JPH06192121A - オーレオバシジンａの非吸湿性結晶及びその製造法 - Google Patents
オーレオバシジンａの非吸湿性結晶及びその製造法Info
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- JPH06192121A JPH06192121A JP5170851A JP17085193A JPH06192121A JP H06192121 A JPH06192121 A JP H06192121A JP 5170851 A JP5170851 A JP 5170851A JP 17085193 A JP17085193 A JP 17085193A JP H06192121 A JPH06192121 A JP H06192121A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】オーレオバシジンＡ（抗生物質Ｒ１０６−Ｉ）
の非吸湿性結晶を得ること。 【構成】無晶形のオーレオバシジンＡを中性油脂または
ポリエチレングリコール類に溶解後、該溶液より析出さ
せることにより得られる。
の非吸湿性結晶を得ること。 【構成】無晶形のオーレオバシジンＡを中性油脂または
ポリエチレングリコール類に溶解後、該溶液より析出さ
せることにより得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗真菌剤として有用なオ
ーレオバシジンＡの非吸湿性結晶に関するものである。
ーレオバシジンＡの非吸湿性結晶に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】オーレオバシジンＡ（新規抗生物質Ｒ１
０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）はオーレオ
バシジウム族に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）
が生産する抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が
期待されている（特開平２−１３８２９６、同３−２２
９９５）。Ｒ１０６−Ｉは分子量１１０１の環状ペプチ
ドであり、従来は無晶形の白色粉末として得られてい
る。
０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）はオーレオ
バシジウム族に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）
が生産する抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が
期待されている（特開平２−１３８２９６、同３−２２
９９５）。Ｒ１０６−Ｉは分子量１１０１の環状ペプチ
ドであり、従来は無晶形の白色粉末として得られてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来得られている無晶
形の白色粉末は吸湿性を有している。一般に医薬製剤
は、製剤中の有効成分含量を一定にする必要があること
から、有効成分が吸湿性を有する場合、水分含量が常に
一定になるよう管理する必要があるなど、製剤製造上の
管理がむずかしいため、非吸湿性の原体が要望される。
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉは環状ポリペプチドで、結
晶化することはむずかしく、無晶形の吸湿性粉末しか得
られていない。
形の白色粉末は吸湿性を有している。一般に医薬製剤
は、製剤中の有効成分含量を一定にする必要があること
から、有効成分が吸湿性を有する場合、水分含量が常に
一定になるよう管理する必要があるなど、製剤製造上の
管理がむずかしいため、非吸湿性の原体が要望される。
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉは環状ポリペプチドで、結
晶化することはむずかしく、無晶形の吸湿性粉末しか得
られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｒ１０６
−Ｉの物理化学的性質を検討するなかで、一般には結晶
化法に使用されない天然の中性油脂（植物油）や合成の
中性油脂並びに常温で液状のポリエチレングリコール類
はＲ１０６−Ｉの無晶形に対して良好な溶媒であるが、
室温約１０℃以上で攪拌することにより容易に純度の良
好な結晶が析出すること及び得られた結晶が、従来の無
晶形粉末と異なり非吸湿性であることを見出し、本発明
を完成した。
−Ｉの物理化学的性質を検討するなかで、一般には結晶
化法に使用されない天然の中性油脂（植物油）や合成の
中性油脂並びに常温で液状のポリエチレングリコール類
はＲ１０６−Ｉの無晶形に対して良好な溶媒であるが、
室温約１０℃以上で攪拌することにより容易に純度の良
好な結晶が析出すること及び得られた結晶が、従来の無
晶形粉末と異なり非吸湿性であることを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】即ち、本発明の第１の発明はＲ１０６−Ｉ
の非吸湿性結晶に関するものである。この結晶粉末は純
度により多少異なるが通常示差熱分析で約２００℃〜約
２０６℃の間に急激な融解に基づく吸熱ピークを示す。
本発明の第２発明は、上記Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶
の製造法に関するものであり、中性油脂又はポリエチレ
ングリコール類にＲ１０６−Ｉを溶解し、該溶液からＲ
１０６−Ｉの結晶を析出させることを特徴とするもので
ある。
の非吸湿性結晶に関するものである。この結晶粉末は純
度により多少異なるが通常示差熱分析で約２００℃〜約
２０６℃の間に急激な融解に基づく吸熱ピークを示す。
本発明の第２発明は、上記Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶
の製造法に関するものであり、中性油脂又はポリエチレ
ングリコール類にＲ１０６−Ｉを溶解し、該溶液からＲ
１０６−Ｉの結晶を析出させることを特徴とするもので
ある。
【０００６】本法において溶媒として使用する中性油脂
には、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ油やオリ
ーブ油などの天然由来の植物油や炭素数６〜１２位の中
鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合成、半合成の中性油脂
を用いることができる。これらの中性油脂はＲ１０６−
Ｉの粗製物の溶解並びに結晶化を行う温度において液状
であることが好ましい。これらの例として天然由来の中
性油脂としてトウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ
油、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油などを用いる
