JP2002541193A - 血中インシュリン様成長因子−i(igf−i)のレベル低下に有用な化合物 - Google Patents

血中インシュリン様成長因子−i(igf−i)のレベル低下に有用な化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物における血中IGF−Iをレベル低下するための医薬または食事組成物であって、IGF−Iを低下させる上で有効量のカロテノイドを含む組成物を提供する。さらに、IGF−Iレベルの低下方法であって、処置を必要とする患者に対して、IGF−Iを低下させる上で有効量のカロテノイドを投与する段階を有する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (技術分野) 本発明は、癌の予防に有用な化合物の組合せを含む医薬組成物および食事組成
物に関するものであり、さらには同目的のための前記組成物および前記化合物の
組合せの使用に関する。本発明はさらに詳細には、哺乳動物におけるインシュリ
ン様成長因子I(IGF−I)の血漿レベルを低下するための医薬組成物または
食事組成物に関するものである。
【0002】 (背景技術) IGF−Iレベルは、前立腺癌(Chan J. M., Stampfer M. J., Giovannucci
E., Gann P. H., Winkinson P., Hannekens C. H. and Pollak M., ”Plasma in
sulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: A prospective study
,” Science, 279: 563-566, 1988)および乳癌(Hankinson S. E., Willett W.
C., Colditz G. A., Hunter D. J., Michaud D. S., Deroo B., Rosner B., Sp
eizer F. E. and Pollak M., ”Circulating concentrations of insulin-like
growth factor-I and risk of breast cancer,” Lancet, 351: 1396-1397, 198
8)の主要な危険因子であることが認められている。ヒト循環におけるこの成長
因子レベルは上記および他の悪性腫瘍のリスクに直接関係していると考えられて
いる。カロテノイド類は、親油性を有し、果物および野菜に広く分布している(
例:人参中のβ−カロテンおよびトマト中のリコペン)、IGF−I作用を妨害
する作用を有する(未発表)有色色素である。カロテノイド類は、ヒト身体に摂
取されると、循環リポ蛋白内に移動する。
【0003】 カロテノイド消費は、以前の疫学試験で癌死亡率低下と関連していることが明
らかになっている。ただし最近のデータでは同様の有用な効果は示されていない
(例えば、Hennekens C. h., Buring J. E., Manson J. E., Stampfer M, Rosie
r B., Cook N. R., Belanger C., LaMotte F., Gaziano J. M., Ridker P. M.,
Willet W. and Peto R., ”Lack of effect of long-term supplementation wit
h beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascul
ar disease”(N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1145-1149参照)。
【0004】 in vitroまたはin vivoでのβ−カロテン補給が癌を予防する能力に関するデ
ータは矛盾するものである。一部の試験ではβ−カロテン哺乳の阻害効果が認め
られているが、他のいくつかの試験ではそのような効果は認められていない。
【0005】 β−カロテンの開鎖類縁体であるリコペンは、延長した共役二重結合を有する
同様の構造をそれと共有している。ヒト血漿では、リコペンおよびβ−カロテン
は量的に主要なカロテノイドである。リコペンは、各種カロテノイドの中で最も
強い一重項酸素の消去能力を有することが明らかになっており(DiMascio P., K
aiser S. and Sies H., ”Lycopene as the most efficient biological carote
noid singlet oxygen quencher,” Arch. Biochem. Biophys., 1989, 274: 532-
538)、それがNOラジカル損傷からの血中リンパ球保護において、抗酸化剤
としてβ−カロテンの2倍以上の効力を有することが明らかになっている(Bohm
F., Tinkler J. H. and Truscott T. G., ”Cartenoids protect against cell
membrane damage by the nitrogen dioxide radical,” Nature Medicine, 199
5, 2: 98-99)。
【0006】 リコペンは、インシュリン受容体基質−IのIGF誘発チロシンリン酸化およ
びAP−I転写複合体の結合能力上昇を大幅に低下させることが明らかになって
