JPH06206854A - フェノキシアセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 フェノキシエチルアミン誘導体の製造用のフ
ェノキシアセトアミド中間体の提供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ₁は水素またはアルキル；Ｒ₂はアルキル；Ｒ
₃およびＲ₄は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキ
ル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチル；Ｒ₅は水素、アルキル；ｎは、
０、１、２または３のいずれかの整数である］で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩。 【効果】 中間神経系抗鬱剤である置換フェノキシエチ
ルアミン誘導体を製造するためのフェノキシアセトアミ
ド中間体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシシクロアル
カンフェノキシエチルアミン抗鬱剤誘導体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、中枢
神経系抗鬱剤である置換フェノキシエチルアミン誘導体
が得られる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、以下
に示す構造式：

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中、Ｒ₁は、水素または炭素数１〜６
のアルキル；Ｒ₂は、炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₃およ
びＲ₄は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜
７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチル；Ｒ₅は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
炭素数２〜７のアルカノイル；ｎは、整数０、１、２ま
たは３のうちの１つである］で示されるか、またはその
医薬上許容される塩である。

【０００６】Ｒ₅が炭素数２〜７のアルカノイルである
化合物は、Ｒ₅が水素である化合物ほど有効でない。し
かし、アシル基は、in vivo にて胃中での酸加水分
解、あるいは酵素によって除去されるため、長期間の治
療において、アシルオキシ誘導体は、プロドラッグとし
て作用する。本発明の塩基性化合物の医薬上許容される
酸付加塩は、通常、遊離塩基と、非毒性塩を形成する当
量の酸との反応により形成される。酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、硫
酸、リン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などを
含む無機酸または有機酸のいずれかである。非経口投与
用に関しては、水溶性塩が好ましいが、本発明の抗鬱剤
の経口または非経口投与に関しては、遊離塩基または医
薬上許容される塩のいずれかを用い得る。Ｒ₃またはＲ₄
で示されるハロゲン置換基は、クロロ、ブロモ、ヨード
またはフルオロ基を意味する。

【０００７】好ましい化合物は、式:

【化３】

【０００８】［式中、Ｒ₁は、炭素数１〜３のアルキ
ル；Ｒ₂は、炭素数１〜３のアルキル；Ｒ₃は、水素、炭
素数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロモまたはトリフ
ルオロメチル；Ｒ₄は、炭素数１〜３のアルキル、炭素
数１〜３のアルコキシ、クロロ、ブロモまたはトリフル
オロメチル；ｎは、整数１、２または３のうちの１つで
ある］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。

【０００９】最も好ましい化合物は、Ｒ₃およびＲ₄がメ
タまたはパラ位にある化合物である。本発明の化合物
は、ソーベトレら［テトラヘドロン（Ｓauvetre et a
l．,Ｔetrahedron）、３４、２１３５（１９７８）］の
方法に従って、シクロアルカノンを適当に置換されたフ
ェノキシアセトアミドと反応させ、次いで、該アミドを
水素化アルミニウムまたはボラン還元剤で対応するアミ
ンに還元することにより製造される。この方法により、
初期反応物において重要なＲ₁およびＲ₂を容易に変える
ことができる。

【００１０】中間体アミドは、本発明の他の態様を意味
し、次の構造式で示される：

【化４】

【００１１】［式中、Ｒ₁は、水素または炭素数１〜６
のアルキル；Ｒ₂は、炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₃およ
びＲ₄は、独立して、水素、ヒドロキシル、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜
７のアルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチル；Ｒ₅は、水素または炭素数１〜６のアルキル；
ｎは、整数０、１、２または３のうちの１つである］。
Ｒ₅がアルキルの場合、Ｒ₅は、通常のＯ−アルキル化に
より、カルボニル基の還元前に導入される。

