JPH06184097A - １−アミノアセトアミドピロールおよび１−アミノアセトアミド−２−（置換）ピロールならびに関連化合物 - Google Patents
１−アミノアセトアミドピロールおよび１−アミノアセトアミド−２−（置換）ピロールならびに関連化合物Info
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- JPH06184097A JPH06184097A JP5188315A JP18831593A JPH06184097A JP H06184097 A JPH06184097 A JP H06184097A JP 5188315 A JP5188315 A JP 5188315A JP 18831593 A JP18831593 A JP 18831593A JP H06184097 A JPH06184097 A JP H06184097A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式の１−アミノアセトアミドピロールおよ
び１−アミノ−２−（置換された）ピロールおよびそれ
らに関連した化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含有
する医薬組成物。 （式中、Ｒ１はＨ，低級アルキル；Ｒ２はＨ，低級アル
キル，低級アルコキシ低級アルキル等；Ｒ３はＨ，低級
アルキル；Ｒ４はＨ，低級アルキル，アリール等；Ｒ５
はＨ，低級アルキル，低級アルコキシカルボニル等；Ｘ
はＨ，ハロゲン，ＣＮ，（置換）低級アルキル等；ｍ，
ｎは０〜５の整数（但しｍ＋ｎ≦５）；Ｐは０，１，
２；であり、Ｒ２，Ｒ３は一緒になって３〜７員のシク
ロアルキル環を形成してもよい。Ｒ６は水素，低級アル
キル，（置換）フエニル，（置換）チエニル，（置換）
ピロリール，（置換）ピリジルである。 【効果】 これらの化合物は、グリシン半アゴニストと
しておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患に
付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその結
果アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に使用
される。
び１−アミノ−２−（置換された）ピロールおよびそれ
らに関連した化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物を含有
する医薬組成物。 （式中、Ｒ１はＨ，低級アルキル；Ｒ２はＨ，低級アル
キル，低級アルコキシ低級アルキル等；Ｒ３はＨ，低級
アルキル；Ｒ４はＨ，低級アルキル，アリール等；Ｒ５
はＨ，低級アルキル，低級アルコキシカルボニル等；Ｘ
はＨ，ハロゲン，ＣＮ，（置換）低級アルキル等；ｍ，
ｎは０〜５の整数（但しｍ＋ｎ≦５）；Ｐは０，１，
２；であり、Ｒ２，Ｒ３は一緒になって３〜７員のシク
ロアルキル環を形成してもよい。Ｒ６は水素，低級アル
キル，（置換）フエニル，（置換）チエニル，（置換）
ピロリール，（置換）ピリジルである。 【効果】 これらの化合物は、グリシン半アゴニストと
しておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患に
付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその結
果アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に使用
される。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【化６】 の化合物、またはその医薬的に許容しうる付加塩、また
は適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性体
またはラセミ混合物に関するものである。
は適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性体
またはラセミ混合物に関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ1は、水素または低級
アルキルであり、Ｒ2は、水素、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキルまたは低
級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ3は、水素または
低級アルキルであり、または、Ｒ2およびＲ3は一緒にな
ってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し、Ｒ4は、水
素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルであり、Ｒ5は、水素、低級アルキル、アシル、アリ
ールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルまた
はアリール低級アルコキシカルボニルであり、Ｘは、水
素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリール、アリ
ール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール
ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、アリールスルホニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、ｍおよびｎは、独立して０〜５である
が、但しｍおよびｎの総計は５を超えないものであり、
アルキルであり、Ｒ2は、水素、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキルまたは低
級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ3は、水素または
低級アルキルであり、または、Ｒ2およびＲ3は一緒にな
ってＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環を形成し、Ｒ4は、水
素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルであり、Ｒ5は、水素、低級アルキル、アシル、アリ
ールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルまた
はアリール低級アルコキシカルボニルであり、Ｘは、水
素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリール、アリ
ール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール
ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、アリールスルホニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、ｍおよびｎは、独立して０〜５である
が、但しｍおよびｎの総計は５を超えないものであり、
【０００３】ｐは０、１または２であり、そしてピロー
ル環とカルボニル基との間の点線が、単一の結合を表す
場合は、Ｒ6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、
ル環とカルボニル基との間の点線が、単一の結合を表す
場合は、Ｒ6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、
【化７】 （式中、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または
【化８】 （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る）から選択されたヘテロアリールであるが、但し、ｍ
およびｎがそれぞれ０である場合そしてＲ2およびＲ3が
それぞれ水素でありそしてＲ6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の２−位に結合している場合は、Ｙは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
る）から選択されたヘテロアリールであるが、但し、ｍ
およびｎがそれぞれ０である場合そしてＲ2およびＲ3が
それぞれ水素でありそしてＲ6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の２−位に結合している場合は、Ｙは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
【０００４】本発明の化合物は、グリシン半アゴニスト
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその
結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に
使用される。
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその
結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に
使用される。
【０００５】さらに、本発明は本発明の標的化合物を製
造する中間体として有用である式
造する中間体として有用である式
【化９】 （式中、Ｘ、ｐおよびＲ6は上述した通りである）の新
規な化合物に関するものである。
規な化合物に関するものである。
【０００６】本発明は、また、米国特許第４,５１７,１
９５号および第４,５８８,７２７号に開示されている２
−ベンゾイルピロールグリシンアミドの新規な使用法に
関するものである。これらの化合物は、鎮痛剤、不安解
消剤または鎮痙剤として有用であることが既に開示され
ている。２−ベンゾイルピロールは、また、グリシン半
アゴニストとしておよび学習および記憶の増強および神
経変性疾患に付随した記憶機能障害の治療に有用である
ことが見出された。
９５号および第４,５８８,７２７号に開示されている２
−ベンゾイルピロールグリシンアミドの新規な使用法に
関するものである。これらの化合物は、鎮痛剤、不安解
消剤または鎮痙剤として有用であることが既に開示され
ている。２−ベンゾイルピロールは、また、グリシン半
アゴニストとしておよび学習および記憶の増強および神
経変性疾患に付随した記憶機能障害の治療に有用である
ことが見出された。
【０００７】とくにことわらない限り、発明の詳細な説
明および特許請求の範囲を通じて、次の定義が適用され
る。低級なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基
を意味する。低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−および直鎖状
または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを意味する。
明および特許請求の範囲を通じて、次の定義が適用され
る。低級なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する基
を意味する。低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−および直鎖状
または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを意味する。
【０００８】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、０、１また
は２個の置換分で置換されたフェニル基（これらの置換
分のそれぞれは、独立して、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
る）またはフルオレニル基を意味する。
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、０、１また
は２個の置換分で置換されたフェニル基（これらの置換
分のそれぞれは、独立して、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
る）またはフルオレニル基を意味する。
【０００９】アシルなる用語は、式Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、低級
アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール低級アルキル−Ｃ(Ｏ)−
またはアリール−Ｃ(Ｏ)−（式中、低級アルキルおよび
アリールは上述した通りである）の基を意味する。発明
の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、与えられ
た化学式または化学名は、存在する場合は、すべての立
体および光学的異性体を包含する。
アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール低級アルキル−Ｃ(Ｏ)−
またはアリール−Ｃ(Ｏ)−（式中、低級アルキルおよび
アリールは上述した通りである）の基を意味する。発明
の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、与えられ
た化学式または化学名は、存在する場合は、すべての立
体および光学的異性体を包含する。
【００１０】本発明の一つの好ましい実施態様において
は、化合物は、式(IV)
は、化合物は、式(IV)
【化１０】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上述した通り
である)の化合物である。
である)の化合物である。
【００１１】本発明の他の好ましい実施態様において
は、化合物は、式（Ｖ）
は、化合物は、式（Ｖ）
【化１１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上述した
通りである）の化合物である。
通りである）の化合物である。
【００１２】本発明の第三の好ましい実施態様において
は、化合物は、式（VI）
は、化合物は、式（VI）
【化１２】 〔式中、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6は、２−または３−位におい
てピロールに結合しておりそしてＲ6は、低級アルキル
または
てピロールに結合しておりそしてＲ6は、低級アルキル
または
【化１３】 （式中、Ｚは上述した通りである）から選択されたヘテ
ロアリール基である〕の化合物である。本発明の化合物
は、次の方法で製造される。とくにことわらない限り、
置換分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ｍ、ｎおよ
びｐは、上述した通りである。
ロアリール基である〕の化合物である。本発明の化合物
は、次の方法で製造される。とくにことわらない限り、
置換分Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ｍ、ｎおよ
びｐは、上述した通りである。
【００１３】本発明の製造方法 式（IV）
【化１４】 の化合物を製造するために、式
【化１５】 の１−フタールイミドピロールを適当な塩基、例えばメ
チルアミンまたはヒドラジンで処理してフタールイミド
基を除去し、式
チルアミンまたはヒドラジンで処理してフタールイミド
基を除去し、式
【化１６】 の１−アミノピロールを得る。この反応は、一般に、約
０℃〜１５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度でジメ
チルホルムアミドのような極性有機溶剤中で０.５〜１
８時間実施される。１−フタールイミドピロールは、Fl
itsch等〔Chem. Ber. 1969, 102, 3268〜3276頁〕によ
り説明されている方法を使用して製造することができ
る。
０℃〜１５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度でジメ
チルホルムアミドのような極性有機溶剤中で０.５〜１
８時間実施される。１−フタールイミドピロールは、Fl
itsch等〔Chem. Ber. 1969, 102, 3268〜3276頁〕によ
り説明されている方法を使用して製造することができ
る。
【００１４】限定のために示すものではないが、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはジイソプロピ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下において、１
−アミノピロールを式（VII）
ロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはジイソプロピ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下において、１
−アミノピロールを式（VII）
【化１７】 （式中、Ｒ5は、限定のために示すものではないが、低
級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルのような保護基である）の化合物と反応させ
て式（VIII）
級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルのような保護基である）の化合物と反応させ
て式（VIII）
【化１８】 の化合物を得る。
【００１５】この反応は、典型的には、０〜１００℃、
好ましくは２０〜２５℃の温度でジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶剤中で０.５〜１８時間行われる。典型的には、
反応は、撹拌下周囲温度で、約４時間実施される。反応
は、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの存在下に
行うことができる。
好ましくは２０〜２５℃の温度でジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶剤中で０.５〜１８時間行われる。典型的には、
反応は、撹拌下周囲温度で、約４時間実施される。反応
は、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの存在下に
行うことができる。
【００１６】式（VIII）の化合物の保護基は、当業者に
知られている手段により除去することができる。例え
ば、Ｒ5がカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）である場合
は、それは、パラジウム／炭素またはパラジウム／硫酸
バリウムのような貴金属触媒の存在に化合物（VIII）を
水素化分解することにより除去して化合物（IX）
知られている手段により除去することができる。例え
ば、Ｒ5がカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）である場合
は、それは、パラジウム／炭素またはパラジウム／硫酸
バリウムのような貴金属触媒の存在に化合物（VIII）を
水素化分解することにより除去して化合物（IX）
【化１９】 を得ることができる。典型的には、この反応は、２０〜
６０℃の温度でメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような適当な溶剤中で実施される。
６０℃の温度でメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような適当な溶剤中で実施される。
【００１７】Ｒ5がｔ−ブトキシカルボニル部分である
場合は、該基を、０〜６０℃、好ましくは０〜２５℃の
温度で酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、メタノールまたはエタノールのような有機溶剤中で
塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸
の存在下で加水分解して式（IX）の化合物を得ることが
できる。
場合は、該基を、０〜６０℃、好ましくは０〜２５℃の
温度で酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、メタノールまたはエタノールのような有機溶剤中で
塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸
の存在下で加水分解して式（IX）の化合物を得ることが
できる。
【００１８】式（Ｉ）のＲ1が低級アルキルである化合
物を製造するために、化合物(VIII）を、適当な塩基の
存在下に、適当なアルキル化剤、例えば低級アルキルハ
ライド、例えばヨードメタンまたはブロモプロパンまた
はジ低級アルキルサルフェート、例えば硫酸ジメチルま
たは硫酸ジエチルと反応させて式（Ｘ）
物を製造するために、化合物(VIII）を、適当な塩基の
存在下に、適当なアルキル化剤、例えば低級アルキルハ
ライド、例えばヨードメタンまたはブロモプロパンまた
はジ低級アルキルサルフェート、例えば硫酸ジメチルま
たは硫酸ジエチルと反応させて式（Ｘ）
【化２０】 （式中、Ｒ1は低級アルキルである）の化合物を得る。
【００１９】Ｒ2がアシルオキシ低級アルキルである化
合物を製造するために、ピリジンの存在下に、Ｒ2が低
級アルカノールである化合物(VIII）を酸無水物(Ｒ7Ｃ
Ｏ2)Ｏ（式中、Ｒ7は水素または低級アルキルである）
またはギ酸−酢酸無水物の場合における混合酸無水物と
反応させる。この反応は、典型的には、０〜６０℃の温
度で０.５〜１８時間実施される。
合物を製造するために、ピリジンの存在下に、Ｒ2が低
級アルカノールである化合物(VIII）を酸無水物(Ｒ7Ｃ
Ｏ2)Ｏ（式中、Ｒ7は水素または低級アルキルである）
またはギ酸−酢酸無水物の場合における混合酸無水物と
反応させる。この反応は、典型的には、０〜６０℃の温
度で０.５〜１８時間実施される。
【００２０】式（XI）
【化２１】 (式中、Ｒ6は低級アルキルである）の化合物を製造する
ために、１−フタルイミドピロールを塩化アセチルまた
は他の適当なアシル化剤と反応させて式（XII）
ために、１−フタルイミドピロールを塩化アセチルまた
は他の適当なアシル化剤と反応させて式（XII）
【化２２】 の化合物を得る。
【００２１】次に、化合物（XII）をジメチルホルムア
ミドのような極性有機溶剤中で適当な塩基、好ましくは
メチルアミンで処理して式（XIII）
ミドのような極性有機溶剤中で適当な塩基、好ましくは
メチルアミンで処理して式（XIII）
【化２３】 の化合物を得る。
【００２２】化合物（XIII）を、式
【化２４】 （式中、Ｒ5は保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル
またはカルボベンジルオキシである）の化合物と反応さ
せて化合物（XI）（式中、Ｒ5は保護基、例えばｔ−ブ
トキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシである）
を得、次にこの化合物を上述したように脱保護して式
（VI）
またはカルボベンジルオキシである）の化合物と反応さ
せて化合物（XI）（式中、Ｒ5は保護基、例えばｔ−ブ
トキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシである）
を得、次にこの化合物を上述したように脱保護して式
（VI）
【化２５】 の化合物を得る。
【００２３】Ｒ6がヘテロアリールである化合物（XI）
を製造するために、１−フタルイミドピロールを、ヘテ
ロアリール−置換カルボン酸またはヘテロアリールカル
ボニルクロライドのような適当な剤と反応させる。上記
カルボン酸を使用する場合は、この酸を、ジクロロメタ
ンのような適当な溶剤の懸濁液中で、塩化オキザリルま
たは他の適当な剤と反応させる。塩化錫（IV）のような
触媒を加えそして１−フタルイミドピロールを、１５〜
６０分にわたって小量ずつ導入する。この反応は、典型
的には、約−４０℃〜０℃の温度で０.５〜２時間行わ
れる。ヘテロアリール置換カルボニルクロライドを使用
する場合は、同様な工程が行われる。しかしながら、塩
化オキザリルは使用しない。
