JPH06219985A - ピラニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体の製造法 - Google Patents
ピラニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体の製造法Info
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- JPH06219985A JPH06219985A JP5281067A JP28106793A JPH06219985A JP H06219985 A JPH06219985 A JP H06219985A JP 5281067 A JP5281067 A JP 5281067A JP 28106793 A JP28106793 A JP 28106793A JP H06219985 A JPH06219985 A JP H06219985A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 カリウムチャンネル活性化作用を有するピラ
ニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体の新
規製造法を提供する。 【構成】 式(I)〔例えば、4−〔(1,1−ジメチ
ル−2−プロピニル)オキシ〕ベンゾニトリル〕で示さ
れる化合物の製造法であって、式(II)〔例えば、4−
シアノフェノール〕で示されるフェノールを、触媒量の
第一銅塩または第二銅塩の存在下、式(III)〔例え
ば、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン〕で示される
アセチレンでアルキル化することを特徴とする製造法。
ニルシアノグアニジン誘導体の製造に有用な中間体の新
規製造法を提供する。 【構成】 式(I)〔例えば、4−〔(1,1−ジメチ
ル−2−プロピニル)オキシ〕ベンゾニトリル〕で示さ
れる化合物の製造法であって、式(II)〔例えば、4−
シアノフェノール〕で示されるフェノールを、触媒量の
第一銅塩または第二銅塩の存在下、式(III)〔例え
ば、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン〕で示される
アセチレンでアルキル化することを特徴とする製造法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、カリウムチャンネル活
性化作用を有する化合物の製造に有用な中間体の新規製
造法に関する。
性化作用を有する化合物の製造に有用な中間体の新規製
造法に関する。
【0002】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式[I]で示される。
式[I]で示される。
【化29】 上記化合物[I]および本明細書を通じて用いる記号の定
義は下記の通りである。すなわち、a、bおよびcは全
てが炭素原子、またはa、bおよびcのいずれか一つが
窒素原子もしくは−NO−で、その他が炭素原子;R1
およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしく
はアリールアルキル、またはR1とR2はそれらが結合す
る炭素原子と一緒になって5〜7員環基を形成;R3は
水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、−CN、−NO2、−COR、−COO
R、−CONHR、−CONRR'、−CF3、−S−ア
ルキル、−SO−アルキル、−SO2−アルキル、
義は下記の通りである。すなわち、a、bおよびcは全
てが炭素原子、またはa、bおよびcのいずれか一つが
窒素原子もしくは−NO−で、その他が炭素原子;R1
およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしく
はアリールアルキル、またはR1とR2はそれらが結合す
る炭素原子と一緒になって5〜7員環基を形成;R3は
水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、−CN、−NO2、−COR、−COO
R、−CONHR、−CONRR'、−CF3、−S−ア
ルキル、−SO−アルキル、−SO2−アルキル、
【化30】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−OH、−O−アルキ
ル、−OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキ
ル、−OCONR−アルキル、−NRCO−アルキル、
−NRCOO−アルキルまたは−NRCONRR'(ここ
でRおよびR'は独立して、水素、アルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
または(シクロアルキル)アルキル);R4は水素、アルキ
ル、−OH、−O−アルキル、アミノ、置換アミノ、−
NHCOR、−CNまたは−NO2;およびnは1〜3
の整数である。
ル、−OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキ
ル、−OCONR−アルキル、−NRCO−アルキル、
−NRCOO−アルキルまたは−NRCONRR'(ここ
でRおよびR'は独立して、水素、アルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
または(シクロアルキル)アルキル);R4は水素、アルキ
ル、−OH、−O−アルキル、アミノ、置換アミノ、−
NHCOR、−CNまたは−NO2;およびnは1〜3
の整数である。
【0003】化合物[I]は、式:
【化31】 で示されるフェノールを、有機溶媒および塩基中、触媒
量の第一銅塩または第二銅塩の存在下、式:
量の第一銅塩または第二銅塩の存在下、式:
【化32】 [式中、Xは塩素、臭素、−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは
【化33】 )である]で示されるアセチレンでアルキル化することに
よって製造することができる。
よって製造することができる。
【0004】本発明は化合物[I]の新規製造法に関す
る。本発明化合物を記載する際に用いる各種語句の定義
は下記の通りである。これらの定義は本明細書を通じて
(他に特別な指示がない限り)、それ単独あるいはより大
きな基の一部としての語句に適用される。
る。本発明化合物を記載する際に用いる各種語句の定義
は下記の通りである。これらの定義は本明細書を通じて
(他に特別な指示がない限り)、それ単独あるいはより大
きな基の一部としての語句に適用される。
【0005】「アルキル」とは、ノルマル鎖の炭素数1〜
8、好ましくは1〜5の直鎖または分枝鎖炭化水素基を
意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、4,4−ジ
メチルペンチル、2,2,4−トリメチルペンチル、およ
びそれらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにそれらが
ハロ置換基(F、Br、ClまたはI、CCl3またはC
F3など)、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキ
ル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアル
キル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、ヒドロ
キシ置換基、アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミ
ノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニトロ置
換基、シアノ置換基、チオール置換基またはアルキルチ
オ置換基などの基で置換された基が挙げられる。
8、好ましくは1〜5の直鎖または分枝鎖炭化水素基を
意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、4,4−ジ
メチルペンチル、2,2,4−トリメチルペンチル、およ
びそれらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにそれらが
ハロ置換基(F、Br、ClまたはI、CCl3またはC
F3など)、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキ
ル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアル
キル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、ヒドロ
キシ置換基、アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミ
ノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニトロ置
換基、シアノ置換基、チオール置換基またはアルキルチ
オ置換基などの基で置換された基が挙げられる。
【0006】「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基がそれぞれ酸素または硫黄に結合したも
のを意味する。「アルケニル」とは、上記アルキル基がさ
らに炭素原子間に少なくとも1個の二重結合を有する基
を意味する。「アルキニル」とは、上記アルキル基がさら
に炭素原子間に少なくとも1個の三重結合を有する基を
意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7の飽
和環式炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。「ハロゲン」
または「ハロ」とは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を
意味する。
上記アルキル基がそれぞれ酸素または硫黄に結合したも
のを意味する。「アルケニル」とは、上記アルキル基がさ
らに炭素原子間に少なくとも1個の二重結合を有する基
を意味する。「アルキニル」とは、上記アルキル基がさら
に炭素原子間に少なくとも1個の三重結合を有する基を
意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7の飽
和環式炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。「ハロゲン」
または「ハロ」とは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を
意味する。
【0007】「アリール」とは、フェニル、1−ナフチル
もしくは2−ナフチル、またはモノ置換されたフェニ
ル、1−ナフチルもしくは2−ナフチル[ここで置換基
は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、炭素数1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(アルキル
の炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アルキルの炭素数
1〜4)、−CF3、−OCHF2、
もしくは2−ナフチル、またはモノ置換されたフェニ
ル、1−ナフチルもしくは2−ナフチル[ここで置換基
は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、炭素数1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(アルキル
の炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アルキルの炭素数
1〜4)、−CF3、−OCHF2、
【化34】 (R13は水素、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4
のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたは−CF3)、−O−CH2−シクロアルキ
ル、または−S−CH2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、1−ナフチルもしくは2−ナフ
チル[ここで2つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、−CF3、ニトロ、アミノおよび−OCH
F2から選ばれる]を意味する。好ましいアリール基とし
ては、非置換のフェニルおよびモノ置換またはジ置換フ
ェニル(ここで置換基はニトロ、ハロ、−CF3、アルキ
ル、シアノまたはメトキシである)が包含される。
のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたは−CF3)、−O−CH2−シクロアルキ
ル、または−S−CH2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、1−ナフチルもしくは2−ナフ
チル[ここで2つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、−CF3、ニトロ、アミノおよび−OCH
F2から選ばれる]を意味する。好ましいアリール基とし
ては、非置換のフェニルおよびモノ置換またはジ置換フ
ェニル(ここで置換基はニトロ、ハロ、−CF3、アルキ
ル、シアノまたはメトキシである)が包含される。
【0008】「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」とは、1
または2個のOおよびS原子および/または1〜4個の
N原子(但し、これら異項原子の総数は4以下)を含有す
る5員または6員の完全飽和または不飽和環基を意味す
る。かかるヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいモノ環式ヘテロ環基としては、2−および
3−チエニル、2−および3−フリル、2−、3−およ
び4−ピリジル、およびイミダゾリルが含まれる。また
ヘテロ環基には、上述のO、SおよびN原子を含有する
5員または6員環基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテ
ロ環基も含まれ、このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子
を介して結合する。好ましいジ環式ヘテロ環基として
は、4、5、6もしくは7−インドリル、4、5、6も
しくは7−イソインドリル、5、6、7もしくは8−キ
ノリニル、5、6、7もしくは8−イソキノリニル、
4、5、6もしくは7−ベンゾチアゾリル、4、5、6
もしくは7−ベンゾキサゾリル、4、5、6もしくは7
−ベンズイミダゾリル、4、5、6もしくは7−ベンゾ
キサジアゾリル、および4、5、6もしくは7−ベンゾ
フランザニルが含まれる。
または2個のOおよびS原子および/または1〜4個の
N原子(但し、これら異項原子の総数は4以下)を含有す
る5員または6員の完全飽和または不飽和環基を意味す
る。かかるヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいモノ環式ヘテロ環基としては、2−および
3−チエニル、2−および3−フリル、2−、3−およ
び4−ピリジル、およびイミダゾリルが含まれる。また
ヘテロ環基には、上述のO、SおよびN原子を含有する
5員または6員環基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテ
ロ環基も含まれ、このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子
を介して結合する。好ましいジ環式ヘテロ環基として
は、4、5、6もしくは7−インドリル、4、5、6も
しくは7−イソインドリル、5、6、7もしくは8−キ
ノリニル、5、6、7もしくは8−イソキノリニル、
4、5、6もしくは7−ベンゾチアゾリル、4、5、6
もしくは7−ベンゾキサゾリル、4、5、6もしくは7
−ベンズイミダゾリル、4、5、6もしくは7−ベンゾ
キサジアゾリル、および4、5、6もしくは7−ベンゾ
フランザニルが含まれる。
【0009】また「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」に
は、上記モノ環式およびジ環式ヘテロ環基において、1
つの構成炭素原子が炭素数1〜4の低級アルキル、炭素
数1〜4の低級アルキルチオ、炭素数1〜4の低級アル
コキシ、ハロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、−NH−アルキル(アルキルの炭素数1〜4)、−
N(アルキル)2(アルキルの炭素数1〜4)、−CF3もし
くは−OCHF2で置換されたもの、あるいは2または
3つの構成炭素原子がメチル、メトキシ、メチルチオ、
ハロ、−CF3、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよび−
OCHF2から選ばれる置換基を有しているものも含ま
れる。
は、上記モノ環式およびジ環式ヘテロ環基において、1
つの構成炭素原子が炭素数1〜4の低級アルキル、炭素
数1〜4の低級アルキルチオ、炭素数1〜4の低級アル
コキシ、ハロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、−NH−アルキル(アルキルの炭素数1〜4)、−
N(アルキル)2(アルキルの炭素数1〜4)、−CF3もし
くは−OCHF2で置換されたもの、あるいは2または
3つの構成炭素原子がメチル、メトキシ、メチルチオ、
ハロ、−CF3、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよび−
OCHF2から選ばれる置換基を有しているものも含ま
れる。
【0010】「置換アミノ」とは、式: −NZ1Z2 [式中、Z1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはZ1とZ2
はそれらが結合する窒素原子と合して1−ピロリジニ
ル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリ
ニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−
アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−
1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペ
ラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、また
は置換1−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を意味する。
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはZ1とZ2
はそれらが結合する窒素原子と合して1−ピロリジニ
ル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリ
ニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−
アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−
1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペ
ラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、また
は置換1−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を意味する。
【0011】化合物[I]は、式:
【化35】 で示されるフェノールを、アセトニトリルなどの有機溶
媒および塩基[1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ
カ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ−[4.
3.0]ノナ−5−エン(DBN)、またはトリエチルアミ
ンもしくは他のトリアルキルアミンなど]中、触媒量の
第一銅塩(塩化第一銅など)または第2銅塩(酢酸第二銅
1水和物、臭化第二銅、塩化第二銅2水和物、第二銅メ
チラート、トリフルオロメタンスルホン酸第二銅、アセ
チルアセトン酸第二銅、ヘキサフルオロアセチルアセト
ン酸第二銅、テトラメチルヘプタンジオン酸第二銅およ
びトリフルオロアセチルアセトン酸第二銅など)の存在
下、式:
媒および塩基[1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ
カ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ−[4.
3.0]ノナ−5−エン(DBN)、またはトリエチルアミ
ンもしくは他のトリアルキルアミンなど]中、触媒量の
第一銅塩(塩化第一銅など)または第2銅塩(酢酸第二銅
1水和物、臭化第二銅、塩化第二銅2水和物、第二銅メ
チラート、トリフルオロメタンスルホン酸第二銅、アセ
チルアセトン酸第二銅、ヘキサフルオロアセチルアセト
ン酸第二銅、テトラメチルヘプタンジオン酸第二銅およ
びトリフルオロアセチルアセトン酸第二銅など)の存在
下、式:
【化36】 [式中、Xは塩素、臭素、−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは
【化37】 )である]で示されるアセチレンでアルキル化することに
よって、製造することができる。
よって、製造することができる。
【0012】上記化合物[I]の製造において、いかなる
アミン、ヒドロキシまたはチオール基も、反応中、公知
の保護基で保護する必要がある。化合物[II]は市販さ
れているものを用いるかまたは公知の方法で容易に製造
できる。化合物[III]は文献に記載の方法によって製
造できる。たとえば、Xが塩素であり、R1とR2がメチ
ルである化合物[III]は、G.F.ヘニオン(Hennion)
らの「J. Amer. Chem. Soc.」,72,3542〜354
5頁(1950年)およびG.F.ヘニオンらの「J. Org.
