CN1094712A - 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法 - Google Patents

用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1094712A
CN1094712A CN93114524A CN93114524A CN1094712A CN 1094712 A CN1094712 A CN 1094712A CN 93114524 A CN93114524 A CN 93114524A CN 93114524 A CN93114524 A CN 93114524A CN 1094712 A CN1094712 A CN 1094712A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
expression
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93114524A
Other languages
English (en)
Inventor
小·J·D·戈德弗雷
R·H·米勒
T·C·塞德格兰
N·桑德拉拉珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of CN1094712A publication Critical patent/CN1094712A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种式I化合物(其中a、b、c、R1、R2和R3如说 明书中所述)的制备方法，该方法包括在催化量亚铜 盐或铜盐存在下，式II的酚用式III的乙炔基化合物 (其中X表示氯、溴、-CO(O)-R5(R5是烷基、芳基 或取代芳基)或-OCO2R6(R6是烷基或1)烷基化的 步骤。
式I化合物是用于制备吡喃基氢基胍衍生物的 中间体。

Description

本专利申请是美国专利申请系列07/975，498（1992年11月10日提交）的部分续篇。
本发明涉及用于制备具有钾通道激活活性化合物中间体的新型制备方法。
本发明阐明一种新型的制备式Ⅰ化合物 的方法。如分子式Ⅰ所示，并通用于本说明书，各种符号有下列含义
a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;
R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;
R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
Figure 931145244_IMG35
（O-烷基）2、
Figure 931145244_IMG36
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基;
R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO3;
n表示1至3的整数。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG37
在催化量亚铜盐或铜盐（在有机溶剂中）和碱存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG38
（其中X表示氯、溴、-OC（O）-R5（R5表示烷基、芳基或取代芳基）、-OCO2R6（R6表示烷基或 ））烷基化来制备。
本发明涉及制备式Ⅰ化合物的新方法。以下是用于描述本发明中化合物的各种术语的定义。这些定义适用于全篇说明书中所用的术语（特例中另有定义除外），不论是单独使用还是作为较大基团的部分使用。
术语“烷基”是指直链和支链烃基，在正链中含有1至8个碳原子，优选1至5个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、其各种支链异构体，等等，还有些包括诸如F、Br、Cl或Ⅰ之类的卤素取代基的基团，如CCl3或CF3，以及包括烷氧基、芳基、烷基-芳基、卤代芳基、环烷基、烷基-环烷基、羟基、烷基氨基、链烷醇氨基、芳基碳酰氨基、硝基、氰基、硫羟基或烷硫基取代基的基团。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别与一个氧原子或硫原子相连的上述烷基基团。
术语“链烯基”是指至少含有一个碳碳双键的上述烷基基团。
术语“炔基”是指至少含有一个碳碳叁键的上述烷基基团。
本文是使用的术语“环烷基”包括饱和的含有3至7个环碳原子的环烃基团，其中优选环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤素”或“卤”意指氯、溴、碘和氟。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基或单取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基指的是1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷硫基、1至4个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基（其中烷基含1至4个碳原子）、-N（烷基）2（其中烷基含1至4个碳原子）、-CF3、-OCHF2、
Figure 931145244_IMG40
（其中R13代表氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的烷硫基、卤素、羟基或-CF3）、-O-CH2-环烷基或-S-CH2-环烷基以及双取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基及-OCHF2。优选的芳基基团包括未取代的苯基和单取代或双取代的苯基，其中的取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”或“杂”是指全饱和或未饱和的五或六员环，该环含有一个或两个O和S原子和/或一至四个N原子，只要环内杂原子总数是4或更少。杂环通过一个合适的碳原子连接。优选的单环杂基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基及咪唑基。本术语还包括二环的环，其中含有O、S和N原子的五或六员环（如上所述）与一个苯环稠合，而二环的环通过一个合适的碳原子连接。优选的二环杂基团包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-异氮杂茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-异喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