を製造するために、１−フタルイミドピロールを、ヘテ
ロアリール−置換カルボン酸またはヘテロアリールカル
ボニルクロライドのような適当な剤と反応させる。上記
カルボン酸を使用する場合は、この酸を、ジクロロメタ
ンのような適当な溶剤の懸濁液中で、塩化オキザリルま
たは他の適当な剤と反応させる。塩化錫（IV）のような
触媒を加えそして１−フタルイミドピロールを、１５〜
６０分にわたって小量ずつ導入する。この反応は、典型
的には、約−４０℃〜０℃の温度で０.５〜２時間行わ
れる。ヘテロアリール置換カルボニルクロライドを使用
する場合は、同様な工程が行われる。しかしながら、塩
化オキザリルは使用しない。
【００２４】得られたヘテロカルボニル置換フタルイミ
ドを、適当な塩基、例えばメチルアミンで処理してフタ
ールイミド基を除去しそして相当する１−アミノピロー
ル化合物を得る。この反応は、一般に、約０〜４０℃の
温度でジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中で
０.５〜２４時間行われる。次に、このヘテロアリール
カルボニル置換１−アミノピロールを、上述したように
反応させてアミノアセトアミドヘテロアリールアシルピ
ロールを得る。
ドを、適当な塩基、例えばメチルアミンで処理してフタ
ールイミド基を除去しそして相当する１−アミノピロー
ル化合物を得る。この反応は、一般に、約０〜４０℃の
温度でジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中で
０.５〜２４時間行われる。次に、このヘテロアリール
カルボニル置換１−アミノピロールを、上述したように
反応させてアミノアセトアミドヘテロアリールアシルピ
ロールを得る。
【００２５】式
【化２６】 の３−ベンゾイルアミノピロールおよび誘導体は、以下
の方法で製造される。
の方法で製造される。
【００２６】水酸化カリウムまたは他の適当な塩基中で
式
式
【化２７】 の３−ベンゾイルピロールをヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸と反応させて式
スルホン酸と反応させて式
【化２８】 の１−アミノ−３−ベンゾイルピロールを得る。
【００２７】この反応は、典型的には、約０〜２５℃の
温度で（または室温で）、ジメチルホルムアミドのよう
な適当な溶剤の存在下に０.５〜４時間行われる。次
に、化合物（XVII）を式（VII）（式中、Ｒ5は低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルである）の化合物と反応させて化合物（XV）を得
る。
温度で（または室温で）、ジメチルホルムアミドのよう
な適当な溶剤の存在下に０.５〜４時間行われる。次
に、化合物（XVII）を式（VII）（式中、Ｒ5は低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルである）の化合物と反応させて化合物（XV）を得
る。
【００２８】次に、化合物（XV）を上述したように処理
し脱保護して化合物（XVIII）
し脱保護して化合物（XVIII）
【化２９】 を得る。
【００２９】Ｘがハロゲンである式（I）の化合物を製
造するために、場合によってはアゾビス（イソブチロニ
トリル）のような触媒の存在下に、１−フタルイミドピ
ロールを、Ｎ−クロロサクシンイミドまたはＮ−ブロモ
サクシンイミドのようなハロゲン剤と反応させて所望の
化合物を得る。典型的には、この反応は、約２０〜４５
℃の温度で適当な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ドまたは四塩化炭素中で１〜３時間実施される。
造するために、場合によってはアゾビス（イソブチロニ
トリル）のような触媒の存在下に、１−フタルイミドピ
ロールを、Ｎ−クロロサクシンイミドまたはＮ−ブロモ
サクシンイミドのようなハロゲン剤と反応させて所望の
化合物を得る。典型的には、この反応は、約２０〜４５
℃の温度で適当な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ドまたは四塩化炭素中で１〜３時間実施される。
【００３０】ｍまたはｎが≧２である、すなわち、さら
にグリシンアミド鎖の延長された式（Ｉ）の化合物を製
造するために、４−アミノ酪酸またはβ−アラニンのよ
うなアミノ酸を、トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな塩基および２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ）−２−フェニルアセトニトリルのようなアミノ−
保護試薬と反応させる。次に、形成されたＮ−保護され
たアミノ酸を上述したようにして１−アミノピロールお
よびＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せて所望の生成物を得る。
にグリシンアミド鎖の延長された式（Ｉ）の化合物を製
造するために、４−アミノ酪酸またはβ−アラニンのよ
うなアミノ酸を、トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな塩基および２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ）−２−フェニルアセトニトリルのようなアミノ−
保護試薬と反応させる。次に、形成されたＮ−保護され
たアミノ酸を上述したようにして１−アミノピロールお
よびＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せて所望の生成物を得る。
【００３１】本発明の化合物は、グリシン半アゴニスト
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用であり、そしてそ
の結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療
に使用される。これらの有用性は、以下のインビトロお
よびインビボ検査により証明される。
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用であり、そしてそ
の結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療
に使用される。これらの有用性は、以下のインビトロお
よびインビボ検査により証明される。
【００３２】〔3Ｈ〕グリシン結合 目的 ：このアッセイは、放射リガンドとして〔3Ｈ〕グ
リシンを使用して、Ｎ−メチル−Ｄ−アルパルテート
（ＮＭＤＡ）レセプター複合体と関連するグリシン結合
部位に対する化合物の親和性の評価するために使用され
る。
リシンを使用して、Ｎ−メチル−Ｄ−アルパルテート
（ＮＭＤＡ）レセプター複合体と関連するグリシン結合
部位に対する化合物の親和性の評価するために使用され
る。
【００３３】序論 アミノ酸グリシンは、ＮＭＤＡサブタイプの興奮性アミ
ノ酸レセプターの活性化を調節（modulate）しそしてか
かる活性化に対する必要条件である。グリシンは、試験
管内において〔3Ｈ〕ＴＣＰ結合（ＴＣＰ−１−〔１−
(２−チエニル）シクロヘキシル〕ピペリジン）および
〔3Ｈ〕ノルエピネフリン放出の刺激に対する１−グル
タメートまたはＮＭＤＡの作用を強化しそして生体内に
おいて、小脳におけるグルタメート活性化ｃＧＭＰ応答
の正のモジョレーターとして作用することが証明されて
いる。グリシンの存在を必要とするＮＭＤＡの活性化
は、学習プロセスに重要なものであるシナプスのプラス
チシティー（plasticity）の１タイプのロング−ターム
ポテンチェーション（long-term potentiation）(ＬＴ
Ｐ)の誘発に対して必要である。脳中における〔3Ｈ〕グ
リシン結合部位は、ＮＭＤＡレセプター複合体と関連す
るストリキニーネ非感受性部位として同定されそして特
徴づけられている。オートラジオグラフィー研究は、〔
3Ｈ〕グリシンおよび〔3Ｈ〕ＴＣＰ（ＮＭＤＡイオンチ
ャンネル放射リガンド）結合部位の同様な分布を証明し
ている。グリシン部位と相互作用する化合物は、ＮＭＤ
Ａレセプター機能の調節に対して新規な作用機構を提供
する。
ノ酸レセプターの活性化を調節（modulate）しそしてか
かる活性化に対する必要条件である。グリシンは、試験
管内において〔3Ｈ〕ＴＣＰ結合（ＴＣＰ−１−〔１−
(２−チエニル）シクロヘキシル〕ピペリジン）および
〔3Ｈ〕ノルエピネフリン放出の刺激に対する１−グル
タメートまたはＮＭＤＡの作用を強化しそして生体内に
おいて、小脳におけるグルタメート活性化ｃＧＭＰ応答
の正のモジョレーターとして作用することが証明されて
いる。グリシンの存在を必要とするＮＭＤＡの活性化
は、学習プロセスに重要なものであるシナプスのプラス
チシティー（plasticity）の１タイプのロング−ターム
ポテンチェーション（long-term potentiation）(ＬＴ
Ｐ)の誘発に対して必要である。脳中における〔3Ｈ〕グ
リシン結合部位は、ＮＭＤＡレセプター複合体と関連す
るストリキニーネ非感受性部位として同定されそして特
徴づけられている。オートラジオグラフィー研究は、〔
3Ｈ〕グリシンおよび〔3Ｈ〕ＴＣＰ（ＮＭＤＡイオンチ
ャンネル放射リガンド）結合部位の同様な分布を証明し
ている。グリシン部位と相互作用する化合物は、ＮＭＤ
Ａレセプター機能の調節に対して新規な作用機構を提供
する。
【００３４】操作：（この操作はMonahan等の方法の変
法である） Ａ． 試薬 １． 緩衝液Ａ：０.５Ｍトリスマレエート（pH７.４） トリスマレエート５９.３ｇ ０.５リットルにする。pHを０.５Ｍトリス塩基で７.４
に調節する。 ２． 緩衝液Ｂ：５０mMトリスマレエート（pH７.４） 緩衝液Ａを蒸留水で１：１０に希釈し、pHを５０mMトリ
スマレエート（酸）または５０mMトリス塩基で調節す
る。
法である） Ａ． 試薬 １． 緩衝液Ａ：０.５Ｍトリスマレエート（pH７.４） トリスマレエート５９.３ｇ ０.５リットルにする。pHを０.５Ｍトリス塩基で７.４
に調節する。 ２． 緩衝液Ｂ：５０mMトリスマレエート（pH７.４） 緩衝液Ａを蒸留水で１：１０に希釈し、pHを５０mMトリ
スマレエート（酸）または５０mMトリス塩基で調節す
る。
【００３５】３． グリシン、５×１０-2Ｍ グリシン３.７５５mgを蒸留水１.０mlで溶解する。検査
管に２０μｌを加えて、１０-3Ｍの最終濃度とする。 ４． 〔3Ｈ〕グリシン（特異的活性４５〜５０Ci／ミ
リモル）は、New England Nuclearから得た。ＩＣ50測
定に対して、２００nMの原溶液を蒸留水で製造する。５
０μｌを加えて１０nMの最終検査濃度を得る。 ５． 試験化合物。５mMの原溶液を適当な溶剤を使用し
て製造しそして検査における最終濃度が１０-4〜１０-7
Ｍの範囲にあるように連続的に希釈する。化合物の力価
によってより高いまたはより低い濃度を使用することが
できる。
管に２０μｌを加えて、１０-3Ｍの最終濃度とする。 ４． 〔3Ｈ〕グリシン（特異的活性４５〜５０Ci／ミ
リモル）は、New England Nuclearから得た。ＩＣ50測
定に対して、２００nMの原溶液を蒸留水で製造する。５
０μｌを加えて１０nMの最終検査濃度を得る。 ５． 試験化合物。５mMの原溶液を適当な溶剤を使用し
て製造しそして検査における最終濃度が１０-4〜１０-7
Ｍの範囲にあるように連続的に希釈する。化合物の力価
によってより高いまたはより低い濃度を使用することが
できる。
【００３６】６． トライトン−Ｘ １００〔１０％
（ｖ／ｖ）〕 トライトン−Ｘ １００の原溶液（１０％）を製造しそ
して冷却器中で貯蔵することができる。トライトン−Ｘ
１００の１.０mlを蒸留水で１０.０mlにうすめる。検
査の日に、組織均質化物（１：１５希釈）を、０.０４
％（ｖ／ｖ）の最終濃度を与える１０％溶液と一緒に予
備培養する。
（ｖ／ｖ）〕 トライトン−Ｘ １００の原溶液（１０％）を製造しそ
して冷却器中で貯蔵することができる。トライトン−Ｘ
１００の１.０mlを蒸留水で１０.０mlにうすめる。検
査の日に、組織均質化物（１：１５希釈）を、０.０４
％（ｖ／ｖ）の最終濃度を与える１０％溶液と一緒に予
備培養する。
【００３７】Ｂ． 組織標本 雄のウィスターラットの皮質を氷上で解剖しそして７０
にセットしたテッシュマイザー（Tissumizer）を使用し
て、氷冷０.３２Ｍシュクロース（１：１５ｗ／ｖ）中
で３０秒均質化する。３つの皮質を１つの標本に対して
プールする。均質化物を、１,０００ｇで１０分遠心分
離する。上澄液を、２０,０００ｇで２０分遠心分離す
る。ペレットを、氷冷蒸留水１５容量中に再懸濁（７０
にセットしたテッシュマイザー、１５秒）しそして７,
６００ｇで２０分遠心分離する。上澄液を貯蔵する。ペ
レットの上部の鈍黄色の層を渦巻き撹拌により除去しそ
して上澄液に加える。この上澄液を４８,０００で２０
分遠心分離する。ペレットを冷蒸留水１５容量を使用し
て再懸濁しそして遠心分離する。上澄液を捨てそしてペ
レットを−７０℃で貯蔵する。
にセットしたテッシュマイザー（Tissumizer）を使用し
て、氷冷０.３２Ｍシュクロース（１：１５ｗ／ｖ）中
で３０秒均質化する。３つの皮質を１つの標本に対して
プールする。均質化物を、１,０００ｇで１０分遠心分
離する。上澄液を、２０,０００ｇで２０分遠心分離す
る。ペレットを、氷冷蒸留水１５容量中に再懸濁（７０
にセットしたテッシュマイザー、１５秒）しそして７,
６００ｇで２０分遠心分離する。上澄液を貯蔵する。ペ
レットの上部の鈍黄色の層を渦巻き撹拌により除去しそ
して上澄液に加える。この上澄液を４８,０００で２０
分遠心分離する。ペレットを冷蒸留水１５容量を使用し
て再懸濁しそして遠心分離する。上澄液を捨てそしてペ
レットを−７０℃で貯蔵する。
【００３８】検査の日に、ペレットを氷冷５０mMトリス
マレエート（pH７.４）の１５容量に再懸濁する。均質
化物を０.０４％（ｖ／ｖ）の最終濃度のトライトン−
Ｘと一緒に撹拌しながら３７℃で３０分予備培養する。
この懸濁液を４８,０００ｇで２０分遠心分離する。ペ
レットを、冷緩衝液で再懸濁することによりさらに３回
洗浄しその遠心分離する。最終ペレットを、もとの湿潤
重量の２５倍の容量に再懸濁する。
マレエート（pH７.４）の１５容量に再懸濁する。均質
化物を０.０４％（ｖ／ｖ）の最終濃度のトライトン−
Ｘと一緒に撹拌しながら３７℃で３０分予備培養する。
この懸濁液を４８,０００ｇで２０分遠心分離する。ペ
レットを、冷緩衝液で再懸濁することによりさらに３回
洗浄しその遠心分離する。最終ペレットを、もとの湿潤
重量の２５倍の容量に再懸濁する。
【００３９】Ｃ． アッセイ １． 三重に検査管を製造する。 蒸留水 ３８０μｌ 緩衝液Ａ、０.５Ｍトリスマレエート（pH７.４） ５０μｌ グリシン(最終検査10-3M)または蒸留水また適当な濃度の阻害剤 ２０μｌ 〔3Ｈ〕グリシン（最終濃度１０nM） ５０μｌ 組織均質化物 ５００μｌ 最終容量 １０００μｌ
【００４０】２． 組織の添加後、管を、氷浴中０〜４
℃で２０分培養する。結合は、２０分の遠心分離により
終了する。管を氷に戻す。上澄液をアスピレターで分離
しそして捨てる。ペレットを分解を避けるように氷冷緩
衝液１mlで注意深く２度すすぎそしてペレットをシンチ
レーション液体２mlで渦巻き撹拌することによりシンチ
レーションバイアルに移し、管を２mlで２回すすぎそし
てさらにシンチレーション液体４mlを加える。 ３． 特異的結合は、１０-3Ｍグリシンの不存在下また
は存在下における結合の差から測定するそして典型的に
は全結合の６０〜７０％である。競合化合物のＩＣ50値
は、データのログ−プロビットにより計算される。文献 １． Monahan, J.B.等J. Neurochem. 53, 370〜375 (1
989)。
℃で２０分培養する。結合は、２０分の遠心分離により
終了する。管を氷に戻す。上澄液をアスピレターで分離
しそして捨てる。ペレットを分解を避けるように氷冷緩
衝液１mlで注意深く２度すすぎそしてペレットをシンチ
レーション液体２mlで渦巻き撹拌することによりシンチ
レーションバイアルに移し、管を２mlで２回すすぎそし
てさらにシンチレーション液体４mlを加える。 ３． 特異的結合は、１０-3Ｍグリシンの不存在下また
は存在下における結合の差から測定するそして典型的に
は全結合の６０〜７０％である。競合化合物のＩＣ50値
は、データのログ−プロビットにより計算される。文献 １． Monahan, J.B.等J. Neurochem. 53, 370〜375 (1
989)。
【００４１】〔3Ｈ〕ＴＰＣ結合の強化 グルタメートは、中枢神経系における主な興奮性神経伝
達物質であるとみなされている。さらに、グルタメート
は、虚血性ストレス（例えば発作）によるニューロンの
損傷および喪失のような多数の病理学的疾患およびハン
チングトン病、筋萎縮性外側硬化症、神経ラチリスム、
アルツハイマー病などのような神経退化疾患に関与する
ものであると仮定されている。中枢ドパミン作動性−グ
ルタメート作動性の釣合は、また、運動不能疾患（例え
ばパーキンソン病）および精神病（例えば精神分裂病）
に対して重要であることが示唆されている。
達物質であるとみなされている。さらに、グルタメート
は、虚血性ストレス（例えば発作）によるニューロンの
損傷および喪失のような多数の病理学的疾患およびハン
チングトン病、筋萎縮性外側硬化症、神経ラチリスム、
アルツハイマー病などのような神経退化疾患に関与する
ものであると仮定されている。中枢ドパミン作動性−グ
ルタメート作動性の釣合は、また、運動不能疾患（例え
ばパーキンソン病）および精神病（例えば精神分裂病）
に対して重要であることが示唆されている。
【００４２】グルタメートのシナプス後作用は、Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）および非−ＮＭ
ＤＡ（キスクアレート、カイネート）レセプターサブタ
イプとして分類される種々なグルタメートレセプターサ
ブタイプによって媒介される。グルタメートレセプター
サブタイプの中で、ＮＭＤＡレセプターは、広範囲にわ
たり研究されている。このレセプターは、アゴニスト結
合部位(ＮＭＤＡ部位)およびマグネシウムおよびＰＣ
Ｐ、ＴＣＰおよびデキストロメトルファンを包含する他
のリガンドに対する結合部位を有する陽イオンチャンネ
ルからなる。亜鉛、ポリアミンおよびグリシンに対する
結合部位を包含するＮＭＤＡレセプターと関連する多数
の調節部位が同定されている。グリシン部位は、アルツ
ハイマー病を包含する種々な型の認識損傷の治療に対す
る治療標的を与える。
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）および非−ＮＭ
ＤＡ（キスクアレート、カイネート）レセプターサブタ
イプとして分類される種々なグルタメートレセプターサ
ブタイプによって媒介される。グルタメートレセプター
サブタイプの中で、ＮＭＤＡレセプターは、広範囲にわ
たり研究されている。このレセプターは、アゴニスト結
合部位(ＮＭＤＡ部位)およびマグネシウムおよびＰＣ
Ｐ、ＴＣＰおよびデキストロメトルファンを包含する他
のリガンドに対する結合部位を有する陽イオンチャンネ
ルからなる。亜鉛、ポリアミンおよびグリシンに対する
結合部位を包含するＮＭＤＡレセプターと関連する多数
の調節部位が同定されている。グリシン部位は、アルツ
ハイマー病を包含する種々な型の認識損傷の治療に対す
る治療標的を与える。
【００４３】グリシン調節部位（グリシンＢ部位）は、
ストリキニンに非感受性であり、これに反して、脊髄ニ
ューロンに関連するストリキニン感受性グリシン結合部
位は、グリシンＡ部位と称されている。ラットの皮質膜
のよく洗浄した標本において、ＮＭＤＡは、濃度依存性
の方法で〔3Ｈ〕ＴＣＰの特異的結合を増大し(ＥＣ50＝
３.１μＭ）そしてグリシン（１μＭ）の添加は、１.７
のファクターまでＮＭＤＡの最高作用を強化する。この
標本は、ＮＭＤＡ関連ストリキニン−非感受性グリシン
調節部位における化合物の作用を評価するために使用す
ることができる。化合物は、この部位におけるグリシン
様アゴニスト（グリシンの最高作用に相当する作用を与
える化合物）またはグリシン半アゴニスト（グリシンの
最高作用よ理低い作用を与える化合物）として特徴づけ
られる。基本型のグリシン半アゴニストは、Ｄ−シクロ
セリンである。
ストリキニンに非感受性であり、これに反して、脊髄ニ
ューロンに関連するストリキニン感受性グリシン結合部
位は、グリシンＡ部位と称されている。ラットの皮質膜
のよく洗浄した標本において、ＮＭＤＡは、濃度依存性
の方法で〔3Ｈ〕ＴＣＰの特異的結合を増大し(ＥＣ50＝
３.１μＭ）そしてグリシン（１μＭ）の添加は、１.７
のファクターまでＮＭＤＡの最高作用を強化する。この
標本は、ＮＭＤＡ関連ストリキニン−非感受性グリシン
調節部位における化合物の作用を評価するために使用す
ることができる。化合物は、この部位におけるグリシン
様アゴニスト（グリシンの最高作用に相当する作用を与
える化合物）またはグリシン半アゴニスト（グリシンの
最高作用よ理低い作用を与える化合物）として特徴づけ
られる。基本型のグリシン半アゴニストは、Ｄ−シクロ
セリンである。
【００４４】操作：（この操作はSnell等の方法の変法
である） 犠牲後直ぐに雄のスプラーグダウレーラット（Sprague
Dawley rat）から得られた皮質組織または１ケ月以内−
６０℃で凍結された同じ皮質組織から、粗シナプトソー
ム均質化物を製造する。組織を、氷冷０.３２Ｍシュク
ロース中でポリトロン（Polytron）により均質化しそし
て１０００ｇで２０分遠心分離する。得られた上澄液を
傾瀉分離しそして１７,５００ｇで再遠心分離する。そ
れから、得られたペレットを、氷冷蒸留水５０容量中で
再懸濁しそして３７℃で３０分崩壊し次いで３６,００
０ｇで２０分遠心分離する。得られたペレットは、１０
mMのＨＥＰＥＳ：Ｎａ ＨＥＰＥＳ緩衝液（４℃でpH７.
５）５０容量中の再懸濁によって第２の崩壊および洗浄
を行う。均質化物を、再び遠心分離（３６,０００ｇ、
２０分）し、ＨＥＰＥＳ緩衝液３０容量中で再懸濁しそ
して結合実験に使用するまで、−６０℃で凍結する。検
査の当日、均質化物を解凍しそして使用前に緩衝液３０
容量で３回洗浄する。凍結した組織から得られた均質化
物と新鮮な組織から得られた均質化物における結合に
は、認め得る差はない。
である） 犠牲後直ぐに雄のスプラーグダウレーラット（Sprague
Dawley rat）から得られた皮質組織または１ケ月以内−
６０℃で凍結された同じ皮質組織から、粗シナプトソー
ム均質化物を製造する。組織を、氷冷０.３２Ｍシュク
ロース中でポリトロン（Polytron）により均質化しそし
て１０００ｇで２０分遠心分離する。得られた上澄液を
傾瀉分離しそして１７,５００ｇで再遠心分離する。そ
れから、得られたペレットを、氷冷蒸留水５０容量中で
再懸濁しそして３７℃で３０分崩壊し次いで３６,００
０ｇで２０分遠心分離する。得られたペレットは、１０
mMのＨＥＰＥＳ：Ｎａ ＨＥＰＥＳ緩衝液（４℃でpH７.
５）５０容量中の再懸濁によって第２の崩壊および洗浄
を行う。均質化物を、再び遠心分離（３６,０００ｇ、
２０分）し、ＨＥＰＥＳ緩衝液３０容量中で再懸濁しそ
して結合実験に使用するまで、−６０℃で凍結する。検
査の当日、均質化物を解凍しそして使用前に緩衝液３０
容量で３回洗浄する。凍結した組織から得られた均質化
物と新鮮な組織から得られた均質化物における結合に
は、認め得る差はない。
【００４５】すべての結合検査は、１mlの最終容量中で
２.５nM〔3Ｈ〕ＴＣＰ（４０Ci／ミリモル：New Englan
d Nuclear）と一緒に均質化物（１つの検査管当り約０.
２mgの蛋白質）を２５℃で１２０分間培養することによ
って、遂行する。非特異的結合は、１００μＭのＰＣＰ
の存在下で測定される。検査管は、以下に示すようにし
て三重に製造する。 蒸留水 ３６０μｌ ０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.５） ５０μｌ Ｌ−グルタミン酸〔５×１０-6Ｍ（最終濃度＝１０-7Ｍ）〕 ２０μｌ グリシン(最終濃度１０-8〜１０-3Ｍ)または化合物（最終濃度１０-8〜１０-3 Ｍ）または蒸留水またはＰＣＰ（最終濃度１００μＭ） ２０μｌ 〔3Ｈ〕ＴＣＰ ５０μｌ 組織均質化物 ５００μｌ 最終容量 １,０００μｌ
２.５nM〔3Ｈ〕ＴＣＰ（４０Ci／ミリモル：New Englan
d Nuclear）と一緒に均質化物（１つの検査管当り約０.
