JPH06206844A - ヒドロインダンおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents
ヒドロインダンおよびその誘導体の製造方法Info
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- JPH06206844A JPH06206844A JP5226707A JP22670793A JPH06206844A JP H06206844 A JPH06206844 A JP H06206844A JP 5226707 A JP5226707 A JP 5226707A JP 22670793 A JP22670793 A JP 22670793A JP H06206844 A JPH06206844 A JP H06206844A
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- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ビタミンＤ化合物の製造原料として適する化
合物におけるアルキルまたはアルコキシアルキル側鎖の
末端イソプロピル基を対応する２−ヒドロプロプ−２−
イル基に選択的に酸化する。 【構成】 一般式Ｉ、例えば式９の（２）の化合物の製
造方法において、式９のように酸化剤としてジオキシラ
ンを使用して酸化を行う。
合物におけるアルキルまたはアルコキシアルキル側鎖の
末端イソプロピル基を対応する２−ヒドロプロプ−２−
イル基に選択的に酸化する。 【構成】 一般式Ｉ、例えば式９の（２）の化合物の製
造方法において、式９のように酸化剤としてジオキシラ
ンを使用して酸化を行う。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロインダン化合物
類およびヒドロインダン関連化合物を製造する方法に関
する。
類およびヒドロインダン関連化合物を製造する方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】あるヒドロインダン化合物類はビタミン
Ｄ化合物を製造する際に有用な合成原料または合成中間
体である。種々のビタミンＤ化合物は強い生物活性を有
し、カルシウム代謝に関する問題が関与するすべての場
合に使用することができる。数年前に、種々の活性ビタ
ミンＤ化合物は他の薬物療法活性も有しており、ある皮
膚および骨の疾患の治療、化粧への適用、および細胞分
化、細胞増殖、に関連するかまたは糖尿病、高血圧なら
びに関節リウマチおよび喘息のような炎症性疾患を含む
免疫系の不均衡に関連する疾患の治療に使用して成功を
収めることができることが、見い出された。さらに、こ
れらのヒドロインダン化合物は種々の獣医学分野に使用
することもできる。
Ｄ化合物を製造する際に有用な合成原料または合成中間
体である。種々のビタミンＤ化合物は強い生物活性を有
し、カルシウム代謝に関する問題が関与するすべての場
合に使用することができる。数年前に、種々の活性ビタ
ミンＤ化合物は他の薬物療法活性も有しており、ある皮
膚および骨の疾患の治療、化粧への適用、および細胞分
化、細胞増殖、に関連するかまたは糖尿病、高血圧なら
びに関節リウマチおよび喘息のような炎症性疾患を含む
免疫系の不均衡に関連する疾患の治療に使用して成功を
収めることができることが、見い出された。さらに、こ
れらのヒドロインダン化合物は種々の獣医学分野に使用
することもできる。
【０００３】ビタミンＤ分子のＣ17側鎖における変化は
生物活性の多様性に寄与し、ビタミンＤ化合物の構造を
所望の活性に合致させることができる。可成りの数の生
物学的に興味あるビタミンＤ化合物は、Ｃ17側鎖に末端
２−ヒドロキシプロプ−２−イル基を有する。このよう
な活性ビタミンＤ化合物の例は、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、伸長
したＣ17側鎖を有することのある２５−ヒドロキシル化
２２−オキサ−置換ビタミンＤ化合物、および伸長した
Ｃ17側鎖を有する２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合
物、例えば、２６−ホモ化合物、２６，２７−ジホモ化
合物、２４，２４−ジホモ化合物および２４，２４，２
４−トリホモ化合物、並びにＣ17側鎖にＣ3〜Ｃ6シクロ
アルキル基、例えば、Ｃ24−シクロプロピル基を有する
関連するビタミンＤ化合物である。さらに、フツ素化ビ
タミンＤ化合物もその生物活性に起因して重要である。
生物活性の多様性に寄与し、ビタミンＤ化合物の構造を
所望の活性に合致させることができる。可成りの数の生
物学的に興味あるビタミンＤ化合物は、Ｃ17側鎖に末端
２−ヒドロキシプロプ−２−イル基を有する。このよう
な活性ビタミンＤ化合物の例は、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、伸長
したＣ17側鎖を有することのある２５−ヒドロキシル化
２２−オキサ−置換ビタミンＤ化合物、および伸長した
Ｃ17側鎖を有する２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合
物、例えば、２６−ホモ化合物、２６，２７−ジホモ化
合物、２４，２４−ジホモ化合物および２４，２４，２
４−トリホモ化合物、並びにＣ17側鎖にＣ3〜Ｃ6シクロ
アルキル基、例えば、Ｃ24−シクロプロピル基を有する
関連するビタミンＤ化合物である。さらに、フツ素化ビ
タミンＤ化合物もその生物活性に起因して重要である。
【０００４】上述から明らかなように、適当な原料化合
物のＣ17側鎖の末端イソプロピル基を対応する２−ヒド
ロキシプロプ−２−イル基に選択的に酸化することが、
極めて重要である。それは、Ｃ17側鎖に末端イソプロピ