【００１２】本発明の化合物の合成経路中で、−Ｏ
Ｒ₅、−ＯＲ₃または−ＯＲ₄で示されるいかなるヒドロ
キシ基も、遊離形態または除去可能な保護基で保護され
たヒドロキシ基であってよい。ただし、ヒドロキシ基を
反応させようとする場合はもちろんヒドロキシ基は保護
されていない。保護された形態は、保護されていなけれ
ばヒドロキシ基が望ましくない反応を受ける場合に推奨
される。ヒドロキシ基に関する保護基の例は、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリ
ー、ジエイ・エフ・ダブリュー・マッコーミー編、第３
章および第４章（９５〜１８２頁）、プレナム・プレス
版（Ｐrotective Ｇroups in ＯrganicＣhemistry
edited by Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍc Ｏmie,Ｃhapters ３
and ４（pages９５−１８２）published by Ｐlenum
Ｐress）（１９７３）、およびプロテクティブ・グル
ープス・イン・オーガニック・ケミストリー、ティー・
ダブリュー・グリーン、第２章および第３章（１０〜１
１３頁）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ版（Ｐro
tective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry byＴ．
Ｗ．Ｇreene,Ｃhapters ２ and ３（pages１０ to
１１３）publishedby Ｊohn Ｗiley and Ｓons）
（１９８１）に示されている。保護基は、合成において
後の適当な段階で除去される。

【００１３】本発明の化合物は、適当なシクロアルカノ
ンをクロロアセトニトリルと反応させてシクロアルキル
アセトニトリル−α,β−エポキシドを得、これを適当
に置換されたアルカリ金属フェナートと反応させて対応
する置換α−(１−ヒドロキシシクロアルキル)−フェノ
キシアセトニトリルを得ることにより製造される。ニト
リルと水素化ホウ素還元剤(ジボラン)との反応により、
第一級アミンを得、これを通常のＮ−アルキル化に付
し、最終生成物を得る。

【００１４】

【化５】

【００１５】この方法において、−ＯＲ₅、−ＯＲ₃また
は−ＯＲ₄で表わされるヒドロキシル基は、遊離形態ま
たは前記アミド反応物と同様に保護された形態である。
本発明抗鬱剤の他の間接的合成経路としては、シクロア
ルカノンと適当に置換されたフェノキシ酢酸、塩、エス
テルまたはアルデヒドのアニオンとの反応が挙げられ
る。

【００１６】

【化６】

【００１７】［式中、Ｂは、カルボキシル基またはその
塩またはエステルあるいは−ＣＨＯ官能基を意味する］
カルボン酸基を、酸ハロゲン化物、活性エステルまたは
無水物に変え、直接、所望のアミンと反応させて、得ら
れたアミドを還元した後、本発明の目的物を得る。ま
た、カルボン酸基を水素化アルミニウムジイソブチルま
たは水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する
アルデヒドを得る。エステルは、容易に、水素化アルミ
ニウムジイソブチルでアルデヒドに、または水素化アル
ミニウムリチウムでアルコールに変えることができる。
アルデヒドを、ヒドロキシルアミンと縮合して、オキシ
ム−ＣＨ＝ＮＯＨを得るか、アンモニアまたは第一級ア
ミンと縮合して、イミン−ＣＨ＝ＮＲ₁を得るか、ある
いは、第一級または第二級アミンと縮合して、−ＣＨ
(ＯＨ)−ＮＲ₁Ｒ₂が得られる。カルボン酸、塩またはア
ルデヒドの還元により得られるアルコール−ＣＨ₂ＯＨ
は、有機スルホン酸エステル(メシルエステル)またはハ
ロゲン化物を得、次いで、無機亜硝酸塩で置換すること
により、対応するニトロ誘導体に変えてもよい。これら
の中間体を還元することにより、第一級アミン中間体、
または本発明の最終生成物である第二級または第三級ア
ミンを得る。アルコールを、メシレートまたはトシレー
トに変え、ＫＣＮと反応させてニトリルを得、アミドに
変えて、臭素または塩素およびアルカリ金属水酸化物を
用いてホフマン転位に付してもよい。第一級、第二級ま
たは第三級アミンに還元し得る基を以下Ｑで表わす。