Chem.」,26,725〜727頁(1961年)の記載に
準じて製造できる。
アミン、ヒドロキシまたはチオール基も、反応中、公知
の保護基で保護する必要がある。化合物[II]は市販さ
れているものを用いるかまたは公知の方法で容易に製造
できる。化合物[III]は文献に記載の方法によって製
造できる。たとえば、Xが塩素であり、R1とR2がメチ
ルである化合物[III]は、G.F.ヘニオン(Hennion)
らの「J. Amer. Chem. Soc.」,72,3542〜354
5頁(1950年)およびG.F.ヘニオンらの「J. Org.
Chem.」,26,725〜727頁(1961年)の記載に
準じて製造できる。
【0013】Xが臭素であり、R1とR2がメチルである
化合物[III]は、T.L.ジャコブス(Jacobs)らの「J.
Org. Chem.」,28,1360頁(1963年)の記載に
準じて製造できる。Xが−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールまたは置換アリール)である化合
物[III]は、G.ホフル(Hofle)らの「Synthesis」,6
19(1972年)の記載に準じて製造できる。別法とし
て、Xが−OC(O)−R5(ここで、R5はCCl3または
CF3などの置換アルキル)である化合物[III]は、
式:
化合物[III]は、T.L.ジャコブス(Jacobs)らの「J.
Org. Chem.」,28,1360頁(1963年)の記載に
準じて製造できる。Xが−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールまたは置換アリール)である化合
物[III]は、G.ホフル(Hofle)らの「Synthesis」,6
19(1972年)の記載に準じて製造できる。別法とし
て、Xが−OC(O)−R5(ここで、R5はCCl3または
CF3などの置換アルキル)である化合物[III]は、
式:
【化38】 で示される化合物をトリエチルアミンまたはDBUなど
の塩基の存在下、塩化トリクロロアセチル、トリフルオ
ロ酢酸無水物またはトリクロロ酢酸無水物で処理するこ
とによって製造できる。化合物[IIIa]は市販のもの
を用いるかまたは公知の方法で製造できる。
の塩基の存在下、塩化トリクロロアセチル、トリフルオ
ロ酢酸無水物またはトリクロロ酢酸無水物で処理するこ
とによって製造できる。化合物[IIIa]は市販のもの
を用いるかまたは公知の方法で製造できる。
【0014】Xが−OCO2R6(ここで、R6はアルキル
または
または
【化39】 )である化合物[III]は、J.ツジ(Tsuji)らの「J. Or
ganometallic Chemistry」,417,305〜311頁
(1991年)および米国特許第3348939号(デル
タ(Delta)W.ギア(Gier))の記載に準じて製造できる。
上記引例は、記載内容を本明細書に参考として引用す
る。好ましい化合物[III]は、Xが塩素;−OC(O)
−R5(R5は置換アルキル、最も好ましくはトリフルオ
ロメチル);または−OCO2R6(R6はメチルまたはエ
チル)のものである。
ganometallic Chemistry」,417,305〜311頁
(1991年)および米国特許第3348939号(デル
タ(Delta)W.ギア(Gier))の記載に準じて製造できる。
上記引例は、記載内容を本明細書に参考として引用す
る。好ましい化合物[III]は、Xが塩素;−OC(O)
−R5(R5は置換アルキル、最も好ましくはトリフルオ
ロメチル);または−OCO2R6(R6はメチルまたはエ
チル)のものである。
【0015】Xがトリフルオロアセテートまたはトリク
ロロアセテートである化合物[III]を反応系内で形成
し、化合物[II]と反応させて、化合物[I]を製造する
ことも、本発明の技術的範囲に属する。
ロロアセテートである化合物[III]を反応系内で形成
し、化合物[II]と反応させて、化合物[I]を製造する
ことも、本発明の技術的範囲に属する。
【0016】化合物[I]は、式:
【化40】 [式中、a、b、c、R1、R2、R3およびR4は式[I]
と同意義であり、R7は
と同意義であり、R7は
【化41】 R8は水素、ヒドロキシまたは−OC(O)−CH3;R9
およびR10は独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、ア
リールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキルまたは置換アルキル;あるいは要すればこれらの
基はアルコキシ、アルキルチオまたは置換アミノで置換
されていてもよい;またはR9とR10はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、1−ピロリジニル、1−ピ
ペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−
チアモルフィリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル
−1−ピペラジニルまたは4−アリールアルキル−1−
ピペラジニル(ここで、要すればこれらの基はアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルで置換されていてもよい);およびR11お
よびR12は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキル;またはR11が前記と同じで、R12
がシアノグアニジン環部位の2つの炭素原子と縮合した
アリール基である]で示されるピラニルシアノグアニジ
ン誘導体の製造における主要中間体である。化合物[I
V]およびその製造法は、米国特許第5140031号
に記載されている(記載内容を本明細書に参考として引
用する)。
およびR10は独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、ア
リールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキルまたは置換アルキル;あるいは要すればこれらの
基はアルコキシ、アルキルチオまたは置換アミノで置換
されていてもよい;またはR9とR10はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、1−ピロリジニル、1−ピ
ペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−
チアモルフィリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル
−1−ピペラジニルまたは4−アリールアルキル−1−
ピペラジニル(ここで、要すればこれらの基はアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルで置換されていてもよい);およびR11お
よびR12は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキル;またはR11が前記と同じで、R12
がシアノグアニジン環部位の2つの炭素原子と縮合した
アリール基である]で示されるピラニルシアノグアニジ
ン誘導体の製造における主要中間体である。化合物[I
V]およびその製造法は、米国特許第5140031号
に記載されている(記載内容を本明細書に参考として引
用する)。
【0017】好ましい化合物[IV]は、R7が
【化42】 であり、R9がモノ−またはジ−置換フェニルである化
合物である。R7が
合物である。R7が
【化43】 である化合物[IV]は、たとえば次の方法によって、製
造できる。本明細書の記載に従って製造した中間体化合
物[I]を公知の方法で加熱して環化して、式:
造できる。本明細書の記載に従って製造した中間体化合
物[I]を公知の方法で加熱して環化して、式:
【化44】 で示される化合物を形成する。次いで、化合物[V]を、
式:
式:
【化45】 で示される化合物に変換する。そして、化合物[VI]
を、式:
を、式:
【化46】 で示されるチオ尿素と反応させて、R7が
【化47】 である化合物[IV]を得る。米国特許第5140031
号の記載に準じて、他の化合物[IV]を製造できる。
号の記載に準じて、他の化合物[IV]を製造できる。
【0018】R10が水素であるチオ尿素[VII]は、
式: VIII R9N=C=S で示されるイソチオシアネートを、トリエチルアミンな
どの有機塩基の存在下、モノナトリウムシアナミドまた
はシアナミドのいずれかと共に加熱することによって、
製造できる。C.R.ラスムッセン(Rasmussen)らの「Syn
thesis」,456頁(1988年)およびV.V.モゾリス
(Mozolis)らの「Russian Chemical Reviews」,42,5
87頁(1973年)などの文献に記載の標準製造法によ
って、他のチオ尿素化合物[VII]を製造できる。
式: VIII R9N=C=S で示されるイソチオシアネートを、トリエチルアミンな
どの有機塩基の存在下、モノナトリウムシアナミドまた
はシアナミドのいずれかと共に加熱することによって、
製造できる。C.R.ラスムッセン(Rasmussen)らの「Syn
thesis」,456頁(1988年)およびV.V.モゾリス
(Mozolis)らの「Russian Chemical Reviews」,42,5
87頁(1973年)などの文献に記載の標準製造法によ
って、他のチオ尿素化合物[VII]を製造できる。
【0019】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明製造法をより具
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限され
るものではない。本発明の請求の範囲に属する他の具体
例が存在することを理解すべきである。
体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限され
るものではない。本発明の請求の範囲に属する他の具体
例が存在することを理解すべきである。
【0020】実施例1 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 塩化第一銅のアセトニトリル溶液を使用前に素早く調製
する。10ml容量のフラスコに、塩化第一銅(25.5
6mg、0.2582ミリモル)と無水アセトニトリル(1
0ml)を入れる。4−シアノフェノール(9.0g、75.