ル基を有する出発化合物は一般的に入手が容易であるか
らである。
物のＣ17側鎖の末端イソプロピル基を対応する２−ヒド
ロキシプロプ−２−イル基に選択的に酸化することが、
極めて重要である。それは、Ｃ17側鎖に末端イソプロピ
ル基を有する出発化合物は一般的に入手が容易であるか
らである。
【０００５】前記Ｃ17側鎖の末端イソプロピル基の酸化
は、文献から既知である。コーエン（Cohen）等、（J．
Org．Chem．１９７９，４４，２３１８〜２３２０）
は、あるステロイド分子中の前記末端イソプロピル基を
酸化している。そして、所望の２−ヒドロキシプロプ−
２−イル化合物を２０％末端の収率で得ている。最近、
キーゲル（Kiegel）と共同研究者は、ビタミンＤ化合物
の適当な原料化合物であるＣ17側鎖に末端イソプロピル
基を有する化合物を、酸化剤として四酸化ルテニウムを
使用して酸化した結果を、Tetrahedron Letters １９９
１，３２，６０５７−６０６０に発表している。そし
て、所望の tert．Ｃ−ヒドロキシル化生成物を最適反
応条件下に総収率４９％で得ている。上述の説明から、
上記の既知方法によつて得られる収率は満足できないも
のであることが明らかである。
は、文献から既知である。コーエン（Cohen）等、（J．
Org．Chem．１９７９，４４，２３１８〜２３２０）
は、あるステロイド分子中の前記末端イソプロピル基を
酸化している。そして、所望の２−ヒドロキシプロプ−
２−イル化合物を２０％末端の収率で得ている。最近、
キーゲル（Kiegel）と共同研究者は、ビタミンＤ化合物
の適当な原料化合物であるＣ17側鎖に末端イソプロピル
基を有する化合物を、酸化剤として四酸化ルテニウムを
使用して酸化した結果を、Tetrahedron Letters １９９
１，３２，６０５７−６０６０に発表している。そし
て、所望の tert．Ｃ−ヒドロキシル化生成物を最適反
応条件下に総収率４９％で得ている。上述の説明から、
上記の既知方法によつて得られる収率は満足できないも
のであることが明らかである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従つて、本発明の目的
は、Ｃ17側鎖に末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基
を有するビタミンＤ化合物用原料化合物を、対応する末
端イソプロピル基の選択的酸化により、改善された収率
で得ることができる前記ビタミンＤ化合物用原料化合物
の製造方法を提供することにある。
は、Ｃ17側鎖に末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基
を有するビタミンＤ化合物用原料化合物を、対応する末
端イソプロピル基の選択的酸化により、改善された収率
で得ることができる前記ビタミンＤ化合物用原料化合物
の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明においては、次の
一般式：
一般式：
【０００８】
【化５】
【０００９】（上式において、Ｒはメチル基、エチル
基、フツ素化エチル基、保護されたヒドロキシメチル基
またはホルミル基を示し；Ｒ1は末端２−ヒドロキシプ
ロプ−２−イル基を有し、置換されてないかあるいはシ
クロプロピル基およびフツ素原子から選ばれる置換基の
１種以上によつて置換された炭素原子３〜１６個のアル
キル基またはアルコキシアルキル基を示し；Ｚはカルボ
ニル基または保護されたヒドロキシメチレン基を示し；
そしてＲ2は水素原子を示し；あるいはＺおよびＲ2は、
これらが共通して結合するＣ原子と共に、単環または縮
合した２個以上の環を含んでなる環系を形成し、各環は
それぞれ３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜３個
の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であ
つてもよく、そして各環はＣ1-3アルキル基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、置換されてないかあるいは置
換されたＣ3-7脂環式基、および置換されてないかある
いは置換されたフエニル基からなる群から選ばれる置換
基で置換されていてもよい）で表わされる化合物の製造
方法であつて、次の一般式：
基、フツ素化エチル基、保護されたヒドロキシメチル基
またはホルミル基を示し；Ｒ1は末端２−ヒドロキシプ
ロプ−２−イル基を有し、置換されてないかあるいはシ
クロプロピル基およびフツ素原子から選ばれる置換基の
１種以上によつて置換された炭素原子３〜１６個のアル
キル基またはアルコキシアルキル基を示し；Ｚはカルボ
ニル基または保護されたヒドロキシメチレン基を示し；
そしてＲ2は水素原子を示し；あるいはＺおよびＲ2は、
これらが共通して結合するＣ原子と共に、単環または縮
合した２個以上の環を含んでなる環系を形成し、各環は
それぞれ３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜３個
の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であ
つてもよく、そして各環はＣ1-3アルキル基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、置換されてないかあるいは置
換されたＣ3-7脂環式基、および置換されてないかある
いは置換されたフエニル基からなる群から選ばれる置換
基で置換されていてもよい）で表わされる化合物の製造
方法であつて、次の一般式：
【００１０】
【化６】
【００１１】（上式において、Ｒ5はメチル基、エチル
基、フツ素化エチル基、ヒドロキシメチル基または保護
されたヒドロキシメチル基を示し；Ｒ3は末端イソプロ
ピル基を有し、置換されてないかあるいはシクロプロピ