いる(Karas et al., 2000. Nutr, Cancer 36 (1): 101-111)。しかしながら現
在までのところ、リコペンがIGF−1の血漿レベル低下を生じさせることは示
されていない。
【0007】 本発明の目的は、リコペンならびに血漿IGF−Iレベルを低下させる上で有
効であって付随して有用な効果を有する他のカロテノイドの組合せを含む医薬も
しくは食事組成物または調製物を提供することにある。本発明の別の目的は、カ
ロテノイド類に基づくそのような組成物または調製物を提供することにある。た
だし、それはカロテノイドのみからなるものではない。
【0008】 本発明のさらに別の目的は、ヒトの食事の許容され望ましい成分である製品を
含むそのような組成物または調製物を提供することにある。
【0009】 (発明の開示) 本発明は、哺乳動物においてリコペンその他のカロテノイドを補給した後に、
インシュリン様成長因子−I(IGF−I)の血漿レベルに予想外かつ驚くべき
低下があるという発見に基づいたものである。従って本発明は、リコペン、α−
,β−,ζ−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチ
ン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン(astaxantine)およびそれらの混
合物からなる群から(これらに限定されるものではない)選択されるカロテノイ
ドを含む医薬または食事組成物であって、その組成物が哺乳動物における血漿I
GF−Iレベルの低下において有用である組成物を提供する。本発明はさらに、
哺乳動物における血漿IGF−Iのレベル低下において有用である医薬または食
事組成物の製造におけるリコペン、α−,β−,ζ−カロテン、フィトエン、フ
ィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサン
チンおよびそれらの混合物からなる群から(これらに限定されるものではない)
選択されるカロテノイドの使用を提供する。さらに本発明は、哺乳動物における
血漿IGF−Iのレベルを低下させる方法であって、そのような処置が必要な哺
乳動物に対して、IGF−Iの低下に関して有効量のリコペン、α−,β−,ζ
−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプ
トキサンチン、アスタキサンチンおよびそれらの混合物からなる群から(これら
に限定されるものではない)選択されるカロテノイドを投与する段階を有する方
法を提供する。
【0010】 (発明を実施するための最良の形態) 以下の説明は、本発明の好ましい実施態様を説明するものである。以下の説明
は限定的なものと解釈すべきではなく、当業者であれば本発明に対して多くの自
明な変更を加えることが可能であることは明らかである。
【0011】 本明細書を通じて言及されるカロテノイド類は、天然または合成品であるか、
あるいは遺伝子修飾生物から取得されるものである。
【0012】 本発明は、血漿IGF−Iのレベルを低下させる方法であって、患者に対して
、1日3mg以上の量でリコペンあるいはα−,β−,ζ−カロテン、フィトエ
ン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタ
キサンチンおよびそれらの混合物からなる群から(これらに限定されるものでは
ない)選択されるカロテノイドを投与する段階を有する方法を含むものである。
【0013】 リコペンは天然物であり、各種濃度でトマトに存在するが合成的に製造するこ
ともでき、合成リコペン、それを含む組成物およびそれの使用が本発明に含まれ
る。その組成物は、他の食事成分、添加剤、賦形剤、結合剤、コーティング剤な
ど、あるいはIGF−Iの低下にほとんど影響しない他の化合物を含むことがで
きる。目的を考慮すると、本発明による組成物は医薬組成物である。しかしなが
ら、その成分は個々においてヒトの食事の許容される成分であり、実際に個々に
食品に入っていることから、食事組成物または健康組成物と考えることができ、
そのように使用することができる。
【0014】 トマトオレオレジンは、リコペンとビタミンE、β−カロテン、フィトエンお
よびフィトフルエンの組合せを含むことから、インシュリン様成長因子Iの血漿
レベル低下のためのトマトオレオレジンの使用は本発明の具体的な態様である。
トマトオレオレジンと純粋なリコペンはいずれも、反応のある対象者においてI
GF−Iの血漿レベルを10%以上低下させる。
【0015】 本発明の好ましい実施形態および以下に説明する実施例においては、リコペン
はトマトオレオレジンから得た。そのオレオレジンは、リコレッド・ナチュラル
・プロダクツ社(LycoRed Natural Products Industries, Ltd., Beer Sheva, I
srael)から供給されたものである。それは、トマトの脂質相に懸濁された結晶
リコペン(5%)を含んでいた。トリグリセリドとしての脂肪酸がオレオレジン
の主要部分(72%)を構成しており、19%が非ケン化物(特にはリコペン5
%、β−カロテン0.1%、ビタミンE1%)ならびにフィトエンおよびフィト
フルエンであった。使用したリコペンを抽出し、主として全トランス配置で精製
した。リコペンは、当業界で公知のように、結晶化とそれに続く濾過によってト
マトオレオレジンから抽出することができる。
【0016】 本発明のさらに好ましい実施態様によれば、リコペン、α−,β−,ζ−カロ