２mgの蛋白質）を２５℃で１２０分間培養することによ
って、遂行する。非特異的結合は、１００μＭのＰＣＰ
の存在下で測定される。検査管は、以下に示すようにし
て三重に製造する。 蒸留水 ３６０μｌ ０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.５） ５０μｌ Ｌ−グルタミン酸〔５×１０-6Ｍ（最終濃度＝１０-7Ｍ）〕 ２０μｌ グリシン(最終濃度１０-8〜１０-3Ｍ)または化合物（最終濃度１０-8〜１０-3 Ｍ）または蒸留水またはＰＣＰ（最終濃度１００μＭ） ２０μｌ 〔3Ｈ〕ＴＣＰ ５０μｌ 組織均質化物 ５００μｌ 最終容量 １,０００μｌ
【００４６】結合反応は、フィルターへの結合を減少さ
せるために０.０５％ポリエチレンイミン中で２０〜３
０分間予備浸漬したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上で
真空濾過することにより終了する。濾過し次いで氷冷緩
衝液４mlで２回洗浄しそして保持された放射能を、液体
シンチレーションスペクトロメーターにより測定する。
蛋白質濃度は、ブラドホード(Bradford)の方法〔Anal,
Biochem, 72 (1976)〕により測定する。文献 １． L.D. Snell等、Neuroscience Letters, 83, 313
〜317 (1987）。 上記検査における本発明の若干の化合物の結果を表１に
示す。
せるために０.０５％ポリエチレンイミン中で２０〜３
０分間予備浸漬したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上で
真空濾過することにより終了する。濾過し次いで氷冷緩
衝液４mlで２回洗浄しそして保持された放射能を、液体
シンチレーションスペクトロメーターにより測定する。
蛋白質濃度は、ブラドホード(Bradford)の方法〔Anal,
Biochem, 72 (1976)〕により測定する。文献 １． L.D. Snell等、Neuroscience Letters, 83, 313
〜317 (1987）。 上記検査における本発明の若干の化合物の結果を表１に
示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】ラットにおけるステップ−ダウン（ＳＴＥ
Ｐ−ＤＯＷＮ）受動的回避の増強 グリシンまたはアセチルコリン伝達を増強する化合物
は、ベヒクル処理した動物に比較して、“ステップ−ダ
ウン”に対するラットの受動回避潜伏時間をかなり増加
することが証明されている。この検査においては、ラッ
トが木製プラットフォームから降りそして次に低いレベ
ルの足ショックを受ける。２４時間後にラットを、受動
的回避行動を習得しそして思い出す能力、すなわち、プ
ラットフォーム上に滞留する能力について、観察する。
Ｐ−ＤＯＷＮ）受動的回避の増強 グリシンまたはアセチルコリン伝達を増強する化合物
は、ベヒクル処理した動物に比較して、“ステップ−ダ
ウン”に対するラットの受動回避潜伏時間をかなり増加
することが証明されている。この検査においては、ラッ
トが木製プラットフォームから降りそして次に低いレベ
ルの足ショックを受ける。２４時間後にラットを、受動
的回避行動を習得しそして思い出す能力、すなわち、プ
ラットフォーム上に滞留する能力について、観察する。
【００４９】体重２７５〜３２５ｇの雄のスプラグ−ダ
ウレー（Sprague Dawley）ラット（チャールスリバー）
を、この受動的回避操作に使用する。食べ物および水を
自由に摂取できる飼育箱（１ケージ当り５匹のラット）
に１1/2週間順応させた後、ラットを、試験の１日目に
実験室に移しそして実験の場所および研究者に順応させ
る。ラットを標識（尾に印をつける）しそして研究者が
手で取扱って、実験室（３０.５×２５×２７cm）中の
木製のプラットフォーム（１４×１０.５×３.５cm）上
にそっと置く。この実験室は、単一の部屋照明および外
部音響を遮断するためにホワイトノイズゼネレーターを
具備している。動物がプラットフォームから降りたら
（すべての４本の足が２cmごとの等しい間隔のグリッド
床に接触したら）すぐに、尾のつけ根をつかんでもち上
げてそしてホームゲージそしてそれから飼育箱に戻す。
ウレー（Sprague Dawley）ラット（チャールスリバー）
を、この受動的回避操作に使用する。食べ物および水を
自由に摂取できる飼育箱（１ケージ当り５匹のラット）
に１1/2週間順応させた後、ラットを、試験の１日目に
実験室に移しそして実験の場所および研究者に順応させ
る。ラットを標識（尾に印をつける）しそして研究者が
手で取扱って、実験室（３０.５×２５×２７cm）中の
木製のプラットフォーム（１４×１０.５×３.５cm）上
にそっと置く。この実験室は、単一の部屋照明および外
部音響を遮断するためにホワイトノイズゼネレーターを
具備している。動物がプラットフォームから降りたら
（すべての４本の足が２cmごとの等しい間隔のグリッド
床に接触したら）すぐに、尾のつけ根をつかんでもち上
げてそしてホームゲージそしてそれから飼育箱に戻す。
【００５０】２日目に、ラットを実験室に戻しそして再
び３０分間実験室に順応させる。試験の３０分前に、ラ
ットに、ベヒクルまたは化合物を、１ml／kgの投与容量
で、腹腔内的に投与する。それから、ラットを木製のプ
ラットフォーム上に静かにおきそしてステップ−ダウン
に対するラットの潜伏時間（秒）を記録する。すべての
４本の足がグリッドに接触した場合に、０.２８mAの低
いレベルの電気ショックが、Coulbourn Instrumentsグ
リッド床ショッカーにより３秒間与えられる。ショック
が止んだときに、ラットを直ぐに実験室から出しそして
ホームゲージに移す。６０秒以内に降りないラットは、
電気ショックを与えるためにプラットフォームから押出
す。１５分後にこの操作を繰返した。それから、ラット
を飼育箱に戻す。
び３０分間実験室に順応させる。試験の３０分前に、ラ
ットに、ベヒクルまたは化合物を、１ml／kgの投与容量
で、腹腔内的に投与する。それから、ラットを木製のプ
ラットフォーム上に静かにおきそしてステップ−ダウン
に対するラットの潜伏時間（秒）を記録する。すべての
４本の足がグリッドに接触した場合に、０.２８mAの低
いレベルの電気ショックが、Coulbourn Instrumentsグ
リッド床ショッカーにより３秒間与えられる。ショック
が止んだときに、ラットを直ぐに実験室から出しそして
ホームゲージに移す。６０秒以内に降りないラットは、
電気ショックを与えるためにプラットフォームから押出
す。１５分後にこの操作を繰返した。それから、ラット
を飼育箱に戻す。
【００５１】３日目、ラットを実験室に戻しそして実験
場に３０分間順応させた後に、木製のプラットフォーム
上に静かにおきそしてステップ−ダウン（ショックな
し）に対する潜伏時間を測定する。
場に３０分間順応させた後に、木製のプラットフォーム
上に静かにおきそしてステップ−ダウン（ショックな
し）に対する潜伏時間を測定する。
【００５２】３日目（習得後２４時間）のそれぞれの薬
剤群の潜伏時間を、非−パラメトリックMann-Whitney U
試験によって、ベヒクル比較対照群の潜伏時間と比較す
る。比較対照に比較してステップ−ダウンに対するメジ
アン潜伏時間の有意な増加を示す群は、学習の増進を示
すものと見做される。この検査における本発明の若干の
化合物の結果を、表２に示す。
剤群の潜伏時間を、非−パラメトリックMann-Whitney U
試験によって、ベヒクル比較対照群の潜伏時間と比較す
る。比較対照に比較してステップ−ダウンに対するメジ
アン潜伏時間の有意な増加を示す群は、学習の増進を示
すものと見做される。この検査における本発明の若干の
化合物の結果を、表２に示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】ラットにおけるＴ迷路の増強された交互の
仕事 体重４５０〜７００ｇの雄のウィスターラット（Wister
rat）（チャールスリバー）を、Ｔ−迷路操作に使用す
る。ラットを、食べ物および水を自由に摂取できる飼育
箱中で標準実験条件下で収容（１ケージ当り３匹のラッ
ト）した。訓練および試験中、動物をうす暗い照明の試
験室に移しそして３０分間順応させる。Lafayetle Inst
ruments Ｔ−迷路は、出発箱（３０×２０cm）、選択点
への小路（３０×２０cm）、選択点面積（２５×２５c
m）および迷路の床として役立つショックグリッド（１1
/2cmごとの格子）を有する２つの目標領域(３０×２０c
m）からなる。迷路中のそれぞれのセッション（sessio
n）は、マイクロプロセッサーによりコントロールされ
る。
仕事 体重４５０〜７００ｇの雄のウィスターラット（Wister
rat）（チャールスリバー）を、Ｔ−迷路操作に使用す
る。ラットを、食べ物および水を自由に摂取できる飼育
箱中で標準実験条件下で収容（１ケージ当り３匹のラッ
ト）した。訓練および試験中、動物をうす暗い照明の試
験室に移しそして３０分間順応させる。Lafayetle Inst
ruments Ｔ−迷路は、出発箱（３０×２０cm）、選択点
への小路（３０×２０cm）、選択点面積（２５×２５c
m）および迷路の床として役立つショックグリッド（１1
/2cmごとの格子）を有する２つの目標領域(３０×２０c
m）からなる。迷路中のそれぞれのセッション（sessio
n）は、マイクロプロセッサーによりコントロールされ
る。
【００５５】はじめに、２週間にわたってそれぞれの週
当り連続して５日間、迷路における７０％より大なる選
択の正確さが得られるまで動物を訓練する。迷路に１０
分間慣らした後、訓練を開始する。すべての増強された
交互のセッション（reinforced alternation session
s）は、１０回のランダムな偽の対の試験（trial）から
なる。それぞれの対の第１の試験は、一方の目標箱の戸
のみが開放されているので、動物が左または右の目標箱
に行くことを強制する強制試験である。第２の試験は、
両方の目標箱の戸が開放されている選択試験であり、そ
して正しい応答は上述した強制試験において入った目標
の反対側の目標に入ることである。
当り連続して５日間、迷路における７０％より大なる選
択の正確さが得られるまで動物を訓練する。迷路に１０
分間慣らした後、訓練を開始する。すべての増強された
交互のセッション（reinforced alternation session
s）は、１０回のランダムな偽の対の試験（trial）から
なる。それぞれの対の第１の試験は、一方の目標箱の戸
のみが開放されているので、動物が左または右の目標箱
に行くことを強制する強制試験である。第２の試験は、
両方の目標箱の戸が開放されている選択試験であり、そ
して正しい応答は上述した強制試験において入った目標
の反対側の目標に入ることである。
【００５６】ラットを出発箱に入れそしてラットが１５
秒で適当な目標に入ったときに、それぞれの試練をはじ
める。もしもラットが１５秒以内に出発箱を出ていかな
いかまたは目標箱に入らない場合は、ラットが適当な目
標箱に到達して同時的なショックの終了および目標箱の
ギロチンドアーの閉鎖が得られるまで、Lafayette Inst
rumentsショックスクランブラーによって０.４mAの断続
的電気ショック（１秒オン、２秒オフ）を与える。３０
秒の試験間の間隔（ＩＴＩ）の後に、次の試験を開始す
る。もしも選択試験中に、ラットが正しくない目標箱
（強制試験中に入ったと同じ目標）に入った場合は、ギ
ロチンドアー閉じそしてラットに３０秒のＩＴＩのはじ
めの１５秒の間５回の電気ショックを与える。１０回の
対の試験中のすべての選択および潜伏時間を、コンピュ
ーターコントロールプリンターにより記録する。
秒で適当な目標に入ったときに、それぞれの試練をはじ
める。もしもラットが１５秒以内に出発箱を出ていかな
いかまたは目標箱に入らない場合は、ラットが適当な目
標箱に到達して同時的なショックの終了および目標箱の
ギロチンドアーの閉鎖が得られるまで、Lafayette Inst
rumentsショックスクランブラーによって０.４mAの断続
的電気ショック（１秒オン、２秒オフ）を与える。３０
秒の試験間の間隔（ＩＴＩ）の後に、次の試験を開始す
る。もしも選択試験中に、ラットが正しくない目標箱
（強制試験中に入ったと同じ目標）に入った場合は、ギ
ロチンドアー閉じそしてラットに３０秒のＩＴＩのはじ
めの１５秒の間５回の電気ショックを与える。１０回の
対の試験中のすべての選択および潜伏時間を、コンピュ
ーターコントロールプリンターにより記録する。
【００５７】訓練中の基準(≧正しい選択)を満たす動物
を、訓練された集団の動物とみなしそして一週間おきに
試験する。試験は、連続して３日にわたり行う。基応答
に対する比較対照セッションを１日目および２日目に行
って、薬剤試験に適したそれぞれの動物に対する正しい
選択の平均％を≧７０％の正しい選択にセットする。
を、訓練された集団の動物とみなしそして一週間おきに
試験する。試験は、連続して３日にわたり行う。基応答
に対する比較対照セッションを１日目および２日目に行
って、薬剤試験に適したそれぞれの動物に対する正しい
選択の平均％を≧７０％の正しい選択にセットする。
【００５８】はじめに、ラットにスコポラミンを１mg／
kgで腹腔内的に投与（３０分間の予備処理）してチャン
スレベル（＝５０％の選択の正しさ）における全応答を
得る。次に、これらの動物を試験する。これらの動物
に、スコポラミンと組み合わせて薬理学的化合物を腹腔
内的に投与（適当な予備処理時間で）して、選択の正し
さにおけるスコポラミン−誘発欠損を逆転させる有効性
を測定する。統計的分析のために、それぞれの処理群
（薬剤＋スコポラミン）の平均をDunnett試験によっ
て、スコポラミン単独群および比較対照群の平均と比較
する。この検査における本発明の若干の化合物の結果を
表３に示す。
kgで腹腔内的に投与（３０分間の予備処理）してチャン
スレベル（＝５０％の選択の正しさ）における全応答を
得る。次に、これらの動物を試験する。これらの動物
に、スコポラミンと組み合わせて薬理学的化合物を腹腔
内的に投与（適当な予備処理時間で）して、選択の正し
さにおけるスコポラミン−誘発欠損を逆転させる有効性
を測定する。統計的分析のために、それぞれの処理群
（薬剤＋スコポラミン）の平均をDunnett試験によっ
て、スコポラミン単独群および比較対照群の平均と比較
する。この検査における本発明の若干の化合物の結果を
表３に示す。
【００５９】
【表３】
【００６０】記憶および学習の増進および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療は、本発明の化合物を１
日につき体重１kg当り０.０１〜５０mgの経口的、非経
口的または静脈内的有効投与量で患者に投与した場合に
達成される。特に好ましい有効量は、１日につき体重１
kg当り約２５mgである。しかしながら、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理お
よび監督する人の専門的判断によって具体的な投与量範
囲を調節しなければならないということは理解されるべ
きである。さらに、上述した投与量は例示にすぎず、本
発明の範囲を限定するものでないということも理解され
るべきである。
に付随した記憶機能障害の治療は、本発明の化合物を１
日につき体重１kg当り０.０１〜５０mgの経口的、非経
口的または静脈内的有効投与量で患者に投与した場合に
達成される。特に好ましい有効量は、１日につき体重１
kg当り約２５mgである。しかしながら、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理お
よび監督する人の専門的判断によって具体的な投与量範
囲を調節しなければならないということは理解されるべ
きである。さらに、上述した投与量は例示にすぎず、本
発明の範囲を限定するものでないということも理解され
るべきである。
【００６１】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
のうちの任意の一つによって、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で
非経口的にそしてある場合においては滅菌した溶液の形
態で静脈内的に投与することができる。本発明の化合物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などの目的で、その医薬に許容
し得る付加塩の形態で、処方しそして投与することがで
きる。医薬的に許容し得る好ましい付加塩は、無機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
を包含する。
のうちの任意の一つによって、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で
非経口的にそしてある場合においては滅菌した溶液の形
態で静脈内的に投与することができる。本発明の化合物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などの目的で、その医薬に許容
し得る付加塩の形態で、処方しそして投与することがで
きる。医薬的に許容し得る好ましい付加塩は、無機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
を包含する。
【００６２】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に、経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療のた
めには、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化し
そして有利には単位の重量の約４〜７５％の間にするこ
とができる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造さ
れる。
剤または可食担体と一緒に、経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療のた
めには、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化し
そして有利には単位の重量の約４〜７５％の間にするこ
とができる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造さ
れる。
【００６３】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、
例えば殿粉またはニクトース；崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲルTM、とうもろこし殿粉など；滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス R；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリンまたはフレー
バー、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフ
レーバリングを含有することができる。投与単位形態が
カプセルである場合は、それは、上記型の物質のほか
に、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。
他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化する
他の種々な物質、例えば被膜を含有することができる。
すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラツクまたは他
のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロー
スおよびある防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される
量において非毒性でなければならない。
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、
例えば殿粉またはニクトース；崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲルTM、とうもろこし殿粉など；滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス R；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリンまたはフレー
バー、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフ
レーバリングを含有することができる。投与単位形態が
カプセルである場合は、それは、上記型の物質のほか
に、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。
他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化する
他の種々な物質、例えば被膜を含有することができる。
すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラツクまたは他
のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロー
スおよびある防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される
量において非毒性でなければならない。
【００６４】非経口的治療投与に当っては、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤には、上記化合物が少なくとも０.１
％含有されなければならないが製剤の重量の約０.５〜
約３０％の間で変化させることができる。このような組
成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤には、上記化合物が少なくとも０.１
％含有されなければならないが製剤の重量の約０.５〜
約３０％の間で変化させることができる。このような組
成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを
含有するように製造される。
【００６５】これらの溶液または懸濁液は、また次の成
分、すなわち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生
理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；
抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸
ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような緊張
性を調節する剤を含有することができる。非経口的製剤
は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨
て注射器または多数回投与バイアル中に封入することが
できる。
分、すなわち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生
理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；
抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸
ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような緊張
性を調節する剤を含有することができる。非経口的製剤
は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨
て注射器または多数回投与バイアル中に封入することが
できる。
【００６６】本発明の化合物の例は、次の通りである。 （±）−１,１−ジメチルエチル−〔１−メチル−２−
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート；（±）−フェニルメチル−〔１−メ
チル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート；（±）−２−アミノ−Ｎ
−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド；１,１−
ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；フェニルメ
チル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）エチル〕カルバメート；２−アミノ−Ｎ−１Ｈ
−ピロール−１−イルアセトアミド；（Ｓ）−フェニル
メチル−〔１−メチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（Ｓ）
−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパン
アミド；
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート；（±）−フェニルメチル−〔１−メ
チル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート；（±）−２−アミノ−Ｎ
−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド；１,１−
ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；フェニルメ
チル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）エチル〕カルバメート；２−アミノ−Ｎ−１Ｈ
−ピロール−１−イルアセトアミド；（Ｓ）−フェニル
メチル−〔１−メチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（Ｓ）
−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパン
アミド；
【００６７】１,１−ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ
−ピロール−１−イルアミノ）カルボニル〕シクロプロ
ピル〕カルバメート；１−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール
−１−イルシクロプロパンカルボキサミド;１,１−ジメ
チルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバメート；１−
アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルシクロペンタン
カルボキサミド;（Ｓ）−フェニルメチル−〔１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（Ｓ）−２
−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−
イルプロパンアミド；（Ｒ）−フェニルメチル−〔１−
メチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）エチル〕カルバメート；（Ｒ）−２−アミノ−
Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド；
−ピロール−１−イルアミノ）カルボニル〕シクロプロ
ピル〕カルバメート；１−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール
−１−イルシクロプロパンカルボキサミド;１,１−ジメ
チルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバメート；１−
アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルシクロペンタン
カルボキサミド;（Ｓ）−フェニルメチル−〔１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（Ｓ）−２
−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−
イルプロパンアミド；（Ｒ）−フェニルメチル−〔１−
メチル−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）エチル〕カルバメート；（Ｒ）−２−アミノ−
Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド；
【００６８】（±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロ
キシメチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１
−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（±）−２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イル
プロパンアミド；（±）−フェニルメチル−〔１−（ア
セチルオキシメチル）−２−オキシ−２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（±）
−３−（アセチルオキシ）−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピ
ロール−１−イルプロパンアミド；２−〔２−（４−メ
トキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン；（１−ア
ミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェ
ニル）メタノン；フェニルメチル−〔２−〔〔２−（４
−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート；２−アミ
ノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル〕アセトアミド；
キシメチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１
−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（±）−２−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イル
プロパンアミド；（±）−フェニルメチル−〔１−（ア
セチルオキシメチル）−２−オキシ−２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート；（±）
−３−（アセチルオキシ）−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピ
ロール−１−イルプロパンアミド；２−〔２−（４−メ
トキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン；（１−ア
ミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェ
ニル）メタノン；フェニルメチル−〔２−〔〔２−（４
−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート；２−アミ
ノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル〕アセトアミド；
【００６９】（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）フェニルメタノン；フェニルメチル−〔２−〔（３
−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−
２−オキソエチル〕カルバメート；２−〔２−（２−チ
エニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン；（１−ア
ミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−チエニルメタ
ノン；１,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２
〔〔２−（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール
−１−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート；２−アミ
ノ−Ｎ−〔２−（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル〕アセトアミド；２−〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオ
ン；（１Ｈ−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメタノン；フェニルエチル−
〔２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−ピロール−２−イ
ルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−アミ
ノ〕エチル〕カルバメート；
ル）フェニルメタノン；フェニルメチル−〔２−〔（３
−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−
２−オキソエチル〕カルバメート；２−〔２−（２−チ
エニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン；（１−ア
ミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−チエニルメタ
ノン；１,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２
〔〔２−（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール
−１−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート；２−アミ
ノ−Ｎ−〔２−（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル〕アセトアミド；２−〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオ
ン；（１Ｈ−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１
Ｈ−ピロール−２−イルメタノン；フェニルエチル−
〔２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−ピロール−２−イ
ルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−アミ
ノ〕エチル〕カルバメート；
【００７０】２−アミノ−Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロール
−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アセトアミド；２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−
１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジ
オン；１−（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）
エタノン；フェニルメチル−〔２−〔（２−アセチル−
１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート；１,１−ジメチルエチル−〔２−
〔（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート；Ｎ−（２−ア
セチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−アミノアセ
トアミド；１,１−ジメチルエチル−〔４−オキソ−４
−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）ブチル〕カルバ
メート；および１,１−ジメチルエチル−〔３−オキソ
−３−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）プロピル〕
カルバメート；
−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アセトアミド；２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−
１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジ
オン；１−（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）
エタノン；フェニルメチル−〔２−〔（２−アセチル−
１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート；１,１−ジメチルエチル−〔２−
〔（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート；Ｎ−（２−ア
セチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−アミノアセ
トアミド；１,１−ジメチルエチル−〔４−オキソ−４
−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）ブチル〕カルバ
メート；および１,１−ジメチルエチル−〔３−オキソ
−３−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）プロピル〕
カルバメート；
【００７１】以下の実施例は説明の目的のために示すも
のでありそして本明細書に開示され本発明を限定するも
のと解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度はすべて℃で示す。
のでありそして本明細書に開示され本発明を限定するも
のと解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度はすべて℃で示す。
【００７２】実施例１ （±）−１,１−ジメチルエチル−〔１−メチル−２−
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート ジクロロメタン（以下ＤＣＭと称す）（３５４ml）中の
ラセミＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（６.
６９ｇ）およびＮ−アミノピロール（３.１９ｇ）から
なる撹拌溶液に、窒素下０℃で、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと称す）（７.６６
ｇ）を加える。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合
物を、セライトの床を通して濾過しそして固体のジシク
ロヘキシル尿素（以下ＤＣＵと称す）をＤＣＭで洗浄す
る。濾液を濃縮して、固体として粗製生成物を得た。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５−
２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、固体と
して生成物３.５２ｇを得た。融点１７０〜１７４℃。 分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５６.９０％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １６.５９
％ 実測値：Ｃ ５７.１８％ Ｈ ７.０６％ Ｎ １６.４６
％
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート ジクロロメタン（以下ＤＣＭと称す）（３５４ml）中の
ラセミＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アラニン（６.