ル基およびフツ素原子から選ばれる置換基１種以上によ
つて置換された炭素原子３〜１６個のアルキル基または
アルコキシアルキル基を示し；Ｙはヒドロキシメチレン
基または保護されたヒドロキシメチレン基を示し；Ｒ2
は水素原子を示し；あるいはＹおよびＲ2は、これらが
共通して結合するＣ原子と共に、単環または縮合した２
個以上の環を含んでなる環系を形成し、各環はそれぞれ
３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜３個の環原子
はＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であつてもよ
く、そして各環はＣ1-3アルキル基、保護された水酸
基、ハロゲン原子、置換されてないかあるいは置換され
たＣ3-7脂環式基、および置換されてないかあるいは置
換されたフエニル基からなる群から選ばれる置換基で置
換されていてもよい）で表わされる化合物を、酸化剤と
してジオキシランを使用して１回の酸化工程で酸化する
ことを特徴とする前記の製造方法により本発明の目的は
達成される。
基、フツ素化エチル基、ヒドロキシメチル基または保護
されたヒドロキシメチル基を示し；Ｒ3は末端イソプロ
ピル基を有し、置換されてないかあるいはシクロプロピ
ル基およびフツ素原子から選ばれる置換基１種以上によ
つて置換された炭素原子３〜１６個のアルキル基または
アルコキシアルキル基を示し；Ｙはヒドロキシメチレン
基または保護されたヒドロキシメチレン基を示し；Ｒ2
は水素原子を示し；あるいはＹおよびＲ2は、これらが
共通して結合するＣ原子と共に、単環または縮合した２
個以上の環を含んでなる環系を形成し、各環はそれぞれ
３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜３個の環原子
はＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子であつてもよ
く、そして各環はＣ1-3アルキル基、保護された水酸
基、ハロゲン原子、置換されてないかあるいは置換され
たＣ3-7脂環式基、および置換されてないかあるいは置
換されたフエニル基からなる群から選ばれる置換基で置
換されていてもよい）で表わされる化合物を、酸化剤と
してジオキシランを使用して１回の酸化工程で酸化する
ことを特徴とする前記の製造方法により本発明の目的は
達成される。
【００１２】脂環式置換基またはフエニル置換基にとつ
て適当な置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基お
よびフエニル基である。
て適当な置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、保護され
た水酸基、ハロゲン原子、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基お
よびフエニル基である。
【００１３】水酸基は、適当なエステル化剤またはエー
テル化剤と反応させることにより、保護することができ
る。適当なエステル化剤は、２〜５個の炭素原子を有す
るアルキルクロロカーボネート、芳香族カルボン酸、１
〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、またはエステル化反応に適したこれらの酸の誘導
体である。水酸基をエーテルの形にして保護するには、
原則としてこの目的に知られているエーテル化剤が適当
であり、その例はトリフエニルメチルハライド、２,３
−ジヒドロピラン、トリアルキルシリルハライド、ジフ
エニルアルキルシリルハライド、アルコキシアルキルハ
ライド、トリアルキルシリルエトキシメチルハライド、
またはその誘導体であつて、これらの化合物のアルキル
基が１〜６個の炭素原子を有するものである。
テル化剤と反応させることにより、保護することができ
る。適当なエステル化剤は、２〜５個の炭素原子を有す
るアルキルクロロカーボネート、芳香族カルボン酸、１
〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、またはエステル化反応に適したこれらの酸の誘導
体である。水酸基をエーテルの形にして保護するには、
原則としてこの目的に知られているエーテル化剤が適当
であり、その例はトリフエニルメチルハライド、２,３
−ジヒドロピラン、トリアルキルシリルハライド、ジフ
エニルアルキルシリルハライド、アルコキシアルキルハ
ライド、トリアルキルシリルエトキシメチルハライド、
またはその誘導体であつて、これらの化合物のアルキル
基が１〜６個の炭素原子を有するものである。
【００１４】この目的に特に適当なのは、トリメチルシ
リルクロリド、ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルクロ
リド、ジメチル−（１,１,２−トリメチルプロピル）シ
リルクロリド、トリメチルシリル−エトキシメチルクロ
リド、メトキシメチルクロリド、メトキシエチルクロリ
ド、ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルトリフルオロア
セテートまたはトリメチルシリルイミダゾールであり、
その理由は、これらのエーテル化剤が保護しようとする
水酸基と容易に反応してエーテル官能基を形成し、この
基が一方では目的とする反応条件下に十分に安定であ
り、他方では必要に応じて容易に除去（脱保護）されて
元の水酸基を回復することができるからである。ｔｅｒ
ｔ.−ブチルジメチルシリルクロリドが好ましく、その
理由はｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリル基は保護基と
して極めて適当であることが見い出されたからである。
