゼ活性により測定されるような細胞活性は、低
いリコペン濃度で癌細胞増殖の低下に直接的に比例しな
い。従って、本発明においては、細胞活性の低下は癌細
胞増殖の阻害よりも広い意味で解釈されるべきである。
ＭＴＴ法により測定される場合、細胞活性の低下の正確
な性質及び結果は十分に説明されていない。しかしなが
ら、ミトコンドリア活性の低下の部分は、この後に十分
に記載されるように、癌細胞の増殖に対して明白な阻害
効果を有するように思われる。
あるインヒビターであることが見出された。細胞活性
は、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの活性に基づか
れるＭＴＴ法により測定される。驚くべきことには、そ
の細胞活性は、癌細胞の増殖の直接的な測定ではなく、
そしてそれらの２種の値は高いリコペン濃度でのみ十分
に相互関係する。換言すれば、ミトコンドリアのデヒド
ロゲナーゼ活性により測定されるような細胞活性は、低
いリコペン濃度で癌細胞増殖の低下に直接的に比例しな
い。従って、本発明においては、細胞活性の低下は癌細
胞増殖の阻害よりも広い意味で解釈されるべきである。
ＭＴＴ法により測定される場合、細胞活性の低下の正確
な性質及び結果は十分に説明されていない。しかしなが
ら、ミトコンドリア活性の低下の部分は、この後に十分
に記載されるように、癌細胞の増殖に対して明白な阻害
効果を有するように思われる。
【００１４】本発明の好ましい態様によれば、本発明の
方法に使用されるリコペンは、天然抽出物、特にトマト
抽出物である。本発明の他の態様によれば、使用される
リコペンは生合成又は合成生成物である。
方法に使用されるリコペンは、天然抽出物、特にトマト
抽出物である。本発明の他の態様によれば、使用される
リコペンは生合成又は合成生成物である。
【００１５】関与する疾病のタイプ及び効果を及ぼされ
る領域に依存して、リコペンは種々の手段で投与され得
る。局在化した表面上の腫瘍においては、リコペンは局
部的に又は現場注射により投与され得る。全射法活性が
必要とされる場合、リコペンは注射され又は経口又は直
腸投与され得る。その脂質分解性質のために、リコペン
は、全身活性が必要とされる場合、局部的にまた投与さ
れ得る。
る領域に依存して、リコペンは種々の手段で投与され得
る。局在化した表面上の腫瘍においては、リコペンは局
部的に又は現場注射により投与され得る。全射法活性が
必要とされる場合、リコペンは注射され又は経口又は直
腸投与され得る。その脂質分解性質のために、リコペン
は、全身活性が必要とされる場合、局部的にまた投与さ
れ得る。
【００１６】前記のように、リコペンは実質的に水不溶
性であり、そして従って一定の適用は、微細懸濁、界面
活性剤の使用、複数の可溶化手段の組合せ、等によりそ
の可溶化を必要とする。当業界において良く知られてい
る他の従来の医薬ビークル及び投与システムがもちろん
使用され得、そして従って、ここでは詳細には論ぜられ
ない。
性であり、そして従って一定の適用は、微細懸濁、界面
活性剤の使用、複数の可溶化手段の組合せ、等によりそ
の可溶化を必要とする。当業界において良く知られてい
る他の従来の医薬ビークル及び投与システムがもちろん
使用され得、そして従って、ここでは詳細には論ぜられ
ない。
【００１７】リコペンは、単独で、又は他の医薬的活性
材料、キャリヤー、アジュバント及び添加剤と一緒に投
与され得、そしてさらに、それは多くの異なった路によ
り投与され得る。それらの従来の材料及び投与路は、ア
メリカ特許第５，００８，２９５号に記載されている
が、但しこれだけには限定されない。
材料、キャリヤー、アジュバント及び添加剤と一緒に投
与され得、そしてさらに、それは多くの異なった路によ
り投与され得る。それらの従来の材料及び投与路は、ア
メリカ特許第５，００８，２９５号に記載されている
が、但しこれだけには限定されない。
【００１８】リコペンは種々の癌細胞の増殖を阻害する
ことに驚くべき活性的であることが見出されており、そ
して本発明はいづれかの特定タイプの癌細胞に限定され
るものとして解釈されるべきでない。その増殖が本発明
の方法に従って阻害され得る癌細胞の例示的及び非制的
な例は次のものである：乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、
卵巣癌、肺癌（小さな及び小さくない細胞型）、黒色
腫、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、白血病、芽細胞
腫、神経芽細胞腫及び他の脳腫瘍、並びに頸部癌。
ことに驚くべき活性的であることが見出されており、そ
して本発明はいづれかの特定タイプの癌細胞に限定され
るものとして解釈されるべきでない。その増殖が本発明
の方法に従って阻害され得る癌細胞の例示的及び非制的
な例は次のものである：乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、
卵巣癌、肺癌（小さな及び小さくない細胞型）、黒色
腫、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、白血病、芽細胞
腫、神経芽細胞腫及び他の脳腫瘍、並びに頸部癌。
【００１９】本発明はまた、哺乳類細胞の活性を減じる
ための、特に癌細胞の増殖を阻害するための医薬組成物
にも向けられ、ここで前記組成物は、活性成分として癌
細胞増殖阻害有効量のリコペンを単独で含むか又は医薬
的に許容できるキャリヤー、アジュバント又は添加剤と
一緒に含む。
ための、特に癌細胞の増殖を阻害するための医薬組成物
にも向けられ、ここで前記組成物は、活性成分として癌
細胞増殖阻害有効量のリコペンを単独で含むか又は医薬
的に許容できるキャリヤー、アジュバント又は添加剤と
一緒に含む。
【００２０】好ましい態様の特定の記載 本発明は次の例示的且つ非制限的例を通してさらに例示
されるであろう。一般的な方法 カロテノイド源 リコペンを次の種々の源から得た：１）Ｓｉｇｍａから
の市販の材料；２）上記に説明されるように、トマトか
らの抽出により下記実験のために特別に調製された抽出
物（５％トマトオレオレジン）；３）すべてのトランス
合成リコペン（Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）。
Ｆ６（ａ）に示される市販のリコペン（Ｓｉｇｍａから
の）と、下記実験のために新しく調製された抽出物（図
６（ｂ））とを分光光度的に比較し、そして実質的な差
異は見出され得ないことが見出された。α及びβカロテ
ンはＳｉｇｍａから購入された。
されるであろう。一般的な方法 カロテノイド源 リコペンを次の種々の源から得た：１）Ｓｉｇｍａから
の市販の材料；２）上記に説明されるように、トマトか
らの抽出により下記実験のために特別に調製された抽出
物（５％トマトオレオレジン）；３）すべてのトランス
合成リコペン（Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）。