ことができる。合成、半合成の中性油脂としてはカプリ
ル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリドなどを
用いることができる。これらの溶媒を用いた結晶化は、
以下のように行うことができる。即ち、Ｒ１０６−Ｉの
無晶形の粗精製物を液状中性油脂に攪拌して溶解したの
ち、放置すると溶媒中にＲ１０６−Ｉの結晶が生成す
る。Ｒ１０６−Ｉの中性油脂への溶解は通常常温（約１
０℃〜約３５℃）で行うのが好ましいが、場合により加
温や冷却下でもよい。
には、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ油やオリ
ーブ油などの天然由来の植物油や炭素数６〜１２位の中
鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合成、半合成の中性油脂
を用いることができる。これらの中性油脂はＲ１０６−
Ｉの粗製物の溶解並びに結晶化を行う温度において液状
であることが好ましい。これらの例として天然由来の中
性油脂としてトウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ
油、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油などを用いる
ことができる。合成、半合成の中性油脂としてはカプリ
ル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリドなどを
用いることができる。これらの溶媒を用いた結晶化は、
以下のように行うことができる。即ち、Ｒ１０６−Ｉの
無晶形の粗精製物を液状中性油脂に攪拌して溶解したの
ち、放置すると溶媒中にＲ１０６−Ｉの結晶が生成す
る。Ｒ１０６−Ｉの中性油脂への溶解は通常常温（約１
０℃〜約３５℃）で行うのが好ましいが、場合により加
温や冷却下でもよい。
【０００７】中性油脂へのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用
する中性油脂の種類、溶解温度などにより異なるが、通
常飽和もしくは過飽和状態になるまで溶解させるのが好
ましく、一般には中性油脂に対して約１％Ｗ／Ｗ〜約３
０％Ｗ／Ｗ程度であり、好ましくは５％Ｗ／Ｗ以上溶解
するように、溶媒及び溶解条件を選択するのが好まし
い。
する中性油脂の種類、溶解温度などにより異なるが、通
常飽和もしくは過飽和状態になるまで溶解させるのが好
ましく、一般には中性油脂に対して約１％Ｗ／Ｗ〜約３
０％Ｗ／Ｗ程度であり、好ましくは５％Ｗ／Ｗ以上溶解
するように、溶媒及び溶解条件を選択するのが好まし
い。
【０００８】溶媒からの結晶の析出は、Ｒ１０６−Ｉの
溶解液をそのまま放置してもよいし、また常温で溶解し
たときには例えば約３０〜約７０℃程度に加温してその
まま保持すると、結晶の析出を早めることもできる。ま
た、Ｒ１０６−Ｉの貧溶媒であり、中性油脂を良く溶解
するヘキサンなどの炭化水素系有機溶媒（例えば炭素数
５〜１０程度のもの）を少量づつ添加することも速い結
晶化には有効である。得られた結晶をろ過し、ヘキサン
などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ中性油脂の良溶媒で
結晶を洗浄後、乾燥すれば、目的の非吸湿性結晶が得ら
れる。
溶解液をそのまま放置してもよいし、また常温で溶解し
たときには例えば約３０〜約７０℃程度に加温してその
まま保持すると、結晶の析出を早めることもできる。ま
た、Ｒ１０６−Ｉの貧溶媒であり、中性油脂を良く溶解
するヘキサンなどの炭化水素系有機溶媒（例えば炭素数
５〜１０程度のもの）を少量づつ添加することも速い結
晶化には有効である。得られた結晶をろ過し、ヘキサン
などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ中性油脂の良溶媒で
結晶を洗浄後、乾燥すれば、目的の非吸湿性結晶が得ら
れる。
【０００９】また、本法に用いるポリエチレングリコー
ル類はポリエチレングリコール３００、ポリエチレング
リコール４００やポリエチレングリコール６００など作
業を行う常温で液状のものであれば構わない。これらの
溶媒を用いた場合の結晶化法による精製法も、中性油脂
を用いた場合と同様に以下のようにして行うことができ
る。即ち、Ｒ１０６−Ｉの無晶形の粉末をポリエチレン
グリコールに攪拌して溶解したのち、放置すると溶媒中
にＲ１０６−Ｉの結晶が生成する。ポリエチレングリコ
ールへの溶解は通常常温で行えばよいが場合により冷却
下もしくは加熱下で行ってもよい。ポリエチレングリコ
ールへのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用するポリエチレン
グリコールの種類や溶解温度により異なるので一概には
いえないが、一般には３％Ｗ／Ｗ〜３０％Ｗ／Ｗ程度で
ある。
ル類はポリエチレングリコール３００、ポリエチレング
リコール４００やポリエチレングリコール６００など作
業を行う常温で液状のものであれば構わない。これらの
溶媒を用いた場合の結晶化法による精製法も、中性油脂
を用いた場合と同様に以下のようにして行うことができ
る。即ち、Ｒ１０６−Ｉの無晶形の粉末をポリエチレン
グリコールに攪拌して溶解したのち、放置すると溶媒中
にＲ１０６−Ｉの結晶が生成する。ポリエチレングリコ
ールへの溶解は通常常温で行えばよいが場合により冷却
下もしくは加熱下で行ってもよい。ポリエチレングリコ
ールへのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用するポリエチレン
グリコールの種類や溶解温度により異なるので一概には
いえないが、一般には３％Ｗ／Ｗ〜３０％Ｗ／Ｗ程度で
ある。
【００１０】ポリエチレングリコール溶液からのＲ１０
６−Ｉの結晶の析出は溶解液をそのまま放置するか、結
晶の生成が遅い時はＲ１０６−Ｉの貧溶媒であり、ポリ
エチレングリコールに良く溶解する水などの溶媒を少量
づつ添加することも速い結晶化には有効である。得られ
た結晶をろ過し、水などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ
ポリエチレングリコールの良溶媒で結晶を洗浄後、乾燥
することにより、Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶を得るこ
とができる。
６−Ｉの結晶の析出は溶解液をそのまま放置するか、結
晶の生成が遅い時はＲ１０６−Ｉの貧溶媒であり、ポリ
エチレングリコールに良く溶解する水などの溶媒を少量
づつ添加することも速い結晶化には有効である。得られ
た結晶をろ過し、水などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ
ポリエチレングリコールの良溶媒で結晶を洗浄後、乾燥
することにより、Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶を得るこ
とができる。