【００１８】所望の生成物を得る別の経路としては、ア
ンモニアまたはＨＮＲ₁Ｒ₂と、

【化７】

【００１９】［式中、Ｚは、脱離基、例えば、ヒドロキ
シル基の置換により得られるハロゲン、またはヒドロキ
シル基のアシル化により得られる有機スルホニルオキシ
基（メシル、トシルなど）である］との通常の条件下で
の反応が挙げられる。所望により、アミン反応物を、最
初にトリフルオロアセチルなどの比較的不安定なアシル
基でブロックしＫＯＨおよびジメチルスルホキシドなど
の非常に極性な溶媒を用いてアルキル化反応試薬と反応
させる前に、式:ＨＮＲ₁ＣＯＣＦ₃で示される反応物を
得、第三級アミドを得て、これよりアシル基を容易に除
去して、非対称Ｎ−アルキル化化合物を製造し、Ｒ₂を
導入する。Ｎ−アルキル化でなく、第二級アミンをアシ
ル化またはアルデヒドと反応させ、次いでアミドまたは
シッフ塩基を還元する。同時に、アミンとアルキルクロ
ロホルメートとの反応で、還元により、Ｎ−メチル化ア
ミンが得られる。ＬiＡlＨ₄は、これらの方法の良好な
還元剤である。

【００２０】アルデヒド：

【化８】

【００２１】を、アンモニア、第一級アミンまたは第二
級アミン（ロイカルト反応）を用いた還元的アミノ化に
よっても、所望の最終生成物が得られる。同様に、前記
のより間接的な方法による本発明の目的化合物の合成経
路中、−ＯＲ₅、−ＯＲ₃または−ＯＲ₄で表わされるヒ
ドロキシ基は、遊離形態であるかまたは前記の如く除去
可能な保護基により保護されたヒドロキシの形態であ
る。最終生成物は、１つの不斉中心を有する。個々の立
体異性体は、標準的方法により得られ、また単離され
る。例えば、混合物の分離は、適当な光学活性化合物で
中和して、分離可能な塩を形成することにより行なって
もよい。

【００２２】本発明の化合物の抗鬱活性は、ウッドら、
ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｗood et
al．,Ｊ．Ｎeurochem．）、３７、７９５〜７９７
（１９８１）の試験方法に従って、該化合物がノルエピ
ネフリン（³Ｈ−ＮＥ）およびセロトニン（¹⁴Ｃ−５−
ＨＴ）のシナプトソームによる取込みを阻害することを
示すことにより実証された。

【００２３】これらの試験の結果から、抗鬱剤活性の最
も広く認められている理論と一致して、また公知の三環
式抗鬱剤の活性と関連して、本発明の化合物の抗鬱剤活
性が確認された。少なくとも２つの例において、即ち、
実施例２の２,４−ジクロロ生成物および実施例１の４
−クロロ生成物に関して、ムスカリン受容体リガンド:
３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート(ＱＮＢ)の結合の阻
害により示される抗コリン作用性として見られる通常の
抗鬱剤の望ましくない特性はみられない。

【００２４】シナプトソームのＮＥおよび５−ＨＴの取
込みの阻害：取込み速度が５０％に減少する阻害濃度
（ＩＣ₅₀）で表わされるＮＥおよび５−ＨＴのシナプト
ソームによる取込みの阻害の結果を下表に示し、イミプ
ラミン、ＤＭＩ、アミトリプチリンおよびフルオキセチ
ンに関する値と比較する：

【００２５】 化合物 ＮＥ ５−ＨＴ イミプラミン ０.２６ ０.１２ ＤＭＩ ０.１５ ３.０ アミトリプチリン ０.５０ ０.６０ フルオキセチン ４.５ ０.１４ 実施例 １ ０.２２ ０.１７ 実施例 ２ ３.１４ ０.５３ 実施例 ３ ２.２５ ０.４４ 実施例 ４ ０.９２ ０.１８ 実施例 ５ ０.８１ ０.１７ 実施例 ６ ３.１４ ０.６４ 実施例 ７ ２.３５ １.２ 実施例 ８ ２.５ ０.３４ 実施例 ９ ３.７８ ０.４９ 実施例１０ １.１６ ０.７ 実施例１１ １.１６ ０.９ 実施例１２ １.５８ ０.９７

【００２６】³Ｈ−ＱＮＢ結合の阻害:ＱＮＢ受容体結合
分析において、実施例１および２から得た化合物は、１
０^-5モル以上のＩＣ₅₀値を示し、従って、本質的に不活
性である。イミプラミンおよびＤＭＩは、各々、３７n
Ｍおよび５０nＭのＫi値を示す。これらの結果より、三
環式抗鬱剤と異なり、実施例１および２の化合物は、ム
スカリン性抗コリン性作用を有さないことがわかる。