６９ｇ）およびＮ−アミノピロール（３.１９ｇ）から
なる撹拌溶液に、窒素下０℃で、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと称す）（７.６６
ｇ）を加える。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合
物を、セライトの床を通して濾過しそして固体のジシク
ロヘキシル尿素（以下ＤＣＵと称す）をＤＣＭで洗浄す
る。濾液を濃縮して、固体として粗製生成物を得た。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５−
２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、固体と
して生成物３.５２ｇを得た。融点１７０〜１７４℃。 分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５６.９０％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １６.５９
％ 実測値：Ｃ ５７.１８％ Ｈ ７.０６％ Ｎ １６.４６
％
【００７３】実施例２ （±）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−
Ｄ，Ｌ−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロ
ール（３.６８ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素下室温
で、ＤＣＣ（９.７１ｇ）を加える。２０時間撹拌した
後、反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして固
体のＤＣＵをＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生
成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
て固体として生成物８.５６ｇを得た。融点１５３〜１
５５℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.４９％ Ｈ ５.８６％ Ｎ １４.４７
％
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−
Ｄ，Ｌ−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロ
ール（３.６８ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素下室温
で、ＤＣＣ（９.７１ｇ）を加える。２０時間撹拌した
後、反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして固
体のＤＣＵをＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生
成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
て固体として生成物８.５６ｇを得た。融点１５３〜１
５５℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.４９％ Ｈ ５.８６％ Ｎ １４.４７
％
【００７４】実施例３ （±）−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプ
ロパンアミド塩酸塩 ラセミフェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−２
−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバ
メート（３.２７ｇ）のカルボベンジルオキシ基（以下
ＣＢＺと称す）を、大気圧の条件下でＨ2（ｇ）（２７
８ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（０.６５ｇ）上で最小
容量のメタノール中で開裂する。触媒を、セライトの床
を通して濾過することにより除去しそしてフィルターケ
ーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃縮しそし
て生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，７０％メタノール／ヘキサン）により精製し
て、油状物として生成物１.５０ｇを得た。エーテル／
メタノール（１０：１）中でエーテル性ＨＣｌを使用し
て塩酸塩を製造した。融点２１３〜２１５℃。 分析値（Ｃ7Ｈ12ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４４.３３％ Ｈ ６.３８％ Ｎ ２２.１６
％ 実測値：Ｃ ４４.２０％ Ｈ ６.３９％ Ｎ ２１.６９
％
ロパンアミド塩酸塩 ラセミフェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−２
−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバ
メート（３.２７ｇ）のカルボベンジルオキシ基（以下
ＣＢＺと称す）を、大気圧の条件下でＨ2（ｇ）（２７
８ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（０.６５ｇ）上で最小
容量のメタノール中で開裂する。触媒を、セライトの床
を通して濾過することにより除去しそしてフィルターケ
ーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃縮しそし
て生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，７０％メタノール／ヘキサン）により精製し
て、油状物として生成物１.５０ｇを得た。エーテル／
メタノール（１０：１）中でエーテル性ＨＣｌを使用し
て塩酸塩を製造した。融点２１３〜２１５℃。 分析値（Ｃ7Ｈ12ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４４.３３％ Ｈ ６.３８％ Ｎ ２２.１６
％ 実測値：Ｃ ４４.２０％ Ｈ ６.３９％ Ｎ ２１.６９
％
【００７５】実施例４ １,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート 氷水浴中でフラスコを冷却しながら乾燥ＤＣＭ（５０m
l）中の１−アミノピロール（１.６４ｇ）の溶液に、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３.５０ｇ）およ
びＤＣＣ（４.１２ｇ）を加える。数分後に、冷却浴を
除去しそして反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌す
る。沈殿を濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，５０：５０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）により精製する。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
から再結晶させて結晶として生成物３.８２ｇを得た。
融点８５〜８６℃。 分析値（Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５５.２２％ Ｈ ７.１６％ Ｎ １７.５６
％ 実測値：Ｃ ５５.４２％ Ｈ ６.８２％ Ｎ １７.５２
％
ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート 氷水浴中でフラスコを冷却しながら乾燥ＤＣＭ（５０m
l）中の１−アミノピロール（１.６４ｇ）の溶液に、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３.５０ｇ）およ
びＤＣＣ（４.１２ｇ）を加える。数分後に、冷却浴を
除去しそして反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌す
る。沈殿を濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，５０：５０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン）により精製する。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
から再結晶させて結晶として生成物３.８２ｇを得た。
融点８５〜８６℃。 分析値（Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５５.２２％ Ｈ ７.１６％ Ｎ １７.５６
％ 実測値：Ｃ ５５.４２％ Ｈ ６.８２％ Ｎ １７.５２
％
【００７６】実施例５ フェニルメチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ １２０mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
１０ml中の１−アミノピロール（２.４６ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシグリシン（６.２８ｇ）の溶液に、
ＤＣＣ（８.００ｇ）を加える。反応混合物を、室温で
６４時間にわたり撹拌する。沈殿を濾過により除去しそ
して沸騰酢酸エチル中で撹拌する。混合物を濾過しそし
て濾液を反応混合物の濾液と合しそして蒸発乾固する。
残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，２０：１のＤＣＭ／メタノール）により精製し
て、ＤＣＵにより不純化された第１のフラクション
（２.９７ｇ）を得た。酢酸エチルから再結晶した第２
のフラクションは、結晶として生成物１.５４ｇを与え
た。融点１４６〜１４７℃。 分析値（Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６１.５３％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １５.３８
％ 実測値：Ｃ ６１.４５％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １５.２４
％
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ １２０mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
１０ml中の１−アミノピロール（２.４６ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシグリシン（６.２８ｇ）の溶液に、
ＤＣＣ（８.００ｇ）を加える。反応混合物を、室温で
６４時間にわたり撹拌する。沈殿を濾過により除去しそ
して沸騰酢酸エチル中で撹拌する。混合物を濾過しそし
て濾液を反応混合物の濾液と合しそして蒸発乾固する。
残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，２０：１のＤＣＭ／メタノール）により精製し
て、ＤＣＵにより不純化された第１のフラクション
（２.９７ｇ）を得た。酢酸エチルから再結晶した第２
のフラクションは、結晶として生成物１.５４ｇを与え
た。融点１４６〜１４７℃。 分析値（Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６１.５３％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １５.３８
％ 実測値：Ｃ ６１.４５％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １５.２４
％
【００７７】実施例６ａ ２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルアセトアミ
ド塩酸塩 １,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート
（５.６７ｇ）に、３.７Ｍ塩化水素エーテル溶液３５ml
を加える。反応混合物を、室温で５時間にわたって撹拌
する。吸引濾過により得られた着色粉末を。メタノール
／ジエチルエーテル中の生成物の溶液を添加し、沈殿を
集めそしてこの操作を物質の大部分が母液に溶解するま
で数回反復することにより精製する。最後の沈殿を捨て
そして合した母液を再びメタノール／ジエチルエーテル
から再結晶する。粉末として、生成物１.９０ｇ（４６
％）が得られた。融点２１２〜２１５℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ10ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４１.０４％ Ｈ ５.７４％ Ｎ ２３.９３
％ 実測値：Ｃ ４０.８４％ Ｈ ５.６５％ Ｎ ２３.６０
％
ド塩酸塩 １,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート
（５.６７ｇ）に、３.７Ｍ塩化水素エーテル溶液３５ml
を加える。反応混合物を、室温で５時間にわたって撹拌
する。吸引濾過により得られた着色粉末を。メタノール
／ジエチルエーテル中の生成物の溶液を添加し、沈殿を
集めそしてこの操作を物質の大部分が母液に溶解するま
で数回反復することにより精製する。最後の沈殿を捨て
そして合した母液を再びメタノール／ジエチルエーテル
から再結晶する。粉末として、生成物１.９０ｇ（４６
％）が得られた。融点２１２〜２１５℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ10ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４１.０４％ Ｈ ５.７４％ Ｎ ２３.９３
％ 実測値：Ｃ ４０.８４％ Ｈ ５.６５％ Ｎ ２３.６０
％
【００７８】実施例６ｂ ２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルアセトアミ
ド塩酸塩 フェニルメチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート（８.８ｇ）
のＣＢＺ基を、大気圧条件下Ｈ2（ｇ）（７８７ml）を
使用して５％Ｐｄ−Ｃ（１.３ｇ）上で最小容量のメタ
ノールで開裂する。触媒をセライトの床を通した濾過に
より除去しそしてフィルターケーキをメタノールで洗浄
する。合した濾液を濃縮しそして残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／Ｏ
−３０％メタノール）により精製して油状物として所望
の生成物４.１ｇを得た。メタノール／エーテル中でエ
ーテル性ＨＣｌを使用して塩酸塩を製造した。融点２１
５℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ10ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４１.０４％ Ｈ ５.７４％ Ｎ ２３.９３
％ 実測値：Ｃ ４１.０２％ Ｈ ５.８０％ Ｎ ２３.８７
％
ド塩酸塩 フェニルメチル−〔２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール
−１−イルアミノ）エチル〕カルバメート（８.８ｇ）
のＣＢＺ基を、大気圧条件下Ｈ2（ｇ）（７８７ml）を
使用して５％Ｐｄ−Ｃ（１.３ｇ）上で最小容量のメタ
ノールで開裂する。触媒をセライトの床を通した濾過に
より除去しそしてフィルターケーキをメタノールで洗浄
する。合した濾液を濃縮しそして残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／Ｏ
−３０％メタノール）により精製して油状物として所望
の生成物４.１ｇを得た。メタノール／エーテル中でエ
ーテル性ＨＣｌを使用して塩酸塩を製造した。融点２１
５℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ10ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４１.０４％ Ｈ ５.７４％ Ｎ ２３.９３
％ 実測値：Ｃ ４１.０２％ Ｈ ５.８０％ Ｎ ２３.８７
％
【００７９】実施例７ （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−Ｌ
−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロール
（３.６８ｇ）の撹拌溶液に、窒素下０℃で、ＤＣＣ
（９.７１ｇ）を加える。１０分後に冷却浴を除去しそ
して反応混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物を濾
過しそして固体のＤＣＵフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。合した濾液を濃縮して、精製生成物を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して固体として生
成物１０.４６ｇを得た。融点１６７〜１７１℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.６７％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １４.４４
％
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−Ｌ
−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロール
（３.６８ｇ）の撹拌溶液に、窒素下０℃で、ＤＣＣ
（９.７１ｇ）を加える。１０分後に冷却浴を除去しそ
して反応混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物を濾
過しそして固体のＤＣＵフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。合した濾液を濃縮して、精製生成物を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して固体として生
成物１０.４６ｇを得た。融点１６７〜１７１℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.６７％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １４.４４
％
【００８０】実施例８ （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプ
ロパンアミド （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート（５.５０ｇ）のＣＢＺ基を、大気圧条件下で
Ｈ2（ｇ）（４６８ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（０.８
３ｇ）上で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル）によ
り精製して油状物として所望の生成物２.６２ｇを得
た。このものは、放置によって結晶化する。融点８１〜
８２℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５４.８９％ Ｈ ７.２４％ Ｎ ２７.４３
％ 実測値：Ｃ ５５.１５％ Ｈ ７.２０％ Ｎ ２７.２３
％
ロパンアミド （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート（５.５０ｇ）のＣＢＺ基を、大気圧条件下で
Ｈ2（ｇ）（４６８ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（０.８
３ｇ）上で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，２０％ＥｔＯＨ／酢酸エチル）によ
り精製して油状物として所望の生成物２.６２ｇを得
た。このものは、放置によって結晶化する。融点８１〜
８２℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５４.８９％ Ｈ ７.２４％ Ｎ ２７.４３
％ 実測値：Ｃ ５５.１５％ Ｈ ７.２０％ Ｎ ２７.２３
％
【００８１】実施例９ １,１−ジメチルエチル−１−〔１−〔（１Ｈ−ピロー
ル−１−イルアミノ）カルボニル〕シクロプロピル〕カ
ルバメート アセトン／水（１：１，５０ml）中の１−アミノ−シク
ロプロパンカルボン酸半水和物（１.７０ｇ）の撹拌溶
液に、室温でトリエチルアミン（３.２０ml）および２
−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル（４.１８ｇ）を加える。２４時間
撹拌した後、反応混合物を、真空濃縮しそして水および
酢酸エチルでうすめる。層を分離しそして水性相を酢酸
エチルで２回洗浄しそして５％クエン酸（水性）で酸性
にする。それから、Ｎ−保護されたアミノ酸を酢酸エチ
ルで６回抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して固体
として１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−１−
シクロプロパンカルボン酸２.９０ｇを得た。これを、
さらに精製することなしに使用する。
ル−１−イルアミノ）カルボニル〕シクロプロピル〕カ
ルバメート アセトン／水（１：１，５０ml）中の１−アミノ−シク
ロプロパンカルボン酸半水和物（１.７０ｇ）の撹拌溶
液に、室温でトリエチルアミン（３.２０ml）および２
−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル（４.１８ｇ）を加える。２４時間
撹拌した後、反応混合物を、真空濃縮しそして水および
酢酸エチルでうすめる。層を分離しそして水性相を酢酸
エチルで２回洗浄しそして５％クエン酸（水性）で酸性
にする。それから、Ｎ−保護されたアミノ酸を酢酸エチ
ルで６回抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過しそして濃縮して固体
として１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−１−
シクロプロパンカルボン酸２.９０ｇを得た。これを、
さらに精製することなしに使用する。
【００８２】乾燥ＤＣＭ（１００ml）および乾燥テトラ
ヒドロフラン（４１ml）中の保護されたアミノ酸（２.
８４ｇ）および１−アミノピロール（１.２７ｇ）の撹
拌溶液に、窒素下０℃でＤＣＣ（３.０６ｇ）を加え
る。室温で７２時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過
により除去する。濾液を濃縮して固体として精製生成物
を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、
固体として生成物１.９５ｇを得た。融点１６０〜１６
２℃。 分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.８５％ Ｈ ７.２２％ Ｎ １５.８４
％ 実測値：Ｃ ５９.２３％ Ｈ ７.３０％ Ｎ １５.５９
％
ヒドロフラン（４１ml）中の保護されたアミノ酸（２.
８４ｇ）および１−アミノピロール（１.２７ｇ）の撹
拌溶液に、窒素下０℃でＤＣＣ（３.０６ｇ）を加え
る。室温で７２時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過
により除去する。濾液を濃縮して固体として精製生成物
を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、
固体として生成物１.９５ｇを得た。融点１６０〜１６
２℃。 分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.８５％ Ｈ ７.２２％ Ｎ １５.８４
％ 実測値：Ｃ ５９.２３％ Ｈ ７.３０％ Ｎ １５.５９
％
【００８３】実施例１０ １−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルシクロプロ
パンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル／イソプロパノール（７０ml）中の１,１−
ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート
（３.１８ｇ）からなる撹拌溶液に、過剰のエーテル性
ＨＣｌを加える。室温で４８時間撹拌した後、反応は薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル，３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，Ｉ2着色）により完了したよう
にみえる。固体の生成物を窒素下に濾過しそしてエーテ
ル／エタノールから再結晶して、固体として生成物１.
２０ｇを得た。融点２３８〜２４０℃。 分析値（Ｃ8Ｈ12ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４７.６５％ Ｈ ６.００％ Ｎ ２０.８４
％ 実測値：Ｃ ４７.５７％ Ｈ ６.００％ Ｎ ２０.６０
％
パンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル／イソプロパノール（７０ml）中の１,１−
ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−１−イル
アミノ）カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート
（３.１８ｇ）からなる撹拌溶液に、過剰のエーテル性
ＨＣｌを加える。室温で４８時間撹拌した後、反応は薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル，３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，Ｉ2着色）により完了したよう
にみえる。固体の生成物を窒素下に濾過しそしてエーテ
ル／エタノールから再結晶して、固体として生成物１.
２０ｇを得た。融点２３８〜２４０℃。 分析値（Ｃ8Ｈ12ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ４７.６５％ Ｈ ６.００％ Ｎ ２０.８４
％ 実測値：Ｃ ４７.５７％ Ｈ ６.００％ Ｎ ２０.６０
％
【００８４】実施例１１ １,１−ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−
１−イルアミノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート 乾燥ＤＣＭ（１４０ml）中の１−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（６.３９
ｇ）およびＮ−アミノピロール（２.２９ｇ）からなる
撹拌溶液に、窒素下室温でＤＣＣ（６.０４ｇ）を加え
る。室温で７２時間撹拌した後、反応混合物をセライト
の床を通して濾過しそしてフィルターケーキをＤＣＭで
洗浄する。濾液を濃縮して固体として精製生成物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固
体として生成物４.１２ｇを得た。融点１８８〜１８９
℃。 分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６１.４１％ Ｈ ７.９０％ Ｎ １４.３２
％ 実測値：Ｃ ６１.７９％ Ｈ ７.９２％ Ｎ １４.１８
％
１−イルアミノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート 乾燥ＤＣＭ（１４０ml）中の１−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（６.３９
ｇ）およびＮ−アミノピロール（２.２９ｇ）からなる
撹拌溶液に、窒素下室温でＤＣＣ（６.０４ｇ）を加え
る。室温で７２時間撹拌した後、反応混合物をセライト
の床を通して濾過しそしてフィルターケーキをＤＣＭで
洗浄する。濾液を濃縮して固体として精製生成物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固
体として生成物４.１２ｇを得た。融点１８８〜１８９
℃。 分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６１.４１％ Ｈ ７.９０％ Ｎ １４.３２
％ 実測値：Ｃ ６１.７９％ Ｈ ７.９２％ Ｎ １４.１８
％
【００８５】実施例１２ １−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルシクロペン
タンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル／イソプロパノール（３：１，３０ml）中の
１,１−ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−
１−イルアミノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート（２.９０ｇ）からなる撹拌溶液に、過剰のエー
テル性ＨＣｌを加える。室温で１８時間撹拌した後、反
応は、ＴＬＣ（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン，Ｉ2着色）により完了したように思われる。固体を
窒素下で濾過しそしてエーテル／メタノールから再結晶
して生成物１.４０ｇを得た。融点２１８〜２２０℃。 分析値（Ｃ10Ｈ16ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５２.２９％ Ｈ ７.０２％ Ｎ １８.２９
％ 実測値：Ｃ ５２.０４％ Ｈ ７.０４％ Ｎ １８.０２
％
タンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル／イソプロパノール（３：１，３０ml）中の
１,１−ジメチルエチル−〔１−〔（１Ｈ−ピロール−
１−イルアミノ）カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート（２.９０ｇ）からなる撹拌溶液に、過剰のエー
テル性ＨＣｌを加える。室温で１８時間撹拌した後、反
応は、ＴＬＣ（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン，Ｉ2着色）により完了したように思われる。固体を
窒素下で濾過しそしてエーテル／メタノールから再結晶
して生成物１.４０ｇを得た。融点２１８〜２２０℃。 分析値（Ｃ10Ｈ16ＣｌＮ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５２.２９％ Ｈ ７.０２％ Ｎ １８.２９
％ 実測値：Ｃ ５２.０４％ Ｈ ７.０４％ Ｎ １８.０２
％
【００８６】実施例１３ （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ １００mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
１０ml中の１−アミノピロール（３.２８ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（９.５７ｇ）の溶液
に、０℃でＤＣＣ（１０.０ｇ）を加える。１０分後
に、氷冷を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌す
る。沈殿を濾過しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌する。
混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と合しそ
して蒸発乾固する。残留物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，２０：１のＤＣＭ／メタノ
ール）により精製する。適当なフラクションを濃縮しそ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して、結晶として生
成物７.４８ｇを得た。融点１６３〜１６４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.５２％ Ｈ ５.６４％ Ｎ １３.８１
％
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ １００mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
１０ml中の１−アミノピロール（３.２８ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（９.５７ｇ）の溶液
に、０℃でＤＣＣ（１０.０ｇ）を加える。１０分後
に、氷冷を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌す
る。沈殿を濾過しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌する。
混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と合しそ
して蒸発乾固する。残留物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル，２０：１のＤＣＭ／メタノ
ール）により精製する。適当なフラクションを濃縮しそ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して、結晶として生
成物７.４８ｇを得た。融点１６３〜１６４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.５２％ Ｈ ５.６４％ Ｎ １３.８１
％
【００８７】実施例１４ （Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イルプロパンアミド （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート（４.９０ｇ）を５％Ｐｄ／
Ｃ（５００mg）を用いてメタノール１００mlに溶解す
る。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水素の
８０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を濾過に
より除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１
の酢酸エチル／メタノール）により精製して、粉末とし
て所望の生成物を得た。酢酸エチル／メタノール／ヘキ
サンから再結晶して、針状物として生成物（１.３７
ｇ）を得た。融点１３５〜１３７℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４９.７０％ Ｈ ６.５５％ Ｎ ２４.８４
％ 実測値：Ｃ ４９.７９％ Ｈ ６.４７％ Ｎ ２４.５７
％
ール−１−イルプロパンアミド （Ｓ）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート（４.９０ｇ）を５％Ｐｄ／
Ｃ（５００mg）を用いてメタノール１００mlに溶解す
る。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水素の
８０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を濾過に
より除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１
の酢酸エチル／メタノール）により精製して、粉末とし
て所望の生成物を得た。酢酸エチル／メタノール／ヘキ
サンから再結晶して、針状物として生成物（１.３７
ｇ）を得た。融点１３５〜１３７℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４９.７０％ Ｈ ６.５５％ Ｎ ２４.８４
％ 実測値：Ｃ ４９.７９％ Ｈ ６.４７％ Ｎ ２４.５７
％
【００８８】実施例１５ （Ｒ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−Ｄ
−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロール
（３.６８ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素下０℃でＤＣ
Ｃ（９.７１ｇ）を加える。１０分後に、冷却浴を除去
しそして反応混合物を、室温で２４時間撹拌する。懸濁
液を濾過しそしてＤＣＵフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、固体として所望の
生成物１１.６９ｇを得た。融点１７２〜１７４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.８５％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １４.５６
％
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート 乾燥ＤＣＭ（２２４ml）中のカルボベンジルオキシ−Ｄ
−アラニン（１０.０ｇ）およびＮ−アミノピロール
（３.６８ｇ）からなる撹拌溶液に、窒素下０℃でＤＣ
Ｃ（９.７１ｇ）を加える。１０分後に、冷却浴を除去
しそして反応混合物を、室温で２４時間撹拌する。懸濁
液を濾過しそしてＤＣＵフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、固体として所望の
生成物１１.６９ｇを得た。融点１７２〜１７４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６２.７１％ Ｈ ５.９６％ Ｎ １４.６２
％ 実測値：Ｃ ６２.８５％ Ｈ ６.０８％ Ｎ １４.５６
％
【００８９】実施例１６ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルプ
ロパンアミド （Ｒ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート（５.１３ｇ）のＣＢＺ基を、大気圧の条件下
でＨ2（ｇ）（４３６ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（１.