リルクロリド、ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルクロ
リド、ジメチル−（１,１,２−トリメチルプロピル）シ
リルクロリド、トリメチルシリル−エトキシメチルクロ
リド、メトキシメチルクロリド、メトキシエチルクロリ
ド、ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルトリフルオロア
セテートまたはトリメチルシリルイミダゾールであり、
その理由は、これらのエーテル化剤が保護しようとする
水酸基と容易に反応してエーテル官能基を形成し、この
基が一方では目的とする反応条件下に十分に安定であ
り、他方では必要に応じて容易に除去（脱保護）されて
元の水酸基を回復することができるからである。ｔｅｒ
ｔ.−ブチルジメチルシリルクロリドが好ましく、その
理由はｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリル基は保護基と
して極めて適当であることが見い出されたからである。
【００１５】上述の酸化反応において酸化剤として使用
される前記ジオキシランは、ジメチルジオキシラン、メ
チル（トリフルオロメチル）ジオキシランおよびビス
（トリフルオロメチル）ジオキシランから選択するのが
好ましい。後述の実施例から明らかなように、メチル
（トリフルオロメチル）ジオキシランが特に適当であ
る。その理由は、この酸化剤を使用することにより、目
的とする選択的酸化をほぼ定量的な収率で行うことがで
きるからである。
される前記ジオキシランは、ジメチルジオキシラン、メ
チル（トリフルオロメチル）ジオキシランおよびビス
（トリフルオロメチル）ジオキシランから選択するのが
好ましい。後述の実施例から明らかなように、メチル
（トリフルオロメチル）ジオキシランが特に適当であ
る。その理由は、この酸化剤を使用することにより、目
的とする選択的酸化をほぼ定量的な収率で行うことがで
きるからである。
【００１６】ジオキシランによる酸化は文献既知であ
る。上述のジオキシランの単離はメロ（Mello）等によ
り（J. Org. Chem. １９８８，５３，３８９０〜３８９
１）に記載されている。同じ著者が、メチル（トリフル
オロメチル）ジオキシランによる種々の飽和炭化水素、
例えばシクロヘキサン、メチル−置換飽和シクロヘキサ
ン、２,３−ジメチルブタンおよびアダマンタンの酸化
を公表している（J. Am.Chem. Soc. １９８９，１１
１，６７４９〜６７５７）。しかし、選択性が余り満足
できるものでないことが多い。例えば、メチル−置換シ
クロヘキサンの酸化は、普通ヒドロキシル化化合物と置
換シクロヘキサノンとの混合物を生成する。メチル（ト
リフルオロメチル）ジオキシランによるアルコール類の
カルボニル化合物への転化は、メロ等によつて、別の文
献（J. Am. Chem. Soc. １９９１，１１３，２２０５〜
２２０８）に記載されている。最近、ジオキシランによ
るステロイド化合物の酸化が、クルシ（Curci）によつ
て、Proceedings Reunion Hispano-Italiana de Chimic
a Organico、Valencia 。２０〜２４，１９９２年４
月，Abstract Ｏ−２１に報告されている。この文献に
よれば、ジメチルジオキシランによりエストロンアセテ
ートを対応する９−ヒドロキシ−ステロイド化合物に良
好な収率で酸化することができる。
る。上述のジオキシランの単離はメロ（Mello）等によ
り（J. Org. Chem. １９８８，５３，３８９０〜３８９
１）に記載されている。同じ著者が、メチル（トリフル
オロメチル）ジオキシランによる種々の飽和炭化水素、
例えばシクロヘキサン、メチル−置換飽和シクロヘキサ
ン、２,３−ジメチルブタンおよびアダマンタンの酸化
を公表している（J. Am.Chem. Soc. １９８９，１１
１，６７４９〜６７５７）。しかし、選択性が余り満足
できるものでないことが多い。例えば、メチル−置換シ
クロヘキサンの酸化は、普通ヒドロキシル化化合物と置
換シクロヘキサノンとの混合物を生成する。メチル（ト
リフルオロメチル）ジオキシランによるアルコール類の
カルボニル化合物への転化は、メロ等によつて、別の文
献（J. Am. Chem. Soc. １９９１，１１３，２２０５〜
２２０８）に記載されている。最近、ジオキシランによ
るステロイド化合物の酸化が、クルシ（Curci）によつ
て、Proceedings Reunion Hispano-Italiana de Chimic
a Organico、Valencia 。２０〜２４，１９９２年４
月，Abstract Ｏ−２１に報告されている。この文献に
よれば、ジメチルジオキシランによりエストロンアセテ
ートを対応する９−ヒドロキシ−ステロイド化合物に良
好な収率で酸化することができる。
【００１７】上述の観点から、本発明において目的とす
る酸化反応が選択的に進行するのは全く驚くべきことで
ある。実際に、後述の実施例から明らかなように、環系
のＣ14位およびＣ17位におけるｔｅｒｔ. Ｃ結合水素の
望ましくない酸化は観察されなかつた。
る酸化反応が選択的に進行するのは全く驚くべきことで
ある。実際に、後述の実施例から明らかなように、環系
のＣ14位およびＣ17位におけるｔｅｒｔ. Ｃ結合水素の
望ましくない酸化は観察されなかつた。
【００１８】特に本発明は、次の一般式：
【００１９】
【化７】
【００２０】（上式において、Ｒは上記意見を有し；Ｚ
はカルボニル基または保護されたヒドロキシメチレン基
を示し；Ｒ7は末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基
を有し、置換されてないかあるいはシクロプロピル基ま
たは１個もしくは２個のフツ素原子で置換された３〜１
４個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基