【００２７】従って、本発明の目的化合物は、鬱病の治
療に有用で、この目的のために、鬱病の症状を緩和する
のに十分な量の該化合物を、経口または非経口投与する
のがよい。実際に用いられる抗鬱剤の量は、鬱状態の重
さおよび性質、治療される動物、および所望の緩和レベ
ルにより異なる。ヒトの場合、必要により約２〜約５０
mgの経口投与量にて投与されるのが薬量学的に適当であ
る。約１〜約２５mgの筋肉内投与量は、所定の経口投与
量に匹敵する。他の抗鬱剤に関しては、治療を少量の投
与量で始め、所望の症状の緩和が得られるまで増加させ
なければならない。

【００２８】本発明の抗鬱化合物を含有する医薬組成物
は、本発明の他の態様を示す。活性成分を、錠剤、カプ
セル、および種々の着色料、フレーバー、安定化剤およ
びフレーバーマスキング物質を含有したエリキシルおよ
び懸濁液などの液体製剤を含む通常のいかなる経口投与
形態に配合することも可能である。経口投与形態に配合
するために、活性成分を種々の通常の錠剤形成用物質、
例えば、デンプン、炭酸カルシウム、ラクトース、スク
ロースおよびリン酸二カルシウムなどと混合して、打錠
またはカプセル製造工程をたすけることができる。所望
により、添加剤、ステアリン酸マグネシウムは有用な潤
滑剤の機能を果たす。

【００２９】活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または
両者の混合物等の医薬上許容される滅菌液体担体中に溶
解または懸濁することができる。好ましくは、液体担体
は、非経口注射に適したものである。活性成分が十分に
溶解する場合、担体としての通常の食塩水中に溶かすこ
とができる。食塩水に非常に溶け難い場合には、水性プ
ロピレングリコールまたはポリエチレングリコール溶液
等の適当な有機溶媒中に溶かすことができる。１０〜７
５重量％のグリコールを含有する水性プロピレングリコ
ールが通常適当である。他の例においては、微細に粉砕
した活性成分を、水性デンプンまたはカルボキシメチル
セルロースナトリウム溶液、または落花生油などの適当
な油中に分散させることにより、他の組成物を得ること
ができる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物
を、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。

【００３０】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルなどの単位投与形態である。かかる形態
において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単
位投与形態に分割され、該単位投与形態は、例えば、紙
袋に入れた粉末またはバイアルまたはアンプルなどの包
装された組成物であってもよい。単位投与形態は、カプ
セル、カシエーまたは錠剤であってもよく、あるいは適
当な数量のこれらの包装された形態であってもよい。該
組成物の単位投与量中の活性成分の量は、必要性および
活性成分の活性に応じて２mg以上〜５０mg以上である
か、またはこの範囲に調節される。

【００３１】

【実施例】以下の実施例で、本発明の化合物の製造に用
いた製剤技術を説明する。 実施例１ １−[１−(４−クロロフェノキシ)−２−(ジメチルアミ
ノ)エチル]シクロヘキサノール パラクロロフェノキシ酢酸２５ｇ（０.１３４モル）を
塩化メチレン５００ml中に溶かし、室温にて塩化オキサ
リル１３.４ml（０.１５モル）およびジメチルホルムア
ミド０.５mlで処理する。混合物を、気体の発生が停止
するまで、３時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真
空乾燥して、過剰の塩化オキサリルを除去する。残渣を
塩化メチレン３００mlに溶かし、気体状ジメチルアミン
で処理する。混合物を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させる。
残渣を塩化メチレン２００ml中に再溶解して、溶液を、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、１Ｎ塩酸、水、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
生成物：２−(４−クロロフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドを結晶化し、ヘキサンで洗浄し、風乾す
る。収量：１７.２mg 融点：６９〜７１℃ 元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＮＯ₂Ｃlとして） 計算値(％)：Ｃ;５６.２１、Ｈ;５.６６、Ｎ;６.５６ 測定値(％)：Ｃ;５５.６５、Ｈ;５.６３、Ｎ;６.５７