０３ｇ）で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ
り精製して、油状物として生成物２.１１ｇを得た。こ
の油状物は、放置によって結晶化する。融点６３〜６６
℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５４.８９％ Ｈ ７.２４％ Ｎ ２７.４３
％ 実測値：Ｃ ５４.６３％ Ｈ ７.１１％ Ｎ ２７.０３
％
ロパンアミド （Ｒ）−フェニルメチル−〔１−メチル−２−オキソ−
２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチル〕カル
バメート（５.１３ｇ）のＣＢＺ基を、大気圧の条件下
でＨ2（ｇ）（４３６ml）を使用して５％Ｐｄ−Ｃ（１.
０３ｇ）で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ
り精製して、油状物として生成物２.１１ｇを得た。こ
の油状物は、放置によって結晶化する。融点６３〜６６
℃。 分析値（Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５４.８９％ Ｈ ７.２４％ Ｎ ２７.４３
％ 実測値：Ｃ ５４.６３％ Ｈ ７.１１％ Ｎ ２７.０３
％
【００９０】実施例１７ （±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（１００ml）中の１−アミノピロール（４.
９２ｇ）およびＤＣＣ（６.１８ｇ）の溶液に、カルボ
ベンジルオキシ−Ｄ，Ｌ−セリン（７.１８ｇ）を約１
時間にわたり少量ずつ加える。室温で一夜撹拌した後、
沈殿を濾過により除去しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌
する。混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と
合しそして蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１のＤＣＭ／メ
タノール）により精製しそして適当なフラクションを濃
縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して粉末として
生成物４.６８ｇを得た。融点１５３〜１５４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １３.８３
％
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（１００ml）中の１−アミノピロール（４.
９２ｇ）およびＤＣＣ（６.１８ｇ）の溶液に、カルボ
ベンジルオキシ−Ｄ，Ｌ−セリン（７.１８ｇ）を約１
時間にわたり少量ずつ加える。室温で一夜撹拌した後、
沈殿を濾過により除去しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌
する。混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と
合しそして蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１のＤＣＭ／メ
タノール）により精製しそして適当なフラクションを濃
縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して粉末として
生成物４.６８ｇを得た。融点１５３〜１５４℃。 分析値（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.６９％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １３.８３
％
【００９１】実施例１８ （±）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イルプロパンアミド塩酸塩 （±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート（５.１４ｇ）を、メタノー
ル１００mlに溶解しそして５％Ｐｄ−Ｃ（６００mg）を
加える。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水
素の９０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
２：１の酢酸エチル／メタノール）により精製して粉末
として遊離塩基（２.４０ｇ）を得た。この粉末をジエ
チルエーテル１００mlおよびメタノール１０mlに溶解し
そしてそれから１.７Ｍエーテル性塩化水素溶液１０ml
で処理する。３０分撹拌した後、沈殿を濾過によって集
めそしてジエチルエーテルで洗浄して粉末として生成物
（２.１７ｇ）を得た。融点１６１〜１６３℃。 分析値（Ｃ7Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４０.８８％ Ｈ ５.８８％ Ｎ ２０.４３
％ 実測値：Ｃ ４０.８３％ Ｈ ５.８３％ Ｎ ２０.２３
％
ール−１−イルプロパンアミド塩酸塩 （±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミ
ノ）エチル〕カルバメート（５.１４ｇ）を、メタノー
ル１００mlに溶解しそして５％Ｐｄ−Ｃ（６００mg）を
加える。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水
素の９０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
２：１の酢酸エチル／メタノール）により精製して粉末
として遊離塩基（２.４０ｇ）を得た。この粉末をジエ
チルエーテル１００mlおよびメタノール１０mlに溶解し
そしてそれから１.７Ｍエーテル性塩化水素溶液１０ml
で処理する。３０分撹拌した後、沈殿を濾過によって集
めそしてジエチルエーテルで洗浄して粉末として生成物
（２.１７ｇ）を得た。融点１６１〜１６３℃。 分析値（Ｃ7Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４０.８８％ Ｈ ５.８８％ Ｎ ２０.４３
％ 実測値：Ｃ ４０.８３％ Ｈ ５.８３％ Ｎ ２０.２３
％
【００９２】実施例１９ （±）−フェニルメチル−〔１−（アセチルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート ジクロロメタン１００mlおよびジメチルホルムアミド２
０ml中の（±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イ
ルアミノ）エチル〕カルバメート（４.２６ｇ）の撹拌
溶液に、無水酢酸（３.０ml）およびピリジン（２.５m
l）を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして同
じ条件下で遂行された５.４１ミリモルの規模の反応か
らの生成物と合する。反応混合物を５％クエン酸および
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸
発後粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，３０：１のＤＣＭ／メタノール）によ
り精製する。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、粉末として生成物（２.９６ｇ，４４％）を得た。
融点１５４〜１５５℃。 分析値（Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ5としての） 計算値：Ｃ ５９.１２％ Ｈ ５.５５％ Ｎ １２.１７
％ 実測値：Ｃ ５８.８６％ Ｈ ５.０７％ Ｎ １２.０５
％
ル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート ジクロロメタン１００mlおよびジメチルホルムアミド２
０ml中の（±）−フェニルメチル−〔１−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イ
ルアミノ）エチル〕カルバメート（４.２６ｇ）の撹拌
溶液に、無水酢酸（３.０ml）およびピリジン（２.５m
l）を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして同
じ条件下で遂行された５.４１ミリモルの規模の反応か
らの生成物と合する。反応混合物を５％クエン酸および
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸
発後粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，３０：１のＤＣＭ／メタノール）によ
り精製する。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、粉末として生成物（２.９６ｇ，４４％）を得た。
融点１５４〜１５５℃。 分析値（Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ5としての） 計算値：Ｃ ５９.１２％ Ｈ ５.５５％ Ｎ １２.１７
％ 実測値：Ｃ ５８.８６％ Ｈ ５.０７％ Ｎ １２.０５
％
【００９３】実施例２０ （±）−３−（アセチルオキシ）−２−アミノ−Ｎ−１
Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド （±）−フェニルメチル−〔１−（アセチルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート（４.１８ｇ）を、メタノ
ール１００mlに溶解しそして５％Ｐｄ／Ｃ（４５０mg）
を加える。この溶液を、大気圧および室温で理論量の水
素の９０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１
９：１の酢酸エチル／メタノール）により精製しそして
所望のフラクションを合しそして蒸発させる。残留物
を、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶させ
て粉末として生成物（１.２４ｇ）を得た。融点１４７
〜１４８℃。 分析値（Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５１.１８％ Ｈ ６.２０％ Ｎ １９.８９
％ 実測値：Ｃ ５０.９７％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １９.６０
％
Ｈ−ピロール−１−イルプロパンアミド （±）−フェニルメチル−〔１−（アセチルオキシメチ
ル）−２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルア
ミノ）エチル〕カルバメート（４.１８ｇ）を、メタノ
ール１００mlに溶解しそして５％Ｐｄ／Ｃ（４５０mg）
を加える。この溶液を、大気圧および室温で理論量の水
素の９０％が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１
９：１の酢酸エチル／メタノール）により精製しそして
所望のフラクションを合しそして蒸発させる。残留物
を、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから再結晶させ
て粉末として生成物（１.２４ｇ）を得た。融点１４７
〜１４８℃。 分析値（Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５１.１８％ Ｈ ６.２０％ Ｎ １９.８９
％ 実測値：Ｃ ５０.９７％ Ｈ ６.０４％ Ｎ １９.６０
％
【００９４】実施例２１ １,１−ジメチルエチル−〔４−オキソ−４−（１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）ブチル〕カルバメート ５０％アセトン（水性）（７０ml）中の４−アミノ酪酸
（３.０ｇ）からなる撹拌溶液に、トリエチルアミン
（６.１ml）および２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（７.９ｇ）
を室温で加える。２１時間撹拌した後、反応混合物を、
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で
１回洗浄し、それから５％クエン酸（水性）を使用して
pH４に酸性化する。それから、Ｎ−保護されたアミノ酸
をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した有機相を食塩水で
洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃
縮によって、油状物として所望の中間体５.９ｇを得
た。
ピロール−１−イルアミノ）ブチル〕カルバメート ５０％アセトン（水性）（７０ml）中の４−アミノ酪酸
（３.０ｇ）からなる撹拌溶液に、トリエチルアミン
（６.１ml）および２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（７.９ｇ）
を室温で加える。２１時間撹拌した後、反応混合物を、
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で
１回洗浄し、それから５％クエン酸（水性）を使用して
pH４に酸性化する。それから、Ｎ−保護されたアミノ酸
をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した有機相を食塩水で
洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃
縮によって、油状物として所望の中間体５.９ｇを得
た。
【００９５】ＤＣＭ（１４５ml）中の上記のＮ−保護さ
れたアミノ酸（５.９ｇ）および１−アミノピロール
（２.４ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ＤＣＣ（６.１ｇ）
を加える。２６時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過
により除去しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油状物として粗製生成物を得る。この油状物は、
放置によって固化する。この固体の物質をヘプタンで数
回洗浄しそして次にエーテルから再結晶して固体として
所望の生成物２.５ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。 分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.４１％ Ｈ ７.９２％ Ｎ １５.７２
％ 実測値：Ｃ ５８.３６％ Ｈ ７.９１％ Ｎ １５.６７
％
れたアミノ酸（５.９ｇ）および１−アミノピロール
（２.４ｇ）の撹拌溶液に、室温で、ＤＣＣ（６.１ｇ）
を加える。２６時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過
により除去しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油状物として粗製生成物を得る。この油状物は、
放置によって固化する。この固体の物質をヘプタンで数
回洗浄しそして次にエーテルから再結晶して固体として
所望の生成物２.５ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。 分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.４１％ Ｈ ７.９２％ Ｎ １５.７２
％ 実測値：Ｃ ５８.３６％ Ｈ ７.９１％ Ｎ １５.６７
％
【００９６】実施例２２ ４−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルブタンアミ
ドフマール酸塩 ＥｔＯＡｃ中の１,１−ジメチルエチル−〔４−オキソ
−４−（１Ｈ−ピロール−イルアミノ）ブチル〕カルバ
メート（２.３ｇ）の撹拌溶液に、室温で、エーテル性
ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を６日間撹拌し、
この時点で沈殿した生成物を濾過する。遊離アミンを、
酢酸エチル中でトリエチルアミン（１.０当量）を使用
して製造しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，Ｏ−１００％メタノール／酢酸エチル）
により精製する。無水のエタノール中でフマール酸
（０.６０ｇ）を使用してフマール酸塩を製造しそして
エタノールから再結晶して固体として所望の生成物０.
８ｇを得た。融点１６８〜１６９℃。 分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ5としての） 計算値：Ｃ ５０.８８％ Ｈ ６.０５％ Ｎ １４.８３
％ 実測値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.１６％ Ｎ １４.７５
％
ドフマール酸塩 ＥｔＯＡｃ中の１,１−ジメチルエチル−〔４−オキソ
−４−（１Ｈ−ピロール−イルアミノ）ブチル〕カルバ
メート（２.３ｇ）の撹拌溶液に、室温で、エーテル性
ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を６日間撹拌し、
この時点で沈殿した生成物を濾過する。遊離アミンを、
酢酸エチル中でトリエチルアミン（１.０当量）を使用
して製造しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，Ｏ−１００％メタノール／酢酸エチル）
により精製する。無水のエタノール中でフマール酸
（０.６０ｇ）を使用してフマール酸塩を製造しそして
エタノールから再結晶して固体として所望の生成物０.
８ｇを得た。融点１６８〜１６９℃。 分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ5としての） 計算値：Ｃ ５０.８８％ Ｈ ６.０５％ Ｎ １４.８３
％ 実測値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.１６％ Ｎ １４.７５
％
【００９７】実施例２３ １,１−ジメチルエチル−〔３−オキソ−３−（１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）プロピル〕カルバメート ５０％アセトン（水性）（９０ml）中のベーターアラニ
ン（３.０ｇ）からなる撹拌溶液に、室温でトリエチル
アミン（７.０ml）および２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（９.
１ｇ）を加える。２１時間撹拌した後に、反応混合物を
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、そ
れから５％クエン酸（水性）を使用してpH４に酸性化す
る。それからＮ−保護されたアミノ酸を、ＥｔＯＡｃで
３回抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し次に乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、油状物
として所望の中間体５.５ｇを得た。この油状物は、放
置によって固化する。融点７２〜７３℃。
ピロール−１−イルアミノ）プロピル〕カルバメート ５０％アセトン（水性）（９０ml）中のベーターアラニ
ン（３.０ｇ）からなる撹拌溶液に、室温でトリエチル
アミン（７.０ml）および２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（９.
１ｇ）を加える。２１時間撹拌した後に、反応混合物を
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、そ
れから５％クエン酸（水性）を使用してpH４に酸性化す
る。それからＮ−保護されたアミノ酸を、ＥｔＯＡｃで
３回抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し次に乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、油状物
として所望の中間体５.５ｇを得た。この油状物は、放
置によって固化する。融点７２〜７３℃。
【００９８】ＤＣＭ（１ml）中の上記のＮ−保護された
アミノ酸（５.５ｇ）および１−アミノピロール（２.３
ｇ）の撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（５.８ｇ）を加え
る。２６時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過により
除去しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃縮し
て、油として粗製生成物を得た。この油は、放置によっ
て固化する。この固体の物質をヘプタンで数回洗浄しそ
してＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して固体として所
望の生成物１.６ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。 分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５６.９０％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １６.５９
％ 実測値：Ｃ ５７.０４％ Ｈ ７.８２％ Ｎ １６.７８
％
アミノ酸（５.５ｇ）および１−アミノピロール（２.３
ｇ）の撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（５.８ｇ）を加え
る。２６時間撹拌した後、沈殿したＤＣＵを濾過により
除去しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃縮し
て、油として粗製生成物を得た。この油は、放置によっ
て固化する。この固体の物質をヘプタンで数回洗浄しそ
してＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して固体として所
望の生成物１.６ｇを得た。融点１４１〜１４３℃。 分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５６.９０％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １６.５９
％ 実測値：Ｃ ５７.０４％ Ｈ ７.８２％ Ｎ １６.７８
％
【００９９】実施例２４ １,１−ジメチルエチル−〔２−（２−クロロ−１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カル
バメート ＤＭＦ（６０ml）中の１,１−ジメチルエチル−〔２−
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート（８.１ｇ）およびＮ−クロロサクシ
ンイミド（４.９ｇ）からなる撹拌溶液に、４０℃で接
触量のＡＩＢＮを加える。反応混合物を４０℃で１１時
間撹拌し、室温に冷却しそして水および酢酸エチルに注
加する。層を分離そして水性相を酢酸エチルで４回抽出
する。合した有機相を水で２回それから食塩水で洗浄し
そして次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮に
よって、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，Ｏ−２５％酢酸エチル／ヘプ
タン）によって、固体として生成物３.７ｇを得た。融
点１１３〜１１６℃。 分析値（Ｃ11Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ４８.２７％ Ｈ ５.８９％ Ｎ １５.３５
％ 実測値：Ｃ ４８.４９％ Ｈ ５.８２％ Ｎ １５.１５
％
ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カル
バメート ＤＭＦ（６０ml）中の１,１−ジメチルエチル−〔２−
オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）エチ
ル〕カルバメート（８.１ｇ）およびＮ−クロロサクシ
ンイミド（４.９ｇ）からなる撹拌溶液に、４０℃で接
触量のＡＩＢＮを加える。反応混合物を４０℃で１１時
間撹拌し、室温に冷却しそして水および酢酸エチルに注
加する。層を分離そして水性相を酢酸エチルで４回抽出
する。合した有機相を水で２回それから食塩水で洗浄し
そして次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮に
よって、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，Ｏ−２５％酢酸エチル／ヘプ
タン）によって、固体として生成物３.７ｇを得た。融
点１１３〜１１６℃。 分析値（Ｃ11Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ４８.２７％ Ｈ ５.８９％ Ｎ １５.３５
％ 実測値：Ｃ ４８.４９％ Ｈ ５.８２％ Ｎ １５.１５
％
【０１００】実施例２５ ２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−
イル）アセトアミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（２０ml）およびエーテル（２０ml）中の
１,１−ジメチルエチル−〔２−（２−クロロ−１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カル
バメート（３.１ｇ）の撹拌溶液に、室温でエーテル性
ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を、１９時間撹拌
する。沈殿した生成物を濾過しそしてＥｔＯＡｃで洗浄
する。エタノール／エーテルから再結晶して固体として
生成物０.７５ｇを得た。融点２２０℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ３４.３１％ Ｈ ４.３２％ Ｎ ２０.００
％ 実測値：Ｃ ３４.３５％ Ｈ ３.８５％ Ｎ １９.９４
％
イル）アセトアミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（２０ml）およびエーテル（２０ml）中の
１,１−ジメチルエチル−〔２−（２−クロロ−１Ｈ−
ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カル
バメート（３.１ｇ）の撹拌溶液に、室温でエーテル性
ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を、１９時間撹拌
する。沈殿した生成物を濾過しそしてＥｔＯＡｃで洗浄
する。エタノール／エーテルから再結晶して固体として
生成物０.７５ｇを得た。融点２２０℃（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ３４.３１％ Ｈ ４.３２％ Ｎ ２０.００
％ 実測値：Ｃ ３４.３５％ Ｈ ３.８５％ Ｎ １９.９４
％
【０１０１】実施例２６ ２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン Ｎ−アミノフタールイミド（１９.７５ｇ）、アセトニ
ルアセトン（１４.３ml）、ｐ−トルエンスルホン酸
（５mg）およびトルエン（４０６ml）の撹拌懸濁液を、
１時間還流下で加熱しそして室温に冷却する。反応混合
物を、他の反応混合物と合しそして全体の混合物を、活
性炭で脱色する。セライトの床を通した濾過によって溶
液を得、この溶液を部分的に濃縮することによって、固
体として所望の生成物（１１.０ｇ）を結晶化させる。
融点１８２.５〜１８３.５℃。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.０４％ Ｎ １１.６６
％ 実測値：Ｃ ６９.９９％ Ｈ ４.９２％ Ｎ １１.６３
％
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン Ｎ−アミノフタールイミド（１９.７５ｇ）、アセトニ
ルアセトン（１４.３ml）、ｐ−トルエンスルホン酸
（５mg）およびトルエン（４０６ml）の撹拌懸濁液を、
１時間還流下で加熱しそして室温に冷却する。反応混合
物を、他の反応混合物と合しそして全体の混合物を、活
性炭で脱色する。セライトの床を通した濾過によって溶
液を得、この溶液を部分的に濃縮することによって、固
体として所望の生成物（１１.０ｇ）を結晶化させる。
融点１８２.５〜１８３.５℃。 分析値（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.０４％ Ｎ １１.６６
％ 実測値：Ｃ ６９.９９％ Ｈ ４.９２％ Ｎ １１.６３
％
【０１０２】実施例２７（ａ） ２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン ２−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（９.０
ｇ）、無水のヒドラジン（７.７ml）および無水のエタ
ノール（２００ml）の撹拌混合物を、３時間還流下で加
熱しそして室温に冷却する。フタールイミド（１１.５
ｇ）、無水のヒドラジン（７.５ml）および無水のエタ
ノール（１５０ml）を使用して、反応を上述したように
反復する。反応混合物両者からの沈殿したフタールイミ
ド副生成物を、セライトの床を通した濾過により除去し
そして濾液を合しそして濃縮する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン）による精製によって、所望の生成物（６.５４
ｇ）を得た。
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（９.０
ｇ）、無水のヒドラジン（７.７ml）および無水のエタ
ノール（２００ml）の撹拌混合物を、３時間還流下で加
熱しそして室温に冷却する。フタールイミド（１１.５
ｇ）、無水のヒドラジン（７.５ml）および無水のエタ
ノール（１５０ml）を使用して、反応を上述したように
反復する。反応混合物両者からの沈殿したフタールイミ
ド副生成物を、セライトの床を通した濾過により除去し
そして濾液を合しそして濃縮する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン）による精製によって、所望の生成物（６.５４
ｇ）を得た。
【０１０３】実施例２７（ｂ） １,１−ジメチルエチル−〔２−（２,５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕
カルバメート ２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（６.５
４ｇ）、ＤＣＭ（３００ml）およびＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシン（１.４０ｇ）の撹拌混合物に、
室温でＤＣＣ（１２.９ｇ）を加える。１６時間後に、
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）
は、微量の出発物質が存在することを示す。さらに、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３.１２ｇ）
およびＤＣＣ（３.７ｇ）を加えそして撹拌しさらに２.
５時間つづける。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮しそして
粗製生成物をＨＰＬＣ（シリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ
／ＤＣＭ）により粗製して生成物７.８９ｇを得た。エ
ーテル／ペンタンからの再結晶によって、固体として生
成物を得た。融点８７〜８８℃。 分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.４０％ Ｈ ７.９３％ Ｎ １５.７２
％ 実測値：Ｃ ５８.７８％ Ｈ ８.１５％ Ｎ １５.３６
％
Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕
カルバメート ２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（６.５
４ｇ）、ＤＣＭ（３００ml）およびＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシン（１.４０ｇ）の撹拌混合物に、
室温でＤＣＣ（１２.９ｇ）を加える。１６時間後に、
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）
は、微量の出発物質が存在することを示す。さらに、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３.１２ｇ）
およびＤＣＣ（３.７ｇ）を加えそして撹拌しさらに２.