【００１１】また本発明の第２の発明において、結晶化
に用いるＲ１０６−Ｉは通常８０〜９０％以上に精製さ
れた無晶形の粉末が使用されるが、場合によってはより
低純度のもの例えば含量が約５０％内外のものでも使用
できる。
に用いるＲ１０６−Ｉは通常８０〜９０％以上に精製さ
れた無晶形の粉末が使用されるが、場合によってはより
低純度のもの例えば含量が約５０％内外のものでも使用
できる。
【００１２】
実施例１ カラム精製法（特開平２−１３８２９６参照）によって
得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粗精製物（不純物含量
５．２％）５００ｍｇをトウモロコシ油１０ｇに溶解し
澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保存すると
数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認められ、溶液
を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、結晶が容器の
底に沈澱として得られた。この溶液をガラスフィルター
によりろ取し、ｎ−ヘキサン、１５ｍｌで洗浄した。ガ
ラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し白色結
晶粉末を得た。（収量３９８ｍｇ：収率７９．６％、純
度９６％、不純物含量４％、ｍｐ．２００．６℃）
得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粗精製物（不純物含量
５．２％）５００ｍｇをトウモロコシ油１０ｇに溶解し
澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保存すると
数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認められ、溶液
を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、結晶が容器の
底に沈澱として得られた。この溶液をガラスフィルター
によりろ取し、ｎ−ヘキサン、１５ｍｌで洗浄した。ガ
ラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し白色結
晶粉末を得た。（収量３９８ｍｇ：収率７９．６％、純
度９６％、不純物含量４％、ｍｐ．２００．６℃）
【００１３】実施例２ カラム精製法によって得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粉
末（不純物含量３．６％）５．０ｇをカプリル酸トリグ
リセリド（パナセート８００、日本油脂（株））２５ｇ
に溶解し澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保
存すると数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認めら
れ、溶液を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、溶液
全体に析出した結晶が得られた。この溶液をガラスフィ
ルターによりろ取し、ｎ−ヘキサン、５０ｍｌで洗浄し
た。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し
白色結晶粉末を得た。（収量３．７８ｇ：収率７５．６
％、純度９７．４％、不純物含量２．６％、ｍｐ．２０
２．２℃）
末（不純物含量３．６％）５．０ｇをカプリル酸トリグ
リセリド（パナセート８００、日本油脂（株））２５ｇ
に溶解し澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保
存すると数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認めら
れ、溶液を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、溶液
全体に析出した結晶が得られた。この溶液をガラスフィ
ルターによりろ取し、ｎ−ヘキサン、５０ｍｌで洗浄し
た。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し
白色結晶粉末を得た。（収量３．７８ｇ：収率７５．６
％、純度９７．４％、不純物含量２．６％、ｍｐ．２０
２．２℃）
【００１４】実施例３ カラム精製法によって得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粉
末５００ｍｇ（不純物含量５．２％）をポリエチレング
リコール４００ ２ｇに溶解し澄明な液を得た。この溶
液を攪拌下５０℃に保存すると数時間後、結晶生成によ
る溶液の濁りが認められ、溶液を更に５０℃にて一昼夜
保存したところ、溶液全体に析出した結晶が得られた。
この溶液をガラスフィルターによりろ取し、精製水１５
ｍｌで洗浄した。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾
燥（室温）し白色結晶粉末を得た。（収量０．４４２
ｇ：収率８８．４％、純度９５．５％、ｍｐ．１９７．
８℃）
末５００ｍｇ（不純物含量５．２％）をポリエチレング
リコール４００ ２ｇに溶解し澄明な液を得た。この溶
液を攪拌下５０℃に保存すると数時間後、結晶生成によ
る溶液の濁りが認められ、溶液を更に５０℃にて一昼夜
保存したところ、溶液全体に析出した結晶が得られた。
この溶液をガラスフィルターによりろ取し、精製水１５
ｍｌで洗浄した。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾
燥（室温）し白色結晶粉末を得た。（収量０．４４２
ｇ：収率８８．４％、純度９５．５％、ｍｐ．１９７．
８℃）
【００１５】試験例１ 従来の無晶形粉末及び本発明の結晶形粉末の吸湿性の比
較。 （１）サンプル 無晶形試料：実施例１で使用したものと同様にして得た
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末 結晶形試料：実施例２と同様にして得たＲ１０６−Ｉの
結晶形粉末
較。 （１）サンプル 無晶形試料：実施例１で使用したものと同様にして得た
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末 結晶形試料：実施例２と同様にして得たＲ１０６−Ｉの
結晶形粉末
【００１６】（２）吸湿実験： 試験前乾燥：無晶形粉末試料及び結晶形粉末試料を１
００℃で４時間乾燥した。 吸湿条件 ：温度２５℃ 相対湿度９３％（ＫＮＯ３飽和溶液） 実験操作 ：秤量びんに正確に秤量した無晶形粉末及
び結晶形粉末試料を試験前の乾燥を行った後、上記の吸
湿条件のデシケータ中で保存し、定期的に重量を秤量
し、吸湿による重量増加が平衡になることを確認して平
衡吸湿重量を算出した。 計 算 ：平衡吸湿重量％は以下の式で算出した。 平衡吸湿重量％＝（平衡後の試料重量−試験前乾燥後の