【００３２】ジイソプロピルアミン１１mlをテトラヒド
ロフラン１５０ml中に溶かし、次いで、ｎ−ブチルリチ
ウム５０ml（１.７モル濃度）を添加することにより、
リチウムジイソプロピルアミドを製造する。１０分間攪
拌後、淡黄色液体を−７８℃に冷却し、２−(４−クロ
ロフェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１６ｇ
（０.０７４モル）のテトラヒドロフラン２５ml中溶液
をゆっくり添加する。混合物を−７８℃にて２０分間攪
拌し、シクロヘキサノン７mlを添加する。−７８℃にて
４５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注
ぐと赤色になる。分液して、有機層を食塩水で洗浄し、
無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて、赤色固体の１
−[(４−クロロフェノキシ)((ジメチルアミノ)カルボニ
ル)メチル]シクロヘキサノールを得る。冷ヘキサン／イ
ソプロパノール混合物で繰り返し洗浄して、２.７ｇの
白色結晶性固体を得る。収量:２.７ｇ 融点：１０９〜
１１１℃ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＮＯ₃Ｃlとして） 計算値(％)：Ｃ;６１.６３、Ｈ;７.１１、Ｎ;４.４９ 測定値(％)：Ｃ;６１.０１、Ｈ;６.９１、Ｎ;４.６３

【００３３】水素化アルミニウムリチウム０.６ｇを０
℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン２０ml中に懸濁
し、注意して、水素化アルミニウム調製物中に、濃硫酸
０.４２mlを注ぐ。混合物を０℃にて１時間攪拌し、１
−[(４−クロロフェノキシ)((ジメチルアミノ)カルボニ
ル)メチル]シクロヘキサノール２.７ｇ（０.００９モ
ル）をテトラヒドロフラン１０ml中に溶かし、これを添
加する。反応混合物を１０℃以下に保ち、１時間攪拌す
る。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン／
水混合物５ml（１：１ｖ／ｖ）をゆっくり添加する。１
０％水酸化ナトリウム５mlを次に添加し、混合物を濾過
する。濾液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させる。
残渣を酢酸エチルに溶かし、溶液を４Ｎイソプロパノー
ル性ＨＣlで処理して、標記化合物が塩酸塩として析出
する。該塩を濾過し、アセトン、酢酸エチル、ジエチル
エーテルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥する。収
量:５３０mg 融点:２１８〜２２０℃

【００３４】元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｃl・ＨＣl・１
／２Ｈ₂Ｏとして） 計算値(％)：Ｃ;５５.９８、Ｈ;７.６３、Ｎ;４.０８ 測定値(％)：Ｃ;５５.９７、Ｈ;７.２６、Ｎ;３.９ ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ）：７.２８（４Ｈ、q、芳香
族）、４.７２（１Ｈ、t、Ｏ−ＣＨ−ＣＨ₂−）、３.５
（２Ｈ、d、Ｏ−ＣＨ−ＣＨ₂）、２.８６（６Ｈ、s、−
Ｎ(ＣＨ₃)₂）、１.４（１０Ｈ、m、脂肪族シクロヘキシ
ル）ppm

【００３５】実施例２ １−[１−(２,４−ジクロロフェノキシ)−２−(ジメチ
ルアミノ)エチル]シクロヘキサノール 実施例１において、ｐ−クロロフェノキシ酢酸を１モル
当量の２,４−ジクロロフェノキシ酢酸にかえ実施例１
に記載した方法に従って、１−[１−(２,４−ジクロロ
フェノキシ)−２−(ジメチルアミノ)エチル]シクロヘキ
サノールを得、４Ｎ−イソプロパノール性ＨＣlを用い
て塩酸塩にかえる。融点:２３０〜２３２℃ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₂Ｃl₂・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;５２.１８、Ｈ;６.５５、Ｎ;３.７９ 測定値(％)：Ｃ;５１.９７、Ｈ;６.３９、Ｎ;３.７８

【００３６】実施例３ １−[１−(２,４−ジクロロフェノキシ)−２−(ジメチ
ルアミノ)エチル]シクロペンタノール 実施例２のシクロヘキサノンを１モル当量のシクロペン
タノンにかえて、標記化合物を得、４Ｎ−イソプロパノ
ール性ＨＣlを用いて塩酸塩に変える。融点:１７４〜１
７５℃ 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｃl₂・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;５０.７９、Ｈ;６.２５、Ｎ;３.９５ 測定値(％)：Ｃ;５０.８１、Ｈ;６.２４、Ｎ;３.９７