５時間つづける。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮しそして
粗製生成物をＨＰＬＣ（シリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ
／ＤＣＭ）により粗製して生成物７.８９ｇを得た。エ
ーテル／ペンタンからの再結晶によって、固体として生
成物を得た。融点８７〜８８℃。 分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５８.４０％ Ｈ ７.９３％ Ｎ １５.７２
％ 実測値：Ｃ ５８.７８％ Ｈ ８.１５％ Ｎ １５.３６
％
【０１０４】実施例２８ ２−アミノ−Ｎ−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
−１−イル）アセトアミドフマール酸塩 １,１−ジメチルエチル−〔２−（２,５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕
カルバメート（３.６０ｇ）、エーテル（１００ml）、
無水メタノール（５ml）およびエーテル性ＨＣｌ（７０
ml）の溶液を、Ｎ2雰囲気下室温で３時間撹拌しそして
０℃で１６時間貯蔵する。ＢＯＣ−化合物（１.６
ｇ）、エーテル（１００ml）、メタノール（２.５ml）
およびエーテル性ＨＣｌ（７０ml）を使用して、反応を
上述したように反復する。反応混合物を合し、濃縮しそ
して水性重炭酸塩およびＤＣＭでスラリー化する。層を
分離しそして水性層をＤＣＭで５回抽出する。合した有
機層を、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮する。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５
〜２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の
アミン生成物（２.１８ｇ）を得た。
−１−イル）アセトアミドフマール酸塩 １,１−ジメチルエチル−〔２−（２,５−ジメチル−１
Ｈ−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕
カルバメート（３.６０ｇ）、エーテル（１００ml）、
無水メタノール（５ml）およびエーテル性ＨＣｌ（７０
ml）の溶液を、Ｎ2雰囲気下室温で３時間撹拌しそして
０℃で１６時間貯蔵する。ＢＯＣ−化合物（１.６
ｇ）、エーテル（１００ml）、メタノール（２.５ml）
およびエーテル性ＨＣｌ（７０ml）を使用して、反応を
上述したように反復する。反応混合物を合し、濃縮しそ
して水性重炭酸塩およびＤＣＭでスラリー化する。層を
分離しそして水性層をＤＣＭで５回抽出する。合した有
機層を、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮する。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５
〜２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、所望の
アミン生成物（２.１８ｇ）を得た。
【０１０５】このアミン（２.０２ｇ）を無水エタノー
ル（３０ml）に溶解しそしてフマール酸（１.３９ｇ）
および無水のエタノール（２５ml）からなる溶液に加え
る。溶液から沈殿した塩を濾過によって集める。メタノ
ール／エーテルから再結晶してフマール酸０.６３５当
量を有する塩を得た。融点１９８〜２００℃。 分析値（Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏ・０.６３５Ｃ4Ｈ4Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５２.５３％ Ｈ ６.５１％ Ｎ １７.４４
％ 実測値：Ｃ ５２.２１％ Ｈ ６.５４％ Ｎ １６.９９
％
ル（３０ml）に溶解しそしてフマール酸（１.３９ｇ）
および無水のエタノール（２５ml）からなる溶液に加え
る。溶液から沈殿した塩を濾過によって集める。メタノ
ール／エーテルから再結晶してフマール酸０.６３５当
量を有する塩を得た。融点１９８〜２００℃。 分析値（Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏ・０.６３５Ｃ4Ｈ4Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５２.５３％ Ｈ ６.５１％ Ｎ １７.４４
％ 実測値：Ｃ ５２.２１％ Ｈ ６.５４％ Ｎ １６.９９
％
【０１０６】実施例２９ ２−アミノ−Ｎ−（２,５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール
−１−イル）アセトアミド塩酸塩 ＤＭＦ（６０ml）中の２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール
−１−イルアセトアミド（８.１ｇ）およびＮ−クロロ
サクシンイミド（ＮＣＳ）（４.９ｇ）の撹拌溶液に、
接触量のＡＩＢＮを４０℃で加える。反応混合物を、１
１時間撹拌し、室温に冷却しそして水に注加する。生成
物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、水および食塩水で洗浄し
そして次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮に
よって、粗製の生成物を得、次にこれをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｏ−２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）により精製する。生成物およびＥｔＯ
Ａｃ（１５ml）の溶液をエーテル性ＨＣｌで処理する。
沈殿を濾過しそしてメタノール／ＥｔＯＡｃから再結晶
して固体として生成物０.７２ｇを得た。融点２２５℃
（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ２９.４７％ Ｈ ３.３０％ Ｎ １７.１９
％ 実測値：Ｃ ２９.９０％ Ｈ ３.２５％ Ｎ １７.３４
％
−１−イル）アセトアミド塩酸塩 ＤＭＦ（６０ml）中の２−アミノ−Ｎ−１Ｈ−ピロール
−１−イルアセトアミド（８.１ｇ）およびＮ−クロロ
サクシンイミド（ＮＣＳ）（４.９ｇ）の撹拌溶液に、
接触量のＡＩＢＮを４０℃で加える。反応混合物を、１
１時間撹拌し、室温に冷却しそして水に注加する。生成
物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、水および食塩水で洗浄し
そして次に乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮に
よって、粗製の生成物を得、次にこれをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｏ−２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）により精製する。生成物およびＥｔＯ
Ａｃ（１５ml）の溶液をエーテル性ＨＣｌで処理する。
沈殿を濾過しそしてメタノール／ＥｔＯＡｃから再結晶
して固体として生成物０.７２ｇを得た。融点２２５℃
（分解）。 分析値（Ｃ6Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ２９.４７％ Ｈ ３.３０％ Ｎ １７.１９
％ 実測値：Ｃ ２９.９０％ Ｈ ３.２５％ Ｎ １７.３４
％
【０１０７】実施例３０ ２−（２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン トルエン（４００ml）中の４−オキソ−４−フェニル−
１−ブタナール（６.９ｇ）の撹拌懸濁液に、１−アミ
ノフタールイミド（６.９ｇ）および接触量のｐ−トル
エンスルホン酸を室温で加える。反応混合物を還流温度
に加熱（１.５時間）し、そして水をDean-Starkトラッ
プにより除去する。室温に冷却した後、反応混合物を濃
縮乾固しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，ＤＣＭ）により精製して、固体として生
成物８.３ｇを得た。融点１６８〜１７０℃。 分析値（Ｃ18Ｈ12Ｎ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ７４.９９％ Ｈ ４.２０％ Ｎ ９.７２％ 実測値：Ｃ ７５.２４％ Ｈ ４.１２％ Ｎ ９.７２％
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン トルエン（４００ml）中の４−オキソ−４−フェニル−
１−ブタナール（６.９ｇ）の撹拌懸濁液に、１−アミ
ノフタールイミド（６.９ｇ）および接触量のｐ−トル
エンスルホン酸を室温で加える。反応混合物を還流温度
に加熱（１.５時間）し、そして水をDean-Starkトラッ
プにより除去する。室温に冷却した後、反応混合物を濃
縮乾固しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，ＤＣＭ）により精製して、固体として生
成物８.３ｇを得た。融点１６８〜１７０℃。 分析値（Ｃ18Ｈ12Ｎ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ７４.９９％ Ｈ ４.２０％ Ｎ ９.７２％ 実測値：Ｃ ７５.２４％ Ｈ ４.１２％ Ｎ ９.７２％
【０１０８】実施例３１ ２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−アミン 無水のエタノール（１５０ml）中の２−（２−フェニル
−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール
−１,３（２Ｈ）ジオン（７.２ｇ）から撹拌懸濁液に、
室温でヒドラジン（３.９ml）を加える。反応混合物
を、２時間還流温度に加温しそして一夜室温に冷却す
る。固体の副生成物を濾過しそしてエーテルで洗浄す
る。合した濾液を、真空濃縮して油状物を得た。この油
状物は、放置することによって固化する。エーテルから
再結晶して、固体として生成物３.９ｇを得た。融点８
０〜８２℃。 分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ2としての） 計算値：Ｃ ７５.９２％ Ｈ ６.３７％ Ｎ １７.７１
％ 実測値：Ｃ ７５.６８％ Ｈ ６.２５％ Ｎ １７.５０
％
−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール
−１,３（２Ｈ）ジオン（７.２ｇ）から撹拌懸濁液に、
室温でヒドラジン（３.９ml）を加える。反応混合物
を、２時間還流温度に加温しそして一夜室温に冷却す
る。固体の副生成物を濾過しそしてエーテルで洗浄す
る。合した濾液を、真空濃縮して油状物を得た。この油
状物は、放置することによって固化する。エーテルから
再結晶して、固体として生成物３.９ｇを得た。融点８
０〜８２℃。 分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ2としての） 計算値：Ｃ ７５.９２％ Ｈ ６.３７％ Ｎ １７.７１
％ 実測値：Ｃ ７５.６８％ Ｈ ６.２５％ Ｎ １７.５０
％
【０１０９】実施例３２ １,１−ジメチルエチル−〔２−（２−フェニル−１Ｈ
−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カ
ルバメート ＤＣＭ（９５ml）中の２−フェニル−１Ｈ−ピロール−
１−アミン（３.９ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）グリシン（３.５ｇ）からなる撹拌溶液に、室
温でＤＣＣ（４.３ｇ）を加える。反応混合物を２２時
間撹拌し、この時点で沈殿したＤＣＵを濾過しそしてＤ
ＣＭで洗浄する。合した濾液を濃縮して粗製の生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，ＤＣＭ、それから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に
より精製しそして適当なフラクションを濃縮してホーム
状物として生成物を得る。これを、エーテル／ヘプタン
から結晶化させて固体として生成物２.８ｇを得た。融
点１３６〜１３８℃。 分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６４.７４％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １３.３３
％ 実測値：Ｃ ６４.９１％ Ｈ ６.８４％ Ｎ １３.０１
％
−ピロール−１−イルアミノ）−２−オキソエチル〕カ
ルバメート ＤＣＭ（９５ml）中の２−フェニル−１Ｈ−ピロール−
１−アミン（３.９ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）グリシン（３.５ｇ）からなる撹拌溶液に、室
温でＤＣＣ（４.３ｇ）を加える。反応混合物を２２時
間撹拌し、この時点で沈殿したＤＣＵを濾過しそしてＤ
ＣＭで洗浄する。合した濾液を濃縮して粗製の生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，ＤＣＭ、それから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に
より精製しそして適当なフラクションを濃縮してホーム
状物として生成物を得る。これを、エーテル／ヘプタン
から結晶化させて固体として生成物２.８ｇを得た。融
点１３６〜１３８℃。 分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６４.７４％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １３.３３
％ 実測値：Ｃ ６４.９１％ Ｈ ６.８４％ Ｎ １３.０１
％
【０１１０】実施例３３ ２−〔２−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−
１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−
１,３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ ５００ml中のピロール−２−カルボン酸（５.５
５ｇ）の懸濁液に、塩化オキザリル（８.７ｇ）を加え
る。反応混合物を、還流下で１時間加熱し、−１０℃に
冷却しそして塩化錫（IV）（５.８５ml）を加える。混
合物を−１０℃で３０分撹拌した後、２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン（１０.６ｇ）を、３０分にわたって４回に
分けて加え次いで−１０℃でさらに３０分撹拌する。そ
れから、反応混合物を、水５００mlに注加しそしてＤＣ
Ｍで抽出する。合した抽出液を、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液、１Ｎ硫酸そして最後に水で洗浄する。乾燥（硫酸
マグネシウム）した有機相を濾過しそして真空蒸発させ
る。残留物を、ＤＣＭとともにすりつぶして粉末として
生成物（１０.５５ｇ）を得た。融点２０４〜２０６
℃。 分析値（Ｃ17Ｈ11Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６６.８８％ Ｈ ３.６３％ Ｎ １３.７６
％ 実測値：Ｃ ６６.３３％ Ｈ ３.４９％ Ｎ １３.４９
％
１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−
１,３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ ５００ml中のピロール−２−カルボン酸（５.５
５ｇ）の懸濁液に、塩化オキザリル（８.７ｇ）を加え
る。反応混合物を、還流下で１時間加熱し、−１０℃に
冷却しそして塩化錫（IV）（５.８５ml）を加える。混
合物を−１０℃で３０分撹拌した後、２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン（１０.６ｇ）を、３０分にわたって４回に
分けて加え次いで−１０℃でさらに３０分撹拌する。そ
れから、反応混合物を、水５００mlに注加しそしてＤＣ
Ｍで抽出する。合した抽出液を、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液、１Ｎ硫酸そして最後に水で洗浄する。乾燥（硫酸
マグネシウム）した有機相を濾過しそして真空蒸発させ
る。残留物を、ＤＣＭとともにすりつぶして粉末として
生成物（１０.５５ｇ）を得た。融点２０４〜２０６
℃。 分析値（Ｃ17Ｈ11Ｎ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６６.８８％ Ｈ ３.６３％ Ｎ １３.７６
％ 実測値：Ｃ ６６.３３％ Ｈ ３.４９％ Ｎ １３.４９
％
【０１１１】実施例３４ （１Ｈ−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−
ピロール−２−イルメタノン ジメチルホルムアミド１００ml中の２−〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオ
ン（１３.４６ｇ）の溶液に、４０％メチルアミン水溶
液４５mlを加える。室温で２時間撹拌した後に、反応混
合物を水５００mlでうすめそしてＤＣＭで抽出する。合
した抽出液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして真空蒸発させる。残留物をＤＣＭ／酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して淡いベージュ色の結晶として
生成物（５.６８ｇ）を得る。融点１４５〜１４８℃。 分析値（Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ６１.７０％ Ｈ ５.１８％ Ｎ ２３.９９
％ 実測値：Ｃ ６１.６１％ Ｈ ５.０８％ Ｎ ２３.７０
％
ピロール−２−イルメタノン ジメチルホルムアミド１００ml中の２−〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオ
ン（１３.４６ｇ）の溶液に、４０％メチルアミン水溶
液４５mlを加える。室温で２時間撹拌した後に、反応混
合物を水５００mlでうすめそしてＤＣＭで抽出する。合
した抽出液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして真空蒸発させる。残留物をＤＣＭ／酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して淡いベージュ色の結晶として
生成物（５.６８ｇ）を得る。融点１４５〜１４８℃。 分析値（Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏとしての） 計算値：Ｃ ６１.７０％ Ｈ ５.１８％ Ｎ ２３.９９
％ 実測値：Ｃ ６１.６１％ Ｈ ５.０８％ Ｎ ２３.７０
％
【０１１２】実施例３５ フェニルメチル−〔２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 無水のジメチルホルムアミド１０mlおよび無水のＤＣＭ
１００ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメタノン（４.４１
ｇ）およびＮ−カルボベンジルオキシアミノグリシン
（５.２７ｇ）の溶液に、ＤＣＣ（６.２３ｇ）を加え
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、濾過しそして濾
液を真空蒸発させる。残留物を、分取用ＨＰＬＣ（２：
３のｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製しそして次
に酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶して、粉末とし
て生成物（６.７４ｇ）を得た。融点１５７〜１５８
℃。 分析値（Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６２.２９％ Ｈ ４.９５％ Ｎ １５.２９
％ 実測値：Ｃ ６２.２１％ Ｈ ４.９４％ Ｎ １５.１７
％
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 無水のジメチルホルムアミド１０mlおよび無水のＤＣＭ
１００ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメタノン（４.４１
ｇ）およびＮ−カルボベンジルオキシアミノグリシン
（５.２７ｇ）の溶液に、ＤＣＣ（６.２３ｇ）を加え
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、濾過しそして濾
液を真空蒸発させる。残留物を、分取用ＨＰＬＣ（２：
３のｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製しそして次
に酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶して、粉末とし
て生成物（６.７４ｇ）を得た。融点１５７〜１５８
℃。 分析値（Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６２.２９％ Ｈ ４.９５％ Ｎ １５.２９
％ 実測値：Ｃ ６２.２１％ Ｈ ４.９４％ Ｎ １５.１７
％
【０１１３】実施例３６ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（１Ｈ−ピロール−２−イルカ
ルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド
塩酸塩 フェニルメチル−〔２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート（５.３３ｇ）
を、室温および大気圧下で５％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を
用いてメタノール１００ml中の溶液として一夜水素添加
する。反応混合物を、メタノールでうすめ、濾過しそし
て真空蒸発させる。残留物をメタノール１００mlおよび
エチルエーテル４００mlに溶解しそして１.２５Ｍエー
テル性塩化水素溶液１２mlと反応させる。沈澱をメタノ
ール／エチルエーテルから再結晶させて、粉末として生
成物２.２４ｇを得た。融点２３８〜２４６℃（分
解）。 分析値（Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４９.１７％ Ｈ ４.８８％ Ｎ ２
０.８５％ 実測値：Ｃ ４８.８９％ Ｈ ５.１０％ Ｎ ２
０.３６％
ルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド
塩酸塩 フェニルメチル−〔２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−
ピロール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート（５.３３ｇ）
を、室温および大気圧下で５％Ｐｄ／Ｃ（５００mg）を
用いてメタノール１００ml中の溶液として一夜水素添加
する。反応混合物を、メタノールでうすめ、濾過しそし
て真空蒸発させる。残留物をメタノール１００mlおよび
エチルエーテル４００mlに溶解しそして１.２５Ｍエー
テル性塩化水素溶液１２mlと反応させる。沈澱をメタノ
ール／エチルエーテルから再結晶させて、粉末として生
成物２.２４ｇを得た。融点２３８〜２４６℃（分
解）。 分析値（Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４９.１７％ Ｈ ４.８８％ Ｎ ２
０.８５％ 実測値：Ｃ ４８.８９％ Ｈ ５.１０％ Ｎ ２
０.３６％
【０１１４】５％または１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、実
施例３６に述べた操作と同様な操作によって、次の２−
アミノ−Ｎ−〔２−（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル〕アセトアミドを製造した。
施例３６に述べた操作と同様な操作によって、次の２−
アミノ−Ｎ−〔２−（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル〕アセトアミドを製造した。
【０１１５】
【表４】
【０１１６】実施例３７ ２−〔２−（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン 乾燥ＤＣＭ５００ml中の２−チオフェンカルボニルクロ
ライド（１０.７ml）の溶液を、−１０℃で、四塩化錫
（１１.７ml）で処理し、そして３０分撹拌する。それ
から、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソ
インドール−１,３（２Ｈ）ジオン（２１.２ｇ）を、−
１０℃で３０分の時間にわたって小量づつ加える。添加
完了後に、反応混合物を−１０℃でさらに３０分撹拌し
そして次に氷水５００mlに注加する。沈澱を、ＤＣＭ約
１０００mlの添加により溶解しそして分離した水性層を
再びＤＣＭで抽出する。合した有機層を２Ｎ塩酸で２度
および水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真
空蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、９９：１のＤＣＭ／酢酸エチ
ル）により精製しそして所望のフラクションを濃縮す
る。残留物を、ＤＣＭ／エチルエーテルから再結晶させ
て結晶として生成物（１７.９ｇ）を得た。融点１６５
〜１６６℃。 分析値（Ｃ17Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓとしての） 計算値：Ｃ ６３.３５％ Ｈ ３.１３％ Ｎ
８.６９％ 実測値：Ｃ ６３.０７％ Ｈ ３.１７％ Ｎ
８.６５％
ル−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン 乾燥ＤＣＭ５００ml中の２−チオフェンカルボニルクロ
ライド（１０.７ml）の溶液を、−１０℃で、四塩化錫
（１１.７ml）で処理し、そして３０分撹拌する。それ
から、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソ
インドール−１,３（２Ｈ）ジオン（２１.２ｇ）を、−
１０℃で３０分の時間にわたって小量づつ加える。添加
完了後に、反応混合物を−１０℃でさらに３０分撹拌し
そして次に氷水５００mlに注加する。沈澱を、ＤＣＭ約
１０００mlの添加により溶解しそして分離した水性層を
再びＤＣＭで抽出する。合した有機層を２Ｎ塩酸で２度
および水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真
空蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、９９：１のＤＣＭ／酢酸エチ
ル）により精製しそして所望のフラクションを濃縮す
る。残留物を、ＤＣＭ／エチルエーテルから再結晶させ
て結晶として生成物（１７.９ｇ）を得た。融点１６５
〜１６６℃。 分析値（Ｃ17Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓとしての） 計算値：Ｃ ６３.３５％ Ｈ ３.１３％ Ｎ
８.６９％ 実測値：Ｃ ６３.０７％ Ｈ ３.１７％ Ｎ
８.６５％
【０１１７】実施例３８ （１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−チエ
ニルメタノン ジメチルホルムアミド５０ml中の２−〔２−（２−チエ
ニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ
−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１５.４３
ｇ）の溶液に、４０％メチルアミン５０mlを加える。反
応混合物を室温で１.５時間撹拌し、水でうすめそして
ＤＣＭで抽出する。合した有機層を、水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発させる。残留油
を、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて生成物
（５.９６ｇ）を得た。融点８１〜８２℃。 分析値（Ｃ9Ｈ8Ｎ2ＯＳとしての） 計算値：Ｃ ５６.２３％ Ｈ ４.１９％ Ｎ １
４.５７％ 実測値：Ｃ ５６.５６％ Ｈ ４.００％ Ｎ １
４.５７％
ニルメタノン ジメチルホルムアミド５０ml中の２−〔２−（２−チエ
ニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ
−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１５.４３
ｇ）の溶液に、４０％メチルアミン５０mlを加える。反
応混合物を室温で１.５時間撹拌し、水でうすめそして
ＤＣＭで抽出する。合した有機層を、水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発させる。残留油
を、エチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて生成物
（５.９６ｇ）を得た。融点８１〜８２℃。 分析値（Ｃ9Ｈ8Ｎ2ＯＳとしての） 計算値：Ｃ ５６.２３％ Ｈ ４.１９％ Ｎ １
４.５７％ 実測値：Ｃ ５６.５６％ Ｈ ４.００％ Ｎ １
４.５７％
【０１１８】実施例３９ １,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−〔〔２−
（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕アミノ〕エチル〕カルバメート （１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−チエ
ニルメタノン（６.７９ｇ）およびＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシン（６.１９ｇ）を、乾燥ＤＣＭ １００
mlに溶解しそしてＤＣＣ（９.４０ｇ）と反応させる。
反応混合物を、室温で一夜撹拌しそしてそれから濾過す
る。濾液を真空蒸発させ、エチルエーテル約２００mlに
溶解しそして再び濾過する。濾液を真空蒸発しそして残
留油を、フララッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により、精製
し、次いでＤＣＭ／エチルエーテルから再結晶して針状
物として生成物（８.６５ｇ）を得た。融点１１５〜１
１６℃。 分析値（Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓとしての） 計算値：Ｃ ５５.００％ Ｈ ５.４８％ Ｎ １
２.０３％ 実測値：Ｃ ５５.４４％ Ｈ ５.６２％ Ｎ １
２.００％
（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕アミノ〕エチル〕カルバメート （１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−チエ
ニルメタノン（６.７９ｇ）およびＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシン（６.１９ｇ）を、乾燥ＤＣＭ １００
mlに溶解しそしてＤＣＣ（９.４０ｇ）と反応させる。
反応混合物を、室温で一夜撹拌しそしてそれから濾過す
る。濾液を真空蒸発させ、エチルエーテル約２００mlに
溶解しそして再び濾過する。濾液を真空蒸発しそして残
留油を、フララッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により、精製
し、次いでＤＣＭ／エチルエーテルから再結晶して針状
物として生成物（８.６５ｇ）を得た。融点１１５〜１
１６℃。 分析値（Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓとしての） 計算値：Ｃ ５５.００％ Ｈ ５.４８％ Ｎ １
２.０３％ 実測値：Ｃ ５５.４４％ Ｈ ５.６２％ Ｎ １
２.００％
【０１１９】実施例３９に記載した操作と同様な操作に
よって、次の１,１−ジメチルエチル−〔２−〔〔２−
（置換−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕ア
ミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメートを製造した。
よって、次の１,１−ジメチルエチル−〔２−〔〔２−
（置換−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕ア
ミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメートを製造した。
【０１２０】
【表５】
【０１２１】実施例４０ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（２−チエニルカルボニル）−
１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド塩酸塩 乾燥エチルエーテル２００ml中の１,１−ジメチルエチ
ル−〔２−オキソ−２−〔〔２−（２−チエニルカルボ
ニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アミノ〕エチル〕
カルバメート（６.２０ｇ）の溶液に、３.５Ｍエーテル
性塩化水素溶液８０mlを加える。反応混合物を、室温で
７日間撹拌する。沈澱を吸引濾過により集め、熱イソプ
ロパノール５０mlに溶解しそして真空蒸発させる。残留
油を、イソプロパノール／エチルエーテルから結晶化し
て結晶として生成物（２.６１ｇ）を得た。融点１６８
〜１６９℃。 分析値（Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとしての） 計算値：Ｃ ４６.２４％ Ｈ ４.２３％ Ｎ １
４.７０％ 実測値：Ｃ ４６.１３％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
４.７３％
１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド塩酸塩 乾燥エチルエーテル２００ml中の１,１−ジメチルエチ
ル−〔２−オキソ−２−〔〔２−（２−チエニルカルボ
ニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アミノ〕エチル〕
カルバメート（６.２０ｇ）の溶液に、３.５Ｍエーテル
性塩化水素溶液８０mlを加える。反応混合物を、室温で
７日間撹拌する。沈澱を吸引濾過により集め、熱イソプ
ロパノール５０mlに溶解しそして真空蒸発させる。残留
油を、イソプロパノール／エチルエーテルから結晶化し
て結晶として生成物（２.６１ｇ）を得た。融点１６８
〜１６９℃。 分析値（Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2Ｓとしての） 計算値：Ｃ ４６.２４％ Ｈ ４.２３％ Ｎ １
４.７０％ 実測値：Ｃ ４６.１３％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
４.７３％
【０１２２】適当な酸を使用して実施例４０に記載した
操作と同様な操作によって、次の２−アミノ−Ｎ−〔２
−（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕ア
セトアミドを製造した。
操作と同様な操作によって、次の２−アミノ−Ｎ−〔２
−（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕ア
セトアミドを製造した。
【０１２３】
【表６】
【０１２４】実施例４１ ２−〔２−〔（３−メチル−２−チエニル）カルボニ
ル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインド
ール−１,３（２Ｈ）ジオン 乾燥ＤＣＭ（１.５リットル）中の３−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸（２１.０ｇ）からなる撹拌溶液
に、窒素下室温で、塩化オキザリル（２１.０ml）を加
える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を−１０℃
に冷却しそして塩化錫（IV）（１７.３ml）を加える。
ル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインド
ール−１,３（２Ｈ）ジオン 乾燥ＤＣＭ（１.５リットル）中の３−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸（２１.０ｇ）からなる撹拌溶液
に、窒素下室温で、塩化オキザリル（２１.０ml）を加
える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を−１０℃
に冷却しそして塩化錫（IV）（１７.３ml）を加える。
【０１２５】得られた溶液を、１０分間−１０℃で撹拌
し、この時点で２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（３１.３
ｇ）を３回に分けて加える。冷却浴中で１時間撹拌した
後、反応混合物を、冷水に注加しそして層を分離する。
有機相を５％ＨＣｌ（水性）で２回洗滌しそして乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ）
により精製して、固体として生成物１２.５ｇを得た。
融点２２１〜２２３℃。 分析値（Ｃ18Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとしての） 計算値：Ｃ ６４.２７％ Ｈ ３.６０％ Ｎ
８.３３％ 実測値：Ｃ ６４.３７％ Ｈ ３.６４％ Ｎ
８.２６％
し、この時点で２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（３１.３
ｇ）を３回に分けて加える。冷却浴中で１時間撹拌した
後、反応混合物を、冷水に注加しそして層を分離する。
有機相を５％ＨＣｌ（水性）で２回洗滌しそして乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ）
により精製して、固体として生成物１２.５ｇを得た。
融点２２１〜２２３℃。 分析値（Ｃ18Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとしての） 計算値：Ｃ ６４.２７％ Ｈ ３.６０％ Ｎ
８.３３％ 実測値：Ｃ ６４.３７％ Ｈ ３.６４％ Ｎ
８.２６％
【０１２６】実施例４２ （１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−（３−メ
チル−２−チエニル）メタノン ＤＣＭ（３０ml）中の２−〔２−〔（３−メチル−２−
チエニル）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１１.