試料重量）×１００／試験前乾燥後の試料重量 （３）結果 無晶形試料 ：平衡吸湿重量 ３．０％ 結晶形試料 ：平衡吸湿重量 ０．０％ 無晶形試料は相対湿度９３％ＲＨで吸湿量が３％認めら
れたが、結晶形試料では吸湿性が全く認められなかっ
た。
００℃で４時間乾燥した。 吸湿条件 ：温度２５℃ 相対湿度９３％（ＫＮＯ３飽和溶液） 実験操作 ：秤量びんに正確に秤量した無晶形粉末及
び結晶形粉末試料を試験前の乾燥を行った後、上記の吸
湿条件のデシケータ中で保存し、定期的に重量を秤量
し、吸湿による重量増加が平衡になることを確認して平
衡吸湿重量を算出した。 計 算 ：平衡吸湿重量％は以下の式で算出した。 平衡吸湿重量％＝（平衡後の試料重量−試験前乾燥後の
試料重量）×１００／試験前乾燥後の試料重量 （３）結果 無晶形試料 ：平衡吸湿重量 ３．０％ 結晶形試料 ：平衡吸湿重量 ０．０％ 無晶形試料は相対湿度９３％ＲＨで吸湿量が３％認めら
れたが、結晶形試料では吸湿性が全く認められなかっ
た。
【００１７】試験例２ 示差走査熱量分析（Ｄ
ＳＣ分析） （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レングリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：島津熱分析装置ＴＡ−５０、ＤＳＣ−５０ 測定条件：昇温速度 １０℃／ｍｉｎ 測定温度範囲 室温〜３５０℃ 試料量 ：約５〜６ｍｇ （３）結果 結果を図１に示す。ＤＳＣ曲線は上から試料（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順に示した。横軸は温度（℃）、縦軸
は熱量（ｍｗ）である。無晶形試料は明らかなピークを
認めないが、結晶形試料は結晶の融解に基づく吸熱ピー
クが約２００℃〜２０６℃に認められた。また結晶形試
料は偏光顕微鏡観察で、偏光を示し、一方無晶形試料は
偏光を示さなかった。結晶の示す偏光及び示差走査熱量
分析で認められる吸熱ピークより、（ｂ）及び（ｃ）の
試料は結晶であることが確認できた。このほか、トウモ
ロコシ油から再結晶試料も同様のＤＳＣ分析曲線であっ
た。
ＳＣ分析） （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レングリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：島津熱分析装置ＴＡ−５０、ＤＳＣ−５０ 測定条件：昇温速度 １０℃／ｍｉｎ 測定温度範囲 室温〜３５０℃ 試料量 ：約５〜６ｍｇ （３）結果 結果を図１に示す。ＤＳＣ曲線は上から試料（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順に示した。横軸は温度（℃）、縦軸
は熱量（ｍｗ）である。無晶形試料は明らかなピークを
認めないが、結晶形試料は結晶の融解に基づく吸熱ピー
クが約２００℃〜２０６℃に認められた。また結晶形試
料は偏光顕微鏡観察で、偏光を示し、一方無晶形試料は
偏光を示さなかった。結晶の示す偏光及び示差走査熱量
分析で認められる吸熱ピークより、（ｂ）及び（ｃ）の
試料は結晶であることが確認できた。このほか、トウモ
ロコシ油から再結晶試料も同様のＤＳＣ分析曲線であっ
た。
【００１８】試験例３ 粉末結晶Ｘ線回折 （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レンレグリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：粉末結晶Ｘ線回折計 ＲＡＤ−ＩＩＣ（理学
電気） 測定条件：Ｘ線発生；銅ターゲット，ニッケルフィルタ
ー，電圧３０ＫＶ，電流１０ｍＡ Ｘ線検出；シンチレーション計数管、走査速度２°／分
レンレグリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：粉末結晶Ｘ線回折計 ＲＡＤ−ＩＩＣ（理学
電気） 測定条件：Ｘ線発生；銅ターゲット，ニッケルフィルタ
ー，電圧３０ＫＶ，電流１０ｍＡ Ｘ線検出；シンチレーション計数管、走査速度２°／分
【００１９】（３）結果 結果を図２、図３及び図４に示す。図２、図３、及び図
４は、それぞれ試料（ａ）（ｂ）（ｃ）の回折パターン
を示し、横軸は回折角（゜）縦軸は強度（ＣＰＳ）であ
る。無晶形試料（ａ）の回折パターン（図２）とは異な
り、結晶形試料（ｂ）および（ｃ）の回折パターン（図
３および図４）では、以下の各回折角において主要なピ
ークが観察された。 回折角（゜）：７．４，８．５，８．９，１０．６，１
１．６，１２．２，１３．５，１６．０，１６．７，１
７．９，１８．４，１８．９，１９．５
４は、それぞれ試料（ａ）（ｂ）（ｃ）の回折パターン
を示し、横軸は回折角（゜）縦軸は強度（ＣＰＳ）であ
る。無晶形試料（ａ）の回折パターン（図２）とは異な
り、結晶形試料（ｂ）および（ｃ）の回折パターン（図
３および図４）では、以下の各回折角において主要なピ
ークが観察された。 回折角（゜）：７．４，８．５，８．９，１０．６，１
１．６，１２．２，１３．５，１６．０，１６．７，１
７．９，１８．４，１８．９，１９．５
【００２０】
【発明の効果】本発明のＲ１０６−Ｉの非吸湿性結晶は
全く吸湿性を示さず、製剤化に適するものである。また
本発明方法により、Ｒ１０６−Ｉを初めて結晶化するこ
とができ、かつ結晶化により不純物低下も認められた。
全く吸湿性を示さず、製剤化に適するものである。また
本発明方法により、Ｒ１０６−Ｉを初めて結晶化するこ
とができ、かつ結晶化により不純物低下も認められた。
【図１】無晶形粉末及び実施例３と２で得られた結晶の
ＤＳＣ曲線
ＤＳＣ曲線
【図２】無晶形粉末の粉末結晶Ｘ線回折パターン
【図３】実施例３で得られた結晶形粉末の粉末結晶Ｘ線
回折パターン（ポリエチレングリコール４００を用いて
結晶化）
回折パターン（ポリエチレングリコール４００を用いて
結晶化）
【図４】実施例２で得られた結晶形粉末の粉末結晶Ｘ線
回折パターン（カプリル酸トリグリセリドを用いて結晶
化）
回折パターン（カプリル酸トリグリセリドを用いて結晶
化）
（ａ）：無晶形試料のＤＳＣ曲線 （ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末のＤＳＣ曲線 （ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末のＤＳＣ曲線
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】オーレオバシジンＡの非吸湿性結晶及び
その製造法
その製造法
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗真菌剤として有用なオ
ーレオバシジンＡの非吸湿性結晶に関するものである。
ーレオバシジンＡの非吸湿性結晶に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】オーレオバシジンＡ（新規抗生物質Ｒ１