【００３７】実施例４ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロヘキサノール 実施例１において、ｐ−クロロフェノキシ酢酸を１モル
当量のｐ−メトキシフェノキシ酢酸にかえ、同様の方法
により、結晶性固体の１−[[(ジメチルアミノ)カルボニ
ル][４−メトキシフェノキシ]メチル]シクロヘキサノー
ルを得る。融点９８〜９９℃ 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄として） 計算値(％)：Ｃ;６６.４２、Ｈ;８.２０、Ｎ;４.８６ 測定値(％)：Ｃ;６６.１４、Ｈ;８.１２、Ｎ;４.５４

【００３８】ボラン／テトラヒドロフラン錯体溶液５０
ml（５０ミリモル）に、１−[[(ジメチルアミノ)カルボ
ニル][４−メトキシフェノキシ]メチル]シクロヘキサノ
ール５ｇ（１６.３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン２５ml中溶液を添加する。混合物を１時間還流し、氷
浴中で冷却する。６Ｎ ＨＣl １８mlを添加し、溶液
を１時間還流する。溶液を次いで氷浴中で冷却し、固体
水酸化カリウムで塩基性化し、２層を分離する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せる。固体残渣をジエチルエーテル中に溶かし、４Ｎイ
ソプロパノール性ＨＣlを添加する。標記化合物の塩酸
塩を、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチルおよび
石油エーテルで十分に洗浄し、デシケーター中で真空乾
燥する。収量:３.５２ｇ 融点１９６〜１９８℃

【００３９】元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６１.９０、Ｈ;８.５６、Ｎ;４.２５ 測定値(％)：Ｃ;６１.５２、Ｈ;８.５１、Ｎ;４.３６ ＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ）：７.０（４Ｈ、芳香族）、４.
３８（１Ｈ、ＯＣＨ−ＣＨ₂）、３.７６（３Ｈ、s、−
ＯＭe）、３.５４（２Ｈ、Ｏ−ＣＨ−ＣＨ₂）、２.８６
（６Ｈ、s、Ｎ(ＣＨ₃)₂）、１.５（１０Ｈ、m、脂肪族
シクロヘキシル）ppm

【００４０】実施例５ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロヘプタノール 実施例４において、シクロヘキサノンを１モル当量のシ
クロヘプタノンにかえ、標記化合物を得、塩酸塩に変え
る。融点１８５〜１８６℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₉ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６２.８６、Ｈ;８.７９、Ｎ;４.０７ 測定値(％)：Ｃ;６２.８７、Ｈ;８.８４、Ｎ;３.９２

【００４１】実施例６ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(４−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロペンタノール 実施例４において、シクロヘキサノンを１モル当量のシ
クロペンタノンに変えて、標記化合物を得、塩酸塩に変
える。融点：１６７〜１６８℃ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₅ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６０.８５、Ｈ;８.３０、Ｎ;４.４３ 測定値(％)：Ｃ;６０.３７、Ｈ;８.２０、Ｎ;４.５７

【００４２】実施例７ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(３−トリフルオロメ
チルフェノキシ)エチル]シクロヘキサノール ｍ−ヒドロキシベンゾトリフルオリド８.５ml（７０ミ
リモル）を無水エタノール５０mlに溶かし、固体水酸化
カリウム３.９２ｇを添加する。混合物を溶解が完了す
るまで攪拌し、溶媒を蒸発させる。赤色油状の残渣を２
−ブタノン８０mlに溶かす。ヨウ化カリウム２ｇおよび
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド７.９ｇ（６
５ミリモル）を添加し、混合物を一夜還流する。反応混
合物を次いで氷中で冷却し、濾過する。濾液を蒸発さ
せ、得られた残渣をジエチルエーテルおよび５％水酸化
ナトリウム間で分配する。有機層を、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色固体
のＮ,Ｎ−ジメチル−２−[３−(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ]アセトアミドを得る。収量：１３.８ｇ、融
点：８８.５〜８９.５℃ 元素分析：（Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＮＯ₂Ｆ₃として） 計算値(％)：Ｃ;５３.４４、Ｈ;４.８９、Ｎ;５.６７ 測定値(％)：Ｃ;５３.０１、Ｈ;４.８５、Ｎ;５.５５