を示し；Ｒ2′は水素原子を示す；あるいはＺおよび
Ｒ2′は、これらが共通して結合する（Ｃ原子と共に、
置換されてないかあるいはメチル基、保護された水酸基
およびハロゲン原子から選ばれる置換基１種以上で置換
された１または２つの縮合したＣ3〜Ｃ7シクロアルキル
環を含んでなる飽和環系を形成する）で表わされる化合
物の製造方法であつて、次の一般式
はカルボニル基または保護されたヒドロキシメチレン基
を示し；Ｒ7は末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基
を有し、置換されてないかあるいはシクロプロピル基ま
たは１個もしくは２個のフツ素原子で置換された３〜１
４個の炭素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基
を示し；Ｒ2′は水素原子を示す；あるいはＺおよび
Ｒ2′は、これらが共通して結合する（Ｃ原子と共に、
置換されてないかあるいはメチル基、保護された水酸基
およびハロゲン原子から選ばれる置換基１種以上で置換
された１または２つの縮合したＣ3〜Ｃ7シクロアルキル
環を含んでなる飽和環系を形成する）で表わされる化合
物の製造方法であつて、次の一般式
【００２１】
【化８】
【００２２】（上式において、Ｒ5は上記意味を有し；
Ｙはヒドロキシメチレン基または保護されたヒドロキシ
メチレン基を示し；Ｒ6は末端イソプロピル基を有し、
置換されてないかあるいはシクロアルキル基または１個
もしくは２個のフツ素原子で置換された３〜１４個の炭
素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基を示し；
Ｒ2′は水素原子を示す；あるいはＺおよびＲ2′は、こ
れらが共通して結合するＣ原子と共に、置換されてない
かあるいはメチル基、保護された水酸基およびハロゲン
原子から選ばれる置換基１種以上で置換された１または
２つの縮合したＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を含んでなる
飽和環系を形成する）で表わされる化合物を、上述のジ
オキシランで酸化することを特徴とする前記製造方法に
関するものである。
Ｙはヒドロキシメチレン基または保護されたヒドロキシ
メチレン基を示し；Ｒ6は末端イソプロピル基を有し、
置換されてないかあるいはシクロアルキル基または１個
もしくは２個のフツ素原子で置換された３〜１４個の炭
素原子を有するアルキル基またはアルコキシ基を示し；
Ｒ2′は水素原子を示す；あるいはＺおよびＲ2′は、こ
れらが共通して結合するＣ原子と共に、置換されてない
かあるいはメチル基、保護された水酸基およびハロゲン
原子から選ばれる置換基１種以上で置換された１または
２つの縮合したＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を含んでなる
飽和環系を形成する）で表わされる化合物を、上述のジ
オキシランで酸化することを特徴とする前記製造方法に
関するものである。
【００２３】本発明による選択的酸化が末端イソプロピ
ル基のみの酸化に限定され、かつ上述の式Ｉａで表わさ
れる化合物のＣ1側鎖の他のｔｅｒｔ. Ｃ原子に作用し
ないことは、驚くべき現象である。
ル基のみの酸化に限定され、かつ上述の式Ｉａで表わさ
れる化合物のＣ1側鎖の他のｔｅｒｔ. Ｃ原子に作用し
ないことは、驚くべき現象である。
【００２４】置換基Ｒの適当な例はメチル基、エチル
基、ヒドロキシメチル基および２,２−ジフルオロエチ
ル基であり、最後の３種の置換基の導入は本出願人と同
じ出願人による未公開の欧州特許出願第９２２０１８５
１.０号明細書に記載されている。上述の末端基がヒド
ロキシル化されているビタミンＤ化合物の出発化合物中
に使用できる置換基Ｒ6の適当な例は、４−メチルフエ
ニル基、４−メチルペントキシ基、４−メチルヘキシル
基、４−メチルヘキシルオキシ基、４−エチルヘキシル
基、４−エチルヘキシルオキシ基、６−メチルヘプチル
基、６−メチルヘプチルオキシ基、７−メチルオクチル
基、７−メチルオクチルオキシ基および３−シクロプロ
ピル−プロピル基、ならびに対応するフツ素置換された
上述の基である。
基、ヒドロキシメチル基および２,２−ジフルオロエチ
ル基であり、最後の３種の置換基の導入は本出願人と同
じ出願人による未公開の欧州特許出願第９２２０１８５
１.０号明細書に記載されている。上述の末端基がヒド
ロキシル化されているビタミンＤ化合物の出発化合物中
に使用できる置換基Ｒ6の適当な例は、４−メチルフエ
ニル基、４−メチルペントキシ基、４−メチルヘキシル
基、４−メチルヘキシルオキシ基、４−エチルヘキシル
基、４−エチルヘキシルオキシ基、６−メチルヘプチル
基、６−メチルヘプチルオキシ基、７−メチルオクチル
基、７−メチルオクチルオキシ基および３−シクロプロ
ピル−プロピル基、ならびに対応するフツ素置換された
上述の基である。
【００２５】メロ等が上述の文献に開示しているよう
に、ヒドロインダン分子中のあるヒドロキシ置換基、例
えば、４−ヒドロキシ置換基を、同時に対応するオキソ
官能基に酸化することができる。
に、ヒドロインダン分子中のあるヒドロキシ置換基、例
えば、４−ヒドロキシ置換基を、同時に対応するオキソ
官能基に酸化することができる。
【００２６】
【実施例】次に、本発明を実施例について説明する。
【００２７】実施例１ １−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−２−イル）
−７ａ−メチルヒドロインダン−４−オンの製造 （ａ） メチル（トリフルオロメチル）ジオキシランの
酸化 反応式：
−７ａ−メチルヒドロインダン−４−オンの製造 （ａ） メチル（トリフルオロメチル）ジオキシランの
酸化 反応式：
【００２８】
【化９】
【００２９】製造方法 ０.３４ミリモルの出発化合物、すなわち１−（６−メ