术语“杂环”或“杂”还包括这样一类单环和二环的环，其中一个合适的碳原子上有取代基，取代基是1至4个碳原子的低级烷基、1至4个碳原子的低级烷硫基、1至4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基（其中烷基含有1至4个碳原子）、-N（烷基）2（其中烷基含有1至4个碳原子）、-CF3或-OCHF2，或者包括这样一类单环和二环的环，其中二或三个合适的碳原子上含有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。
术语“取代氨基”是指式为-NZ1Z2的基团，其中Z1代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、而Z2代表烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2及其连接的氮原子一同代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂 基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，以及被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂
Figure 931145244_IMG42
基。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG43
在催化量亚铜盐（如氯化亚铜）或铜盐（如一水合乙酸铜、溴化铜、二水合氯化铜、甲氧基铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜，四甲基庚二酮铜和三氟乙酰丙酮铜）（在乙腈之类的有机溶剂中）和碱（如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）或三乙胺，或其它三烷基胺）的存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG44
（其中X表示氯、溴、-OC（O）-R5（其中R5表示烷基、芳基或取代芳基）、-OCO2R6（其中R6表示烷基或 ））烷基化来制备。
制备式Ⅰ化合物时，可能在反应期间需要用本领域已知的保护基团来保护任何胺、羟基或硫羟基。
式Ⅱ化合物可买到，或者可按本领域已知方法制备。
式Ⅲ化合物可按文献方法制备。例如，其中X为氯、R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献G.F.Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.，72，3542-3545（1950）和G.F.Hennion等人，J.Org.Chem.，26，725-727（1961）中所述方法制备。
其中X为溴R1和R2为甲基的式Ⅲ化合物可参照文献T.L.Jacobs等人，J.Org.Chem.，28，1360（1963）中所述方法制备。其中X为-OC（O）-R5，而R5为烷基、芳基或取代芳基的式Ⅲ化合物可参照文献G.Hofle等人，Synthesis，619（1972）中所述方法制备。或者其中X为-OC（O）-R5，而R5为CCl3或CF3之类的取代烷基的式Ⅲ化合物可通过式Ⅲa化合物
Figure 931145244_IMG46
与三氯乙酰氯、三氟乙酸酐或三氯乙酸酐在三乙胺或DBU之类的碱存在下反应来制备。式Ⅲa化合物可买到或为本领域已知。
其中X为-OCO2R6，而R6为烷基或
Figure 931145244_IMG47
的式Ⅲ化合物可参照J.Tsuji等人，J.Organometallic Chemistry，417，305-311（1991）和Delta W.Gier的美国专利号3，348，939所述方法制备。以上引用的文献在此引入作为参考。
优选的式Ⅲ化合物是其中X为氯、-OC（O）-R5（其中R5为取代烷基，最优选三氟甲基）或-OCO2R6（其中R6为甲基或乙基）。
式Ⅲ化合物（其中X为三氟乙酸基或三氯乙酸基）可原位形成，并与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物，这也在本发明的范围内。
式Ⅰ化合物是制备式Ⅳ的吡喃基氰基胍衍生物
Figure 931145244_IMG48
的关键中间体，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示 R8表示氢、羟基或-OC（O）-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环、芳烷基、环烷基、（环烷基）烷基或取代烷基，或者由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代的这些基团，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure 931145244_IMG50
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基。
美国专利No.5，140，031公开了式Ⅳ化合物及其制备方法，其公开内容在此引入作为参考。
优选的式Ⅳ化合物是其中R7表示
Figure 931145244_IMG51
，R9表示单-或双-取代苯基。
一种用式Ⅰ的中间体（按本文所述方法制备）制备式Ⅳ化合物（其中R7表示
Figure 931145244_IMG52
）的典型方法包括按本领域已知的方法加热使式Ⅰ化合物环化而生成式Ⅴ化合物
Figure 931145244_IMG53
。然后式Ⅴ化合物转化成式Ⅵ化合物 。式Ⅵ化合物再与式Ⅶ的硫脲
Figure 931145244_IMG55
反应，得到式Ⅳ化合物（其中R7表示
Figure 931145244_IMG56
）。式Ⅵ的其它化合物可参照美国专利No.5，140，301所述方法制备。
其中R10表示氢的式Ⅶ的硫脲可在有机碱（如三乙胺）存在下，通过加热式Ⅷ的异硫氰酸酯ⅧR8N＝C＝S与氨基氰一钠或氨腈来制备。
式Ⅶ的其它硫脲可参照文献中所述的标准方法来制备，如C.R.Rasmussen等人，Synthesis，456页（1988）以及V.V.Mozolid等人，Russian  Chemical  Reviews，42，587（1973）中所述方法。
以下实施例与制备描述本发明优选实施方案的制作和利用的方式和方法，仅作说明之用而非限制之意。应该明确的是，可能有其它实施方案在所附权利要求所限定的本发明的实质与范畴之内。
实施例1
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
氯化亚铜的乙腈溶液在使用前临时配制。在10毫升容量瓶中加入氯化亚铜（25.56毫克，0.2582毫摩尔）和10毫升无水乙腈。