【００４３】前節で製造したＮ,Ｎ−ジメチル−２−[３
−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセトアミドを、
実施例１の方法に従って、シクロヘキサノンと反応さ
せ、生成物を実施例３と同様にしてボラン／テトラヒド
ロフランで還元する。標記化合物を得、その塩酸塩を製
造する。融点：２１０〜２１１℃ 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｆ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;５５.５１、Ｈ;６.８５、Ｎ;３.８１ 測定値(％)：Ｃ;５５.７５、Ｈ;６.８１、Ｎ;４.０４

【００４４】実施例８ １−[２−ジメチルアミノ−１−(４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ)エチル]シクロヘキサノール 実施例７において、ｍ−ヒドロキシベンゾトリフルオリ
ドを１モル当量のｐ−ヒドロキシベンゾトリフルオリド
にかえて、標記化合物を得、その塩酸塩を製造する。融
点２５１〜２５２℃ 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｆ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;５５.５６、Ｈ;６.８０、Ｎ;３.８７ 測定値(％)：Ｃ;５５.３６、Ｈ;６.７８、Ｎ;３.７２

【００４５】実施例９ １−[２−ジメチルアミノ−１−(４−トリフルオロメチ
ルフェノキシ)エチル］シクロペンタノール 実施例７において、シクロヘキサノンを１モル当量のシ
クロヘプタノンにかえて、標記化合物を得、塩酸塩にす
る。融点２１０〜２１２℃ 元素分析（Ｃ_１８Ｈ₂₆ＮＯ₂Ｆ₃・ＨＣl・１／２Ｃ₃Ｈ₈
Ｏとして） 計算値(％)：Ｃ;５６.８６、Ｈ;７.５９、Ｎ;３.４０ 測定値(％)：Ｃ;５７.３４、Ｈ;７.４０、Ｎ;３.４７

【００４６】実施例１０ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(３−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロヘキサノール 実施例４において、ｐ−メトキシフェノキシ酢酸を１モ
ル当量のｍ−メトキシフェノキシ酢酸にかえて、標記化
合物を得、塩酸塩を製造する。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６１.９０、Ｈ;８.２５、Ｎ;４.２５ 測定値(％)：Ｃ;６１.４５、Ｈ;８.４６、Ｎ;４.５１

【００４７】実施例１１ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(３−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロヘプタノール 実施例１０において、シクロヘキサノンを１モル当量の
シクロヘプタノンにかえて、標記化合物を得、その塩酸
塩を調製する。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₉ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６２.８７、Ｈ;８.５、Ｎ;４.０７ 測定値(％)：Ｃ;６２.１６、Ｈ;８.６、Ｎ;４.１３

【００４８】実施例１２ １−[２−(ジメチルアミノ)−１−(３−メトキシフェノ
キシ)エチル]シクロペンタノール 実施例１０において、シクロヘキサノンを１モル当量の
シクロペンタノンにかえて、標記化合物を得、その塩酸
塩を製造する。融点１６８〜１６９℃ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₅ＮＯ₃・ＨＣlとして） 計算値(％)：Ｃ;６０.８５、Ｈ;８.３０、Ｎ;４.４３ 測定値(％)：Ｃ;６０.３８、Ｈ;８.２８、Ｎ;４.６２

【００４９】実施例１３ １−[２−ジメチルアミノ−１−(４−メトキシフェノキ
シ)エチル]シクロヘキサノール １−オキサスピロ[２,５]オクタン−２−カルボニトリ
ル シクロヘキサノン１１.４ml（０.１１モル）を５０％水
性ＮaＯＨ ２０mlおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）
０.４ｇと合して、１０分間激しく攪拌する。反応液を
１５℃に冷却し、クロロアセトニトリル６.３３ml（０.
１モル）を滴下して処理する。反応液に水を注ぎ、生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機層を次いで１ＮＨＣ
l、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄
し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、炭素で脱色する。混合物を濾過
し、溶媒を除去して、褐色油状物を得る。この油状物を
蒸留により精製する（b.p.８７°／５mmＨg）。９.８ｇ
（理論値の７１.５％）の１−オキサスピロ[２,５]オク
タン−２−カルボニトリルを得る。 ＩＲ：２２５０、１７０５、９１５、８０５cm^-1 ＮＭＲ：１.７１(d)、２.３６(p)