Ｆ６（ａ）に示される市販のリコペン（Ｓｉｇｍａから
の）と、下記実験のために新しく調製された抽出物（図
６（ｂ））とを分光光度的に比較し、そして実質的な差
異は見出され得ないことが見出された。α及びβカロテ
ンはＳｉｇｍａから購入された。
【００２１】細胞系及び培養物 ＨＥＣ−ＩＡヒト子宮内膜細胞系を、American Type Cu
lture Collection(Rockville, MD) から得た。それは７
１歳の患者の乳頭腺癌に起因するクローンを示し、そし
てホルモンに無関係である。十分に分化された腫瘍に起
因するホルモン依存性Ｉｓｈｉｋａｗａヒト子宮内膜細
胞系は、H.Rochefort により供給された(Institute Nat
ional de la Santeet de la Recherche Medicale, Mont
pellier, France) 。十分に分化された腫瘍に起因する
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞は、H.Rochefort により供給さ
れた(Institute National de la Sante et de la Reche
rche Medicale, Montpellier, France) 。
lture Collection(Rockville, MD) から得た。それは７
１歳の患者の乳頭腺癌に起因するクローンを示し、そし
てホルモンに無関係である。十分に分化された腫瘍に起
因するホルモン依存性Ｉｓｈｉｋａｗａヒト子宮内膜細
胞系は、H.Rochefort により供給された(Institute Nat
ional de la Santeet de la Recherche Medicale, Mont
pellier, France) 。十分に分化された腫瘍に起因する
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞は、H.Rochefort により供給さ
れた(Institute National de la Sante et de la Reche
rche Medicale, Montpellier, France) 。
【００２２】細胞培養物 ＭＣＦ−７（乳）Ｉｓｈｉｋａｗａ及びＨＥＣ−ＩＡ
（子宮内膜）ヒト癌細胞を、ペニシリン（１００Ｕ／m
l）、ストレプトマイシン（０．１mg／ml）、ナイスタ
チン（１２．５μｇ／ml）、インスリン（０．６μｇ／
ml）及び１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変性イー
グル培地(Biological Industries, Beth Haemek, Israe
l)を有する７５cm2 フラスコにおいて増殖せしめた。
（子宮内膜）ヒト癌細胞を、ペニシリン（１００Ｕ／m
l）、ストレプトマイシン（０．１mg／ml）、ナイスタ
チン（１２．５μｇ／ml）、インスリン（０．６μｇ／
ml）及び１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変性イー
グル培地(Biological Industries, Beth Haemek, Israe
l)を有する７５cm2 フラスコにおいて増殖せしめた。
【００２３】細胞増殖 細胞を、１０％及び次に３％の木炭−剥離された胎児血
清（ＦＣＳ／ＤＣＣ）を含むが、フェノールレッドは含
まない培地において連続的継代し、インスリンを含まな
い３％ＦＣＳ／ＤＣＣの培地を有する９６−ウェルプレ
ートにプレートする（ウェル当たり１２，０００〜２
０，０００個の細胞）ことにより、Ｖｉｇｎｏｎなど。
〔Biochem.Biophys.Res.Comm., 第 146巻、No.3, 198
7〕の方法に従って、内因性ステロイドから取り除い
た。１日後、培地を、種々の時間、数字手段で示される
ように、添加により補充された３％ＦＣＳ／ＤＣＣに変
えた。
清（ＦＣＳ／ＤＣＣ）を含むが、フェノールレッドは含
まない培地において連続的継代し、インスリンを含まな
い３％ＦＣＳ／ＤＣＣの培地を有する９６−ウェルプレ
ートにプレートする（ウェル当たり１２，０００〜２
０，０００個の細胞）ことにより、Ｖｉｇｎｏｎなど。
〔Biochem.Biophys.Res.Comm., 第 146巻、No.3, 198
7〕の方法に従って、内因性ステロイドから取り除い
た。１日後、培地を、種々の時間、数字手段で示される
ように、添加により補充された３％ＦＣＳ／ＤＣＣに変
えた。
【００２４】ＭＴＴ法による細胞活性 インキュベーションの後、ミトコンドリア活性を、生存
細胞のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによるブルー
ホルマザン生成物（Ｓｉｇｍａ）へのＭＴＴの細胞還元
により評価した。この生成物がＤＭＳＯに溶解される場
合、その吸収性は、ＥＬＩＳＡにより分光光学的に測定
される。
細胞のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによるブルー
ホルマザン生成物（Ｓｉｇｍａ）へのＭＴＴの細胞還元
により評価した。この生成物がＤＭＳＯに溶解される場
合、その吸収性は、ＥＬＩＳＡにより分光光学的に測定
される。
【００２５】チミジン組込みによる細胞数の評価 インキュベーションの後、細胞の数及び細胞増殖の速度
を、細胞ＤＮＡ中への〔 3Ｈ〕チミジンの組込みにより
評価した。１０μＣのラベルされたチミジンを個々のウ
ェルに添加し、そしてインキュベーションをさらに４時
間続けた。組込みを停止するために、培地を除去し、ウ
ェルをＰＢＳにより１度洗浄し、そして細胞を５０μｌ
のトリプシン（０．２５％）により分離し、ガラス繊維
フィルター上での真空濾過により収穫し、そしてシンチ
レーションカウンターにより計数した。その方法を確認
し、そして計数された放射能と細胞の数とを相互関係せ
しめるために、対応するウェルを血球計数器により計数
した。良好な相互関係が前記２種の方法間に存在する
（図７）。
を、細胞ＤＮＡ中への〔 3Ｈ〕チミジンの組込みにより
評価した。１０μＣのラベルされたチミジンを個々のウ
ェルに添加し、そしてインキュベーションをさらに４時
間続けた。組込みを停止するために、培地を除去し、ウ
ェルをＰＢＳにより１度洗浄し、そして細胞を５０μｌ
のトリプシン（０．２５％）により分離し、ガラス繊維
フィルター上での真空濾過により収穫し、そしてシンチ
レーションカウンターにより計数した。その方法を確認
し、そして計数された放射能と細胞の数とを相互関係せ
しめるために、対応するウェルを血球計数器により計数
した。良好な相互関係が前記２種の方法間に存在する
（図７）。
【００２６】カロテノイド可溶化 カロテノイドを、次の２種の異なった方法により細胞に
供給した：１）溶解された材料として（下記を参照のこ