５ｇ）からなる溶液に、室温で、４０％メチルアミン溶
液（水性３４.０ml）を加える。反応混合物を周囲温度
で３.５時間撹拌し、それから、水および酢酸エチルに
注加する。層を分離しそして水性相をＥｔＯＡｃで６３
回抽出する。合した有機相を水、食塩水で洗滌し、そし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮により粗製
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル、２：１の
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し次いでエーテル／
ペンタンから結晶させて固体として生成物５.６ｇを得
た。融点４２〜４４℃。 分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ2ＯＳとしての） 計算値：Ｃ ５８.２３％ Ｈ ４.８９％ Ｎ １
３.５８％ 実測値：Ｃ ５８.３５％ Ｈ ４.８２％ Ｎ １
３.３５％
チル−２−チエニル）メタノン ＤＣＭ（３０ml）中の２−〔２−〔（３−メチル−２−
チエニル）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１１.
５ｇ）からなる溶液に、室温で、４０％メチルアミン溶
液（水性３４.０ml）を加える。反応混合物を周囲温度
で３.５時間撹拌し、それから、水および酢酸エチルに
注加する。層を分離しそして水性相をＥｔＯＡｃで６３
回抽出する。合した有機相を水、食塩水で洗滌し、そし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮により粗製
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル、２：１の
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し次いでエーテル／
ペンタンから結晶させて固体として生成物５.６ｇを得
た。融点４２〜４４℃。 分析値（Ｃ10Ｈ10Ｎ2ＯＳとしての） 計算値：Ｃ ５８.２３％ Ｈ ４.８９％ Ｎ １
３.５８％ 実測値：Ｃ ５８.３５％ Ｈ ４.８２％ Ｎ １
３.３５％
【０１２７】実施例４３ １,１−ジメチルエチル−〔２−オキソ−２−〔〔２−
（３−メチル−２−チエニルカルボニル)−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（２４ml）中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）−（３−メチル−２−チエニル）メタノ
ン（１.０ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
グリシン（０.８５ｇ）からなる撹拌溶液に、室温で、
ＤＣＣ（１.０ｇ）を加える。反応混合物を、２時間撹
拌しそして濾過する。固体のＤＣＵをＤＣＭで洗滌しそ
して合した濾液を、濃縮して油状物として粗製の生成物
を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでうすめると、生成物は
固化する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、固
体として生成物１.０５ｇを得た。融点１１５〜１１６
℃。 分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとしての） 計算値：Ｃ ５６.１８％ Ｈ ５.８２％ Ｎ １
１.５６％ 実測値：Ｃ ５６.３８％ Ｈ ５.８７％ Ｎ １
１.４７％
（３−メチル−２−チエニルカルボニル)−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（２４ml）中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）−（３−メチル−２−チエニル）メタノ
ン（１.０ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
グリシン（０.８５ｇ）からなる撹拌溶液に、室温で、
ＤＣＣ（１.０ｇ）を加える。反応混合物を、２時間撹
拌しそして濾過する。固体のＤＣＵをＤＣＭで洗滌しそ
して合した濾液を、濃縮して油状物として粗製の生成物
を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでうすめると、生成物は
固化する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、固
体として生成物１.０５ｇを得た。融点１１５〜１１６
℃。 分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓとしての） 計算値：Ｃ ５６.１８％ Ｈ ５.８２％ Ｎ １
１.５６％ 実測値：Ｃ ５６.３８％ Ｈ ５.８７％ Ｎ １
１.４７％
【０１２８】実施例４４ ２−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ（４００ml）中の塩化アセチル（６.７７ml）の
撹拌溶液に、窒素下−５℃で塩化錫（IV）（１１.１４m
l）を加える。２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（２０.０
ｇ）を、温度を０℃以下に保持しながら、小量づつ加え
る。それから、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、
そしてそれを氷水に注加する。層を分離しそして水性相
をＤＣＭで抽出する。合した有機相を５％ＨＣｌ（水
性）で２回洗滌しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過
および濃縮によって粗製生成物を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精
製して固体として生成物９.６２ｇを得た。融点２０４
〜２０５℃。 分析値（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６６.１４％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
１.０２％ 実測値：Ｃ ６５.９５％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
０.９８％
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ（４００ml）中の塩化アセチル（６.７７ml）の
撹拌溶液に、窒素下−５℃で塩化錫（IV）（１１.１４m
l）を加える。２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（２０.０
ｇ）を、温度を０℃以下に保持しながら、小量づつ加え
る。それから、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、
そしてそれを氷水に注加する。層を分離しそして水性相
をＤＣＭで抽出する。合した有機相を５％ＨＣｌ（水
性）で２回洗滌しそして乾燥（ＭｇＳＯ4）する。濾過
および濃縮によって粗製生成物を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精
製して固体として生成物９.６２ｇを得た。融点２０４
〜２０５℃。 分析値（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６６.１４％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
１.０２％ 実測値：Ｃ ６５.９５％ Ｈ ３.９６％ Ｎ １
０.９８％
【０１２９】適当な塩化アシルを使用して実施例４４に
記載した操作と同様な操作によって、次の２−〔２−
（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオンを製造し
た。
記載した操作と同様な操作によって、次の２−〔２−
（置換ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１
Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオンを製造し
た。
【０１３０】
【表７】
【０１３１】実施例４５ １−（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノ
ン ジメチルホルムアミド（２５ml）中の２−（２−アセチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３（２Ｈ）ジオン（８.５３ｇ）の懸濁液に、４
０％メチルアミン溶液３３mlを加える。２.５時間に、
反応混合物を水（３００ml）に注加しそしてＥｔＯＡｃ
で４回抽出する。合した有機相を、水および食塩水で１
回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、次に濃縮し
て粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して油状物として生成物３.８８ｇを得た。
ン ジメチルホルムアミド（２５ml）中の２−（２−アセチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドー
ル−１,３（２Ｈ）ジオン（８.５３ｇ）の懸濁液に、４
０％メチルアミン溶液３３mlを加える。２.５時間に、
反応混合物を水（３００ml）に注加しそしてＥｔＯＡｃ
で４回抽出する。合した有機相を、水および食塩水で１
回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、次に濃縮し
て粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して油状物として生成物３.８８ｇを得た。
【０１３２】実施例４５に記載した操作と同様な操作に
よって、次の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）置換−フェニルメタノンを製造した。
よって、次の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）置換−フェニルメタノンを製造した。
【０１３３】
【表８】
【０１３４】実施例４６ フェニルメチル−〔２−〔（２−アセチル−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバ
メート 乾燥ＤＣＭ（１１５ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−
ピロール−２−イル）エタノン（３.８８ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシグリシン（６.５４ｇ）からなる撹
拌溶液に、窒素下０℃でＤＣＣ（６.７７ｇ）を加え
る。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿したＤ
ＣＵを濾過により除去しそして酢酸エチルで洗滌する。
合した濾液を濃縮して粗製の生成物を得る。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により精製して、固体として生成物
６.９８ｇを得た。融点１０９〜１１１℃。 分析値（Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６０.９４％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １
３.３３％ 実測値：Ｃ ６１.１９％ Ｈ ５.３７％ Ｎ １
３.１６％
ール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバ
メート 乾燥ＤＣＭ（１１５ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−
ピロール−２−イル）エタノン（３.８８ｇ）およびカ
ルボベンジルオキシグリシン（６.５４ｇ）からなる撹
拌溶液に、窒素下０℃でＤＣＣ（６.７７ｇ）を加え
る。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿したＤ
ＣＵを濾過により除去しそして酢酸エチルで洗滌する。
合した濾液を濃縮して粗製の生成物を得る。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）により精製して、固体として生成物
６.９８ｇを得た。融点１０９〜１１１℃。 分析値（Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６０.９４％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １
３.３３％ 実測値：Ｃ ６１.１９％ Ｈ ５.３７％ Ｎ １
３.１６％
【０１３５】実施例４６に記載した操作と同様な操作に
よって、次のフェニルメチル−〔２−〔（置換ベンゾイ
ル−１Ｈ−ピロール−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメートを製造した。
よって、次のフェニルメチル−〔２−〔（置換ベンゾイ
ル−１Ｈ−ピロール−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメートを製造した。
【０１３６】
【表９】
【０１３７】実施例４７ １,１−ジメチルエチル−〔２−〔（２−アセチル−１
Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（１１４ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−
ピロール−２−イル）エタノン（３.５１ｇ）およびＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（４.９６ｇ）
からなる撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（５.９０ｇ）を加
える。反応混合物を、１時間撹拌しそしてそれから濾過
する。ＤＣＵフィルターケーキをＤＣＭで洗浄しそして
合した濾液を濃縮して固体として粗製生成物を得た。こ
の生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁しそして
濾過する。フィルターケーキをＤＣＭに溶解しそして小
量の不溶性ＤＣＵを濾過により除去する。濾液を濃縮し
て固体として生成物７.０４ｇを得た。融点１５８〜１
５９℃。 分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５５.５１％ Ｈ ６.８１％ Ｎ １４.９０
％ 実測値：Ｃ ５５.７３％ Ｈ ６.９０％ Ｎ １４.８１
％
Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート 乾燥ＤＣＭ（１１４ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−
ピロール−２−イル）エタノン（３.５１ｇ）およびＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（４.９６ｇ）
からなる撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（５.９０ｇ）を加
える。反応混合物を、１時間撹拌しそしてそれから濾過
する。ＤＣＵフィルターケーキをＤＣＭで洗浄しそして
合した濾液を濃縮して固体として粗製生成物を得た。こ
の生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁しそして
濾過する。フィルターケーキをＤＣＭに溶解しそして小
量の不溶性ＤＣＵを濾過により除去する。濾液を濃縮し
て固体として生成物７.０４ｇを得た。融点１５８〜１
５９℃。 分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ５５.５１％ Ｈ ６.８１％ Ｎ １４.９０
％ 実測値：Ｃ ５５.７３％ Ｈ ６.９０％ Ｎ １４.８１
％
【０１３８】実施例４８ Ｎ−（２−アセチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２
−アミノアセトアミド塩酸塩 酢酸エチル（４５ml）およびイソプロパノール（３５m
l）中の１,１−ジメチルエチル−〔２−〔（２−アセチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソ
エチル〕カルバメート（５.９０ｇ）からなる撹拌溶液
に、エーテル性ＨＣｌ（１.７Ｍ，過剰）を加える。得
られた懸濁液を、反応混合物が均質になるまで、おだや
かに加熱する。室温で２４時間撹拌した後、反応は、Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り完了しているように思われる。固体生成物を窒素下で
濾過により集めそしてメタノール／エーテルから再結晶
させて生成物３.３０ｇを得た。融点１７９〜１８２
℃。 分析値（Ｃ8Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４４.１５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １９.３１
％ 実測値：Ｃ ４４.１７％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １９.２７
％
−アミノアセトアミド塩酸塩 酢酸エチル（４５ml）およびイソプロパノール（３５m
l）中の１,１−ジメチルエチル−〔２−〔（２−アセチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ〕−２−オキソ
エチル〕カルバメート（５.９０ｇ）からなる撹拌溶液
に、エーテル性ＨＣｌ（１.７Ｍ，過剰）を加える。得
られた懸濁液を、反応混合物が均質になるまで、おだや
かに加熱する。室温で２４時間撹拌した後、反応は、Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り完了しているように思われる。固体生成物を窒素下で
濾過により集めそしてメタノール／エーテルから再結晶
させて生成物３.３０ｇを得た。融点１７９〜１８２
℃。 分析値（Ｃ8Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４４.１５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １９.３１
％ 実測値：Ｃ ４４.１７％ Ｈ ５.６１％ Ｎ １９.２７
％
【０１３９】実施例４９ ２−〔２−（２−メチル−１−オキソプロピル）−１Ｈ
−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,
３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ（２５０ml）中の塩化イソブチリル（５.４ml）
の撹拌溶液に窒素下−１０℃で、塩化錫（IV）（５.８m
l）を加える。冷却浴中で１５分撹拌した後に、２−
（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール
−１,３（２Ｈ）ジオン（１０.０ｇ）を小量ずつ加え
る。反応混合物を室温に加温しそして３日間撹拌し、そ
れを冷水に注加する。層を分離しそして有機相を水で２
回、５％ＨＣｌ（水性）で１回洗浄しそして次に乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，ＤＣＭ）
により精製して、固体として生成物２.５ｇを得た。融
点１４７〜１４９℃。 分析値（Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６８.０８％ Ｈ ５.００％ Ｎ ９.９２％ 実測値：Ｃ ６７.６５％ Ｈ ４.９８％ Ｎ ９.９３％
−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−イソインドール−１,
３（２Ｈ）ジオン ＤＣＭ（２５０ml）中の塩化イソブチリル（５.４ml）
の撹拌溶液に窒素下−１０℃で、塩化錫（IV）（５.８m
l）を加える。冷却浴中で１５分撹拌した後に、２−
（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール
−１,３（２Ｈ）ジオン（１０.０ｇ）を小量ずつ加え
る。反応混合物を室温に加温しそして３日間撹拌し、そ
れを冷水に注加する。層を分離しそして有機相を水で２
回、５％ＨＣｌ（水性）で１回洗浄しそして次に乾燥
（ＭｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，ＤＣＭ）
により精製して、固体として生成物２.５ｇを得た。融
点１４７〜１４９℃。 分析値（Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ６８.０８％ Ｈ ５.００％ Ｎ ９.９２％ 実測値：Ｃ ６７.６５％ Ｈ ４.９８％ Ｎ ９.９３％
【０１４０】実施例５０ １−（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−
メチル−１−プロパノン塩酸塩 ＤＭＦ（５０ml）中の２−〔２−（２−メチル−１−オ
キソプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−
イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１４.５ｇ）か
らなる溶液に、室温で４０％メチルアミン（水性）（５
１.０ml）を加える。反応混合物を、周囲温度で４時間
撹拌し、それを水および酢酸エチルに注加する。層を分
離しそして水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した
有機相を水それから食塩水で洗浄しそして次に乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の生成
物を得た。ＨＰＬＣ（シリカゲル，３：１のヘプタン／
ＥｔＯＡｃ）により精製して油状物として所望の生成物
７.５ｇを得た。酢酸エチル（４０ml）中でエーテル性
ＨＣｌを使用して塩酸塩を製造しそして８０℃で昇華さ
せて、固体として生成物を得た。融点９３〜９４℃。 分析値（Ｃ8Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ １４.８５
％ 実測値：Ｃ ５１.１１％ Ｈ ６.７３％ Ｎ １４.８９
％
メチル−１−プロパノン塩酸塩 ＤＭＦ（５０ml）中の２−〔２−（２−メチル−１−オ
キソプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕−１Ｈ−
イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン（１４.５ｇ）か
らなる溶液に、室温で４０％メチルアミン（水性）（５
１.０ml）を加える。反応混合物を、周囲温度で４時間
撹拌し、それを水および酢酸エチルに注加する。層を分
離しそして水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した
有機相を水それから食塩水で洗浄しそして次に乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）する。濾過および濃縮によって、粗製の生成
物を得た。ＨＰＬＣ（シリカゲル，３：１のヘプタン／
ＥｔＯＡｃ）により精製して油状物として所望の生成物
７.５ｇを得た。酢酸エチル（４０ml）中でエーテル性
ＨＣｌを使用して塩酸塩を製造しそして８０℃で昇華さ
せて、固体として生成物を得た。融点９３〜９４℃。 分析値（Ｃ8Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとしての） 計算値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ １４.８５
％ 実測値：Ｃ ５１.１１％ Ｈ ６.７３％ Ｎ １４.８９
％
【０１４１】実施例５１ １,１−ジメチルエチル−〔２−〔〔２−（２−メチル
−１−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート ＤＣＭ（２５ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）−２−メチル−１−プロパノン（０.８
ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
（０.９ｇ）からなる撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（１.１
ｇ）を加える。反応混合物を２時間撹拌し、沈殿したＤ
ＣＵを濾過しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油として粗製生成物を得、これをエーテルでうす
めて残留物ＤＣＵを沈殿させる。ＤＣＵを濾過によって
除去した後、濾液をペンタンでうすめて固体として生成
物（１.０ｇ）を沈殿させる。融点１０４〜１０６℃。 分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4として） 計算値：Ｃ ５８.２４％ Ｈ ７.４９％ Ｎ １３.５８
％ 実測値：Ｃ ５８.３０％ Ｈ ７.５７％ Ｎ １３.４４
％
−１−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバメート ＤＣＭ（２５ml）中の１−（１−アミノ−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）−２−メチル−１−プロパノン（０.８
ｇ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
（０.９ｇ）からなる撹拌溶液に、室温でＤＣＣ（１.１
ｇ）を加える。反応混合物を２時間撹拌し、沈殿したＤ
ＣＵを濾過しそしてＤＣＭで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油として粗製生成物を得、これをエーテルでうす
めて残留物ＤＣＵを沈殿させる。ＤＣＵを濾過によって
除去した後、濾液をペンタンでうすめて固体として生成
物（１.０ｇ）を沈殿させる。融点１０４〜１０６℃。 分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4として） 計算値：Ｃ ５８.２４％ Ｈ ７.４９％ Ｎ １３.５８
％ 実測値：Ｃ ５８.３０％ Ｈ ７.５７％ Ｎ １３.４４
％
【０１４２】実施例５２ ２−アミノ−Ｎ−〔２−（２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド塩酸
塩 アセトン（５５ml）中の１,１−ジメチルエチル−〔２
−〔〔２−（１−メチル−１−オキソ）プロピル）−１
Ｈ−ピロール−１−イル〕アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート（５.６ｇ）の撹拌溶液に、室温でエ
ーテル性ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を１８.