【００５０】１−[１−シアノ−(４−メトキシフェノキ
シ)メチル]シクロヘキサノール 方法Ａ ４−メトキシフェノール４.７ｇ（０.０３８モル）を９
５％エタノール５０ml中ＫＯＨ２.１５ｇ（０.０３９モ
ル）と合する。３０分間攪拌後、エタノールをロータリ
ーエパポレーターを用いて除去し、油状のフェナートを
得る。このフェナートをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
８０mlに再溶解し、ＴＨＦ２０mlに溶かしておいた１−
オキサスピロ[２,５]オクタン−２−カルボニトリル４.
８ｇ（０.０３５モル）で処理する。溶液を一夜還流
し、次いで氷冷する。ＴＨＦをロータリーエバポレーシ
ョンにより除去し、油状残渣を酢酸エチルおよび水間で
分配する。有機層を次いで１ＮＨＣl、Ｈ₂Ｏ、飽和Ｎa
ＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥
し、炭素で脱色する。混合物を濾過し、溶媒を除去し
て、４.２ｇの褐色油状物を得る。

【００５１】方法Ｂ ４−メトキシフェノール４.７ｇ（０.０３８モル）をエ
タノール５０mlに溶かし、ＮaＯＨ ０.５ｇで処理す
る。混合物を１５分間還流し、次いで冷却する。１−オ
キサスピロ[２,５]オクタン−２−カルボニトリル４.８
ｇ（０.０３５モル）をエタノール５０ml中に溶かし、
フェナート溶液に添加する。フラスコにＮ₂を充填し、
密栓して、５℃にて一夜静置する。反応混合物を次いで
５５℃にて３時間加熱し、次いで７８℃にて２.５時間
還流する。反応液を氷冷し、エタノールを蒸発させる。
油状残渣を酢酸エチルおよび水間で分配する。有機層を
１ＮＨＣl、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび食塩
水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、炭素で脱色する。混合
物を濾過し、溶媒を除去して、褐色油状物５.５ｇ（理
論値の６０.１１％）を得る。質量スペクトル：２６２
（Ｍ＋１） 元素分析 計算値(％)：Ｃ;６８.９４、Ｈ;７.３３、Ｎ;５.３６ 測定値(％)：Ｃ;６８.７９、Ｈ;７.１９、Ｎ;５.１４

【００５２】１−[２−アミノ−１−(４−メトキシフェ
ノキシ)エチル]シクロヘキサノール １−[１−シアノ−(４−メトキシフェノキシ)メチル]シ
クロヘキサノール４.２ｇ（０.０１６モル）を乾燥ＴＨ
Ｆ１００ml中に溶かし、ボラン／ＴＨＦ錯体３５ml
（０.０３５モル）で処理する。溶液を４時間還流し、
氷中で冷却する。反応混合物を２Ｎ ＮaＯＨ ７０ml
で処理し、３０分間攪拌する。分液し、有機層を食塩水
で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥する。溶媒を蒸発させて、油
状の標記生成物４.１gを得る。 質量スペクトル：２６６（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₃として） 計算値(％)：Ｃ;６７.９、 Ｈ;８.７４、Ｎ;５.２ 測定値(％)：Ｃ;６５.５５、Ｈ;８.７３、Ｎ;３.８７

【００５３】１−[２−ジメチルアミノ−１−(４−メト
キシフェノキシ)エチル]シクロヘキサノール 前節の生成物を、ホルムアルデヒド、蟻酸および水の混
合物中に溶かし、溶液を一夜還流する（エシュバイラー
・クラーク反応）。反応混合物を冷却し、ＫＯＨで塩基
性にし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、乾固させる。生成
物をジエチルエーテルに溶かし、３Ｍイソプロパノール
性ＨＣlで塩酸基に変え、標記化合物を得る。これは、
実施例４で得られた生成物と同一であることが確認され
た。

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、中間神経系抗鬱剤であ
る置換フェノキシエチルアミン誘導体を製造するための
アセトアミド中間体が得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式: 【化１】 ［式中、 Ｒ₁は、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ₂は、炭
   素数１〜６のアルキル；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水
   素、ヒドロキシル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
   〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキ
   シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｒ₅は、水
   素、炭素数１〜６のアルキル；ｎは、０、１、２または
   ３のいずれかの整数である］で示される化合物、または
   その医薬上許容される塩。