チルヘプト−２−イル）−７ａ−メチルヒドロインダン
−４−オール（１）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、−１５℃に冷却した。この溶液に、メチル（トリフ
ルオロメチル）ジオキシラン（０.７５ミリモル）を１,
１,１−トリフルオロプロパンに溶解した０.６８Ｍ溶液
１.１ｍｌを１度に加え、この反応体混合物を−１５℃
において６時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣
をフラツシユクロマトグラフイ（ヘキサン中２〜８％酢
酸エチル）で処理して所望の組成物（２）を９５％の収
率で得た。
チルヘプト−２−イル）−７ａ−メチルヒドロインダン
−４−オール（１）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、−１５℃に冷却した。この溶液に、メチル（トリフ
ルオロメチル）ジオキシラン（０.７５ミリモル）を１,
１,１−トリフルオロプロパンに溶解した０.６８Ｍ溶液
１.１ｍｌを１度に加え、この反応体混合物を−１５℃
において６時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣
をフラツシユクロマトグラフイ（ヘキサン中２〜８％酢
酸エチル）で処理して所望の組成物（２）を９５％の収
率で得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ ＭＨ
ｚ）：δ１.４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3−２６，２７），
０.９２（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−２１），０.５７（３Ｈ，
ｄ，ＣＨ3−１８），13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５０
ＭＨｚ）：δ２１２.７，７１.７，１２.３ （ｂ） ジメチルジオキシランによる酸化 反応式：
ｚ）：δ１.４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3−２６，２７），
０.９２（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−２１），０.５７（３Ｈ，
ｄ，ＣＨ3−１８），13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５０
ＭＨｚ）：δ２１２.７，７１.７，１２.３ （ｂ） ジメチルジオキシランによる酸化 反応式：
【００３１】
【化１０】
【００３２】製造方法 １当量の出発化合物、すなわち１−（６−メチルヘプト
−２−イル）−７ａ−メチルヒドロインダン−４−オン
をジクロロメタンに溶解した。この溶液に、３当量のジ
メチルジオキシランをアセトンに溶解した溶液を常温で
加えた。この反応体混合物を２０℃において４８時間撹
拌し、目的化合物を８６％の収率で得た。この生成物
は、上述の（ａ）に記載したと同様な操作を施した後
に、上述の（ａ）に記載した生成物と同一であることが
分かつた。
−２−イル）−７ａ−メチルヒドロインダン−４−オン
をジクロロメタンに溶解した。この溶液に、３当量のジ
メチルジオキシランをアセトンに溶解した溶液を常温で
加えた。この反応体混合物を２０℃において４８時間撹
拌し、目的化合物を８６％の収率で得た。この生成物
は、上述の（ａ）に記載したと同様な操作を施した後
に、上述の（ａ）に記載した生成物と同一であることが
分かつた。
【００３３】実施例２ ２５−ヒドロキシ−５,６−ジブロモコレスタノール・
アセテートの製造 反応式：
アセテートの製造 反応式：
【００３４】
【化１１】
【００３５】実施例１（ａ）に記載したと同様にして、
標題の化合物（４）を５,６−ジブロモコレスタノール
・アセテートから７２％の収率で得た。生成物をＮＭＲ
スペクトルによつて確認した：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２０ ＭＨｚ）：δ５.４８
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４.８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），２.０５（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１.４６（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3−１９），１.２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3−２
６，２７），０.９３（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−２１），０.
７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−１３）；13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５０ ＭＨｚ）：δ１７０.
４，８０.１，７２.０，７１.１，５６.１，５６.０，
５５.１，４７.２，４４.３，４２.７，４１.８，３９.
５，３７.２，３６.５，３６.４，３５.７，３０.８，
２９.７，２９.３，２９.２，２８.２，２６.２，２４.
０，２１.３，２１.２，２０.３，２０.１，１８.６，
１２.２
標題の化合物（４）を５,６−ジブロモコレスタノール
・アセテートから７２％の収率で得た。生成物をＮＭＲ
スペクトルによつて確認した：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２０ ＭＨｚ）：δ５.４８