在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（9.0克，75.55毫摩尔，市售）和无水乙腈（120毫升）中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯（DBU，14.0毫升，93.61毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的1.24倍）。观察到温度升至12.6℃。溶液冷却至0℃后，加入青铜（铜粉，49.8毫克，0.783毫摩尔，0.0104当量，1.04摩尔%），再加入一部分上述配制的氯化亚铜的乙腈溶液（600微升，15.49微摩尔，0.000205当量，0.0205摩尔%）。在12分钟内向所得混合物中滴加3-氯-3-甲基-1-丁炔（7.03克，68.54毫摩尔，相当于4-氰基苯酚投入量的0.907倍）。在0℃及氩气保护下将所得混合物进行搅拌。搅拌10小时后，将反应混合物通过硅藻土小垫过滤（除去残余的青铜），用追加的乙腈完成转移并洗涤滤层。将滤液减压浓缩（浴温40℃），残余物在1当量/升HCl（100毫升）和甲苯（400毫升）之间分配。有机相分别用当量/升HCl（2×60毫升）、1当量/升NaOH（2×60毫升）和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物（10.68克）。蒸馏粗品（bulb-to-bulb，约70～90℃，约0.15毫米汞柱），得到目标化合物，为无色低熔点（熔点：28～29℃）固体（10.40克）。
C12H11NO的元素分析：
计算值：C，77.81;H，5.99;N，7.56;
实测值：C，77.76;H，6.02;N，7.41。
实施例2
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在0℃及氮气保护下，向4-氰基苯酚（655克，5.50摩尔）的乙腈（10升）溶液中加入氯化亚铜（495毫克，5毫摩尔，0.001当量，0.1摩尔%）。缓慢加入DBU（970毫升，6.51摩尔），同时保持温度低于5℃。加入3-氯-3-甲基-1-丁炔（570毫升，5毫摩尔）。在0℃下搅拌4小时后，将混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯（5升）和1当量/升HCl（2升）之间分配。有机相分别用1当量/升NaOH（2×1升）、水（1升）和盐水（1升）洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物，为黄色油状物（930克），不必进一步纯化即可使用。
实施例3
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（3.0克，25.18毫摩尔）和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯（3.93克，27.64毫摩尔）的乙腈（24毫升）溶液中加入DBU（5.0毫升，33.43毫摩尔）。在0℃下，向所得溶液中加入氯化亚铜（7.47毫克，0.003当量，0.3摩尔%）和青铜（83毫克）。在0℃下搅拌23小时后，将反应混合物过滤，滤液用甲苯（约400毫升）稀释。所得溶液分别用1当量/升HCl（×2）、1当量/升NaOH（×2）和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物（4.18克）。蒸馏粗品（bulb-to-bulb），得到目标化合物，为无色低熔点（熔点：28～29℃）固体（4.02克）。
实施例4
三氯乙酸  1，1-二甲基-2-丙炔基酯
在-30℃下将2-甲基-3-丁炔-2-醇加入正丁基锂的四氢呋喃溶液中，然后将混合物逐渐升温至5℃。搅拌5分钟后，将混合物再冷却至-30℃并加入三氯乙酰氯。在5℃时开始形成沉淀物。反应搅拌5小时并用NMR检测。醇消耗完全。向混合物中加入己烷，通过过滤除去盐类，得到清液。真空除去溶剂，得到清亮微黄色油状物。产率为66.0%，气相色谱分析表明均一化指数为86%。
替换步骤
1.用4-二甲基氨基吡啶（DMAP）/三乙胺替换上述过程中的正丁基锂。在0至5℃下向2-甲基-3-丁炔-2-醇  三乙胺和DMAP中加入三氯乙酰氯。升温至22℃后，反应完成66%。继续搅拌一小时并不能提高转化率。因此，加入0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯，搅拌16小时。2-甲基-3-丁炔-2-醇消耗完全。反应混合物用己烷稀释，并分别用水、1当量/升HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂。产率为75.5%，气相色谱分析表明均一化指数为94%。
2.上述替换反应在浓度加倍，并增加0.5当量三乙胺和三氯乙酰氯的条件下进行。在0至5℃下反应1小时后，反应完全，气相色谱（GC）分析表明2-甲基-3-丁炔-2-醇不存在。在22℃下搅拌反应2.5天后，产物的GCHI（气相色谱均一化指数）值不变。反应按上述进行后处理，得产物60.4克，产率为87.8%，气相色谱分析表明均一化指数为88%。
实施例5
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在氮气保护下，将2-甲基-3-丁炔-2-醇（56.4毫升，0.58摩尔）溶于乙腈（300毫升）中并冷却至0℃。然后在温度不超过0℃的条件下，于15分钟内加入DBU（112毫升，0.75摩尔）。搅拌5分钟后，在保持温度低于2℃的条件下，于45分钟内加入三氯乙酸酐（82.0毫升，0.58摩尔）。
在22℃下将4-羟基苯基氰（60.0克，0.50摩尔）和氯化亚铜（0.05克，0.1摩尔%）溶于乙腈（300毫升）中。然后在氮气保护下，将溶液冷却至0℃，在0和5℃之间于15分钟内加入DBU（97.1毫升，0.65摩尔）。
将上述反应的2-甲基-3-丁炔-2-醇的酯溶液于3小时内滴加到4-羟基苯基氰中，并保持温度在-2℃和0℃之间。再搅拌2小时后，真空除去乙腈。将残余物溶于乙酸乙酯（750毫升），分别用1当量/升氢氧化钠（3×300毫升）、1当量/升盐酸（3×300毫升）、水（1×300毫升）和盐水（1×300毫升）洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到目标化合物（82.9克），为低熔点固体。HPLC（高效液相色谱）分析表明均一化指数为97%。
实施例6
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（6.55克，55.0毫摩尔）的无水乙腈（50毫升）溶液中加入DBU（9.04毫升，60.45毫摩尔）。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔（5.13克，50毫摩尔）和二水合氯化铜（9.62毫克，0.056毫摩尔）。在约0℃下搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl（50毫升）和甲苯（300毫升）之间分配。有机相用1当量/升HCl（2×50毫升）、1当量/升  NaOH（2×50毫升）和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为近无色油状物。蒸馏粗品（bulb  to  bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（7.25克）。
实施例7