と）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における溶液と
して。実験に必要とされる溶解性の最大濃度のカロテノ
イドのために十分である、０．１％又は０．５％ＴＨＦ
最終希釈を用いての細胞増殖に対する有意な効果は、明
白でない。
供給した：１）溶解された材料として（下記を参照のこ
と）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における溶液と
して。実験に必要とされる溶解性の最大濃度のカロテノ
イドのために十分である、０．１％又は０．５％ＴＨＦ
最終希釈を用いての細胞増殖に対する有意な効果は、明
白でない。
【００２７】カロテノイドを、２mMの最大濃度で、酸化
防止剤として０．０５％のＢＨＴを含むＴＨＦに溶解し
た。それらの溶液を実験の日に使用し、又は後での使用
のために−７０℃で貯蔵した。この溶液をＴＨＦにより
希釈し、そして激しく撹拌された培地中に添加した。最
終ＴＨＦ濃度は０．５％であった。最終カロテノイド濃
度を確認するために、インキュベーション培地をイソプ
ロパノール、及びヘキサン／ジクロロメタン（５：１）
の混合物により抽出し、そして吸光度を分光光度計によ
り測定した。すべての方法は、薄暗い中で行なわれた。
防止剤として０．０５％のＢＨＴを含むＴＨＦに溶解し
た。それらの溶液を実験の日に使用し、又は後での使用
のために−７０℃で貯蔵した。この溶液をＴＨＦにより
希釈し、そして激しく撹拌された培地中に添加した。最
終ＴＨＦ濃度は０．５％であった。最終カロテノイド濃
度を確認するために、インキュベーション培地をイソプ
ロパノール、及びヘキサン／ジクロロメタン（５：１）
の混合物により抽出し、そして吸光度を分光光度計によ
り測定した。すべての方法は、薄暗い中で行なわれた。
【００２８】２）カロテノイドを、それらと界面活性剤
とを混合することによって溶解した。リコペンについて
の典型的な調製法は、１部の５％リコペントマト抽出
物、１部のＴｗｅｅｎ４０（ソルビロンモノパルミテー
ト、Atlas Corp., U.S.A.)及び１部のＣｒｏｄｕｒｅｔ
５０−Ｓ（水素化されたヒマシ油、Croda Chem Ltd.,
Englantからの）を添加し、加熱下で混合し、冷却の
後、得られた溶液に二重蒸留された水中、アスコルビン
酸の溶液を添加し、そして必要なら、濾過することを包
含する。対応する調製法は、α−及びβ−カロテンに適
用された。図１〜５に示された結果は代表的なものであ
る。類似する結果がすべての細胞系で得られた。
とを混合することによって溶解した。リコペンについて
の典型的な調製法は、１部の５％リコペントマト抽出
物、１部のＴｗｅｅｎ４０（ソルビロンモノパルミテー
ト、Atlas Corp., U.S.A.)及び１部のＣｒｏｄｕｒｅｔ
５０−Ｓ（水素化されたヒマシ油、Croda Chem Ltd.,
Englantからの）を添加し、加熱下で混合し、冷却の
後、得られた溶液に二重蒸留された水中、アスコルビン
酸の溶液を添加し、そして必要なら、濾過することを包
含する。対応する調製法は、α−及びβ−カロテンに適
用された。図１〜５に示された結果は代表的なものであ
る。類似する結果がすべての細胞系で得られた。
【００２９】
【実施例】例１ Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮内膜癌細胞活性 細胞活性に対するリコペン、α−カロテン(Sigma Chemi
cal Co. からのものである）及びβ−カロテン（Ｓｉｇ
ｍａからのものである）の用量依存性効果を、Ｉｓｈｉ
ｋａｗａ細胞増殖について試験した。細胞を、前記に示
された濃度でカロテノイドの存在下で３日間増殖した。
細胞活性を記載のようにして測定した。その結果は３種
の異なった実験の平均であり、個々の実験は１０回の反
復試験で行なわれた。
cal Co. からのものである）及びβ−カロテン（Ｓｉｇ
ｍａからのものである）の用量依存性効果を、Ｉｓｈｉ
ｋａｗａ細胞増殖について試験した。細胞を、前記に示
された濃度でカロテノイドの存在下で３日間増殖した。
細胞活性を記載のようにして測定した。その結果は３種
の異なった実験の平均であり、個々の実験は１０回の反
復試験で行なわれた。
【００３０】この実験の結果は図１に示される。リコペ
ンによる細胞活性の阻害のためのＥＤ50は約３×１０
-10 Ｍ（５３×１０3 から３３×１０3 への細胞活性の
低下）であり、そしてα−カロテンについてのＥＤ50は
約３×１０-7Ｍである。他方、β−カロテンは、この細
胞系において効果を示さない（その効果は統計学的に有
意ではない）。
ンによる細胞活性の阻害のためのＥＤ50は約３×１０
-10 Ｍ（５３×１０3 から３３×１０3 への細胞活性の
低下）であり、そしてα−カロテンについてのＥＤ50は
約３×１０-7Ｍである。他方、β−カロテンは、この細
胞系において効果を示さない（その効果は統計学的に有
意ではない）。
【００３１】例２ ＭＣＦ−７癌細胞の活性に対しての異なった起源のカロ
テノイドの効果 異なった源からのリコペンの効果と、他のカロテノイド
の効果とをＭＣＦ−７癌細胞において比較した。細胞
を、前で示された濃度でカロテノイドの存在下で３日
間、増殖せしめた。結果は図２に示され、ここで“トマ
ト”はトマトから抽出され、ＴＨＦに溶解され、そして
２×１０-8Ｍのリコペン含有率にされた溶解化リコペン
である。対照（添加を伴わない）及びＴＨＦの０．１重
量％水溶液をまた試験した。
テノイドの効果 異なった源からのリコペンの効果と、他のカロテノイド
の効果とをＭＣＦ−７癌細胞において比較した。細胞
を、前で示された濃度でカロテノイドの存在下で３日
間、増殖せしめた。結果は図２に示され、ここで“トマ
ト”はトマトから抽出され、ＴＨＦに溶解され、そして
２×１０-8Ｍのリコペン含有率にされた溶解化リコペン
である。対照（添加を伴わない）及びＴＨＦの０．１重
量％水溶液をまた試験した。
【００３２】“藻類”は藻類から抽出され、そしてThe
Institutes for Applied Researchof the Ben-Gurion U
niuersity of the Negev, Beer-Sheva, Israel から得
られた材料であり、ここで“β”はβ−カロテンであ
り、そして“ｃａｎｔａ”は、カンタキサンチンであ
り、それらはＴＨＦにおける初期溶解の後、細胞に供給
される。“Ｓｉｇｍａ”とは、Sigma Chemical Co., S
t.Louis, Mo., USAから購入される材料であり、ここで
“β”とはβ−カロテンであり、それらは上記のように
細胞に供給される。
Institutes for Applied Researchof the Ben-Gurion U
niuersity of the Negev, Beer-Sheva, Israel から得
られた材料であり、ここで“β”はβ−カロテンであ
り、そして“ｃａｎｔａ”は、カンタキサンチンであ