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４.８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），２.０５（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１.４６（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3−１９），１.２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3−２
６，２７），０.９３（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−２１），０.
７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3−１３）；13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５０ ＭＨｚ）：δ１７０.
４，８０.１，７２.０，７１.１，５６.１，５６.０，
５５.１，４７.２，４４.３，４２.７，４１.８，３９.
５，３７.２，３６.５，３６.４，３５.７，３０.８，
２９.７，２９.３，２９.２，２８.２，２６.２，２４.
０，２１.３，２１.２，２０.３，２０.１，１８.６，
１２.２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アントニオ・モウリーニヨ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ベンジヤミン・ボルスエ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 セバスチヤヌス・ジエイ・ハルケス オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式： 【化１】 （上式において、 Ｒはメチル基、エチル基、フツ素化エチル基、保護され
たヒドロキシメチル基またはホルミル基を示し；Ｒ1は
末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基を有し、置換さ
れてないかあるいはシクロプロピル基およびフツ素原子
から選ばれる置換基の１種以上によつて置換された炭素
原子３〜１６個のアルキル基またはアルコキシアルキル
基を示し；Ｚはカルボニル基または保護されたヒドロキ
シメチレン基を示し；そしてＲ2は水素原子を示し；あ
るいはＺおよびＲ2は、これらが共通して結合するＣ原
子と共に、単環または縮合した２個以上の環を含んでな
る環系を形成し、各環はそれぞれ３〜７個の環原子を有
し、そのうちの１〜３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから
選ばれるヘテロ原子であつてもよく、そして各環はＣ
1-3アルキル基、保護された水酸基、ハロゲン原子、置
換されてないかあるいは置換されたＣ3-7脂環式基、お
よび置換されてないかもしくは置換されたフエニル基か
らなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい）
で表わされる化合物の製造方法であつて、 次の一般式： 【化２】 （上式において、 Ｒ5はメチル基、エチル基、フツ素化エチル基、ヒドロ
キシメチル基または保護されたヒドロキシメチル基を示
し；Ｒ3は末端イソプロピル基を有し、置換されてない
かあるいはシクロプロピル基およびフツ素原子から選ば
れる置換基１種以上によつて置換された炭素原子３〜１
６個のアルキル基またはアルコキシアルキル基を示し；
Ｙはヒドロキシメチレン基または保護されたヒドロキシ
メチレン基を示し；Ｒ2は水素原子を示し；あるいはＹ
およびＲ2は、これらが共通して結合するＣ原子と共
に、単環または縮合した２個以上の環を含んでなる環系
を形成し、各環はそれぞれ３〜７個の環原子を有し、そ
のうちの１〜３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ
るヘテロ原子であつてもよく、そして各環はＣ1-3アル
キル基、保護された水酸基、ハロゲン原子、置換されて
ないかあるいは置換されたＣ3-7脂環式基、および置換
されてないかあるいは置換されたフエニル基からなる群
から選ばれる置換基で置換されていてもよい）で表わさ
れる化合物を、酸化剤としてジオキシランを使用して１
回の酸化工程で酸化することを特徴とする前記方法。 - 【請求項２】 式Ｉの出発化合物を、酸化剤としてジメ
チルジオキシラン、メチル（トリフルオロメチル）ジオ
キシランおよびビス（トルフルオロメチル）ジオキシラ
ンから選ばれるジオキシランを使用して酸化することを
特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式Ｉの出発化合物を、酸化剤として、メ
チル（トリフルオロメチル）ジオキシランを使用して酸
化することを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 次の一般式： 【化３】 （上式において、 Ｒは請求項１に示した意味を有し；Ｚはカルボニル基ま
たは保護されたヒドロキシメチレン基を示し；そしてＲ
7は末端２−ヒドロキシプロプ−２−イル基を有し、置
換されてないかあるいはシクロプロピル基または１個も
しくは２個のフツ素原子で置換された炭素原子３〜１４
個のアルキル基またはアルコキシ基を示し；Ｒ2′は水
素原子を示す；あるいはＺおよびＲ2′は、これらが共
通して結合するＣ原子と共に、置換されてないかあるい
はメチル基、保護された水酸基およびハロゲン原子から
選ばれる置換基１種以上で置換された、１または２つの