０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）はオーレオ
バシジウム族に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）
が生産する抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が
期待されている（特開平２−１３８２９６、同３−２２
９９５）。Ｒ１０６−Ｉは分子量１１０１の環状ペプチ
ドであり、従来は無晶形の白色粉末として得られてい
る。
０６−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）はオーレオ
バシジウム族に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９３８）
が生産する抗生物質であり、抗真菌剤としての有用性が
期待されている（特開平２−１３８２９６、同３−２２
９９５）。Ｒ１０６−Ｉは分子量１１０１の環状ペプチ
ドであり、従来は無晶形の白色粉末として得られてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来得られている無晶
形の白色粉末は吸湿性を有している。一般に医薬製剤
は、製剤中の有効成分含量を一定にする必要があること
から、有効成分が吸湿性を有する場合、水分含量が常に
一定になるよう管理する必要があるなど、製剤製造上の
管理がむずかしいため、非吸湿性の原体が要望される。
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉは環状ポリペプチドで、結
晶化することはむずかしく、無晶形の吸湿性粉末しか得
られていない。
形の白色粉末は吸湿性を有している。一般に医薬製剤
は、製剤中の有効成分含量を一定にする必要があること
から、有効成分が吸湿性を有する場合、水分含量が常に
一定になるよう管理する必要があるなど、製剤製造上の
管理がむずかしいため、非吸湿性の原体が要望される。
しかしながら、Ｒ１０６−Ｉは環状ポリペプチドで、結
晶化することはむずかしく、無晶形の吸湿性粉末しか得
られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｒ１０６
−Ｉの物理化学的性質を検討するなかで、一般には結晶
化法に使用されない天然の中性油脂（植物油）や合成の
中性油脂並びに常温で液状のポリエチレングリコール類
はＲ１０６−Ｉの無晶形に対して良好な溶媒であるが、
室温約１０℃以上で攪拌することにより容易に純度の良
好な結晶が析出すること及び得られた結晶が、従来の無
晶形粉末と異なり非吸湿性であることを見出し、本発明
を完成した。
−Ｉの物理化学的性質を検討するなかで、一般には結晶
化法に使用されない天然の中性油脂（植物油）や合成の
中性油脂並びに常温で液状のポリエチレングリコール類
はＲ１０６−Ｉの無晶形に対して良好な溶媒であるが、
室温約１０℃以上で攪拌することにより容易に純度の良
好な結晶が析出すること及び得られた結晶が、従来の無
晶形粉末と異なり非吸湿性であることを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】即ち、本発明の第１の発明はＲ１０６−Ｉ
の非吸湿性結晶に関するものである。この結晶粉末は純
度により多少異なるが通常示差熱分析で約２００℃〜約
２０６℃の間に急激な融解に基づく吸熱ピークを示す。
本発明の第２発明は、上記Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶
の製造法に関するものであり、中性油脂又はポリエチレ
ングリコール類にＲ１０６−Ｉを溶解し、該溶液からＲ
１０６−Ｉの結晶を析出させることを特徴とするもので
ある。
の非吸湿性結晶に関するものである。この結晶粉末は純
度により多少異なるが通常示差熱分析で約２００℃〜約
２０６℃の間に急激な融解に基づく吸熱ピークを示す。
本発明の第２発明は、上記Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶
の製造法に関するものであり、中性油脂又はポリエチレ
ングリコール類にＲ１０６−Ｉを溶解し、該溶液からＲ
１０６−Ｉの結晶を析出させることを特徴とするもので
ある。
【０００６】本法において溶媒として使用する中性油脂
には、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ油やオリ
ーブ油などの天然由来の植物油や炭素数６〜１２位の中
鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合成、半合成の中性油脂
を用いることができる。これらの中性油脂はＲ１０６−
Ｉの粗製物の溶解並びに結晶化を行う温度において液状
であることが好ましい。これらの例として天然由来の中
性油脂としてトウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ
油、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油などを用いる
ことができる。合成、半合成の中性油脂としてはカプリ
ル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリドなどを
用いることができる。これらの溶媒を用いた結晶化は、
以下のように行うことができる。即ち、Ｒ１０６−Ｉの
無晶形の粗精製物を液状中性油脂に攪拌して溶解したの
ち、放置すると溶媒中にＲ１０６−Ｉの結晶が生成す
る。Ｒ１０６−Ｉの中性油脂への溶解は通常常温（約１
０℃〜約３５℃）で行うのが好ましいが、場合により加
温や冷却下でもよい。
には、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ油やオリ
ーブ油などの天然由来の植物油や炭素数６〜１２位の中
鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合成、半合成の中性油脂
を用いることができる。これらの中性油脂はＲ１０６−
Ｉの粗製物の溶解並びに結晶化を行う温度において液状
であることが好ましい。これらの例として天然由来の中
性油脂としてトウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、ヤシ
油、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油などを用いる
ことができる。合成、半合成の中性油脂としてはカプリ
ル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリドなどを
用いることができる。これらの溶媒を用いた結晶化は、
以下のように行うことができる。即ち、Ｒ１０６−Ｉの
無晶形の粗精製物を液状中性油脂に攪拌して溶解したの
ち、放置すると溶媒中にＲ１０６−Ｉの結晶が生成す
る。Ｒ１０６−Ｉの中性油脂への溶解は通常常温（約１
０℃〜約３５℃）で行うのが好ましいが、場合により加