り、それらはＴＨＦにおける初期溶解の後、細胞に供給
される。“Ｓｉｇｍａ”とは、Sigma Chemical Co., S
t.Louis, Mo., USAから購入される材料であり、ここで
“β”とはβ−カロテンであり、それらは上記のように
細胞に供給される。
【００３３】“Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ”
は、水混和性ビーズとして、HoffmanLa-Roche, Inc., N
utely, NJ.USAから得られる材料であり、ここで“β”
とはβ−カロテンであり、そして“ｃａｎｔａ”とはカ
ンタキサンチンである。どんな起源にもかかわらず、リ
コペンは細胞活性の低下において実質的により効果的で
あることが図２から容易に見出される。
は、水混和性ビーズとして、HoffmanLa-Roche, Inc., N
utely, NJ.USAから得られる材料であり、ここで“β”
とはβ−カロテンであり、そして“ｃａｎｔａ”とはカ
ンタキサンチンである。どんな起源にもかかわらず、リ
コペンは細胞活性の低下において実質的により効果的で
あることが図２から容易に見出される。
【００３４】例３ ＨＥＣ−ＩＡ子宮内膜細胞系の活性に対する効果 ＨＥＣ−ＩＡ子宮内膜癌細胞の細胞活性に対するリコペ
ン、α−カロテン及びβ−カロテン（３×１０-7Ｍ）の
効果の時間を試験した。細胞を９６−ウェルプレート中
で、示されるカロテノイドと共に２日間インキュベート
した。細胞の活性を、ＭＴＴ法により評価した。
ン、α−カロテン及びβ−カロテン（３×１０-7Ｍ）の
効果の時間を試験した。細胞を９６−ウェルプレート中
で、示されるカロテノイドと共に２日間インキュベート
した。細胞の活性を、ＭＴＴ法により評価した。
【００３５】２種の起源（Ｓｉｇｍａ及び新鮮なトマト
抽出物）及び２種の異なった調製法（０．１％ＴＨＦ及
び水溶解された）のリコペン、α−カロテン及びβ−カ
ロテンの効果を比較した。結果は図３に示される。図３
（ａ）は、上記のようにして調製された水溶液におけ
る、β−カロテンの効果とトマト抽出物由来の溶解され
たリコペンとを比較する。細胞活性を減じることにおけ
るリコペンの劇的な効果は明白であるが、ところがβ−
カロテンは実質的に不活性であり、その挙動は対照の挙
動と実質的に同じであった。図３（ｂ）は、α−カロテ
ン及びリコペン（該リコペンはＳｉｇｍａに由来し、そ
して０．１％ＴＨＦに溶解されている）の活性を比較す
る。図３（ａ）におけるのと同じ効果が得られ、ここで
α−カロテンはまた、対照として実質的に挙動する。
抽出物）及び２種の異なった調製法（０．１％ＴＨＦ及
び水溶解された）のリコペン、α−カロテン及びβ−カ
ロテンの効果を比較した。結果は図３に示される。図３
（ａ）は、上記のようにして調製された水溶液におけ
る、β−カロテンの効果とトマト抽出物由来の溶解され
たリコペンとを比較する。細胞活性を減じることにおけ
るリコペンの劇的な効果は明白であるが、ところがβ−
カロテンは実質的に不活性であり、その挙動は対照の挙
動と実質的に同じであった。図３（ｂ）は、α−カロテ
ン及びリコペン（該リコペンはＳｉｇｍａに由来し、そ
して０．１％ＴＨＦに溶解されている）の活性を比較す
る。図３（ａ）におけるのと同じ効果が得られ、ここで
α−カロテンはまた、対照として実質的に挙動する。
【００３６】例４ ＭＣＦ−７乳癌細胞の活性に対してのくり返しての毎日
（複数回）のリコペンの適用対一回のリコペンの適用の
効果 ３×１０-7Ｍのリコペンを、毎日（第０，１及び２日
目）、又は１度（第０日目のみ）で適用した。対照は
０．１％のＴＨＦを含んだ。結果は図４に示される。培
地を毎日交換した。その結果は、毎日の適用がＭＣＦ−
７細胞に対するリコペンの活性低下効果を劇的に改良す
ることを示唆する。これはたぶん、インキュベーション
培地において、カロテンの短い半減期のためである。こ
の結論は、リコペンが、１度で添加される場合、第２日
目においてより効果的であるとは思われない事実によっ
て支持される（対照及び実験系は対応する）。
（複数回）のリコペンの適用対一回のリコペンの適用の
効果 ３×１０-7Ｍのリコペンを、毎日（第０，１及び２日
目）、又は１度（第０日目のみ）で適用した。対照は
０．１％のＴＨＦを含んだ。結果は図４に示される。培
地を毎日交換した。その結果は、毎日の適用がＭＣＦ−
７細胞に対するリコペンの活性低下効果を劇的に改良す
ることを示唆する。これはたぶん、インキュベーション
培地において、カロテンの短い半減期のためである。こ
の結論は、リコペンが、１度で添加される場合、第２日
目においてより効果的であるとは思われない事実によっ
て支持される（対照及び実験系は対応する）。
【００３７】例５ ＩＧＦ−Ｉ−誘発性ＭＣＦ−７細胞の活性に対するリコ
ペンの効果 インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）−誘発性増殖
がリコペンにより影響されるかどうかの質問を答えるた
めに、ＭＣＦ−７細胞をＩＧＦ（３×１０-8Ｍ）と共に
インキュベートした。リコペンは、ＩＧＦ−Ｉの不在下
で腫瘍細胞の及びＩＧＦ−Ｉにより刺激された腫瘍細胞
のミトコンドリア活性を減じた。図５において、３×１
０-7Ｍのリコペンの存在下での活性はＩＧＦ−Ｉ単独に
よる活性よりも低い。次の例において、癌細胞増殖のイ
ンビトロ及びインビボ阻害が示される。生体の細胞活性
低下は試験されず、そして単に、癌細胞増殖に関する直
接的な阻害効果が試験される。
ペンの効果 インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）−誘発性増殖
がリコペンにより影響されるかどうかの質問を答えるた
めに、ＭＣＦ−７細胞をＩＧＦ（３×１０-8Ｍ）と共に
インキュベートした。リコペンは、ＩＧＦ−Ｉの不在下
で腫瘍細胞の及びＩＧＦ−Ｉにより刺激された腫瘍細胞
のミトコンドリア活性を減じた。図５において、３×１
０-7Ｍのリコペンの存在下での活性はＩＧＦ−Ｉ単独に
よる活性よりも低い。次の例において、癌細胞増殖のイ
ンビトロ及びインビボ阻害が示される。生体の細胞活性
低下は試験されず、そして単に、癌細胞増殖に関する直
接的な阻害効果が試験される。
【００３８】例６ Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮内膜癌細胞増殖の阻害 この実験の結果は図８に示される。これらの結果から、
リコペンは、１８×１０3 から９×１０3 への細胞数の
５０％低下を達成するために、３μＭのβ−カロテンに
比較して、たった０．８μＭを要することが見出され
る。
リコペンは、１８×１０3 から９×１０3 への細胞数の
５０％低下を達成するために、３μＭのβ−カロテンに
比較して、たった０．８μＭを要することが見出され
る。
【００３９】例７ Ｈ２２６肺癌細胞増殖の阻害 この実験の結果は図９に示される。これらの結果から、