55ミリモル、市販品)と無水アセトニトリル(120m
l)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウン
デカ−7−エン(DBU、14.0ml、93.61ミリモ
ル、4−シアノフェノールの使用量に対して1.24当
量)をアルゴン下、〜0℃にて加える。溶液を0℃に冷
却後、カッパーブロンズ(銅粉、49.8mg、0.783
ミリモル、0.0104当量、1.04モル%)を加え、
次いで、上記調製した塩化第一銅のアセトニトリル溶液
の1部(600μl、15.49マイクロモル、0.000
205当量、0.0205モル%)を加える。得られる混
合物に、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(7.03
g、68.54ミリモル、4−シアノフェノールの投入量
に対して0.907当量)を12分間かけて滴下する。得
られる混合物をアルゴン下、0℃にて撹拌する。10時
間撹拌後、反応混合物をセライトの小パッドで濾過し
(残留銅粉を除去するため)、さらにアセトニトリルを用
いて濾液を完全に通過させ、フィルター床を洗浄する。
濾液を減圧濃縮し(浴温40℃)、残渣を1NHCl(1
00ml)とトルエン(400ml)に分配する。有機画分を
1NHCl(2×60ml)、1NNaOH(2×60ml)お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を淡黄色油状物(10.
68g)で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留、〜70−90
℃、〜0.15mmHg)して、標記化合物(10.40g)を
無色の低融点(mp28−29℃)固体で得る。 元素分析(C12H11NOとして): 計算値:C77.81;H5.99;N7.56; 実測値:C77.76;H6.02;N7.41。
ゾニトリルの製造 塩化第一銅のアセトニトリル溶液を使用前に素早く調製
する。10ml容量のフラスコに、塩化第一銅(25.5
6mg、0.2582ミリモル)と無水アセトニトリル(1
0ml)を入れる。4−シアノフェノール(9.0g、75.
55ミリモル、市販品)と無水アセトニトリル(120m
l)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウン
デカ−7−エン(DBU、14.0ml、93.61ミリモ
ル、4−シアノフェノールの使用量に対して1.24当
量)をアルゴン下、〜0℃にて加える。溶液を0℃に冷
却後、カッパーブロンズ(銅粉、49.8mg、0.783
ミリモル、0.0104当量、1.04モル%)を加え、
次いで、上記調製した塩化第一銅のアセトニトリル溶液
の1部(600μl、15.49マイクロモル、0.000
205当量、0.0205モル%)を加える。得られる混
合物に、3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(7.03
g、68.54ミリモル、4−シアノフェノールの投入量
に対して0.907当量)を12分間かけて滴下する。得
られる混合物をアルゴン下、0℃にて撹拌する。10時
間撹拌後、反応混合物をセライトの小パッドで濾過し
(残留銅粉を除去するため)、さらにアセトニトリルを用
いて濾液を完全に通過させ、フィルター床を洗浄する。
濾液を減圧濃縮し(浴温40℃)、残渣を1NHCl(1
00ml)とトルエン(400ml)に分配する。有機画分を
1NHCl(2×60ml)、1NNaOH(2×60ml)お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を淡黄色油状物(10.
68g)で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留、〜70−90
℃、〜0.15mmHg)して、標記化合物(10.40g)を
無色の低融点(mp28−29℃)固体で得る。 元素分析(C12H11NOとして): 計算値:C77.81;H5.99;N7.56; 実測値:C77.76;H6.02;N7.41。
【0021】実施例2 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 アセトニトリル(10リットル)中の4−シアノフェノー
ル(655g、5.50モル)の溶液に、塩化第一銅(49
5mg、5ミリモル、0.001当量、0.1モル%)を窒
素下、0℃にて加える。温度を<5℃に維持しながら、
DBU(970ml、6.51モル)をゆっくりと加える。
3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(570ml、5モ
ル)を加える。0℃で4時間撹拌後、混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル(5リットル)と1NHCl(2リ
ットル)に分配する。有機画分を1NNaOH(2×1リ
ットル)、水(1リットル)および食塩水(1リットル)で
洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧除去
して、標記化合物(930g)を黄色油状物で得、これを
それ以上精製せずに使用する。
ゾニトリルの製造 アセトニトリル(10リットル)中の4−シアノフェノー
ル(655g、5.50モル)の溶液に、塩化第一銅(49
5mg、5ミリモル、0.001当量、0.1モル%)を窒
素下、0℃にて加える。温度を<5℃に維持しながら、
DBU(970ml、6.51モル)をゆっくりと加える。
3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(570ml、5モ
ル)を加える。0℃で4時間撹拌後、混合物を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル(5リットル)と1NHCl(2リ
ットル)に分配する。有機画分を1NNaOH(2×1リ
ットル)、水(1リットル)および食塩水(1リットル)で
洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧除去
して、標記化合物(930g)を黄色油状物で得、これを
それ以上精製せずに使用する。
【0022】実施例3 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール(3.