温や冷却下でもよい。
【０００７】中性油脂へのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用
する中性油脂の種類、溶解温度などにより異なるが、通
常飽和もしくは過飽和状態になるまで溶解させるのが好
ましく、一般には中性油脂に対して約１％Ｗ／Ｗ〜約３
０％Ｗ／Ｗ程度であり、好ましくは５％Ｗ／Ｗ以上溶解
するように、溶媒及び溶解条件を選択するのが好まし
い。
する中性油脂の種類、溶解温度などにより異なるが、通
常飽和もしくは過飽和状態になるまで溶解させるのが好
ましく、一般には中性油脂に対して約１％Ｗ／Ｗ〜約３
０％Ｗ／Ｗ程度であり、好ましくは５％Ｗ／Ｗ以上溶解
するように、溶媒及び溶解条件を選択するのが好まし
い。
【０００８】溶媒からの結晶の析出は、Ｒ１０６−Ｉの
溶解液をそのまま放置してもよいし、また常温で溶解し
たときには例えば約３０〜約７０℃程度に加温してその
まま保持すると、結晶の析出を早めることもできる。ま
た、Ｒ１０６−Ｉの貧溶媒であり、中性油脂を良く溶解
するヘキサンなどの炭化水素系有機溶媒（例えば炭素数
５〜１０程度のもの）を少量づつ添加することも速い結
晶化には有効である。得られた結晶をろ過し、ヘキサン
などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ中性油脂の良溶媒で
結晶を洗浄後、乾燥すれば、目的の非吸湿性結晶が得ら
れる。
溶解液をそのまま放置してもよいし、また常温で溶解し
たときには例えば約３０〜約７０℃程度に加温してその
まま保持すると、結晶の析出を早めることもできる。ま
た、Ｒ１０６−Ｉの貧溶媒であり、中性油脂を良く溶解
するヘキサンなどの炭化水素系有機溶媒（例えば炭素数
５〜１０程度のもの）を少量づつ添加することも速い結
晶化には有効である。得られた結晶をろ過し、ヘキサン
などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ中性油脂の良溶媒で
結晶を洗浄後、乾燥すれば、目的の非吸湿性結晶が得ら
れる。
【０００９】また、本法に用いるポリエチレングリコー
ル類はポリエチレングリコール３００、ポリエチレング
リコール４００やポリエチレングリコール６００など作
業を行う常温で液状のものであれば構わない。これらの
溶媒を用いた場合の結晶化法による精製法も、中性油脂
を用いた場合と同様に以下のようにして行うことができ
る。即ち、Ｒ１０６−Ｉの無晶形の粉末をポリエチレン
グリコールに攪拌して溶解したのち、放置すると溶媒中
にＲ１０６−Ｉの結晶が生成する。ポリエチレングリコ
ールへの溶解は通常常温で行えばよいが場合により冷却
下もしくは加熱下で行ってもよい。ポリエチレングリコ
ールへのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用するポリエチレン
グリコールの種類や溶解温度により異なるので一概には
いえないが、一般には３％Ｗ／Ｗ〜３０％Ｗ／Ｗ程度で
ある。
ル類はポリエチレングリコール３００、ポリエチレング
リコール４００やポリエチレングリコール６００など作
業を行う常温で液状のものであれば構わない。これらの
溶媒を用いた場合の結晶化法による精製法も、中性油脂
を用いた場合と同様に以下のようにして行うことができ
る。即ち、Ｒ１０６−Ｉの無晶形の粉末をポリエチレン
グリコールに攪拌して溶解したのち、放置すると溶媒中
にＲ１０６−Ｉの結晶が生成する。ポリエチレングリコ
ールへの溶解は通常常温で行えばよいが場合により冷却
下もしくは加熱下で行ってもよい。ポリエチレングリコ
ールへのＲ１０６−Ｉの溶解量は使用するポリエチレン
グリコールの種類や溶解温度により異なるので一概には
いえないが、一般には３％Ｗ／Ｗ〜３０％Ｗ／Ｗ程度で
ある。
【００１０】ポリエチレングリコール溶液からのＲ１０
６−Ｉの結晶の析出は溶解液をそのまま放置するか、結
晶の生成が遅い時はＲ１０６−Ｉの貧溶媒であり、ポリ
エチレングリコールに良く溶解する水などの溶媒を少量
づつ添加することも速い結晶化には有効である。得られ
た結晶をろ過し、水などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ
ポリエチレングリコールの良溶媒で結晶を洗浄後、乾燥
することにより、Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶を得るこ
とができる。
６−Ｉの結晶の析出は溶解液をそのまま放置するか、結
晶の生成が遅い時はＲ１０６−Ｉの貧溶媒であり、ポリ
エチレングリコールに良く溶解する水などの溶媒を少量
づつ添加することも速い結晶化には有効である。得られ
た結晶をろ過し、水などのＲ１０６−Ｉの貧溶媒でかつ
ポリエチレングリコールの良溶媒で結晶を洗浄後、乾燥
することにより、Ｒ１０６−Ｉの非吸湿性結晶を得るこ
とができる。
【００１１】また本発明の第２の発明において、結晶化
に用いるＲ１０６−Ｉは通常８０〜９０％以上に精製さ
れた無晶形の粉末が使用されるが、場合によってはより
低純度のもの例えば含量が約５０％内外のものでも使用
できる。
に用いるＲ１０６−Ｉは通常８０〜９０％以上に精製さ
れた無晶形の粉末が使用されるが、場合によってはより
低純度のもの例えば含量が約５０％内外のものでも使用
できる。
【００１２】
【実施例】 実施例１ カラム精製法（特開平２−１３８２９６参照）によって
得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粗精製物（不純物含量
５．２％）５００ｍｇをトウモロコシ油１０ｇに溶解し
澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保存すると
数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認められ、溶液
を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、結晶が容器の
底に沈澱として得られた。この溶液をガラスフィルター
によりろ取し、ｎ−ヘキサン、１５ｍｌで洗浄した。ガ
ラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し白色結
晶粉末を得た。（収量３９８ｍｇ：収率７９．６％、純
度９６％、不純物含量４％、ｍｐ．２００．６℃）
得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粗精製物（不純物含量
５．２％）５００ｍｇをトウモロコシ油１０ｇに溶解し
澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保存すると
数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認められ、溶液
を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、結晶が容器の
底に沈澱として得られた。この溶液をガラスフィルター