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在约0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（6.55克，55.0毫摩尔）的无水乙腈（50毫升）溶液中加入DBU（9.90毫升，66.2毫摩尔）。溶液冷却至约0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔（7.10克，69.2毫摩尔）和乙酰丙酮铜（Ⅱ）（87.4毫克，0.33毫摩尔）。在约0℃下搅拌7小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl（70毫升）和甲苯（300毫升）之间分配。有机相用1当量/升HCl（2×60毫升）、1当量/升NaOH（2×50毫升）、1N NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品（bulb to bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（9.56克）。
实施例8
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（3.0克，25.18毫摩尔）和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯（3.93克，27.64毫摩尔）的无水乙腈（24毫升）溶液中加入DBU（5.0毫升，33.43毫摩尔）。溶液冷却至约0℃后，加入二水合氯化铜（14.6毫克，0.086毫摩尔）。在约0℃下搅拌23小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl（40毫升）和甲苯（200毫升）之间分配。有机相用1当量/升HCl（2×40毫升）、1当量/升NaOH（2×40毫升）、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品（bulb-to-bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（4.05克）。
实施例9
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在0℃及氩气保护下，向4-氰基苯酚（3.0克，25.18毫摩尔）和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯（3.93克，27.64毫摩尔）的无水乙腈（24毫升）溶液中加入DBU（5.0毫升，33.43毫摩尔）。溶液冷却至约0℃后，加入乙酰丙酮铜（Ⅱ）（66.4毫克，0.254毫摩尔）。在约0℃下搅拌72小时后，将混合物减压浓缩。残余物在1当量/升HCl（40毫升）和甲苯（200毫升）之间分配。有机相用1当量/升HCl（2×40毫升）、1当量/升NaOH（2×40毫升）、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为浅黄色油状物。蒸馏粗品（bulb to bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（4.59克）。
实施例10
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在氩气保护和冰-盐浴（-5℃）冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇（4.88克，58.0毫摩尔）的无水乙腈（30毫升）溶液中加入DBU（11.2毫升，74.9毫摩尔）。在25分钟内加入三氟乙酸酐（8.2毫升，58.0毫摩尔），同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃（冰浴）下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴（-4℃）冷却下，向4-氰基苯酚（6.0克，50.4毫摩尔）的无水乙腈（30毫升）溶液中加入DBU（9.7毫升，64.9毫摩尔）和二水合氯化铜（9.3毫克，0.055毫摩尔）。
在40分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液（保持在0℃）加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃（冰浴）下搅拌。搅拌5小时后，将混合物减压浓缩。残余物在水（50毫升）和甲苯（300毫升）之间分配。有机相用1当量/升HCl（3×50毫升）、1当量/升NaOH（2×50毫升）、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为极浅的黄色油状物。蒸馏粗品（bulb to bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（8.04克）。
实施例11
4-[（1，1-二甲基-2-丙炔基）氧]苯基氰
在了氩气保护和冰-盐浴（-5℃）冷却下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇（5.85克，69.5毫摩尔）的无水乙腈（36毫升）溶液中加入DBU（13.5毫升，90.3毫摩尔）。在33分钟内加入三氟乙酸酐（9.8毫升，69.4毫摩尔），同时保持温度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，将所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在约0℃（冰浴）下搅拌30分钟。
在氩气保护和冰-盐浴（-3℃）冷却下，向4-氰基苯酚（6.0克，50.4毫摩尔）的无水乙腈（30毫升）溶液中加入DBU（9.7毫升，64.9毫摩尔）和乙酰丙酮铜（Ⅱ）（78毫克，0.298毫摩尔）。
在35分钟内将1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液（保持在0℃）加入4-氰基苯酚溶液中，同时保持温度在约0℃。将所得混合物在约0℃（冰浴）下搅拌。搅拌90分钟后，加入水（10毫升），将所得混合物减压浓缩。残余物在水（50毫升）和甲苯（300毫升）之间被分配开。有机相用1当量/升HCl（3×50毫升）、1当量/升NaOH（2×50毫升）、1当量/升NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物粗品，为黄色油状物。蒸馏粗品（bulb to bulb），得到目标化合物，为无色低熔点固体（8.93克）。

Claims (20)

1、一种式Ⅰ化合物
Figure 931145244_IMG2
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-而余者表示碳原子；R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环；R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