５時間撹拌し、沈殿した生成物（２.５ｇ）を濾過しそ
してアセトンで洗浄する。融点１６８〜１７１℃。 分析値（Ｃ10Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４８.８８％ Ｈ ６.５６％ Ｎ １７.１０
％ 実測値：Ｃ ４８.９５％ Ｈ ６.６６％ Ｎ １７.０１
％
ピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド塩酸
塩 アセトン（５５ml）中の１,１−ジメチルエチル−〔２
−〔〔２−（１−メチル−１−オキソ）プロピル）−１
Ｈ−ピロール−１−イル〕アミノ〕−２−オキソエチ
ル〕カルバメート（５.６ｇ）の撹拌溶液に、室温でエ
ーテル性ＨＣｌ（過剰）を加える。反応混合物を１８.
５時間撹拌し、沈殿した生成物（２.５ｇ）を濾過しそ
してアセトンで洗浄する。融点１６８〜１７１℃。 分析値（Ｃ10Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４８.８８％ Ｈ ６.５６％ Ｎ １７.１０
％ 実測値：Ｃ ４８.９５％ Ｈ ６.６６％ Ｎ １７.０１
％
【０１４３】実施例５３ ３−ベンゾイルピロール＊ 乾燥エチルエーテル２００ml中の水素化ナトリウム
（８.０ｇ）の撹拌懸濁液に、乾燥メチルスルホキシド
１５０mlおよび乾燥エチルエーテル３００ml中のフェニ
ルビニルケトン（１３.２２ｇ）およびトシルメチルイ
ソシアナイド（１９.５２ｇ）の溶液を、エーテルがお
だやかに還流するような速度で小量ずつ加える。添加終
了後に、懸濁液を室温で３０分撹拌しそしてその後、水
２００mlの滴加によって加水分解する。エーテル層を分
離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。合した有機
層を水、０.１Ｎ硫酸そして再び水で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発
させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により精
製する。所望のフラクションを濃縮しそして残留物をＤ
ＣＭ／ヘキサンから結晶化させて、結晶として生成物
（７.１１ｇ）を得た。融点９８〜９９℃（文献＊融点
９６〜９７℃）。 分析値（Ｃ11Ｈ9ＮＯとしての） 計算値：Ｃ ７７.１７％ Ｈ ５.３０％ Ｎ ８.１８％ 実測値：Ｃ ７６.８６％ Ｈ ５.４１％ Ｎ ８.０１％ ＊ J. Rokach, P. HamelおよびM. Kakushima, Tetrahed
ron Lett. 22, 4901〜4904(1981)。
（８.０ｇ）の撹拌懸濁液に、乾燥メチルスルホキシド
１５０mlおよび乾燥エチルエーテル３００ml中のフェニ
ルビニルケトン（１３.２２ｇ）およびトシルメチルイ
ソシアナイド（１９.５２ｇ）の溶液を、エーテルがお
だやかに還流するような速度で小量ずつ加える。添加終
了後に、懸濁液を室温で３０分撹拌しそしてその後、水
２００mlの滴加によって加水分解する。エーテル層を分
離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。合した有機
層を水、０.１Ｎ硫酸そして再び水で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発
させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により精
製する。所望のフラクションを濃縮しそして残留物をＤ
ＣＭ／ヘキサンから結晶化させて、結晶として生成物
（７.１１ｇ）を得た。融点９８〜９９℃（文献＊融点
９６〜９７℃）。 分析値（Ｃ11Ｈ9ＮＯとしての） 計算値：Ｃ ７７.１７％ Ｈ ５.３０％ Ｎ ８.１８％ 実測値：Ｃ ７６.８６％ Ｈ ５.４１％ Ｎ ８.０１％ ＊ J. Rokach, P. HamelおよびM. Kakushima, Tetrahed
ron Lett. 22, 4901〜4904(1981)。
【０１４４】実施例５４ （１−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルメ
タノン 乾燥ジメチルホルムアミド５０ml中の３−ベンゾイルピ
ロール（４.９２ｇ）の溶液に、粉砕した水酸化カリウ
ム（８.０６ｇ）を加える。ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸（４.２３ｇ）を、室温で撹拌しながら、１
時間にわたって４回に分けて懸濁液に加える。添加終了
後に、反応混合物を室温で３０分撹拌しそして次に水５
０mlでうすめそしてＤＣＭで抽出する。合した有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により
精製して出発物質(１.４４ｇ)および第２のフラクショ
ンとして所望の生成物を得る。エチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶させて結晶として生成物（１.８０ｇ）を
得、これを３６.９ミリモルの規模の反応から得られた
物質と合しそしてＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、
結晶３.２０ｇを得た。融点８２〜８３℃。 分析値（Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏとしての） 計算値：Ｃ ７０.９５％ Ｈ ５.４１％ Ｎ １５.０４
％ 実測値：Ｃ ７０.６５％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １４.９７
％
タノン 乾燥ジメチルホルムアミド５０ml中の３−ベンゾイルピ
ロール（４.９２ｇ）の溶液に、粉砕した水酸化カリウ
ム（８.０６ｇ）を加える。ヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸（４.２３ｇ）を、室温で撹拌しながら、１
時間にわたって４回に分けて懸濁液に加える。添加終了
後に、反応混合物を室温で３０分撹拌しそして次に水５
０mlでうすめそしてＤＣＭで抽出する。合した有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，５：１のＤＣＭ／酢酸エチル）により
精製して出発物質(１.４４ｇ)および第２のフラクショ
ンとして所望の生成物を得る。エチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶させて結晶として生成物（１.８０ｇ）を
得、これを３６.９ミリモルの規模の反応から得られた
物質と合しそしてＤＣＭ／ヘキサンから再結晶させて、
結晶３.２０ｇを得た。融点８２〜８３℃。 分析値（Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏとしての） 計算値：Ｃ ７０.９５％ Ｈ ５.４１％ Ｎ １５.０４
％ 実測値：Ｃ ７０.６５％ Ｈ ５.４９％ Ｎ １４.９７
％
【０１４５】実施例５５ フェニルメチル−〔２−〔（３−ベンジル−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバ
メート 無水のＤＣＭ ７０mlおよび無水のジメチルホルムアミ
ド３０ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）フェニルメタノン（５.９６ｇ）およびＮ−カルボ
ベンジルオキシグリシン（６.６９ｇ）の溶液にＤＣＣ
（７.２２ｇ）を加える。反応混合物を室温で４時間撹
拌し次に濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗
浄しそして合した濾過を真空蒸発させる。残留物を、分
取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，３：１のＤＣＭ／酢酸エチ
ル）により精製する。所望にフラクションを蒸発して無
色の油状物を得、これをＤＣＭ／エチルエーテルから結
晶化して無色の結晶として生成物（５.９６ｇ）を得
た。融点１４４〜１４５℃。 分析値（Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６６.８３％ Ｈ ５.０７％ Ｎ １１.１３
％ 実測値：Ｃ ６７.１８％ Ｈ ５.１０％ Ｎ １１.２１
％
ール−１−イル）アミノ〕−２−オキソエチル〕カルバ
メート 無水のＤＣＭ ７０mlおよび無水のジメチルホルムアミ
ド３０ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）フェニルメタノン（５.９６ｇ）およびＮ−カルボ
ベンジルオキシグリシン（６.６９ｇ）の溶液にＤＣＣ
（７.２２ｇ）を加える。反応混合物を室温で４時間撹
拌し次に濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗
浄しそして合した濾過を真空蒸発させる。残留物を、分
取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，３：１のＤＣＭ／酢酸エチ
ル）により精製する。所望にフラクションを蒸発して無
色の油状物を得、これをＤＣＭ／エチルエーテルから結
晶化して無色の結晶として生成物（５.９６ｇ）を得
た。融点１４４〜１４５℃。 分析値（Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ4としての） 計算値：Ｃ ６６.８３％ Ｈ ５.０７％ Ｎ １１.１３
％ 実測値：Ｃ ６７.１８％ Ｈ ５.１０％ Ｎ １１.２１
％
【０１４６】実施例６３ ２−（アセチルアミノ−Ｎ−〔２−（２−フルオロベン
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド 無水のジメチルホルムアミド１０mlおよび無水のＤＣＭ
４０ml中の２−アミノ−Ｎ−〔２−（２−フルオロベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド
臭化水素酸塩半水和物（２.０９ｇ）の溶液に、ピリジ
ン（１.８９ｇ）および無水酢酸（１.２２ｇ）を加え
る。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後水でう
すめそしてＤＣＭで抽出する。合した有機層を５％塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
真空蒸発させる。残留物をＤＣＭ／エチルエーテルから
再結晶させて、結晶として生成物（１.５８ｇ）を得
た。融点１４６〜１４７℃。 分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ４.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.０９％ Ｈ ４.４４％ Ｎ １３.６７
％
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド 無水のジメチルホルムアミド１０mlおよび無水のＤＣＭ
４０ml中の２−アミノ−Ｎ−〔２−（２−フルオロベ
ンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミド
臭化水素酸塩半水和物（２.０９ｇ）の溶液に、ピリジ
ン（１.８９ｇ）および無水酢酸（１.２２ｇ）を加え
る。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後水でう
すめそしてＤＣＭで抽出する。合した有機層を５％塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
真空蒸発させる。残留物をＤＣＭ／エチルエーテルから
再結晶させて、結晶として生成物（１.５８ｇ）を得
た。融点１４６〜１４７℃。 分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏ3としての） 計算値：Ｃ ５９.４０％ Ｈ ４.６５％ Ｎ １３.８５
％ 実測値：Ｃ ５９.０９％ Ｈ ４.４４％ Ｎ １３.６７
％
【０１４７】実施例６４ Ｎ−〔２−（２−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イル〕−２−（メチルアミノ）アセトアミド臭
化水素酸塩 無水のＤＣＭ １００ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）−（２−フルオロフェニル）メタノン
（３.４６ｇ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルグリシン（３.２１ｇ）の溶液に、ＤＣＣ（４.
２０ｇ）を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌す
る。懸濁液を濾過しそして濾液を真空蒸発する。残留物
を分取用ＨＰＬＣ（５０：５０のヘプタン／酢酸エチ
ル）により精製して油状物としてＢＯＣ−保護された中
間体（４.２６ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル１
０mlおよびエチルエーテル４０mlに溶解しそして１.０
５Ｍエーテル性臭化水素溶液１８mlと反応させる。室温
で２時間撹拌した後、生成物（３.４２ｇ）を粉末とし
て集める。融点１４５〜１４６℃。 分析値（Ｃ14Ｈ15ＢｒＦＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４７.２１％ Ｈ ４.２４％ Ｎ １１.８０
％ 実測値：Ｃ ４６.８９％ Ｈ ４.０８％ Ｎ １１.６９
％
ル−１−イル〕−２−（メチルアミノ）アセトアミド臭
化水素酸塩 無水のＤＣＭ １００ml中の（１−アミノ−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）−（２−フルオロフェニル）メタノン
（３.４６ｇ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルグリシン（３.２１ｇ）の溶液に、ＤＣＣ（４.
２０ｇ）を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌す
る。懸濁液を濾過しそして濾液を真空蒸発する。残留物
を分取用ＨＰＬＣ（５０：５０のヘプタン／酢酸エチ
ル）により精製して油状物としてＢＯＣ−保護された中
間体（４.２６ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル１
０mlおよびエチルエーテル４０mlに溶解しそして１.０
５Ｍエーテル性臭化水素溶液１８mlと反応させる。室温
で２時間撹拌した後、生成物（３.４２ｇ）を粉末とし
て集める。融点１４５〜１４６℃。 分析値（Ｃ14Ｈ15ＢｒＦＮ3Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ４７.２１％ Ｈ ４.２４％ Ｎ １１.８０
％ 実測値：Ｃ ４６.８９％ Ｈ ４.０８％ Ｎ １１.６９
％
【０１４８】実施例８７ ２−（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ
−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン ＤＭＦ（脱ガスした、９００ml）中の２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン（２５.０ｇ）およびＮ−クロロサクシンイ
ミド（１４.２ｇ）からなる撹拌溶液に、２,２′−アゾ
ビスイソブチロニトリルを加える。反応混合物を１時間
４０℃に加温する。室温に冷却したら、反応混合物を水
および酢酸エチルに注加する。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を水で一度
それから食塩水で洗浄し、そしてその後、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）する。濾過および濃縮によって、精製生成物を得
た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）により精製して、固体として生成物１４.４
ｇを得た。融点１３０〜１３２℃。 分析値（Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ５８.４４％ Ｈ ２.８６％ Ｎ １１.３６
％ 実測値：Ｃ ５８.４７％ Ｈ ２.８９％ Ｎ １１.２６
％
−イソインドール−１,３（２Ｈ）ジオン ＤＭＦ（脱ガスした、９００ml）中の２−（１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２
Ｈ）ジオン（２５.０ｇ）およびＮ−クロロサクシンイ
ミド（１４.２ｇ）からなる撹拌溶液に、２,２′−アゾ
ビスイソブチロニトリルを加える。反応混合物を１時間
４０℃に加温する。室温に冷却したら、反応混合物を水
および酢酸エチルに注加する。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層を水で一度
それから食塩水で洗浄し、そしてその後、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）する。濾過および濃縮によって、精製生成物を得
た。分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル，１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）により精製して、固体として生成物１４.４
ｇを得た。融点１３０〜１３２℃。 分析値（Ｃ12Ｈ7ＣｌＮ2Ｏ2としての） 計算値：Ｃ ５８.４４％ Ｈ ２.８６％ Ｎ １１.３６
％ 実測値：Ｃ ５８.４７％ Ｈ ２.８９％ Ｎ １１.２６
％
【０１４９】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １）
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １）
【化３０】 の化合物、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩、ま
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、Ｒ1は、水素
または低級アルキルであり、Ｒ2は、水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ3は、
水素または低級アルキルであり、または、Ｒ2およびＲ3
は一緒になって３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環
を形成し、Ｒ4は、水素、低級アルキル、アリールまた
はアリール低級アルキルであり、Ｒ5は、水素、低級ア
ルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルであり、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、アリールスルホニル、
低級アルキルスルホニルであり、ｍおよびｎは、独立し
て０〜５であるが但しｍおよびｎの総計は５を超えない
ものであり、ｐは０、１または２であり、ピロール環と
カルボニル基との間の点線は、任意的な結合を示し、該
結合が存在する場合は、Ｒ6は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、Ｒ1は、水素
または低級アルキルであり、Ｒ2は、水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり、Ｒ3は、
水素または低級アルキルであり、または、Ｒ2およびＲ3
は一緒になって３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環
を形成し、Ｒ4は、水素、低級アルキル、アリールまた
はアリール低級アルキルであり、Ｒ5は、水素、低級ア
ルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルであり、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、アリールスルホニル、
低級アルキルスルホニルであり、ｍおよびｎは、独立し
て０〜５であるが但しｍおよびｎの総計は５を超えない
ものであり、ｐは０、１または２であり、ピロール環と
カルボニル基との間の点線は、任意的な結合を示し、該
結合が存在する場合は、Ｒ6は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは
【化３１】 （式中、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または
【化３２】 （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る）から選択されたヘテロアリールであるが、但し、ｍ
およびｎがそれぞれ０である場合そしてＲ2およびＲ3が
それぞれ水素でありそしてＲ6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の２−位に結合している場合は、Ｙは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
る）から選択されたヘテロアリールであるが、但し、ｍ
およびｎがそれぞれ０である場合そしてＲ2およびＲ3が
それぞれ水素でありそしてＲ6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の２−位に結合している場合は、Ｙは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
【０１５０】２） Ｒ1が水素であり、Ｒ4が水素であ
り、Ｒ5が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはアリール低級アルコキシ／カルボニルであ
り、Ｘがハロゲン、低級アルキルまたはフェニルであ
り、Ｒ6が低級アルキルまたは
り、Ｒ5が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはアリール低級アルコキシ／カルボニルであ
り、Ｘがハロゲン、低級アルキルまたはフェニルであ
り、Ｒ6が低級アルキルまたは
【化３３】 （式中、Ｙは低級アルキルまたは低級アルコキシであ
る）であるか、またはＲ6が式
る）であるか、またはＲ6が式
【化３４】 の基である、前項１記載の化合物。 ３） Ｒ2が水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キルまたはアシルオキシ低級アルキルでありそしてＲ3
が水素であるか、またはＲ2およびＲ3が一緒になってＣ
3〜Ｃ5−シクロアルキル環を形成する、前項２記載の化
合物。 ４） Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であり、ｍおよび
ｎが０であり、Ｘが水素またはハロゲンであり、基−Ｃ
(Ｏ)−Ｒ6が２−位に結合しており、そしてＲ6が低級ア
ルキル、チエニルまたは基
キルまたはアシルオキシ低級アルキルでありそしてＲ3
が水素であるか、またはＲ2およびＲ3が一緒になってＣ
3〜Ｃ5−シクロアルキル環を形成する、前項２記載の化
合物。 ４） Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であり、ｍおよび
ｎが０であり、Ｘが水素またはハロゲンであり、基−Ｃ
(Ｏ)−Ｒ6が２−位に結合しており、そしてＲ6が低級ア
ルキル、チエニルまたは基
【化３５】 （式中、Ｙは低級アルキルまたは低級アルコキシであ
る）である、前項３記載の化合物。
る）である、前項３記載の化合物。
【０１５１】５） 化合物が２−アミノ−Ｎ−〔２−
（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕アセトアミドまたはその医薬的に許容し得る酸付加
塩である、前項１記載の式Ｉの化合物。 ６） 化合物が２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミ
ドまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩である、前項
１記載の式Ｉの化合物。 ７） 式II
（２−チエニルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル〕アセトアミドまたはその医薬的に許容し得る酸付加
塩である、前項１記載の式Ｉの化合物。 ６） 化合物が２−アミノ−Ｎ−〔２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕アセトアミ
ドまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩である、前項
１記載の式Ｉの化合物。 ７） 式II
【化３６】 （式中、Ｒ6、Ｘおよびｐは前項１において定義した通
りである）の化合物。 ８） 式III
りである）の化合物。 ８） 式III
【化３７】 （式中、Ｒ6、Ｘおよびｐは、前項１において定義した
通りである）の化合物。 ９） 前項１記載の化合物およびそのための適当な担体
からなる医薬組成物。 １０） 記憶増強活性を有する医薬を製造するための前
項１記載の化合物の使用。
通りである）の化合物。 ９） 前項１記載の化合物およびそのための適当な担体
からなる医薬組成物。 １０） 記憶増強活性を有する医薬を製造するための前
項１記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイモンド・ダブリユー・コスレー・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 デニーズ・エム・フラナガン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07039. リビングストン．バーネツトストリート26 (72)発明者 ゲルト・ウルリヒ・キユルツエル ドイツ連邦共和国6238ホフハイム．ウビー アシユトラーセ11 (72)発明者 ピーター・エイ・ネモト アメリカ合衆国ニユージヤージー州08869. ラリタン．フアーストアベニユー23 (72)発明者 デイビツド・ジー・ヴエトラウフアー アメリカ合衆国ニユージヤージー州08865. フイリツプスバーグ．チヨーサーテラス９
Claims (4)
- 【請求項１】 【化１】 の化合物、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩、ま
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、 Ｒ1は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ2は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、アシルオキシ低級アルキルまたは低級アルコキシ低
級アルキルであり、 Ｒ3は、水素または低級アルキルであり、 または、Ｒ2およびＲ3は一緒になって３〜７個の炭素原
子のシクロアルキル環を形成し、 Ｒ4は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキルであり、 Ｒ5は、水素、低級アルキル、アシル、アリールオキシ
カルボニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール
低級アルコキシカルボニルであり、 Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリー
ル、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アルキ
ルスルホニルであり、 ｍおよびｎは、独立して０〜５であるが但しｍおよびｎ
の総計は５を超えないものであり、 ｐは０、１または２であり、 ピロール環とカルボニル基との間の点線は、任意的な結
合を示し、該結合が存在する場合は、Ｒ6は水素、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは 【化２】 （式中、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である）または 【化３】 （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る）から選択されたヘテロアリールであるが、 但し、ｍおよびｎがそれぞれ０である場合そしてＲ2お
よびＲ3がそれぞれ水素でありそしてＲ6がフェニルまた
は置換されたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒
になってピロール環の２−位に結合している場合は、Ｙ
は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロで
あることはできない。 - 【請求項２】 式II 【化４】 （式中、Ｒ6、Ｘおよびｐは請求項１において定義した
通りである）の化合物。 - 【請求項３】 式III 【化５】 (式中、Ｒ6、Ｘおよびｐは、請求項１において定義した
通りである)の化合物。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物およびそのための
適当な担体からなる医薬組成物。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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