によりろ取し、ｎ−ヘキサン、１５ｍｌで洗浄した。ガ
ラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し白色結
晶粉末を得た。（収量３９８ｍｇ：収率７９．６％、純
度９６％、不純物含量４％、ｍｐ．２００．６℃）
【００１３】実施例２ カラム精製法によって得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粉
末（不純物含量３．６％）５．０ｇをカプリル酸トリグ
リセリド（パナセート８００、日本油脂（株））２５ｇ
に溶解し澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保
存すると数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認めら
れ、溶液を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、溶液
全体に析出した結晶が得られた。この溶液をガラスフィ
ルターによりろ取し、ｎ−ヘキサン、５０ｍｌで洗浄し
た。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し
白色結晶粉末を得た。（収量３．７８ｇ：収率７５．６
％、純度９７．４％、不純物含量２．６％、ｍｐ．２０
２．２℃）
末（不純物含量３．６％）５．０ｇをカプリル酸トリグ
リセリド（パナセート８００、日本油脂（株））２５ｇ
に溶解し澄明な液を得た。この溶液を攪拌下５０℃に保
存すると数時間後、結晶生成による溶液の濁りが認めら
れ、溶液を更に５０℃にて一昼夜保存したところ、溶液
全体に析出した結晶が得られた。この溶液をガラスフィ
ルターによりろ取し、ｎ−ヘキサン、５０ｍｌで洗浄し
た。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾燥（室温）し
白色結晶粉末を得た。（収量３．７８ｇ：収率７５．６
％、純度９７．４％、不純物含量２．６％、ｍｐ．２０
２．２℃）
【００１４】実施例３ カラム精製法によって得られたＲ１０６−Ｉの無晶形粉
末５００ｍｇ（不純物含量５．２％）をポリエチレング
リコール４００ ２ｇに溶解し澄明な液を得た。この溶
液を攪拌下５０℃に保存すると数時間後、結晶生成によ
る溶液の濁りが認められ、溶液を更に５０℃にて一昼夜
保存したところ、溶液全体に析出した結晶が得られた。
この溶液をガラスフィルターによりろ取し、精製水１５
ｍｌで洗浄した。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾
燥（室温）し白色結晶粉末を得た。（収量０．４４２
ｇ：収率８８．４％、純度９５．５％、ｍｐ．１９７．
８℃）
末５００ｍｇ（不純物含量５．２％）をポリエチレング
リコール４００ ２ｇに溶解し澄明な液を得た。この溶
液を攪拌下５０℃に保存すると数時間後、結晶生成によ
る溶液の濁りが認められ、溶液を更に５０℃にて一昼夜
保存したところ、溶液全体に析出した結晶が得られた。
この溶液をガラスフィルターによりろ取し、精製水１５
ｍｌで洗浄した。ガラスフィルター上で風乾後、真空乾
燥（室温）し白色結晶粉末を得た。（収量０．４４２
ｇ：収率８８．４％、純度９５．５％、ｍｐ．１９７．
８℃）
【００１５】試験例１ 従来の無晶形粉末及び本発明の結晶形粉末の吸湿性の比
較。 （１）サンプル 無晶形試料：実施例１で使用したものと同様にして得た
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末 結晶形試料：実施例２と同様にして得たＲ１０６−Ｉの
結晶形粉末
較。 （１）サンプル 無晶形試料：実施例１で使用したものと同様にして得た
Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末 結晶形試料：実施例２と同様にして得たＲ１０６−Ｉの
結晶形粉末
【００１６】（２）吸湿実験： 試験前乾燥：無晶形粉末試料及び結晶形粉末試料を１
００℃で４時間乾燥した。 吸湿条件 ：温度２５℃ 相対湿度９３％（ＫＮＯ３飽和溶液） 実験操作 ：秤量びんに正確に秤量した無晶形粉末及
び結晶形粉末試料を試験前の乾燥を行った後、上記の吸
湿条件のデシケータ中で保存し、定期的に重量を秤量
し、吸湿による重量増加が平衡になることを確認して平
衡吸湿重量を算出した。 計 算 ：平衡吸湿重量％は以下の式で算出した。 平衡吸湿重量％＝（平衡後の試料重量−試験前乾燥後の
試料重量）×１００／試験前乾燥後の試料重量 （３）結果 無晶形試料 ：平衡吸湿重量 ３．０％ 結晶形試料 ：平衡吸湿重量 ０．０％ 無晶形試料は相対湿度９３％ＲＨで吸湿量が３％認めら
れたが、結晶形試料では吸湿性が全く認められなかっ
た。
００℃で４時間乾燥した。 吸湿条件 ：温度２５℃ 相対湿度９３％（ＫＮＯ３飽和溶液） 実験操作 ：秤量びんに正確に秤量した無晶形粉末及
び結晶形粉末試料を試験前の乾燥を行った後、上記の吸
湿条件のデシケータ中で保存し、定期的に重量を秤量
し、吸湿による重量増加が平衡になることを確認して平
衡吸湿重量を算出した。 計 算 ：平衡吸湿重量％は以下の式で算出した。 平衡吸湿重量％＝（平衡後の試料重量−試験前乾燥後の
試料重量）×１００／試験前乾燥後の試料重量 （３）結果 無晶形試料 ：平衡吸湿重量 ３．０％ 結晶形試料 ：平衡吸湿重量 ０．０％ 無晶形試料は相対湿度９３％ＲＨで吸湿量が３％認めら
れたが、結晶形試料では吸湿性が全く認められなかっ
た。
【００１７】試験例２ 示差走査熱量分析（Ｄ
ＳＣ分析） （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レングリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：島津熱分析装置ＴＡ−５０、ＤＳＣ−５０ 測定条件：昇温速度 １０℃／ｍｉｎ 測定温度範囲 室温〜３５０℃ 試料量 ：約５〜６ｍｇ （３）結果 結果を図１に示す。ＤＳＣ曲線は上から試料（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順に示した。横軸は温度（℃）、縦軸
は熱量（ｍｗ）である。無晶形試料は明らかなピークを
認めないが、結晶形試料は結晶の融解に基づく吸熱ピー
クが約２００℃〜２０６℃に認められた。また結晶形試
料は偏光顕微鏡観察で、偏光を示し、一方無晶形試料は
偏光を示さなかった。結晶の示す偏光及び示差走査熱量
分析で認められる吸熱ピークより、（ｂ）及び（ｃ）の
試料は結晶であることが確認できた。このほか、トウモ
ロコシ油から再結晶試料も同様のＤＳＣ分析曲線であっ
た。
ＳＣ分析） （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レングリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：島津熱分析装置ＴＡ−５０、ＤＳＣ−５０ 測定条件：昇温速度 １０℃／ｍｉｎ 測定温度範囲 室温〜３５０℃ 試料量 ：約５〜６ｍｇ （３）結果 結果を図１に示す。ＤＳＣ曲線は上から試料（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順に示した。横軸は温度（℃）、縦軸