0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−2−
プロピニルカルボン酸メチル(3.93g、27.64ミリ
モル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)
をアルゴン下、0℃にて加える。得られる溶液に、塩化
第一銅(7.47mg、0.003当量、0.3モル%)およ
び銅粉(83mg)を加える。0℃で23時間撹拌後、反応
混合物を濾過し、濾液をトルエン(〜400ml)で希釈す
る。得られる溶液を1NHCl(2回)、1NNaOH
(2回)および食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウ
ム)後、溶媒を減圧除去して、粗標記化合物(4.18
g)を黄色油状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、
標記化合物(4.02g)を無色の低融点(mp28−29
℃)固体で得る。
ゾニトリルの製造 アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール(3.
0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−2−
プロピニルカルボン酸メチル(3.93g、27.64ミリ
モル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)
をアルゴン下、0℃にて加える。得られる溶液に、塩化
第一銅(7.47mg、0.003当量、0.3モル%)およ
び銅粉(83mg)を加える。0℃で23時間撹拌後、反応
混合物を濾過し、濾液をトルエン(〜400ml)で希釈す
る。得られる溶液を1NHCl(2回)、1NNaOH
(2回)および食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウ
ム)後、溶媒を減圧除去して、粗標記化合物(4.18
g)を黄色油状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、
標記化合物(4.02g)を無色の低融点(mp28−29
℃)固体で得る。
【0023】実施例4 トリクロロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロピニルエス
テルの製造 THF中のn−ブチルリチウムに、2−メチル−3−ブ
チン−2−オールを−30℃にて加え、混合物を徐々に
5℃まで暖める。5分間撹拌後、混合物を−30℃まで
再冷却し、塩化トリクロロアセチルを加える。5℃にて
沈殿形成が始まる。反応物を5時間撹拌し、NMRでチ
ェックする。アルコールは消費されている。混合物にヘ
キサンを加え、塩を濾過除去して、透明溶液を得る。溶
媒を減圧除去して、透明で僅かに黄色の油状物を得る。
収率は66.0%であり、ガスクロマトグラフィー(G
C)分析による均質率(HI)は86%である。
テルの製造 THF中のn−ブチルリチウムに、2−メチル−3−ブ
チン−2−オールを−30℃にて加え、混合物を徐々に
5℃まで暖める。5分間撹拌後、混合物を−30℃まで
再冷却し、塩化トリクロロアセチルを加える。5℃にて
沈殿形成が始まる。反応物を5時間撹拌し、NMRでチ
ェックする。アルコールは消費されている。混合物にヘ
キサンを加え、塩を濾過除去して、透明溶液を得る。溶
媒を減圧除去して、透明で僅かに黄色の油状物を得る。
収率は66.0%であり、ガスクロマトグラフィー(G
C)分析による均質率(HI)は86%である。
【0024】別法 1.上記操作において、n−ブチルリチウムの代わりに
4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)/トリエチルア
ミンを用いる。塩化トリクロロアセチルを、2−メチル
−3−ブチン−2−オール、トリエチルアミンおよびD
MAPに0〜5℃にて加える。22℃まで暖めた後、反
応は66%完了する。さらに1時間撹拌しても変換は増
加しない。したがって、0.5当量のトリエチルアミン
と塩化トリクロロアセチルを加え、16時間撹拌する。
2−メチル−3−ブチン−2−オールが完全に消費され
る。反応混合物をヘキサンで希釈し、水、1NHCl、
飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去する。収率は
75.5%であり、ガスクロマトグラフィー分析による
均質率は94%である。
4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)/トリエチルア
ミンを用いる。塩化トリクロロアセチルを、2−メチル
−3−ブチン−2−オール、トリエチルアミンおよびD
MAPに0〜5℃にて加える。22℃まで暖めた後、反
応は66%完了する。さらに1時間撹拌しても変換は増
加しない。したがって、0.5当量のトリエチルアミン
と塩化トリクロロアセチルを加え、16時間撹拌する。
2−メチル−3−ブチン−2−オールが完全に消費され
る。反応混合物をヘキサンで希釈し、水、1NHCl、
飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去する。収率は
75.5%であり、ガスクロマトグラフィー分析による
均質率は94%である。
【0025】2.上記1の反応を該濃度および0.5当量
のトリエチルアミンと塩化トリクロロアセチルを追加し
て2回行う。GC分析による2−メチル−3−ブチン−
2−オールの消滅によって、反応が0〜5℃にて1時間
後に完了することが示される。反応物を22℃で2.5
日間撹拌後、生成物のGCHIは変化しない。反応を上
記のようにして完成させて、生成物(60.4g)を収率8
7.8%で単離する。ガスクロマトグラフィー分析によ
る均質率は88%である。
のトリエチルアミンと塩化トリクロロアセチルを追加し
て2回行う。GC分析による2−メチル−3−ブチン−
2−オールの消滅によって、反応が0〜5℃にて1時間
後に完了することが示される。反応物を22℃で2.5
日間撹拌後、生成物のGCHIは変化しない。反応を上
記のようにして完成させて、生成物(60.4g)を収率8
7.8%で単離する。ガスクロマトグラフィー分析によ
る均質率は88%である。
【0026】実施例5 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 2−メチル−3−ブチン−2−オール(56.4ml、0.
58ミリモル)をアセトニトリル(300ml)に溶解し、
窒素下、0℃に冷却する。次いで、温度を0℃を越えな
いようにしながら、DBU(112ml、0.75モル)を
15分間かけて加える。5分間撹拌後、トリフルオロ酢
酸無水物(82.0ml、0.58モル)をゆっくりと45分
間、温度を2℃以下に維持しながら加える。4−ヒドロ
キシベンゾニトリル(60.0g、0.50モル)と塩化第
一銅(0.05g、0.1モル%)を22℃にてアセトニト
リル(300ml)に溶解する。次いで、この溶液を窒素
下、0℃に冷却する。DBU(97.1ml、0.65モル)
を0〜5℃にて15分間かけて加える。あらかじめ作成
した2−メチル−3−ブチン−2−オールエステル溶液
を、4−ヒドロキシベンゾニトリル溶液に、温度を−2
℃〜0℃に保ちながら3時間かけて滴下する。さらに2
時間撹拌後、アセトニトリルを減圧除去する。残渣を酢
酸エチル(750ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム
(3×300ml)、1N塩酸(3×300ml)、水(1×3
00ml)および食塩水(1×300ml)で洗浄する。次い
で、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧蒸発して、標記化合物(82.9g)を低融点の固体で得
る。HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)分析によ
る均質率は97%である。
ゾニトリルの製造 2−メチル−3−ブチン−2−オール(56.4ml、0.
58ミリモル)をアセトニトリル(300ml)に溶解し、
窒素下、0℃に冷却する。次いで、温度を0℃を越えな
いようにしながら、DBU(112ml、0.75モル)を
15分間かけて加える。5分間撹拌後、トリフルオロ酢
酸無水物(82.0ml、0.58モル)をゆっくりと45分
間、温度を2℃以下に維持しながら加える。4−ヒドロ
キシベンゾニトリル(60.0g、0.50モル)と塩化第
一銅(0.05g、0.1モル%)を22℃にてアセトニト
リル(300ml)に溶解する。次いで、この溶液を窒素
下、0℃に冷却する。DBU(97.1ml、0.65モル)
を0〜5℃にて15分間かけて加える。あらかじめ作成
した2−メチル−3−ブチン−2−オールエステル溶液
を、4−ヒドロキシベンゾニトリル溶液に、温度を−2
℃〜0℃に保ちながら3時間かけて滴下する。さらに2
時間撹拌後、アセトニトリルを減圧除去する。残渣を酢
酸エチル(750ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム
(3×300ml)、1N塩酸(3×300ml)、水(1×3
00ml)および食塩水(1×300ml)で洗浄する。次い
で、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧蒸発して、標記化合物(82.9g)を低融点の固体で得
る。HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)分析によ
る均質率は97%である。
【0027】実施例6 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(50ml)中の4−シアノフェノール
(6.55g、55.0ミリモル)の溶液に、DBU(9.0
4ml、60.45ミリモル)をアルゴン下、〜0℃にて加
える。溶液を〜0℃に冷却後、3−クロロ−3−メチル
−1−ブチン(5.13g、50ミリモル)、次いで、塩化
第二銅2水和物(9.62mg、0.056ミリモル)を加え
る。〜0℃で5時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残
渣を1NHCl(50ml)およびトルエン(300ml)に分
配する。有機画分を1NHCl(2×50ml)、1NNa
OH(2×50ml)および食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸
マグネシウム)後、溶媒を減圧除去して、粗標記化合物
をほとんど無色の油状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸
留)して、標記化合物(7.25g)を無色の低融点固体で
得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(50ml)中の4−シアノフェノール
(6.55g、55.0ミリモル)の溶液に、DBU(9.0
4ml、60.45ミリモル)をアルゴン下、〜0℃にて加
える。溶液を〜0℃に冷却後、3−クロロ−3−メチル
−1−ブチン(5.13g、50ミリモル)、次いで、塩化
第二銅2水和物(9.62mg、0.056ミリモル)を加え
る。〜0℃で5時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残
渣を1NHCl(50ml)およびトルエン(300ml)に分
配する。有機画分を1NHCl(2×50ml)、1NNa
OH(2×50ml)および食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸
マグネシウム)後、溶媒を減圧除去して、粗標記化合物
をほとんど無色の油状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸
留)して、標記化合物(7.25g)を無色の低融点固体で
得る。
【0028】実施例7 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(50ml)中の4−シアノフェノール
(6.55g、55.0ミリモル)の溶液に、DBU(9.9
0ml、66.2ミリモル)をアルゴン下、〜0℃にて加え
る。溶液を〜0℃に冷却後、3−クロロ−3−メチル−
1−ブチン(7.10g、69.2ミリモル)、次いで、ア
セチルアセトン酸第二銅(87.4mg、0.33ミリモル)
を加える。〜0℃で7時間撹拌後、混合物を減圧濃縮す
る。残渣を1NHCl(70ml)およびトルエン(300m
l)に分配する。有機画分を1NHCl(2×60ml)、1
NNaOH(2×50ml)、1NNaHCO3および食塩
水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧
除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で得る。粗
物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(9.56g)を無
色の低融点固体で得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(50ml)中の4−シアノフェノール
(6.55g、55.0ミリモル)の溶液に、DBU(9.9
0ml、66.2ミリモル)をアルゴン下、〜0℃にて加え
る。溶液を〜0℃に冷却後、3−クロロ−3−メチル−
1−ブチン(7.10g、69.2ミリモル)、次いで、ア
セチルアセトン酸第二銅(87.4mg、0.33ミリモル)
を加える。〜0℃で7時間撹拌後、混合物を減圧濃縮す
る。残渣を1NHCl(70ml)およびトルエン(300m
l)に分配する。有機画分を1NHCl(2×60ml)、1
NNaOH(2×50ml)、1NNaHCO3および食塩
水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧
除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で得る。粗
物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(9.56g)を無
色の低融点固体で得る。
【0029】実施例8 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール
(3.0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−
2−プロピニル炭酸メチル(3.93g、27.64ミリモ
ル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)を
アルゴン下、0℃にて加える。溶液を〜0℃に冷却後、
塩化第二銅2水和物(14.6mg、0.086ミリモル)を
加える。〜0℃で23時間撹拌後、混合物を減圧濃縮す
る。残渣を1NHCl(40ml)およびトルエン(200m
l)に分配する。有機画分を1NHCl(2×40ml)、1
NNaOH(2×40ml)、1NNaHCO3および食塩
水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧
除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で得る。粗
物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(4.05g)を無
色の低融点固体で得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール
(3.0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−
2−プロピニル炭酸メチル(3.93g、27.64ミリモ
ル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)を
アルゴン下、0℃にて加える。溶液を〜0℃に冷却後、
塩化第二銅2水和物(14.6mg、0.086ミリモル)を
加える。〜0℃で23時間撹拌後、混合物を減圧濃縮す
る。残渣を1NHCl(40ml)およびトルエン(200m
l)に分配する。有機画分を1NHCl(2×40ml)、1
NNaOH(2×40ml)、1NNaHCO3および食塩
水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧
除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で得る。粗
物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(4.05g)を無
色の低融点固体で得る。
【0030】実施例9 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール
(3.0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−
2−プロピニル炭酸メチル(3.93g、27.64ミリモ
ル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)を
アルゴン下、0℃にて加える。溶液を〜0℃に冷却後、
アセチルアセトン酸第二銅(66.4mg、0.254ミリ
モル)を加える。〜0℃で72時間撹拌後、混合物を減
圧濃縮する。残渣を1NHCl(40ml)およびトルエン
(200ml)に分配する。有機画分を1NHCl(2×4
0ml)、1NNaOH(2×40ml)、1NNaHCO3お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で
得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(4.5
9g)を無色の低融点固体で得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(24ml)中の4−シアノフェノール
(3.0g、25.18ミリモル)および1,1−ジメチル−
2−プロピニル炭酸メチル(3.93g、27.64ミリモ
ル)の溶液に、DBU(5.0ml、33.43ミリモル)を
アルゴン下、0℃にて加える。溶液を〜0℃に冷却後、
アセチルアセトン酸第二銅(66.4mg、0.254ミリ
モル)を加える。〜0℃で72時間撹拌後、混合物を減
圧濃縮する。残渣を1NHCl(40ml)およびトルエン
(200ml)に分配する。有機画分を1NHCl(2×4
0ml)、1NNaOH(2×40ml)、1NNaHCO3お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を淡い黄色の油状物で
得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物(4.5
9g)を無色の低融点固体で得る。
【0031】実施例10 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(30ml)中の2−メチル−3−ブチ
ン−2−オール(4.88g、58.0ミリモル)の溶液
に、DBU(11.2ml、74.9ミリモル)をアルゴン
下、氷塩浴(−5℃)で冷却しながら加える。温度を2℃
以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物(8.2m
l、58.0ミリモル)を25分間加える。得られるトリ
フルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロピニル溶液
を、4−シアノフェノール溶液の添加前に、〜0℃(氷
浴)で30分間撹拌する。無水アセトニトリル(30ml)
中の4−シアノフェノール(6.0g、50.4ミリモル)
の溶液に、DBU(9.7ml、64.9ミリモル)および塩
化第二銅2水和物(9.3mg、0.055ミリモル)をアル
ゴン下、氷塩浴(−4℃)で冷却しながら加える。0℃に
維持したトリフルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロ
ピニルの溶液を、4−シアノフェノール溶液に、温度を
〜0℃に保持しながら40分間かけて加える。得られる
混合物を〜0℃(氷浴)で撹拌する。5時間撹拌後、混合
物を減圧濃縮する。残渣を水(50ml)およびトルエン
(300ml)に分配する。有機画分を1NHCl(3×5
0ml)、1NNaOH(2×50ml)、1NNaHCO3お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を非常に淡い黄色の油
状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物
(8.04g)を無色の低融点固体で得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(30ml)中の2−メチル−3−ブチ
ン−2−オール(4.88g、58.0ミリモル)の溶液
に、DBU(11.2ml、74.9ミリモル)をアルゴン
下、氷塩浴(−5℃)で冷却しながら加える。温度を2℃
以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物(8.2m
l、58.0ミリモル)を25分間加える。得られるトリ
フルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロピニル溶液
を、4−シアノフェノール溶液の添加前に、〜0℃(氷
浴)で30分間撹拌する。無水アセトニトリル(30ml)
中の4−シアノフェノール(6.0g、50.4ミリモル)
の溶液に、DBU(9.7ml、64.9ミリモル)および塩
化第二銅2水和物(9.3mg、0.055ミリモル)をアル
ゴン下、氷塩浴(−4℃)で冷却しながら加える。0℃に
維持したトリフルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロ
ピニルの溶液を、4−シアノフェノール溶液に、温度を
〜0℃に保持しながら40分間かけて加える。得られる
混合物を〜0℃(氷浴)で撹拌する。5時間撹拌後、混合
物を減圧濃縮する。残渣を水(50ml)およびトルエン
(300ml)に分配する。有機画分を1NHCl(3×5
0ml)、1NNaOH(2×50ml)、1NNaHCO3お
よび食塩水で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶
媒を減圧除去して、粗標記化合物を非常に淡い黄色の油
状物で得る。粗物質を蒸留(球管蒸留)して、標記化合物
(8.04g)を無色の低融点固体で得る。
【0032】実施例11 4−[(1,1−ジメチル−2−プロピニル)オキシ]ベン
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(36ml)中の2−メチル−3−ブチ
ン−2−オール(5.85g、69.5ミリモル)の溶液
に、DBU(13.5ml、90.3ミリモル)をアルゴン
下、氷塩浴(−5℃)で冷却しながら加える。温度を2℃
以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物(9.8m
l、69.4ミリモル)を33分間加える。得られるトリ
フルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロピニル溶液
を、4−シアノフェノール溶液の添加前に、〜0℃(氷
浴)で30分間撹拌する。無水アセトニトリル(30ml)
中の4−シアノフェノール(6.0g、50.4ミリモル)
の溶液に、DBU(9.7ml、64.9ミリモル)およびア
セチルアセトン酸第二銅(78mg、0.298ミリモル)
をアルゴン下、氷塩浴(−3℃)で冷却しながら加える。
0℃に維持したトリフルオロ酢酸1,1−ジメチル−2
−プロピニルの溶液を、4−シアノフェノール溶液に、
温度を〜0℃に保持しながら35分間かけて加える。得
られる混合物を〜0℃(氷浴)で撹拌する。90分間撹拌
後、水(10ml)を加え、得られる混合物を減圧濃縮す
る。残渣を水(50ml)およびトルエン(300ml)に分配
する。有機画分を1NHCl(3×50ml)、1NNaO
H(2×50ml)、1NNaHCO3および食塩水で洗浄
する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧除去し
て、粗標記化合物を黄色の油状物で得る。粗物質を蒸留
(球管蒸留)して、標記化合物(8.93g)を無色の低融点
固体で得る。
ゾニトリルの製造 無水アセトニトリル(36ml)中の2−メチル−3−ブチ
ン−2−オール(5.85g、69.5ミリモル)の溶液
に、DBU(13.5ml、90.3ミリモル)をアルゴン
下、氷塩浴(−5℃)で冷却しながら加える。温度を2℃
以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物(9.8m
l、69.4ミリモル)を33分間加える。得られるトリ
フルオロ酢酸1,1−ジメチル−2−プロピニル溶液
を、4−シアノフェノール溶液の添加前に、〜0℃(氷
浴)で30分間撹拌する。無水アセトニトリル(30ml)
中の4−シアノフェノール(6.0g、50.4ミリモル)
の溶液に、DBU(9.7ml、64.9ミリモル)およびア
セチルアセトン酸第二銅(78mg、0.298ミリモル)
をアルゴン下、氷塩浴(−3℃)で冷却しながら加える。
0℃に維持したトリフルオロ酢酸1,1−ジメチル−2
−プロピニルの溶液を、4−シアノフェノール溶液に、
温度を〜0℃に保持しながら35分間かけて加える。得
られる混合物を〜0℃(氷浴)で撹拌する。90分間撹拌
後、水(10ml)を加え、得られる混合物を減圧濃縮す
る。残渣を水(50ml)およびトルエン(300ml)に分配
する。有機画分を1NHCl(3×50ml)、1NNaO
H(2×50ml)、1NNaHCO3および食塩水で洗浄
する。乾燥(硫酸マグネシウム)後、溶媒を減圧除去し
て、粗標記化合物を黄色の油状物で得る。粗物質を蒸留
(球管蒸留)して、標記化合物(8.93g)を無色の低融点
固体で得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 205/37 235/44 237/30 253/30 255/49 315/04 317/22 317/36 319/20 323/20 323/37 C07D 311/20 9360−4C C07F 9/40 B 9155−4H 9/58 A 9155−4H 9/655 9155−4H 9/6561 Z 9155−4H 9/6574 Z 9155−4H // C07D 491/052 7019−4C (72)発明者 リチャード・エイチ・ミューラー アメリカ合衆国ニュージャージー州リンゴ ーズ、リンドバーグ・ロード66番 (72)発明者 トーマス・シー・セダーグラン アメリカ合衆国ニュージャージー州イング リッシュタウン、ミルストーン・ロード 137番 (72)発明者 ナチムツ・サウンダララジャン アメリカ合衆国ニュージャージー州ケンダ ル・パーク、タリア・ロード10番
Claims (20)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、a、bおよびcは全てが炭素原子、またはa、
bおよびcのいずれか一つが窒素原子もしくは−NO−
で、その他が炭素原子;R1およびR2はそれぞれ独立し
て、水素、アルキルもしくはアリールアルキル、または
R1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5
〜7員環基を形成;R3は水素、アルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、−CN、−NO
2、−COR、−COOR、−CONHR、−CONR
R'、−CF3、−S−アルキル、−SO−アルキル、−
SO2−アルキル、 【化2】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−OH、−O−アルキ
ル、−OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキ
ル、−OCONR−アルキル、−NRCO−アルキル、
−NRCOO−アルキルまたは−NRCONRR'(ここ
でRおよびR'は独立して、水素、アルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
または(シクロアルキル)アルキル);R4は水素、アルキ
ル、−OH、−O−アルキル、アミノ、置換アミノ、−
NHCOR、−CNまたは−NO2;およびnは1〜3
の整数である]で示される化合物の製造法であって、
式: 【化3】 で示されるフェノールを、触媒量の第一銅塩の存在下、
式: 【化4】 [式中、Xは塩素、臭素、−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは 【化5】 )である]で示されるアセチレンでアルキル化することを
特徴とする製造法。 - 【請求項2】 第一銅塩が塩化第一銅である請求項1に
記載の製造法。 - 【請求項3】 式: 【化6】 で示されるフェノールを、式: 【化7】 [ここで、Xは塩素である]で示されるアセチレンでアル
キル化する請求項1に記載の製造法。 - 【請求項4】 式: 【化8】 で示されるフェノールを、式: 【化9】 [ここで、Xは−OC(O)−R5である]で示されるアセ
チレンでアルキル化する請求項1に記載の製造法。 - 【請求項5】 R5がアルキルである請求項4に記載の
製造法。 - 【請求項6】 Xがトリフルオロアセテートである請求
項5に記載の製造法。 - 【請求項7】 化合物[III]を反応系内で形成する請
求項6に記載の製造法。 - 【請求項8】 式: 【化10】 [式中、a、b、c、R1、R2、R3およびR4は式[I]
と同意義であり、 R7は 【化11】 R8は水素、ヒドロキシまたは−OC(O)−CH3;R9
およびR10は独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、ア
リールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキルまたは置換アルキル;あるいは要すればこれらの
基はアルコキシ、アルキルチオまたは置換アミノで置換
されていてもよい;またはR9とR10はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、1−ピロリジニル、1−ピ
ペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−
チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−
1−ピペラジニルまたは4−アリールアルキル−1−ピ
ペラジニル(ここで、要すればこれらの基はアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルで置換されていてもよい);およびR11および
R12は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキル;またはR11が前記と同じで、R12がシ
アノグアニジン環部位の2つの炭素原子と縮合したアリ
ール基;およびnは1〜3の整数である]で示される化
合物[IV]の製造法であって、 (A)式: 【化12】 で示される化合物[I]を製造し、 (B)ステップAで製造した化合物[I]を化合物[IV]に
変換する(ただし、該化合物[I]は請求項1に記載のも
のであり、請求項1の製造法で製造される)ことを特徴
とする製造法。 - 【請求項9】 式: 【化13】 [式中、R7は 【化14】 およびR9はモノ−またはジ−置換フェニルである]で示
される化合物を製造する請求項8に記載の製造法。 - 【請求項10】 式: 【化15】 [式中、a、bおよびcは全てが炭素原子、またはa、
bおよびcのいずれか一つが窒素原子もしくは−NO−
で、その他が炭素原子;R1およびR2はそれぞれ独立し
て、水素、アルキルもしくはアリールアルキル、または
R1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5
〜7員環基を形成;R3は水素、アルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、−CN、−NO
2、−COR、−COOR、−CONHR、−CONR
R'、−CF3、−S−アルキル、−SO−アルキル、−
SO2−アルキル、 【化16】 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−OH、−O−アルキ
ル、−OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキ
ル、−OCONR−アルキル、−NRCO−アルキル、
−NRCOO−アルキルまたは−NRCONRR'(ここ
でRおよびR'は独立して、水素、アルキル、ハロアル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
または(シクロアルキル)アルキル);R4は水素、アルキ
ル、−OH、−O−アルキル、アミノ、置換アミノ、−
NHCOR、−CNまたは−NO2;およびnは1〜3
の整数である]で示される化合物の製造法であって、
式: 【化17】 で示されるフェノールを、触媒量の第一銅塩または第二
銅塩の存在下、式: 【化18】 [式中、Xは塩素、臭素、−OC(O)−R5(ここで、R5
はアルキル、アリールもしくは置換アリール)、または
−OCO2R6(ここで、R6はアルキルもしくは 【化19】 )である]で示されるアセチレンでアルキル化することを
特徴とする製造法。 - 【請求項11】 第二銅塩を用いる請求項10に記載の
製造法。 - 【請求項12】 第二銅塩が塩化第二銅2水和物である
請求項11に記載の製造法。 - 【請求項13】 第二銅塩がアセチルアセトン酸第二銅
である請求項11に記載の製造法。 - 【請求項14】 式: 【化20】 で示されるフェノールを、式: 【化21】 [ここで、Xは塩素である]で示されるアセチレンでアル
キル化する請求項11に記載の製造法。 - 【請求項15】 式: 【化22】 で示されるフェノールを、式: 【化23】 [ここで、Xは−OC(O)−R5である]で示されるアセ
チレンでアルキル化する請求項11に記載の製造法。 - 【請求項16】 R5がアルキルである請求項15に記
載の製造法。 - 【請求項17】 Xがトリフルオロアセテートである請
求項16に記載の製造法。 - 【請求項18】 化合物[III]を反応系内で形成する
請求項17に記載の製造法。 - 【請求項19】 式: 【化24】 [式中、a、b、c、R1、R2、R3およびR4は式[I]
と同意義であり、 R7は 【化25】 R8は水素、ヒドロキシまたは−OC(O)−CH3;R9
およびR10は独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アリール、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロシクロ、ア
リールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)ア
ルキルまたは置換アルキル;あるいは要すればこれらの
基はアルコキシ、アルキルチオまたは置換アミノで置換
されていてもよい;またはR9とR1 0はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、1−ピロリジニル、1−ピ
ペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−
チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−
1−ピペラジニルまたは4−アリールアルキル−1−ピ
ペラジニル(ここで、要すればこれらの基はアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルで置換されていてもよい);およびR11および
R12は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキル;またはR11が前記と同じで、R12がシ
アノグアニジン環部位の2つの炭素原子と縮合したアリ
ール基;およびnは1〜3の整数である]で示される化
合物[IV]の製造法であって、 (A)式: 【化26】 で示される化合物[I]を製造し、 (B)ステップAで製造した化合物[I]を化合物[IV]に
変換する(ただし、該化合物[I]は請求項11に記載の
ものであり、請求項11の製造法で製造される)ことを
特徴とする製造法。 - 【請求項20】 式: 【化27】 [式中、R7は 【化28】 およびR9はモノ−またはジ−置換フェニルである]で示
される化合物を製造する請求項19に記載の製造法。
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