リコペンは、１７×１０3 から８．５×１０3 への細胞
数の５０％低下を達成するために、３．５μＭのβ−カ
ロテンに比較して、たった１．８μＭを要することが見
出される。α−カロテンの高い濃度が、そのような効果
のために必要とされる。
リコペンは、１７×１０3 から８．５×１０3 への細胞
数の５０％低下を達成するために、３．５μＭのβ−カ
ロテンに比較して、たった１．８μＭを要することが見
出される。α−カロテンの高い濃度が、そのような効果
のために必要とされる。
【００４０】それらの結果は、リコペンの種々の調製物
（図１０）、たとえばSigma, Hoffman-La Roche 及びト
マトオレオレジンから得られた調製物により確かめられ
た。従って、使用されるリコペンの正確な起源は必須で
ないことが見出された。
（図１０）、たとえばSigma, Hoffman-La Roche 及びト
マトオレオレジンから得られた調製物により確かめられ
た。従って、使用されるリコペンの正確な起源は必須で
ないことが見出された。
【００４１】例８ インビボでのＤＭＢＡ誘発性ラット乳癌の誘発及び増殖
に対するカロテノイドの効果 この実験の目的は、ＤＭＢＡ誘発性ラット乳癌の数及び
大きさに対するリコペンの効果を研究すること及びそれ
とβ−カロテンの効果とを比較することであった。ラッ
ト乳癌は、腫瘍増殖速度がエストロゲン及び他のホルモ
ンにより容易に操作されるので、ホルモン依存性ヒト乳
癌のための卓越したモデルである〔Levy,J.など, Eur.
J. Cancer. Clin. Oncol., 17：1023〜1026, (1981) ;
Sharoni,Y.など., FEBS Lett., 189 : 133〜136, (198
5) ; Johnson, M.L. など., Cancer Res., 43：2199〜2
209 (1983) 〕。
に対するカロテノイドの効果 この実験の目的は、ＤＭＢＡ誘発性ラット乳癌の数及び
大きさに対するリコペンの効果を研究すること及びそれ
とβ−カロテンの効果とを比較することであった。ラッ
ト乳癌は、腫瘍増殖速度がエストロゲン及び他のホルモ
ンにより容易に操作されるので、ホルモン依存性ヒト乳
癌のための卓越したモデルである〔Levy,J.など, Eur.
J. Cancer. Clin. Oncol., 17：1023〜1026, (1981) ;
Sharoni,Y.など., FEBS Lett., 189 : 133〜136, (198
5) ; Johnson, M.L. など., Cancer Res., 43：2199〜2
209 (1983) 〕。
【００４２】８〜１５匹のラットが、次の４種の実験グ
ループの個々に存在した： ａ．いづれの処理も伴わない対照。 ｂ．カロテノイドの溶解のために使用されるビークルに
よりｉ．ｐ．注入されたプラセボ。 ｃ．溶解された５％リコペンオレオレジンによりｉ．
ｐ．注入されたリコペン。 ｄ．Hoffmann-La Roche により生成された合成材料によ
りｉ．ｐ．注入されたβ−カロテン。 この実験は３度くり返えされた。
ループの個々に存在した： ａ．いづれの処理も伴わない対照。 ｂ．カロテノイドの溶解のために使用されるビークルに
よりｉ．ｐ．注入されたプラセボ。 ｃ．溶解された５％リコペンオレオレジンによりｉ．
ｐ．注入されたリコペン。 ｄ．Hoffmann-La Roche により生成された合成材料によ
りｉ．ｐ．注入されたβ−カロテン。 この実験は３度くり返えされた。
【００４３】プラセボ及び２種のカロテノイド（水溶解
された）を、１週当たり２度（１０mg／kg）、ｉ．ｐ．
注入した。処理は、ＤＭＢＡ腫瘍誘発の２週間前に開始
され、そして２０週間、続けられた。正常なラット規定
食は５０％のコーン及び５０％の合成成分から成る。こ
の規定食は、ひじょうに低い含有率のカロテノイドを提
供する。
された）を、１週当たり２度（１０mg／kg）、ｉ．ｐ．
注入した。処理は、ＤＭＢＡ腫瘍誘発の２週間前に開始
され、そして２０週間、続けられた。正常なラット規定
食は５０％のコーン及び５０％の合成成分から成る。こ
の規定食は、ひじょうに低い含有率のカロテノイドを提
供する。
【００４４】乳癌を、前で記載したようにして、２０mg
のＤＭＢＡ（７，１２−ジメチルベンズ〔ａ〕アントラ
セン）によりラットに誘発した〔Sharoni, Y. など., E
ur.J. Cancer Clin. Oncol., 20 : 277〜281, (1984)
〕。ラットを１週当たり２度観察し、そして腫瘍サイ
ズを、お互い垂直な２つの寸法での直径の１週当たり１
度のカリパスによる測定により決定した。２つの直径は
腫瘍領域を生成した。カロテノイド投与の開始の２０週
後、すべての動物を殺害し、そして腫瘍を除去し、そし
て凍結せしめた（−７０℃）。血液を集め、血漿を分離
し、そしてカロテノイドレベルの測定のために窒素下で
凍結せしめた。動物の病理学的分析は、プラゼボ又はカ
ロテノイド処理のいづれかにより、いづれの組織損傷も
示さなかった。
のＤＭＢＡ（７，１２−ジメチルベンズ〔ａ〕アントラ
セン）によりラットに誘発した〔Sharoni, Y. など., E
ur.J. Cancer Clin. Oncol., 20 : 277〜281, (1984)
〕。ラットを１週当たり２度観察し、そして腫瘍サイ
ズを、お互い垂直な２つの寸法での直径の１週当たり１
度のカリパスによる測定により決定した。２つの直径は
腫瘍領域を生成した。カロテノイド投与の開始の２０週
後、すべての動物を殺害し、そして腫瘍を除去し、そし
て凍結せしめた（−７０℃）。血液を集め、血漿を分離
し、そしてカロテノイドレベルの測定のために窒素下で
凍結せしめた。動物の病理学的分析は、プラゼボ又はカ
ロテノイド処理のいづれかにより、いづれの組織損傷も
示さなかった。
【００４５】カロテノイド投与の効力を評価するため
に、血液中のそれらのレベルを、上記のようにしてカロ
テノイドにより処理されたラットの別々グループで測定
した。ラットを２週ごとに、最後の注入の４８時間後に
殺害し、そして血液をＨＰＬＣ分析のために貯蔵した。
この分析は、種々のカロテノイド及びそれらの異性体の
レベルを測定する〔Elinder, L. S.及びWalldius, G.,
Journal of Lipid Research, 33 : 131 〜137 (1992) ;
Stahl, W.など., Archives Biochem. Biophys.,294 :
173〜177, (1992）〕。
に、血液中のそれらのレベルを、上記のようにしてカロ
テノイドにより処理されたラットの別々グループで測定
した。ラットを２週ごとに、最後の注入の４８時間後に
殺害し、そして血液をＨＰＬＣ分析のために貯蔵した。
この分析は、種々のカロテノイド及びそれらの異性体の
レベルを測定する〔Elinder, L. S.及びWalldius, G.,
Journal of Lipid Research, 33 : 131 〜137 (1992) ;
Stahl, W.など., Archives Biochem. Biophys.,294 :
173〜177, (1992）〕。
【００４６】血漿カロテノイドレベル リコペン及びβ−カロテンは、対照及びプラゼボ処理さ
れたラットの血漿に検出されなかった。カロテノイド
は、リコペン及びβ−カロテン処理されたグループに検
出された（図１１）。β−カロテンのレベルはリコペン
のレベルよりも有意に高いが、但し、ラットは２種のカ
ロテノイドの等量により注入された。未確認のピーク
が、リコペン処理された動物の血漿に検出された。これ
はリコペンの酸化形を示す。
れたラットの血漿に検出されなかった。カロテノイド
は、リコペン及びβ−カロテン処理されたグループに検
出された（図１１）。β−カロテンのレベルはリコペン
のレベルよりも有意に高いが、但し、ラットは２種のカ
ロテノイドの等量により注入された。未確認のピーク
が、リコペン処理された動物の血漿に検出された。これ
はリコペンの酸化形を示す。
【００４７】腫瘍数及び大きさ １０匹のラット当たりの腫瘍の数は、リコペン処理され
たグループにおいて最低であった（図１２）。この結果
は３種の実験において再生可能であった。平均の腫瘍サ
イズは、ほとんどの実験の間、リコペン処理されたグル
ープにおいて小さかった（図１３）。
たグループにおいて最低であった（図１２）。この結果
は３種の実験において再生可能であった。平均の腫瘍サ
イズは、ほとんどの実験の間、リコペン処理されたグル
ープにおいて小さかった（図１３）。
【００４８】例９ ヌードマウスにおける生存性 生存実験を、Ｏｖｃａｒ−３ヒト卵巣癌腫によりｉ．
ｐ．移植されたヌードマウス（雌、Ｃ．ｒｉｎｅｒｓ，
２５ｇ，ｄ．ｆｉｘ）において行なった。５％リコペン
懸濁液（Ｍａｋｈｔｅｓｈｉｍからの）を、エマルジョ
ン／塩溶液により希釈し（殺菌ガラスビーズと共に１．
２ｇのリコペンを含むバイアル）、１：１０（ｗ／ｖ）
の希釈度を付与した。６０匹のヌードマウスを、それぞ
れ１０匹のマウスの６種のグループにおいて、実験に使
用した。腫瘍を第０日目に移植し、そしてリコペンを第
１〜１０日目の間、毎日ｉ．ｐ．注入した。そのグルー
プは次の通りに処理された： グループ１（対照）：Ｅｍａｌｐｈｏｒ グループ２：１００mg／kgのリコペン グループ３：５０mg／kgのリコペン グループ４：２５mg／kgのリコペン グループ５：１２．５mg／kgのリコペン グループ６：６．２５mg／kgのリコペン
ｐ．移植されたヌードマウス（雌、Ｃ．ｒｉｎｅｒｓ，
２５ｇ，ｄ．ｆｉｘ）において行なった。５％リコペン
懸濁液（Ｍａｋｈｔｅｓｈｉｍからの）を、エマルジョ
ン／塩溶液により希釈し（殺菌ガラスビーズと共に１．
２ｇのリコペンを含むバイアル）、１：１０（ｗ／ｖ）
の希釈度を付与した。６０匹のヌードマウスを、それぞ
れ１０匹のマウスの６種のグループにおいて、実験に使
用した。腫瘍を第０日目に移植し、そしてリコペンを第
１〜１０日目の間、毎日ｉ．ｐ．注入した。そのグルー
プは次の通りに処理された： グループ１（対照）：Ｅｍａｌｐｈｏｒ グループ２：１００mg／kgのリコペン グループ３：５０mg／kgのリコペン グループ４：２５mg／kgのリコペン グループ５：１２．５mg／kgのリコペン グループ６：６．２５mg／kgのリコペン
【００４９】マウスを、生存について毎日試験した。そ
の結果は図１４に示され、これは５０日までの後−移植
効果を示す。有意な腫瘍抑制活性が１２．５mg／kgの用
量まで、この実験において見出された。当業者により認
識されるように、個々の場合に使用されるべきであるリ
コペンの用量は、腫瘍のタイプ、投与路及び症状の重症
度に依存して変化する。代表的なリコペンの用量は、た
とえば７mg／kg〜２００mg／kgである。しかしながら、
理解されるように、リコペンは多の癌薬物に関連する重
度の毒性問題を有さず、そして従って、比較的高いリコ
ペンの用量が患者に与えられ得る。
の結果は図１４に示され、これは５０日までの後−移植
効果を示す。有意な腫瘍抑制活性が１２．５mg／kgの用
量まで、この実験において見出された。当業者により認
識されるように、個々の場合に使用されるべきであるリ
コペンの用量は、腫瘍のタイプ、投与路及び症状の重症
度に依存して変化する。代表的なリコペンの用量は、た
とえば７mg／kg〜２００mg／kgである。しかしながら、
理解されるように、リコペンは多の癌薬物に関連する重
度の毒性問題を有さず、そして従って、比較的高いリコ
ペンの用量が患者に与えられ得る。
【００５０】さらに、細胞活性に対するその効果のため
に、リコペンはまた、他の及び／又は従来の抗癌剤又は
他の医薬剤、並びに他のカロテノイド及び医薬的に効果
的な添加剤の混合物を含む抗癌医薬製剤における成分と
して便利に投与され得る。リコペンは、種々の路、たと
えば静脈内、皮下又は筋肉内注入により、局部的又は経
口的に、又は座剤による直腸から投与され得る。
に、リコペンはまた、他の及び／又は従来の抗癌剤又は
他の医薬剤、並びに他のカロテノイド及び医薬的に効果
的な添加剤の混合物を含む抗癌医薬製剤における成分と
して便利に投与され得る。リコペンは、種々の路、たと
えば静脈内、皮下又は筋肉内注入により、局部的又は経
口的に、又は座剤による直腸から投与され得る。
【００５１】治療的有効量のリコペンを含む本発明の医
薬製剤は、既知方法による医薬的に許容できるキャリヤ
ーとの組合せにより調製され得る。許容できるキャリヤ
ー及びアジュバントの例は次のものである：界面活性
剤、たとえばスクロース脂肪酸エステル、プロピレング
リコール脂肪酸エステル、レシチン、等；スクロース、
ラクトース、スターチ、マンニトール、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び他の有用なビークル；結合
剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン、等；滑剤、たと
えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；風味剤、及
び保存剤；油、たとえばココナッツ油、オリーブ油、ダ
イズ油；充填剤、コーチング、乳化剤及び同様の従来の
添加剤。
薬製剤は、既知方法による医薬的に許容できるキャリヤ
ーとの組合せにより調製され得る。許容できるキャリヤ
ー及びアジュバントの例は次のものである：界面活性
剤、たとえばスクロース脂肪酸エステル、プロピレング
リコール脂肪酸エステル、レシチン、等；スクロース、
ラクトース、スターチ、マンニトール、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び他の有用なビークル；結合
剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン、等；滑剤、たと
えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；風味剤、及
び保存剤；油、たとえばココナッツ油、オリーブ油、ダ
イズ油；充填剤、コーチング、乳化剤及び同様の従来の
添加剤。
【００５２】製剤は経口投与のために、ソフト及びハー
ドカプセル、錠剤、顆粒、粒子、粉末形で製造され、そ
してそれらは持効形で存在し、又はそれらは液体形、た
とえば懸濁液として存在できる。非経口投与のために
は、他の通常使用される形、たとえば注射、ドロップ、
座剤、等が使用され得る。代表的な製剤の例は次のもの
である：製剤Ａ １０ｇのリコペンが１kgのダイス油に懸濁される。その
懸濁液をゼラチン性カプセルに充填する（約１０００個
のカプセル）。製剤Ｂ １２ｇのリコペンをｅｍｕｌｐｈｏｒ／塩溶液により希
釈し、１：１０（ｗ／ｖ）の希釈溶液を得る。その得ら
れる溶液を、注射用溶液として使用する。製剤Ｃ １ｇのリコペンを、液体ホホバワックスにおける１３kg
のグリセロールモノステアレート及び１．７kgの水素化
されたホホバワックスを含む混合物３kgと共に軽く暖め
ながら混合する。局部的適用のために適切な軟膏を得
る。
ドカプセル、錠剤、顆粒、粒子、粉末形で製造され、そ
してそれらは持効形で存在し、又はそれらは液体形、た
とえば懸濁液として存在できる。非経口投与のために
は、他の通常使用される形、たとえば注射、ドロップ、
座剤、等が使用され得る。代表的な製剤の例は次のもの
である：製剤Ａ １０ｇのリコペンが１kgのダイス油に懸濁される。その
懸濁液をゼラチン性カプセルに充填する（約１０００個
のカプセル）。製剤Ｂ １２ｇのリコペンをｅｍｕｌｐｈｏｒ／塩溶液により希
釈し、１：１０（ｗ／ｖ）の希釈溶液を得る。その得ら
れる溶液を、注射用溶液として使用する。製剤Ｃ １ｇのリコペンを、液体ホホバワックスにおける１３kg
のグリセロールモノステアレート及び１．７kgの水素化
されたホホバワックスを含む混合物３kgと共に軽く暖め
ながら混合する。局部的適用のために適切な軟膏を得
る。
【００５３】本発明は例示的に説明されて来たが、それ
らは本発明を限定するものではない。多くの変更が論ぜ
られ材料及び方法において行なわれ得る。たとえば種々
の可溶化法、ビークル及び投与システムが使用され得、
他の濃度が使用され得、そして他のタイプの細胞が本発
明の範囲内で処理され得る。
らは本発明を限定するものではない。多くの変更が論ぜ
られ材料及び方法において行なわれ得る。たとえば種々
の可溶化法、ビークル及び投与システムが使用され得、
他の濃度が使用され得、そして他のタイプの細胞が本発
明の範囲内で処理され得る。
【図１】これはＩｓｈｉｋａｗａ子宮内膜癌細胞に対し
ての種々の用量のカロテノイドによる細胞活性の阻害の
比較を示す。
ての種々の用量のカロテノイドによる細胞活性の阻害の
比較を示す。
【図２】これは、ＭＣＦ−７乳癌細胞増殖に対しての異
なった源から得られたいくつかのカロテノイドの阻害活
性を比較する。
なった源から得られたいくつかのカロテノイドの阻害活
性を比較する。
【図３】これは、ＨＥＣ−ＩＡ子宮内膜癌細胞増殖に対
しての、ＴＨＦ又は水溶液のいづれかに始めに溶解され
た種々のカロテノイドの阻害活性の比較である。ここで
（ａ）はβ−カロテンとリコペンとの比較であり、そし
て（ｂ）はα−カロテンとリコペンとの比較である。
しての、ＴＨＦ又は水溶液のいづれかに始めに溶解され
た種々のカロテノイドの阻害活性の比較である。ここで
（ａ）はβ−カロテンとリコペンとの比較であり、そし
て（ｂ）はα−カロテンとリコペンとの比較である。
【図４】これは、ＭＣＦ−７乳癌細胞の増殖に対して、
１回の適用にわたってリコペンの毎日の適用の改良され
た阻害効果を示す。
１回の適用にわたってリコペンの毎日の適用の改良され
た阻害効果を示す。
【図５】これはリコペンによるヒトＭＣＦ−７乳癌細胞
のＩＧＦ−Ｉ誘発性増殖の阻害を示す。
のＩＧＦ−Ｉ誘発性増殖の阻害を示す。
【図６】これは、異なった２種の源、すなわちＳｉｇｍ
ａからの精製されたトマト抽出物（ａ）及び新たに調製
されたトマト抽出物（ｂ）からのリコペンの拡大された
吸収スペクトルを示す。
ａからの精製されたトマト抽出物（ａ）及び新たに調製
されたトマト抽出物（ｂ）からのリコペンの拡大された
吸収スペクトルを示す。
【図７】これは、異なったリコペン濃度でのＩｓｈｉｋ
ａｗａ子宮内膜癌細胞におけるチミジン組込みと細胞計
数との間の相互関係を示す。
ａｗａ子宮内膜癌細胞におけるチミジン組込みと細胞計
数との間の相互関係を示す。
【図８】これは、Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮内膜癌細胞の増
殖に対する溶解されたカロテノイドの効果を示す。
殖に対する溶解されたカロテノイドの効果を示す。
【図９】これは、Ｈ２２６肺癌細胞の増殖に対しての溶
解されたカロテノイドの効果を示す。
解されたカロテノイドの効果を示す。
【図１０】これは、Ｈ２２６肺癌細胞の増殖に対しての
異なった源からの溶解されたリコペンの効果を示す。
異なった源からの溶解されたリコペンの効果を示す。
【図１１】これは、１０mg／kgのβ−カロテン又は約２
０％のβ−カロテンを含むリコペンを週２度注射された
ラットにおける血漿カロテノイドレベルを示す。
０％のβ−カロテンを含むリコペンを週２度注射された
ラットにおける血漿カロテノイドレベルを示す。
【図１２】これは、例８のインビボ実験における腫瘍の
累積数／１０匹のラットを示す。
累積数／１０匹のラットを示す。
【図１３】これは、例８のインビボ実験においてリコペ
ンにより得られた、ＤＭＢＡ−誘発性ラット乳癌の平均
腫瘍領域の低下を示す。
ンにより得られた、ＤＭＢＡ−誘発性ラット乳癌の平均
腫瘍領域の低下を示す。
【図１４】これは、ヌードマウスにおける生存実験の結
果を示す。
果を示す。
Claims (24)
- 【請求項１】 細胞の活性を減じるための方法であっ
て、リコペンの細胞活性低下有効量をその必要な対象の
細胞に直接的に又は全身的に投与することを含んで成る
方法。 - 【請求項２】 その活性を阻害することが所望される細
胞が癌細胞である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 癌細胞の増殖を阻害するための方法であ
って、リコペンの増殖阻害有効量をその必要な対象に投
与することを含んで成る方法。 - 【請求項４】 前記リコペンが天然抽出物である請求項
１記載の方法。 - 【請求項５】 前記抽出物がトマト抽出物である請求項
１記載の方法。 - 【請求項６】 前記リコペンが合成生成物である請求項
１記載の方法。 - 【請求項７】 リコペンが局部的に投与される請求項１
〜６のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 リコペンが注射により投与される請求項
１〜６のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 リコペンが経口投与される請求項１〜６
のいづれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 その増殖が阻害されるべき細胞が、乳
癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌（小さな及び
小さくない細胞型）、黒色腫、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、
肝臓癌、白血病、芽細胞腫、神経芽細胞腫、及び他の脳
腫瘍、並びに頸部癌から選択される請求項３〜９のいづ
れか１項記載の方法。 - 【請求項１１】 癌細胞の増殖を阻害するための医薬組
成物であって、活性成分として癌細胞増殖阻害有効量の
リコペンを含んで成る組成物。 - 【請求項１２】 医薬的に許容できるキャリヤー、アジ
ュバント又は添加剤をさらに含んで成る請求項１１記載
の組成物。 - 【請求項１３】 前記リコペンが天然の抽出物である請
求項１１記載の組成物。 - 【請求項１４】 前記抽出物がトマト抽出物である請求
項１３記載の組成物。 - 【請求項１５】 前記リコペンが合成生成物である請求
項１１記載の組成物。 - 【請求項１６】 前記リコペンが局部的製剤である請求
項１１〜１５のいづれか１項記載の組成物。 - 【請求項１７】 前記リコペンが注射できる形で供給さ
れる請求項１１〜１５のいづれか１項記載の組成物。 - 【請求項１８】 前記リコペンが経口投与できる製剤で
供給される請求項１１〜１５のいづれか１項記載の組成
物。 - 【請求項１９】 乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣
癌、肺癌（小さな及び小さくない細胞型）、黒色腫、膀
胱癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、白血病、芽細胞腫、神経
芽細胞腫、及び他の脳腫瘍、並びに頸部癌から選択され
る癌細胞の増殖を阻害するための請求項１１〜１８のい
づれか１項記載の組成物。 - 【請求項２０】 実質的に記載されるような、リコペン
を含んで成る医薬製剤。 - 【請求項２１】 実質的に記載されるような、細胞の活
性を減じるための方法。 - 【請求項２２】 実質的に記載されるような、癌細胞の
増殖を阻害するための方法。 - 【請求項２３】 癌患者の処理方法であって、前記患者
に医薬的に有効な量のリコペンを投与することを含んで
成る方法。 - 【請求項２４】 腫瘍の処理方法であって、増殖を阻害
する及び／又は減じる有効量のリコペンをその必要な対
象に投与することを含んで成る方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL103920 | 1992-11-30 | ||
| IL10392092A IL103920A (en) | 1992-11-30 | 1992-11-30 | Pharmaceutical preparations for inhibiting the growth of cancer cells and use of lycopene for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06227970A true JPH06227970A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=11064278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5296934A Pending JPH06227970A (ja) | 1992-11-30 | 1993-11-26 | 細胞の活性を減じるための方法及び医薬製剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5827900A (ja) |
| EP (1) | EP0600544B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06227970A (ja) |
| KR (1) | KR100301682B1 (ja) |
| CN (1) | CN1142774C (ja) |
| AT (1) | ATE225168T1 (ja) |
| AU (1) | AU679467B2 (ja) |
| CA (1) | CA2109750A1 (ja) |
| DE (1) | DE69332350T2 (ja) |
| DK (1) | DK0600544T3 (ja) |
| ES (1) | ES2181682T3 (ja) |
| IL (1) | IL103920A (ja) |
| MX (1) | MX9307509A (ja) |
| ZA (1) | ZA938791B (ja) |
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| JP2002541193A (ja) * | 1999-04-14 | 2002-12-03 | ライコード・ナチユラル・プロダクツ・インダストリーズ・リミテツド | 血中インシュリン様成長因子−ｉ（ｉｇｆ−ｉ）のレベル低下に有用な化合物 |
| US8221803B1 (en) | 2007-06-25 | 2012-07-17 | OncoNatural Solutions, Inc. | Composition for prostate health |
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| US6262109B1 (en) | 1995-12-22 | 2001-07-17 | Henkel Corporation | Methods of preventing and/or treating high serum levels of cholesterol and/or lipids |
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| GB9808796D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Rowett Research Services Limit | Antithrombotic agents |
| GB9821671D0 (en) | 1998-10-05 | 1998-12-02 | Muhlbauer Roman C | Plant extracts for the treatment of increased bone resorption |
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-
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