は熱量（ｍｗ）である。無晶形試料は明らかなピークを
認めないが、結晶形試料は結晶の融解に基づく吸熱ピー
クが約２００℃〜２０６℃に認められた。また結晶形試
料は偏光顕微鏡観察で、偏光を示し、一方無晶形試料は
偏光を示さなかった。結晶の示す偏光及び示差走査熱量
分析で認められる吸熱ピークより、（ｂ）及び（ｃ）の
試料は結晶であることが確認できた。このほか、トウモ
ロコシ油から再結晶試料も同様のＤＳＣ分析曲線であっ
た。
【００１８】試験例３ 粉末結晶Ｘ線回折 （１）サンプル 試料（ａ）：無晶形試料 試料（ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末（ポリエチ
レンレグリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：粉末結晶Ｘ線回折計 ＲＡＤ−ＩＩＣ（理学
電気） 測定条件：Ｘ線発生；銅ターゲット，ニッケルフィルタ
ー，電圧３０ＫＶ，電流１０ｍＡ Ｘ線検出；シンチレーション計数管、走査速度２°／分
レンレグリコール４００を用いて結晶化） 試料（ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末（カプリル
酸トリグリセリドを用いて結晶化） （２）測定条件 測定機器：粉末結晶Ｘ線回折計 ＲＡＤ−ＩＩＣ（理学
電気） 測定条件：Ｘ線発生；銅ターゲット，ニッケルフィルタ
ー，電圧３０ＫＶ，電流１０ｍＡ Ｘ線検出；シンチレーション計数管、走査速度２°／分
【００１９】（３）結果 結果を図２、図３及び図４に示す。図２、図３、及び図
４は、それぞれ試料（ａ）（ｂ）（ｃ）の回折パターン
を示し、横軸は回折角（°）縦軸は強度（ＣＰＳ）であ
る。無晶形試料（ａ）の回折パターン（図２）とは異な
り、結晶形試料（ｂ）および（ｃ）の回折パターン（図
３および図４）では、以下の各回折角において主要なピ
ークが観察された。 回折角（°）：７．４，８．５，８．９，１０．６，１
１．６，１２．２，１３．５，１６．０，１６．７，１
７．９，１８．４，１８．９，１９．５
４は、それぞれ試料（ａ）（ｂ）（ｃ）の回折パターン
を示し、横軸は回折角（°）縦軸は強度（ＣＰＳ）であ
る。無晶形試料（ａ）の回折パターン（図２）とは異な
り、結晶形試料（ｂ）および（ｃ）の回折パターン（図
３および図４）では、以下の各回折角において主要なピ
ークが観察された。 回折角（°）：７．４，８．５，８．９，１０．６，１
１．６，１２．２，１３．５，１６．０，１６．７，１
７．９，１８．４，１８．９，１９．５
【００２０】
【発明の効果】本発明のＲ１０６−Ｉの非吸湿性結晶は
全く吸湿性を示さず、製剤化に適するものである。また
本発明方法により、Ｒ１０６−Ｉを初めて結晶化するこ
とができ、かつ結晶化により不純物低下も認められた。
全く吸湿性を示さず、製剤化に適するものである。また
本発明方法により、Ｒ１０６−Ｉを初めて結晶化するこ
とができ、かつ結晶化により不純物低下も認められた。
【図面の簡単な説明】
【図１】無晶形粉末及び実施例３と２で得られた結晶の
ＤＳＣ曲線
ＤＳＣ曲線
【図２】無晶形粉末の粉末結晶Ｘ線回折パターン
【図３】実施例３で得られた結晶形粉末の粉末結晶Ｘ線
回折パターン（ポリエチレングリコール４００を用いて
結晶化）
回折パターン（ポリエチレングリコール４００を用いて
結晶化）
【図４】実施例２で得られた結晶形粉末の粉末結晶Ｘ線
回折パターン（カプリル酸トリグリセリドを用いて結晶
化）
回折パターン（カプリル酸トリグリセリドを用いて結晶
化）
【符号の説明】 （ａ）：無晶形試料のＤＳＣ曲線 （ｂ）：実施例３で得られた結晶形粉末のＤＳＣ曲線 （ｃ）：実施例２で得られた結晶形粉末のＤＳＣ曲線
Claims (3)
- 【請求項１】オーレオバシジンＡの非吸湿性結晶
- 【請求項２】約２００℃〜約２０６℃の間で融解による
吸熱ピークを示し、回折角：７．４°，８．５°，８．
９°，１０．６°，１１．６°，１２．２°，１３．５
°，１６．０°，１６．７°，１７．９°，１８．４
°，１８．９°，１９．５°において主要なピークを示
す回折パターンを有する請求項１記載のオーレオバシジ
ンＡの非吸湿性結晶。 - 【請求項３】無晶形オーレオバシジンＡを中性油脂また
はポリエチレングリコール類に溶解後、該溶液より結晶
を析出させることを特徴とするオーレオバシジンＡの非
吸湿性結晶の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5170851A JPH06192121A (ja) | 1992-06-23 | 1993-06-18 | オーレオバシジンａの非吸湿性結晶及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18744892 | 1992-06-23 | ||
| JP4-187448 | 1992-06-23 | ||
| JP5170851A JPH06192121A (ja) | 1992-06-23 | 1993-06-18 | オーレオバシジンａの非吸湿性結晶及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192121A true JPH06192121A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=26493732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5170851A Pending JPH06192121A (ja) | 1992-06-23 | 1993-06-18 | オーレオバシジンａの非吸湿性結晶及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192121A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631138A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Sony Corp | Spannungsquelle mit gleichspannungsumformer |
-
1993
- 1993-06-18 JP JP5170851A patent/JPH06192121A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3631138A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Sony Corp | Spannungsquelle mit gleichspannungsumformer |
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