テン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサ
ンチンおよびアスタキサンチンならびにそれらの混合物からなる群から(これら
に限定されるものではない)選択されるカロテノイドを、哺乳動物血漿中でIG
F−Iのレベルを低下させる上で有効な医薬または食事組成物の製造において用
いる。組成物は、3mg以上の量のカロテノイドを組成物に加える一般的実務に
従って製造される。
【0017】 本発明のさらに別の好ましい実施態様によれば、哺乳動物の血中のIGF−I
レベルを低下するための医薬または食事組成物であって、その組成物がリコペン
、α−,β−,ζ−カロテン、フィトエン、フィトフルエン、ルテイン、ゼアキ
サンチン、クリプトキサンチンおよびアスタキサンチンならびにそれらの混合物
からなる群から(これらに限定されるものではない)選択されるカロテノイドを
含むことを特徴とする組成物が提供される。その組成物は、カロテノイドまたは
それの混合物を組成物に加える当業界で公知の一般的実務に従って製造すること
ができる。
【0018】 実施例 実施例1:血漿IGF−Iレベルに対するトマトオレオレジン補給の効果 随意痔核切除術を受ける患者におけるIGF−I血中レベルに対するリコペン
補給の効果について調べた。リコペン(トマトオレオレジン中5%、1日当たり
15mgカプセル2個)またはプラシーボを、手術前の3〜4週間投与した。血
液および切除組織におけるリコペン濃度および異性体分布をHPLCによって測
定した。リコペン補給を受けた患者のほとんどでリコペン血中レベルが上昇した
。プラシーボ群では、補給前のリコペン血漿レベルはリコペン投与群のレベルと
同様であり、補給後でほとんど変化しなかった。IRMAキット(DSL-5600 Act
ive, Diagnostic System Laboratories, Webster, TX)を用いてIGF−Iレベ
ルを測定した。基底線IGF−I血漿レベルは患者間でかなり変動した。リコペ
ン投与群の患者28名中15名で(53%)、IGF−I血中レベルは10%超
低下した。患者7名で(25%)、変化がなかった。それとは対照的に、プラシ
ーボ投与群28名中では4名のみが(14%)IGF−I血漿レベル低下を示し
、20名(71%)で変化が起こらなかった。これらのデータは明瞭に、「反応
者」である一定の割合の患者においてリコペン補給がIGF−Iレベルの大幅低
下において有効であることを示している。それとは対照的に、IGF−IIおよ
びIGF−BP−3の血中レベルに対するリコペン補給の効果を調べたところ、
リコペン投与群とプラシーボ群の間で差は認められなかった。キット(Diagnost
ic System Laboratories, Webster, TXから)を用いて、IGF−IIをELI
ZA(DSL-1-91000)によって測定し、IGF−BP−3をIRMA(DSL-6600
)によって測定した。
【0019】 例示によって本発明の実施態様および実験データを説明したが、本発明はそれ
に限定されるものではなく、特許請求の範囲の精神から逸脱せず、それを超えな
い限りにおいて、多くの変更、変化および適合化を行うことができることは理解
すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/015 A61K 31/015 31/045 31/045 31/122 31/122 A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 111 43/00 111 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,AU, AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE ,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR, HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,K P,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU ,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX, NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,S G,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4B018 MD48 MD79 ME08 4C076 AA36 AA53 BB01 CC27 CC29 4C206 AA01 AA02 BA02 BA04 CA13 CB23 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA55 MA57 MA72 NA14 ZB26 ZC02

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 哺乳動物の血中IGF−Iのレベルを低下するための医薬ま
    たは食事組成物において、IGF−Iを低下させる上で有効量のカロテノイドを
    含む組成物。
  2. 【請求項2】 前記カロテノイドが、リコペン、α−,β−,ζ−カロテン
    、ルテイン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼア
    キサンチン、フィトエン、フィトフルエンおよびそれらの混合物を含む群から選
    択される請求項1に記載の組成物。
  3. 【請求項3】 前記カロテノイドの入手源が、天然オレオレジン、ソウ類、
    真菌、遺伝子修飾生物(GMO)、発酵工程、合成工程およびそれらの混合を含
    む群から選択される請求項1に記載の組成物。
  4. 【請求項4】 トマトからのリコペンを含む請求項1に記載の組成物。
  5. 【請求項5】 トマトオレオレジンを含む請求項1に記載の組成物。
  6. 【請求項6】 合成リコペンを含む請求項1に記載の組成物。
  7. 【請求項7】 前記組成物の単位用量がカロテノイド約3mg以上を含む請
    求項1に記載の組成物。
  8. 【請求項8】 前記組成物が、食事成分、添加剤、賦形剤、結合剤、コーテ
    ィング剤、保存剤およびそれらの混合物を含む群から選択される化合物を含む請
    求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項9】 前記組成物が、錠剤、カプレット(caplets)、ベジキャッ
    プ(vegecaps)および硬殻ゼラチンカプセルを含む群から選択される製剤に含ま
    れる請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項10】 哺乳動物の血中IGF−Iレベルを低下させるための医薬
    または食事組成物製造におけるカロテノイドの使用。
  11. 【請求項11】 前記カロテノイドが、リコペン、α−,β−,ζ−カロテ
    ン、ルテイン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼ
    アキサンチン、フィトエンおよびフィトフルエンならびにそれらの混合物を含む
    群から選択される請求項10に記載の使用。
  12. 【請求項12】 前記カロテノイドの入手源が、天然オレオレジン、ソウ類
    、真菌、遺伝子修飾生物(GMO)、発酵工程、合成工程およびそれらの混合を
    含む群から選択される請求項10に記載の使用。
  13. 【請求項13】 前記カロテノイドがトマトからのリコペンである請求項1
    0に記載の使用。
  14. 【請求項14】 前記カロテノイドが合成リコペンである請求項10に記載
    の使用。
  15. 【請求項15】 前記カロテノイドがトマトオレオレジンからのものである
    請求項10に記載の使用。
  16. 【請求項16】 前記組成物の単位用量がリコペン約3mg以上を含む請求
    項10に記載の使用。
  17. 【請求項17】 前記組成物が、食事成分、添加剤、賦形剤、結合剤、コー
    ティング剤、保存剤およびそれらの混合物を含む群から選択される化合物を含む
    請求項10〜16のいずれかに記載の使用。
  18. 【請求項18】 前記組成物が、錠剤、カプレット、ベジキャップおよび硬
    殻ゼラチンカプセルを含む群から選択される製剤に含まれる請求項10〜17の
    いずれかに記載の使用。
  19. 【請求項19】 処置を必要とする哺乳動物の血中IGF−Iのレベルを低
    下させる方法において、有効量のカロテノイドを該哺乳動物に投与することを含
    んでなる方法。
  20. 【請求項20】 前記カロテノイドが、リコペン、α−,β−,ζ−カロテ
    ン、ルテイン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、ゼ
    アキサンチン、フィトエンおよびフィトフルエンならびにそれらの混合物を含む
    群から選択される請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項21】 前記カロテノイドの入手源が、天然オレオレジン、ソウ類
    、真菌、遺伝子修飾生物(GMO)、発酵工程、合成工程およびそれらの混合を
    含む群から選択される請求項19に記載の方法。
  22. 【請求項22】 前記カロテノイドがトマトからのリコペンである請求項1
    9に記載の方法。
  23. 【請求項23】 前記カロテノイドが合成リコペンである請求項19に記載
    の方法。
  24. 【請求項24】 前記カロテノイドがトマトオレオレジンからのものである
    請求項19に記載の方法。
  25. 【請求項25】 前記組成物の単位用量がリコペン約3mg以上を含む請求
    項19に記載の方法。
  26. 【請求項26】 前記組成物が、食事成分、添加剤、賦形剤、結合剤、コー
    ティング剤、保存剤およびそれらの混合物を含む群から選択される化合物を含む
    請求項19〜25のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項27】 前記組成物が、錠剤、カプレット、ベジキャップおよび硬
    殻ゼラチンカプセルを含む群から選択される製剤に含まれる請求項19〜26の
    いずれかに記載の方法。
JP2000610463A 1999-04-14 2000-03-29 血中インシュリン様成長因子−i(igf−i)のレベル低下に有用な化合物 Pending JP2002541193A (ja)

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