縮合したＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を含んでなる飽和環
系を形成する）で表わされる化合物の製造方法であつ
て、 次の一般式 【化４】 （上式において、 Ｒ5は請求項１に示した意味を有し；Ｙはヒドロキシメ
チレン基または保護されたヒドロキシメチレン基を示
し；Ｒ6は末端イソプロピル基を有し、置換されてない
かあるいはシクロアルキル基または１個もしくは２個の
フツ素原子で置換された炭素原子３〜１４個のアルキル
基またはアルコキシ基を示し；Ｒ2′は水素原子を示
す；あるいはＺおよびＲ2′は、これらが共通して結合
するＣ原子と共に、置換されてないかあるいはメチル
基、保護された水酸基およびハロゲン原子からなる選ば
れる置換基１種以上で置換された１または２つの縮合し
たＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を含んでなる飽和環系を形
成する）で表わされる化合物を、酸化剤として請求項２
記載のジオキシランを使用して酸化することを特徴とす
る請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92202565 | 1992-08-24 | ||
| NL92202565.5 | 1992-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206844A true JPH06206844A (ja) | 1994-07-26 |
Family
ID=8210878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5226707A Pending JPH06206844A (ja) | 1992-08-24 | 1993-08-20 | ヒドロインダンおよびその誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395953A (ja) |
| JP (1) | JPH06206844A (ja) |
| KR (1) | KR100310796B1 (ja) |
| CA (1) | CA2104418A1 (ja) |
| IL (1) | IL106762A0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8652429B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-02-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Oxidation catalyst for internal combustion engine exhaust gas treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ235556A (en) * | 1986-11-05 | 1991-06-25 | Ethicon Inc | Breast milk substitute containing recombinant human egf |
| US5272063A (en) * | 1988-11-22 | 1993-12-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process of making human nerve growth factor |
-
1993
- 1993-08-19 CA CA002104418A patent/CA2104418A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-20 JP JP5226707A patent/JPH06206844A/ja active Pending
- 1993-08-20 US US08/109,708 patent/US5395953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-23 IL IL106762A patent/IL106762A0/xx unknown
-
1994
- 1994-08-16 KR KR1019960700830A patent/KR100310796B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8652429B2 (en) | 2011-10-06 | 2014-02-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Oxidation catalyst for internal combustion engine exhaust gas treatment |
| US9005559B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-04-14 | Johnson Matthey Public Limited Company | Oxidation catalyst for internal combustion engine exhaust gas treatment |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL106762A0 (en) | 1993-12-08 |
| US5395953A (en) | 1995-03-07 |
| KR960703614A (ko) | 1996-08-31 |
| KR100310796B1 (ko) | 2002-06-24 |
| CA2104418A1 (en) | 1994-02-25 |
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