Figure 931145244_IMG3
(O-烷基)2、
Figure 931145244_IMG4
、卤原子、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR，其中R和R各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基；R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；n表示1至3的整数；该制备方法包括在催化量亚铜盐存在下，式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG5
用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG6
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5是烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6是烷基或
Figure 931145244_IMG7
)。
2、如权利要求1所述的方法，其中亚铜盐是氯化亚铜。
3、如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG8
用式Ⅲ的乙炔基化合物 （其中X表示氯）烷基化。
4、如权利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚 用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG11
（其中X表示-OC（O）-R5）烷基化。
5、如权利要求4所述的方法，其中R5表示烷基。
6、如权利要求5所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
7、如权利要求6所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
8、一种式Ⅳ化合物
Figure 931145244_IMG12
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
Figure 931145244_IMG13
;R8表示氢、羟基或-OC（O）-CH2;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
Figure 931145244_IMG14
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该方法包括下面步骤：
（A）制备式Ⅰ化合物
Figure 931145244_IMG15
（B）将上述步骤（A）中制备的式Ⅰ化合物转化成所述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求1所述。
9、如权利要求8所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物
Figure 931145244_IMG16
（R7表示
Figure 931145244_IMG17
，R9表示单-或双-取代苯基）。
10、一种式Ⅰ化合物
Figure 931145244_IMG18
的制备方法，其中a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;R1和R2各自表示氢、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其连接的碳原子共成一个5至7员碳环;R3表示氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
Figure 931145244_IMG19
（O-烷基）2、
Figure 931145244_IMG20
、卤素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCORR′，其中R和R′各自表示氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、或环烷基烷基;R4表示氢、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;n表示1至3的整数;该制备方法包括在催化量亚铜盐或铜盐存在下，式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG21
用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG22
烷基化的步骤，其中X表示氯、溴、-OC（O）-R5（其中R5表示烷基、芳基或取代芳基）或-OCO2R6（其中R6表示烷基或 ）。
11、如权利要求10所述的方法，其中使用铜盐。
12、如权利要求11所述的方法，其中铜盐是二水合氯化铜。
13、如权利要求11所述的方法，其中铜盐是乙酰丙酮铜。
14、如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG25
（其中X表示氯）烷基化。
15、如权利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
Figure 931145244_IMG26
用式Ⅲ的乙炔基化合物
Figure 931145244_IMG27
（其中X表示-OC（O）-R5）烷基化。
16、如权利要求15所述的方法，其中R5表示烷基。
17、如权利要求16所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
18、如权利要求17所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
19、一种式Ⅳ化合物
Figure 931145244_IMG28
的制备方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定义;R7表示
Figure 931145244_IMG29
R8表示氢、羟基或-OC（O）-CH3;R9和R10各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、（杂环）烷基、杂环、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或取代烷基，或者这些基团由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其连接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-氮杂
Figure 931145244_IMG30
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各个基团由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示与氰基胍环上的2个碳原子相连的芳基;n表示1至3的整数;该制备方法包括下面步骤
（A）制备式Ⅰ化合物
Figure 931145244_IMG31
（B）将上述步骤（A）中制备的式Ⅰ化合物转化成上述式Ⅳ化合物，条件是式Ⅰ化合物的定义与制备如权利要求11所述。
20、如权利要求19所述的方法，其中所制化合物为式Ⅳ化合物 （其中R7表示
Figure 931145244_IMG33
，R9表示单-或双-取代苯基）。
CN93114524A 1992-11-10 1993-11-10 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法 Pending CN1094712A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97549892A 1992-11-10 1992-11-10
US975,498 1992-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1094712A true CN1094712A (zh) 1994-11-09

Family

ID=25523094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93114524A Pending CN1094712A (zh) 1992-11-10 1993-11-10 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5463059A (zh)
EP (1) EP0600617A1 (zh)
JP (1) JPH06219985A (zh)
KR (1) KR940011440A (zh)
CN (1) CN1094712A (zh)
AU (1) AU660239B2 (zh)
CA (1) CA2109399A1 (zh)
FI (1) FI934947A (zh)
HU (1) HUT68501A (zh)
IL (1) IL107450A0 (zh)
MX (1) MX9306950A (zh)
TW (1) TW243441B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7999107B2 (en) 2007-01-31 2011-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
SG11201604683YA (en) 2013-12-18 2016-07-28 Covestro Deutschland Ag Method for working up alkaline polyether polyols

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829782A (ja) * 1981-08-12 1983-02-22 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2109399A1 (en) 1994-05-11
IL107450A0 (en) 1994-01-25
FI934947A0 (fi) 1993-11-09
HUT68501A (en) 1995-06-28
MX9306950A (es) 1995-01-31
FI934947A (fi) 1994-05-11
AU5054393A (en) 1994-05-26
AU660239B2 (en) 1995-06-15
KR940011440A (ko) 1994-06-21
HU9303185D0 (en) 1994-01-28
TW243441B (zh) 1995-03-21
US5536833A (en) 1996-07-16
EP0600617A1 (en) 1994-06-08
US5463059A (en) 1995-10-31
JPH06219985A (ja) 1994-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1043528C (zh) 用噁嗪酮制备紫杉酚的方法
CN1052001C (zh) 虾青素的制备、制备它的新中间体
CN1141305C (zh) 生产1,3-氧硫戊环核苷的方法
CN1440967A (zh) 合成红豆杉醇的方法
PL1664033T3 (pl) Analogi 9,10-alfa, alfa-OH-taksanu i sposoby ich wytwarzania
CN1243725C (zh) 制备腈类化合物的方法
CN1094712A (zh) 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法
CN86101794A (zh) 含膦酸酯基的除草剂和由苯并嗪类制成的中间体的制备
CN1229077A (zh) 制备3－氨基吡咯烷衍生物的方法
CN1045436C (zh) 吡啶甲醇衍生物的制备方法
EP4249462A1 (en) Method for producing ketone derivative
CN1066734C (zh) 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途
KR20200038938A (ko) 시클릭 카르보네이트를 제조하는 방법
CN1176091C (zh) 氧化膦维生素d前体
CN1078202C (zh) 基本上异构体纯的α－双肟的制备方法
EP0625146B1 (fr) Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emploi
CN1035002C (zh) 制备环戊烯和环戊烷及环己烷的衍生物的方法
CN1099390A (zh) 用于制备吡喃基氰基胍衍生物的中间体的制备方法
EP1810968A3 (en) 9, 10-a, a-OH-taxane analogs and methods for production thereof
CN1241914C (zh) 7－喹啉基－3,5－二羟基庚－6－烯酸酯的制造方法
CN1948281A (zh) 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法
CN1129567C (zh) 环丙基乙炔衍生物的制备方法
CN1115333C (zh) 生产2－磺酰基吡啶衍生物和生产2－{[（2－吡啶基）甲基]硫基}－1h－苯并咪唑衍生物的方法
CN1317271C (zh) 制备4,10β－二乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β,20－环氧－1,13α－二羟基－9－氧代－19－降环丙并[g]紫杉－11－烯的方法
KR20220013320A (ko) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법, 및 그의 중간체, 및 그를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication