JPH06184097A - 1−アミノアセトアミドピロールおよび1−アミノアセトアミド−2−(置換)ピロールならびに関連化合物 - Google Patents
1−アミノアセトアミドピロールおよび1−アミノアセトアミド−2−(置換)ピロールならびに関連化合物Info
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- JPH06184097A JPH06184097A JP5188315A JP18831593A JPH06184097A JP H06184097 A JPH06184097 A JP H06184097A JP 5188315 A JP5188315 A JP 5188315A JP 18831593 A JP18831593 A JP 18831593A JP H06184097 A JPH06184097 A JP H06184097A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 次式の1−アミノアセトアミドピロールおよ
び1−アミノ−2−(置換された)ピロールおよびそれ
らに関連した化合物、ならびに式(I)の化合物を含有
する医薬組成物。 (式中、R1はH,低級アルキル;R2はH,低級アル
キル,低級アルコキシ低級アルキル等;R3はH,低級
アルキル;R4はH,低級アルキル,アリール等;R5
はH,低級アルキル,低級アルコキシカルボニル等;X
はH,ハロゲン,CN,(置換)低級アルキル等;m,
nは0〜5の整数(但しm+n≦5);Pは0,1,
2;であり、R2,R3は一緒になって3〜7員のシク
ロアルキル環を形成してもよい。R6は水素,低級アル
キル,(置換)フエニル,(置換)チエニル,(置換)
ピロリール,(置換)ピリジルである。 【効果】 これらの化合物は、グリシン半アゴニストと
しておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患に
付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその結
果アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に使用
される。
び1−アミノ−2−(置換された)ピロールおよびそれ
らに関連した化合物、ならびに式(I)の化合物を含有
する医薬組成物。 (式中、R1はH,低級アルキル;R2はH,低級アル
キル,低級アルコキシ低級アルキル等;R3はH,低級
アルキル;R4はH,低級アルキル,アリール等;R5
はH,低級アルキル,低級アルコキシカルボニル等;X
はH,ハロゲン,CN,(置換)低級アルキル等;m,
nは0〜5の整数(但しm+n≦5);Pは0,1,
2;であり、R2,R3は一緒になって3〜7員のシク
ロアルキル環を形成してもよい。R6は水素,低級アル
キル,(置換)フエニル,(置換)チエニル,(置換)
ピロリール,(置換)ピリジルである。 【効果】 これらの化合物は、グリシン半アゴニストと
しておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患に
付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその結
果アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に使用
される。
Description
【0001】本発明は、一般式
【化6】 の化合物、またはその医薬的に許容しうる付加塩、また
は適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性体
またはラセミ混合物に関するものである。
は適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性体
またはラセミ混合物に関するものである。
【0002】上記式において、R1は、水素または低級
アルキルであり、R2は、水素、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキルまたは低
級アルコキシ低級アルキルであり、R3は、水素または
低級アルキルであり、または、R2およびR3は一緒にな
ってC3〜C7シクロアルキル環を形成し、R4は、水
素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルであり、R5は、水素、低級アルキル、アシル、アリ
ールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルまた
はアリール低級アルコキシカルボニルであり、Xは、水
素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリール、アリ
ール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール
ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、アリールスルホニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、mおよびnは、独立して0〜5である
が、但しmおよびnの総計は5を超えないものであり、
アルキルであり、R2は、水素、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキルまたは低
級アルコキシ低級アルキルであり、R3は、水素または
低級アルキルであり、または、R2およびR3は一緒にな
ってC3〜C7シクロアルキル環を形成し、R4は、水
素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキ
ルであり、R5は、水素、低級アルキル、アシル、アリ
ールオキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルまた
はアリール低級アルコキシカルボニルであり、Xは、水
素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリール、アリ
ール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール
ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、アリールスルホニルまたは低級アルキルスル
ホニルであり、mおよびnは、独立して0〜5である
が、但しmおよびnの総計は5を超えないものであり、
【0003】pは0、1または2であり、そしてピロー
ル環とカルボニル基との間の点線が、単一の結合を表す
場合は、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、
ル環とカルボニル基との間の点線が、単一の結合を表す
場合は、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、
【化7】 (式中、Yは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である)または
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である)または
【化8】 (式中、Zは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る)から選択されたヘテロアリールであるが、但し、m
およびnがそれぞれ0である場合そしてR2およびR3が
それぞれ水素でありそしてR6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の2−位に結合している場合は、Yは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
る)から選択されたヘテロアリールであるが、但し、m
およびnがそれぞれ0である場合そしてR2およびR3が
それぞれ水素でありそしてR6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の2−位に結合している場合は、Yは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
【0004】本発明の化合物は、グリシン半アゴニスト
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその
結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に
使用される。
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用でありそしてその
結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療に
使用される。
【0005】さらに、本発明は本発明の標的化合物を製
造する中間体として有用である式
造する中間体として有用である式
【化9】 (式中、X、pおよびR6は上述した通りである)の新
規な化合物に関するものである。
規な化合物に関するものである。
【0006】本発明は、また、米国特許第4,517,1
95号および第4,588,727号に開示されている2
−ベンゾイルピロールグリシンアミドの新規な使用法に
関するものである。これらの化合物は、鎮痛剤、不安解
消剤または鎮痙剤として有用であることが既に開示され
ている。2−ベンゾイルピロールは、また、グリシン半
アゴニストとしておよび学習および記憶の増強および神
経変性疾患に付随した記憶機能障害の治療に有用である
ことが見出された。
95号および第4,588,727号に開示されている2
−ベンゾイルピロールグリシンアミドの新規な使用法に
関するものである。これらの化合物は、鎮痛剤、不安解
消剤または鎮痙剤として有用であることが既に開示され
ている。2−ベンゾイルピロールは、また、グリシン半
アゴニストとしておよび学習および記憶の増強および神
経変性疾患に付随した記憶機能障害の治療に有用である
ことが見出された。
【0007】とくにことわらない限り、発明の詳細な説
明および特許請求の範囲を通じて、次の定義が適用され
る。低級なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する基
を意味する。低級アルキルなる用語は、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−および直鎖状
または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを意味する。
明および特許請求の範囲を通じて、次の定義が適用され
る。低級なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する基
を意味する。低級アルキルなる用語は、1〜6個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−および直鎖状
または分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを意味する。
【0008】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、0、1また
は2個の置換分で置換されたフェニル基(これらの置換
分のそれぞれは、独立して、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
る)またはフルオレニル基を意味する。
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、0、1また
は2個の置換分で置換されたフェニル基(これらの置換
分のそれぞれは、独立して、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
る)またはフルオレニル基を意味する。
【0009】アシルなる用語は、式H−C(O)−、低級
アルキル−C(O)−、アリール低級アルキル−C(O)−
またはアリール−C(O)−(式中、低級アルキルおよび
アリールは上述した通りである)の基を意味する。発明
の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、与えられ
た化学式または化学名は、存在する場合は、すべての立
体および光学的異性体を包含する。
アルキル−C(O)−、アリール低級アルキル−C(O)−
またはアリール−C(O)−(式中、低級アルキルおよび
アリールは上述した通りである)の基を意味する。発明
の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、与えられ
た化学式または化学名は、存在する場合は、すべての立
体および光学的異性体を包含する。
【0010】本発明の一つの好ましい実施態様において
は、化合物は、式(IV)
は、化合物は、式(IV)
【化10】 (式中、R1〜R5、X、m、nおよびpは上述した通り
である)の化合物である。
である)の化合物である。
【0011】本発明の他の好ましい実施態様において
は、化合物は、式(V)
は、化合物は、式(V)
【化11】 (式中、R1〜R5、X、Y、m、nおよびpは上述した
通りである)の化合物である。
通りである)の化合物である。
【0012】本発明の第三の好ましい実施態様において
は、化合物は、式(VI)
は、化合物は、式(VI)
【化12】 〔式中、基−C(O)−R6は、2−または3−位におい
てピロールに結合しておりそしてR6は、低級アルキル
または
てピロールに結合しておりそしてR6は、低級アルキル
または
【化13】 (式中、Zは上述した通りである)から選択されたヘテ
ロアリール基である〕の化合物である。本発明の化合物
は、次の方法で製造される。とくにことわらない限り、
置換分R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、nおよ
びpは、上述した通りである。
ロアリール基である〕の化合物である。本発明の化合物
は、次の方法で製造される。とくにことわらない限り、
置換分R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、nおよ
びpは、上述した通りである。
【0013】本発明の製造方法 式(IV)
【化14】 の化合物を製造するために、式
【化15】 の1−フタールイミドピロールを適当な塩基、例えばメ
チルアミンまたはヒドラジンで処理してフタールイミド
基を除去し、式
チルアミンまたはヒドラジンで処理してフタールイミド
基を除去し、式
【化16】 の1−アミノピロールを得る。この反応は、一般に、約
0℃〜150℃、好ましくは20〜25℃の温度でジメ
チルホルムアミドのような極性有機溶剤中で0.5〜1
8時間実施される。1−フタールイミドピロールは、Fl
itsch等〔Chem. Ber. 1969, 102, 3268〜3276頁〕によ
り説明されている方法を使用して製造することができ
る。
0℃〜150℃、好ましくは20〜25℃の温度でジメ
チルホルムアミドのような極性有機溶剤中で0.5〜1
8時間実施される。1−フタールイミドピロールは、Fl
itsch等〔Chem. Ber. 1969, 102, 3268〜3276頁〕によ
り説明されている方法を使用して製造することができ
る。
【0014】限定のために示すものではないが、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下において、1
−アミノピロールを式(VII)
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはジイソプロピ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下において、1
−アミノピロールを式(VII)
【化17】 (式中、R5は、限定のために示すものではないが、低
級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルのような保護基である)の化合物と反応させ
て式(VIII)
級アルコキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルのような保護基である)の化合物と反応させ
て式(VIII)
【化18】 の化合物を得る。
【0015】この反応は、典型的には、0〜100℃、
好ましくは20〜25℃の温度でジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶剤中で0.5〜18時間行われる。典型的には、
反応は、撹拌下周囲温度で、約4時間実施される。反応
は、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの存在下に
行うことができる。
好ましくは20〜25℃の温度でジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶剤中で0.5〜18時間行われる。典型的には、
反応は、撹拌下周囲温度で、約4時間実施される。反応
は、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの存在下に
行うことができる。
【0016】式(VIII)の化合物の保護基は、当業者に
知られている手段により除去することができる。例え
ば、R5がカルボベンジルオキシ(CBZ)である場合
は、それは、パラジウム/炭素またはパラジウム/硫酸
バリウムのような貴金属触媒の存在に化合物(VIII)を
水素化分解することにより除去して化合物(IX)
知られている手段により除去することができる。例え
ば、R5がカルボベンジルオキシ(CBZ)である場合
は、それは、パラジウム/炭素またはパラジウム/硫酸
バリウムのような貴金属触媒の存在に化合物(VIII)を
水素化分解することにより除去して化合物(IX)
【化19】 を得ることができる。典型的には、この反応は、20〜
60℃の温度でメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような適当な溶剤中で実施される。
60℃の温度でメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのような適当な溶剤中で実施される。
【0017】R5がt−ブトキシカルボニル部分である
場合は、該基を、0〜60℃、好ましくは0〜25℃の
温度で酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、メタノールまたはエタノールのような有機溶剤中で
塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸
の存在下で加水分解して式(IX)の化合物を得ることが
できる。
場合は、該基を、0〜60℃、好ましくは0〜25℃の
温度で酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、メタノールまたはエタノールのような有機溶剤中で
塩酸、臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸
の存在下で加水分解して式(IX)の化合物を得ることが
できる。
【0018】式(I)のR1が低級アルキルである化合
物を製造するために、化合物(VIII)を、適当な塩基の
存在下に、適当なアルキル化剤、例えば低級アルキルハ
ライド、例えばヨードメタンまたはブロモプロパンまた
はジ低級アルキルサルフェート、例えば硫酸ジメチルま
たは硫酸ジエチルと反応させて式(X)
物を製造するために、化合物(VIII)を、適当な塩基の
存在下に、適当なアルキル化剤、例えば低級アルキルハ
ライド、例えばヨードメタンまたはブロモプロパンまた
はジ低級アルキルサルフェート、例えば硫酸ジメチルま
たは硫酸ジエチルと反応させて式(X)
【化20】 (式中、R1は低級アルキルである)の化合物を得る。
【0019】R2がアシルオキシ低級アルキルである化
合物を製造するために、ピリジンの存在下に、R2が低
級アルカノールである化合物(VIII)を酸無水物(R7C
O2)O(式中、R7は水素または低級アルキルである)
またはギ酸−酢酸無水物の場合における混合酸無水物と
反応させる。この反応は、典型的には、0〜60℃の温
度で0.5〜18時間実施される。
合物を製造するために、ピリジンの存在下に、R2が低
級アルカノールである化合物(VIII)を酸無水物(R7C
O2)O(式中、R7は水素または低級アルキルである)
またはギ酸−酢酸無水物の場合における混合酸無水物と
反応させる。この反応は、典型的には、0〜60℃の温
度で0.5〜18時間実施される。
【0020】式(XI)
【化21】 (式中、R6は低級アルキルである)の化合物を製造する
ために、1−フタルイミドピロールを塩化アセチルまた
は他の適当なアシル化剤と反応させて式(XII)
ために、1−フタルイミドピロールを塩化アセチルまた
は他の適当なアシル化剤と反応させて式(XII)
【化22】 の化合物を得る。
【0021】次に、化合物(XII)をジメチルホルムア
ミドのような極性有機溶剤中で適当な塩基、好ましくは
メチルアミンで処理して式(XIII)
ミドのような極性有機溶剤中で適当な塩基、好ましくは
メチルアミンで処理して式(XIII)
【化23】 の化合物を得る。
【0022】化合物(XIII)を、式
【化24】 (式中、R5は保護基、例えばt−ブトキシカルボニル
またはカルボベンジルオキシである)の化合物と反応さ
せて化合物(XI)(式中、R5は保護基、例えばt−ブ
トキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシである)
を得、次にこの化合物を上述したように脱保護して式
(VI)
またはカルボベンジルオキシである)の化合物と反応さ
せて化合物(XI)(式中、R5は保護基、例えばt−ブ
トキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシである)
を得、次にこの化合物を上述したように脱保護して式
(VI)
【化25】 の化合物を得る。
【0023】R6がヘテロアリールである化合物(XI)
を製造するために、1−フタルイミドピロールを、ヘテ
ロアリール−置換カルボン酸またはヘテロアリールカル
ボニルクロライドのような適当な剤と反応させる。上記
カルボン酸を使用する場合は、この酸を、ジクロロメタ
ンのような適当な溶剤の懸濁液中で、塩化オキザリルま
たは他の適当な剤と反応させる。塩化錫(IV)のような
触媒を加えそして1−フタルイミドピロールを、15〜
60分にわたって小量ずつ導入する。この反応は、典型
的には、約−40℃〜0℃の温度で0.5〜2時間行わ
れる。ヘテロアリール置換カルボニルクロライドを使用
する場合は、同様な工程が行われる。しかしながら、塩
化オキザリルは使用しない。
を製造するために、1−フタルイミドピロールを、ヘテ
ロアリール−置換カルボン酸またはヘテロアリールカル
ボニルクロライドのような適当な剤と反応させる。上記
カルボン酸を使用する場合は、この酸を、ジクロロメタ
ンのような適当な溶剤の懸濁液中で、塩化オキザリルま
たは他の適当な剤と反応させる。塩化錫(IV)のような
触媒を加えそして1−フタルイミドピロールを、15〜
60分にわたって小量ずつ導入する。この反応は、典型
的には、約−40℃〜0℃の温度で0.5〜2時間行わ
れる。ヘテロアリール置換カルボニルクロライドを使用
する場合は、同様な工程が行われる。しかしながら、塩
化オキザリルは使用しない。
【0024】得られたヘテロカルボニル置換フタルイミ
ドを、適当な塩基、例えばメチルアミンで処理してフタ
ールイミド基を除去しそして相当する1−アミノピロー
ル化合物を得る。この反応は、一般に、約0〜40℃の
温度でジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中で
0.5〜24時間行われる。次に、このヘテロアリール
カルボニル置換1−アミノピロールを、上述したように
反応させてアミノアセトアミドヘテロアリールアシルピ
ロールを得る。
ドを、適当な塩基、例えばメチルアミンで処理してフタ
ールイミド基を除去しそして相当する1−アミノピロー
ル化合物を得る。この反応は、一般に、約0〜40℃の
温度でジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中で
0.5〜24時間行われる。次に、このヘテロアリール
カルボニル置換1−アミノピロールを、上述したように
反応させてアミノアセトアミドヘテロアリールアシルピ
ロールを得る。
【0025】式
【化26】 の3−ベンゾイルアミノピロールおよび誘導体は、以下
の方法で製造される。
の方法で製造される。
【0026】水酸化カリウムまたは他の適当な塩基中で
式
式
【化27】 の3−ベンゾイルピロールをヒドロキシルアミン−O−
スルホン酸と反応させて式
スルホン酸と反応させて式
【化28】 の1−アミノ−3−ベンゾイルピロールを得る。
【0027】この反応は、典型的には、約0〜25℃の
温度で(または室温で)、ジメチルホルムアミドのよう
な適当な溶剤の存在下に0.5〜4時間行われる。次
に、化合物(XVII)を式(VII)(式中、R5は低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルである)の化合物と反応させて化合物(XV)を得
る。
温度で(または室温で)、ジメチルホルムアミドのよう
な適当な溶剤の存在下に0.5〜4時間行われる。次
に、化合物(XVII)を式(VII)(式中、R5は低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルである)の化合物と反応させて化合物(XV)を得
る。
【0028】次に、化合物(XV)を上述したように処理
し脱保護して化合物(XVIII)
し脱保護して化合物(XVIII)
【化29】 を得る。
【0029】Xがハロゲンである式(I)の化合物を製
造するために、場合によってはアゾビス(イソブチロニ
トリル)のような触媒の存在下に、1−フタルイミドピ
ロールを、N−クロロサクシンイミドまたはN−ブロモ
サクシンイミドのようなハロゲン剤と反応させて所望の
化合物を得る。典型的には、この反応は、約20〜45
℃の温度で適当な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ドまたは四塩化炭素中で1〜3時間実施される。
造するために、場合によってはアゾビス(イソブチロニ
トリル)のような触媒の存在下に、1−フタルイミドピ
ロールを、N−クロロサクシンイミドまたはN−ブロモ
サクシンイミドのようなハロゲン剤と反応させて所望の
化合物を得る。典型的には、この反応は、約20〜45
℃の温度で適当な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ドまたは四塩化炭素中で1〜3時間実施される。
【0030】mまたはnが≧2である、すなわち、さら
にグリシンアミド鎖の延長された式(I)の化合物を製
造するために、4−アミノ酪酸またはβ−アラニンのよ
うなアミノ酸を、トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな塩基および2−(t−ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ)−2−フェニルアセトニトリルのようなアミノ−
保護試薬と反応させる。次に、形成されたN−保護され
たアミノ酸を上述したようにして1−アミノピロールお
よびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せて所望の生成物を得る。
にグリシンアミド鎖の延長された式(I)の化合物を製
造するために、4−アミノ酪酸またはβ−アラニンのよ
うなアミノ酸を、トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな塩基および2−(t−ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ)−2−フェニルアセトニトリルのようなアミノ−
保護試薬と反応させる。次に、形成されたN−保護され
たアミノ酸を上述したようにして1−アミノピロールお
よびN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せて所望の生成物を得る。
【0031】本発明の化合物は、グリシン半アゴニスト
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用であり、そしてそ
の結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療
に使用される。これらの有用性は、以下のインビトロお
よびインビボ検査により証明される。
としておよび学習および記憶の増強および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療に有用であり、そしてそ
の結果、アルツハイマー病および他の老年性痴呆の治療
に使用される。これらの有用性は、以下のインビトロお
よびインビボ検査により証明される。
【0032】〔3H〕グリシン結合 目的 :このアッセイは、放射リガンドとして〔3H〕グ
リシンを使用して、N−メチル−D−アルパルテート
(NMDA)レセプター複合体と関連するグリシン結合
部位に対する化合物の親和性の評価するために使用され
る。
リシンを使用して、N−メチル−D−アルパルテート
(NMDA)レセプター複合体と関連するグリシン結合
部位に対する化合物の親和性の評価するために使用され
る。
【0033】序論 アミノ酸グリシンは、NMDAサブタイプの興奮性アミ
ノ酸レセプターの活性化を調節(modulate)しそしてか
かる活性化に対する必要条件である。グリシンは、試験
管内において〔3H〕TCP結合(TCP−1−〔1−
(2−チエニル)シクロヘキシル〕ピペリジン)および
〔3H〕ノルエピネフリン放出の刺激に対する1−グル
タメートまたはNMDAの作用を強化しそして生体内に
おいて、小脳におけるグルタメート活性化cGMP応答
の正のモジョレーターとして作用することが証明されて
いる。グリシンの存在を必要とするNMDAの活性化
は、学習プロセスに重要なものであるシナプスのプラス
チシティー(plasticity)の1タイプのロング−ターム
ポテンチェーション(long-term potentiation)(LT
P)の誘発に対して必要である。脳中における〔3H〕グ
リシン結合部位は、NMDAレセプター複合体と関連す
るストリキニーネ非感受性部位として同定されそして特
徴づけられている。オートラジオグラフィー研究は、〔
3H〕グリシンおよび〔3H〕TCP(NMDAイオンチ
ャンネル放射リガンド)結合部位の同様な分布を証明し
ている。グリシン部位と相互作用する化合物は、NMD
Aレセプター機能の調節に対して新規な作用機構を提供
する。
ノ酸レセプターの活性化を調節(modulate)しそしてか
かる活性化に対する必要条件である。グリシンは、試験
管内において〔3H〕TCP結合(TCP−1−〔1−
(2−チエニル)シクロヘキシル〕ピペリジン)および
〔3H〕ノルエピネフリン放出の刺激に対する1−グル
タメートまたはNMDAの作用を強化しそして生体内に
おいて、小脳におけるグルタメート活性化cGMP応答
の正のモジョレーターとして作用することが証明されて
いる。グリシンの存在を必要とするNMDAの活性化
は、学習プロセスに重要なものであるシナプスのプラス
チシティー(plasticity)の1タイプのロング−ターム
ポテンチェーション(long-term potentiation)(LT
P)の誘発に対して必要である。脳中における〔3H〕グ
リシン結合部位は、NMDAレセプター複合体と関連す
るストリキニーネ非感受性部位として同定されそして特
徴づけられている。オートラジオグラフィー研究は、〔
3H〕グリシンおよび〔3H〕TCP(NMDAイオンチ
ャンネル放射リガンド)結合部位の同様な分布を証明し
ている。グリシン部位と相互作用する化合物は、NMD
Aレセプター機能の調節に対して新規な作用機構を提供
する。
【0034】操作:(この操作はMonahan等の方法の変
法である) A. 試薬 1. 緩衝液A:0.5Mトリスマレエート(pH7.4) トリスマレエート59.3g 0.5リットルにする。pHを0.5Mトリス塩基で7.4
に調節する。 2. 緩衝液B:50mMトリスマレエート(pH7.4) 緩衝液Aを蒸留水で1:10に希釈し、pHを50mMトリ
スマレエート(酸)または50mMトリス塩基で調節す
る。
法である) A. 試薬 1. 緩衝液A:0.5Mトリスマレエート(pH7.4) トリスマレエート59.3g 0.5リットルにする。pHを0.5Mトリス塩基で7.4
に調節する。 2. 緩衝液B:50mMトリスマレエート(pH7.4) 緩衝液Aを蒸留水で1:10に希釈し、pHを50mMトリ
スマレエート(酸)または50mMトリス塩基で調節す
る。
【0035】3. グリシン、5×10-2M グリシン3.755mgを蒸留水1.0mlで溶解する。検査
管に20μlを加えて、10-3Mの最終濃度とする。 4. 〔3H〕グリシン(特異的活性45〜50Ci/ミ
リモル)は、New England Nuclearから得た。IC50測
定に対して、200nMの原溶液を蒸留水で製造する。5
0μlを加えて10nMの最終検査濃度を得る。 5. 試験化合物。5mMの原溶液を適当な溶剤を使用し
て製造しそして検査における最終濃度が10-4〜10-7
Mの範囲にあるように連続的に希釈する。化合物の力価
によってより高いまたはより低い濃度を使用することが
できる。
管に20μlを加えて、10-3Mの最終濃度とする。 4. 〔3H〕グリシン(特異的活性45〜50Ci/ミ
リモル)は、New England Nuclearから得た。IC50測
定に対して、200nMの原溶液を蒸留水で製造する。5
0μlを加えて10nMの最終検査濃度を得る。 5. 試験化合物。5mMの原溶液を適当な溶剤を使用し
て製造しそして検査における最終濃度が10-4〜10-7
Mの範囲にあるように連続的に希釈する。化合物の力価
によってより高いまたはより低い濃度を使用することが
できる。
【0036】6. トライトン−X 100〔10%
(v/v)〕 トライトン−X 100の原溶液(10%)を製造しそ
して冷却器中で貯蔵することができる。トライトン−X
100の1.0mlを蒸留水で10.0mlにうすめる。検
査の日に、組織均質化物(1:15希釈)を、0.04
%(v/v)の最終濃度を与える10%溶液と一緒に予
備培養する。
(v/v)〕 トライトン−X 100の原溶液(10%)を製造しそ
して冷却器中で貯蔵することができる。トライトン−X
100の1.0mlを蒸留水で10.0mlにうすめる。検
査の日に、組織均質化物(1:15希釈)を、0.04
%(v/v)の最終濃度を与える10%溶液と一緒に予
備培養する。
【0037】B. 組織標本 雄のウィスターラットの皮質を氷上で解剖しそして70
にセットしたテッシュマイザー(Tissumizer)を使用し
て、氷冷0.32Mシュクロース(1:15w/v)中
で30秒均質化する。3つの皮質を1つの標本に対して
プールする。均質化物を、1,000gで10分遠心分
離する。上澄液を、20,000gで20分遠心分離す
る。ペレットを、氷冷蒸留水15容量中に再懸濁(70
にセットしたテッシュマイザー、15秒)しそして7,
600gで20分遠心分離する。上澄液を貯蔵する。ペ
レットの上部の鈍黄色の層を渦巻き撹拌により除去しそ
して上澄液に加える。この上澄液を48,000で20
分遠心分離する。ペレットを冷蒸留水15容量を使用し
て再懸濁しそして遠心分離する。上澄液を捨てそしてペ
レットを−70℃で貯蔵する。
にセットしたテッシュマイザー(Tissumizer)を使用し
て、氷冷0.32Mシュクロース(1:15w/v)中
で30秒均質化する。3つの皮質を1つの標本に対して
プールする。均質化物を、1,000gで10分遠心分
離する。上澄液を、20,000gで20分遠心分離す
る。ペレットを、氷冷蒸留水15容量中に再懸濁(70
にセットしたテッシュマイザー、15秒)しそして7,
600gで20分遠心分離する。上澄液を貯蔵する。ペ
レットの上部の鈍黄色の層を渦巻き撹拌により除去しそ
して上澄液に加える。この上澄液を48,000で20
分遠心分離する。ペレットを冷蒸留水15容量を使用し
て再懸濁しそして遠心分離する。上澄液を捨てそしてペ
レットを−70℃で貯蔵する。
【0038】検査の日に、ペレットを氷冷50mMトリス
マレエート(pH7.4)の15容量に再懸濁する。均質
化物を0.04%(v/v)の最終濃度のトライトン−
Xと一緒に撹拌しながら37℃で30分予備培養する。
この懸濁液を48,000gで20分遠心分離する。ペ
レットを、冷緩衝液で再懸濁することによりさらに3回
洗浄しその遠心分離する。最終ペレットを、もとの湿潤
重量の25倍の容量に再懸濁する。
マレエート(pH7.4)の15容量に再懸濁する。均質
化物を0.04%(v/v)の最終濃度のトライトン−
Xと一緒に撹拌しながら37℃で30分予備培養する。
この懸濁液を48,000gで20分遠心分離する。ペ
レットを、冷緩衝液で再懸濁することによりさらに3回
洗浄しその遠心分離する。最終ペレットを、もとの湿潤
重量の25倍の容量に再懸濁する。
【0039】C. アッセイ 1. 三重に検査管を製造する。 蒸留水 380μl 緩衝液A、0.5Mトリスマレエート(pH7.4) 50μl グリシン(最終検査10-3M)または蒸留水また適当な濃度の阻害剤 20μl 〔3H〕グリシン(最終濃度10nM) 50μl 組織均質化物 500μl 最終容量 1000μl
【0040】2. 組織の添加後、管を、氷浴中0〜4
℃で20分培養する。結合は、20分の遠心分離により
終了する。管を氷に戻す。上澄液をアスピレターで分離
しそして捨てる。ペレットを分解を避けるように氷冷緩
衝液1mlで注意深く2度すすぎそしてペレットをシンチ
レーション液体2mlで渦巻き撹拌することによりシンチ
レーションバイアルに移し、管を2mlで2回すすぎそし
てさらにシンチレーション液体4mlを加える。 3. 特異的結合は、10-3Mグリシンの不存在下また
は存在下における結合の差から測定するそして典型的に
は全結合の60〜70%である。競合化合物のIC50値
は、データのログ−プロビットにより計算される。文献 1. Monahan, J.B.等J. Neurochem. 53, 370〜375 (1
989)。
℃で20分培養する。結合は、20分の遠心分離により
終了する。管を氷に戻す。上澄液をアスピレターで分離
しそして捨てる。ペレットを分解を避けるように氷冷緩
衝液1mlで注意深く2度すすぎそしてペレットをシンチ
レーション液体2mlで渦巻き撹拌することによりシンチ
レーションバイアルに移し、管を2mlで2回すすぎそし
てさらにシンチレーション液体4mlを加える。 3. 特異的結合は、10-3Mグリシンの不存在下また
は存在下における結合の差から測定するそして典型的に
は全結合の60〜70%である。競合化合物のIC50値
は、データのログ−プロビットにより計算される。文献 1. Monahan, J.B.等J. Neurochem. 53, 370〜375 (1
989)。
【0041】〔3H〕TPC結合の強化 グルタメートは、中枢神経系における主な興奮性神経伝
達物質であるとみなされている。さらに、グルタメート
は、虚血性ストレス(例えば発作)によるニューロンの
損傷および喪失のような多数の病理学的疾患およびハン
チングトン病、筋萎縮性外側硬化症、神経ラチリスム、
アルツハイマー病などのような神経退化疾患に関与する
ものであると仮定されている。中枢ドパミン作動性−グ
ルタメート作動性の釣合は、また、運動不能疾患(例え
ばパーキンソン病)および精神病(例えば精神分裂病)
に対して重要であることが示唆されている。
達物質であるとみなされている。さらに、グルタメート
は、虚血性ストレス(例えば発作)によるニューロンの
損傷および喪失のような多数の病理学的疾患およびハン
チングトン病、筋萎縮性外側硬化症、神経ラチリスム、
アルツハイマー病などのような神経退化疾患に関与する
ものであると仮定されている。中枢ドパミン作動性−グ
ルタメート作動性の釣合は、また、運動不能疾患(例え
ばパーキンソン病)および精神病(例えば精神分裂病)
に対して重要であることが示唆されている。
【0042】グルタメートのシナプス後作用は、N−メ
チル−D−アスパルテート(NMDA)および非−NM
DA(キスクアレート、カイネート)レセプターサブタ
イプとして分類される種々なグルタメートレセプターサ
ブタイプによって媒介される。グルタメートレセプター
サブタイプの中で、NMDAレセプターは、広範囲にわ
たり研究されている。このレセプターは、アゴニスト結
合部位(NMDA部位)およびマグネシウムおよびPC
P、TCPおよびデキストロメトルファンを包含する他
のリガンドに対する結合部位を有する陽イオンチャンネ
ルからなる。亜鉛、ポリアミンおよびグリシンに対する
結合部位を包含するNMDAレセプターと関連する多数
の調節部位が同定されている。グリシン部位は、アルツ
ハイマー病を包含する種々な型の認識損傷の治療に対す
る治療標的を与える。
チル−D−アスパルテート(NMDA)および非−NM
DA(キスクアレート、カイネート)レセプターサブタ
イプとして分類される種々なグルタメートレセプターサ
ブタイプによって媒介される。グルタメートレセプター
サブタイプの中で、NMDAレセプターは、広範囲にわ
たり研究されている。このレセプターは、アゴニスト結
合部位(NMDA部位)およびマグネシウムおよびPC
P、TCPおよびデキストロメトルファンを包含する他
のリガンドに対する結合部位を有する陽イオンチャンネ
ルからなる。亜鉛、ポリアミンおよびグリシンに対する
結合部位を包含するNMDAレセプターと関連する多数
の調節部位が同定されている。グリシン部位は、アルツ
ハイマー病を包含する種々な型の認識損傷の治療に対す
る治療標的を与える。
【0043】グリシン調節部位(グリシンB部位)は、
ストリキニンに非感受性であり、これに反して、脊髄ニ
ューロンに関連するストリキニン感受性グリシン結合部
位は、グリシンA部位と称されている。ラットの皮質膜
のよく洗浄した標本において、NMDAは、濃度依存性
の方法で〔3H〕TCPの特異的結合を増大し(EC50=
3.1μM)そしてグリシン(1μM)の添加は、1.7
のファクターまでNMDAの最高作用を強化する。この
標本は、NMDA関連ストリキニン−非感受性グリシン
調節部位における化合物の作用を評価するために使用す
ることができる。化合物は、この部位におけるグリシン
様アゴニスト(グリシンの最高作用に相当する作用を与
える化合物)またはグリシン半アゴニスト(グリシンの
最高作用よ理低い作用を与える化合物)として特徴づけ
られる。基本型のグリシン半アゴニストは、D−シクロ
セリンである。
ストリキニンに非感受性であり、これに反して、脊髄ニ
ューロンに関連するストリキニン感受性グリシン結合部
位は、グリシンA部位と称されている。ラットの皮質膜
のよく洗浄した標本において、NMDAは、濃度依存性
の方法で〔3H〕TCPの特異的結合を増大し(EC50=
3.1μM)そしてグリシン(1μM)の添加は、1.7
のファクターまでNMDAの最高作用を強化する。この
標本は、NMDA関連ストリキニン−非感受性グリシン
調節部位における化合物の作用を評価するために使用す
ることができる。化合物は、この部位におけるグリシン
様アゴニスト(グリシンの最高作用に相当する作用を与
える化合物)またはグリシン半アゴニスト(グリシンの
最高作用よ理低い作用を与える化合物)として特徴づけ
られる。基本型のグリシン半アゴニストは、D−シクロ
セリンである。
【0044】操作:(この操作はSnell等の方法の変法
である) 犠牲後直ぐに雄のスプラーグダウレーラット(Sprague
Dawley rat)から得られた皮質組織または1ケ月以内−
60℃で凍結された同じ皮質組織から、粗シナプトソー
ム均質化物を製造する。組織を、氷冷0.32Mシュク
ロース中でポリトロン(Polytron)により均質化しそし
て1000gで20分遠心分離する。得られた上澄液を
傾瀉分離しそして17,500gで再遠心分離する。そ
れから、得られたペレットを、氷冷蒸留水50容量中で
再懸濁しそして37℃で30分崩壊し次いで36,00
0gで20分遠心分離する。得られたペレットは、10
mMのHEPES:Na HEPES緩衝液(4℃でpH7.
5)50容量中の再懸濁によって第2の崩壊および洗浄
を行う。均質化物を、再び遠心分離(36,000g、
20分)し、HEPES緩衝液30容量中で再懸濁しそ
して結合実験に使用するまで、−60℃で凍結する。検
査の当日、均質化物を解凍しそして使用前に緩衝液30
容量で3回洗浄する。凍結した組織から得られた均質化
物と新鮮な組織から得られた均質化物における結合に
は、認め得る差はない。
である) 犠牲後直ぐに雄のスプラーグダウレーラット(Sprague
Dawley rat)から得られた皮質組織または1ケ月以内−
60℃で凍結された同じ皮質組織から、粗シナプトソー
ム均質化物を製造する。組織を、氷冷0.32Mシュク
ロース中でポリトロン(Polytron)により均質化しそし
て1000gで20分遠心分離する。得られた上澄液を
傾瀉分離しそして17,500gで再遠心分離する。そ
れから、得られたペレットを、氷冷蒸留水50容量中で
再懸濁しそして37℃で30分崩壊し次いで36,00
0gで20分遠心分離する。得られたペレットは、10
mMのHEPES:Na HEPES緩衝液(4℃でpH7.
5)50容量中の再懸濁によって第2の崩壊および洗浄
を行う。均質化物を、再び遠心分離(36,000g、
20分)し、HEPES緩衝液30容量中で再懸濁しそ
して結合実験に使用するまで、−60℃で凍結する。検
査の当日、均質化物を解凍しそして使用前に緩衝液30
容量で3回洗浄する。凍結した組織から得られた均質化
物と新鮮な組織から得られた均質化物における結合に
は、認め得る差はない。
【0045】すべての結合検査は、1mlの最終容量中で
2.5nM〔3H〕TCP(40Ci/ミリモル:New Englan
d Nuclear)と一緒に均質化物(1つの検査管当り約0.
2mgの蛋白質)を25℃で120分間培養することによ
って、遂行する。非特異的結合は、100μMのPCP
の存在下で測定される。検査管は、以下に示すようにし
て三重に製造する。 蒸留水 360μl 0.1M HEPES緩衝液(pH7.5) 50μl L−グルタミン酸〔5×10-6M(最終濃度=10-7M)〕 20μl グリシン(最終濃度10-8〜10-3M)または化合物(最終濃度10-8〜10-3 M)または蒸留水またはPCP(最終濃度100μM) 20μl 〔3H〕TCP 50μl 組織均質化物 500μl 最終容量 1,000μl
2.5nM〔3H〕TCP(40Ci/ミリモル:New Englan
d Nuclear)と一緒に均質化物(1つの検査管当り約0.
2mgの蛋白質)を25℃で120分間培養することによ
って、遂行する。非特異的結合は、100μMのPCP
の存在下で測定される。検査管は、以下に示すようにし
て三重に製造する。 蒸留水 360μl 0.1M HEPES緩衝液(pH7.5) 50μl L−グルタミン酸〔5×10-6M(最終濃度=10-7M)〕 20μl グリシン(最終濃度10-8〜10-3M)または化合物(最終濃度10-8〜10-3 M)または蒸留水またはPCP(最終濃度100μM) 20μl 〔3H〕TCP 50μl 組織均質化物 500μl 最終容量 1,000μl
【0046】結合反応は、フィルターへの結合を減少さ
せるために0.05%ポリエチレンイミン中で20〜3
0分間予備浸漬したGF/Cガラス繊維フィルター上で
真空濾過することにより終了する。濾過し次いで氷冷緩
衝液4mlで2回洗浄しそして保持された放射能を、液体
シンチレーションスペクトロメーターにより測定する。
蛋白質濃度は、ブラドホード(Bradford)の方法〔Anal,
Biochem, 72 (1976)〕により測定する。文献 1. L.D. Snell等、Neuroscience Letters, 83, 313
〜317 (1987)。 上記検査における本発明の若干の化合物の結果を表1に
示す。
せるために0.05%ポリエチレンイミン中で20〜3
0分間予備浸漬したGF/Cガラス繊維フィルター上で
真空濾過することにより終了する。濾過し次いで氷冷緩
衝液4mlで2回洗浄しそして保持された放射能を、液体
シンチレーションスペクトロメーターにより測定する。
蛋白質濃度は、ブラドホード(Bradford)の方法〔Anal,
Biochem, 72 (1976)〕により測定する。文献 1. L.D. Snell等、Neuroscience Letters, 83, 313
〜317 (1987)。 上記検査における本発明の若干の化合物の結果を表1に
示す。
【0047】
【表1】
【0048】ラットにおけるステップ−ダウン(STE
P−DOWN)受動的回避の増強 グリシンまたはアセチルコリン伝達を増強する化合物
は、ベヒクル処理した動物に比較して、“ステップ−ダ
ウン”に対するラットの受動回避潜伏時間をかなり増加
することが証明されている。この検査においては、ラッ
トが木製プラットフォームから降りそして次に低いレベ
ルの足ショックを受ける。24時間後にラットを、受動
的回避行動を習得しそして思い出す能力、すなわち、プ
ラットフォーム上に滞留する能力について、観察する。
P−DOWN)受動的回避の増強 グリシンまたはアセチルコリン伝達を増強する化合物
は、ベヒクル処理した動物に比較して、“ステップ−ダ
ウン”に対するラットの受動回避潜伏時間をかなり増加
することが証明されている。この検査においては、ラッ
トが木製プラットフォームから降りそして次に低いレベ
ルの足ショックを受ける。24時間後にラットを、受動
的回避行動を習得しそして思い出す能力、すなわち、プ
ラットフォーム上に滞留する能力について、観察する。
【0049】体重275〜325gの雄のスプラグ−ダ
ウレー(Sprague Dawley)ラット(チャールスリバー)
を、この受動的回避操作に使用する。食べ物および水を
自由に摂取できる飼育箱(1ケージ当り5匹のラット)
に11/2週間順応させた後、ラットを、試験の1日目に
実験室に移しそして実験の場所および研究者に順応させ
る。ラットを標識(尾に印をつける)しそして研究者が
手で取扱って、実験室(30.5×25×27cm)中の
木製のプラットフォーム(14×10.5×3.5cm)上
にそっと置く。この実験室は、単一の部屋照明および外
部音響を遮断するためにホワイトノイズゼネレーターを
具備している。動物がプラットフォームから降りたら
(すべての4本の足が2cmごとの等しい間隔のグリッド
床に接触したら)すぐに、尾のつけ根をつかんでもち上
げてそしてホームゲージそしてそれから飼育箱に戻す。
ウレー(Sprague Dawley)ラット(チャールスリバー)
を、この受動的回避操作に使用する。食べ物および水を
自由に摂取できる飼育箱(1ケージ当り5匹のラット)
に11/2週間順応させた後、ラットを、試験の1日目に
実験室に移しそして実験の場所および研究者に順応させ
る。ラットを標識(尾に印をつける)しそして研究者が
手で取扱って、実験室(30.5×25×27cm)中の
木製のプラットフォーム(14×10.5×3.5cm)上
にそっと置く。この実験室は、単一の部屋照明および外
部音響を遮断するためにホワイトノイズゼネレーターを
具備している。動物がプラットフォームから降りたら
(すべての4本の足が2cmごとの等しい間隔のグリッド
床に接触したら)すぐに、尾のつけ根をつかんでもち上
げてそしてホームゲージそしてそれから飼育箱に戻す。
【0050】2日目に、ラットを実験室に戻しそして再
び30分間実験室に順応させる。試験の30分前に、ラ
ットに、ベヒクルまたは化合物を、1ml/kgの投与容量
で、腹腔内的に投与する。それから、ラットを木製のプ
ラットフォーム上に静かにおきそしてステップ−ダウン
に対するラットの潜伏時間(秒)を記録する。すべての
4本の足がグリッドに接触した場合に、0.28mAの低
いレベルの電気ショックが、Coulbourn Instrumentsグ
リッド床ショッカーにより3秒間与えられる。ショック
が止んだときに、ラットを直ぐに実験室から出しそして
ホームゲージに移す。60秒以内に降りないラットは、
電気ショックを与えるためにプラットフォームから押出
す。15分後にこの操作を繰返した。それから、ラット
を飼育箱に戻す。
び30分間実験室に順応させる。試験の30分前に、ラ
ットに、ベヒクルまたは化合物を、1ml/kgの投与容量
で、腹腔内的に投与する。それから、ラットを木製のプ
ラットフォーム上に静かにおきそしてステップ−ダウン
に対するラットの潜伏時間(秒)を記録する。すべての
4本の足がグリッドに接触した場合に、0.28mAの低
いレベルの電気ショックが、Coulbourn Instrumentsグ
リッド床ショッカーにより3秒間与えられる。ショック
が止んだときに、ラットを直ぐに実験室から出しそして
ホームゲージに移す。60秒以内に降りないラットは、
電気ショックを与えるためにプラットフォームから押出
す。15分後にこの操作を繰返した。それから、ラット
を飼育箱に戻す。
【0051】3日目、ラットを実験室に戻しそして実験
場に30分間順応させた後に、木製のプラットフォーム
上に静かにおきそしてステップ−ダウン(ショックな
し)に対する潜伏時間を測定する。
場に30分間順応させた後に、木製のプラットフォーム
上に静かにおきそしてステップ−ダウン(ショックな
し)に対する潜伏時間を測定する。
【0052】3日目(習得後24時間)のそれぞれの薬
剤群の潜伏時間を、非−パラメトリックMann-Whitney U
試験によって、ベヒクル比較対照群の潜伏時間と比較す
る。比較対照に比較してステップ−ダウンに対するメジ
アン潜伏時間の有意な増加を示す群は、学習の増進を示
すものと見做される。この検査における本発明の若干の
化合物の結果を、表2に示す。
剤群の潜伏時間を、非−パラメトリックMann-Whitney U
試験によって、ベヒクル比較対照群の潜伏時間と比較す
る。比較対照に比較してステップ−ダウンに対するメジ
アン潜伏時間の有意な増加を示す群は、学習の増進を示
すものと見做される。この検査における本発明の若干の
化合物の結果を、表2に示す。
【0053】
【表2】
【0054】ラットにおけるT迷路の増強された交互の
仕事 体重450〜700gの雄のウィスターラット(Wister
rat)(チャールスリバー)を、T−迷路操作に使用す
る。ラットを、食べ物および水を自由に摂取できる飼育
箱中で標準実験条件下で収容(1ケージ当り3匹のラッ
ト)した。訓練および試験中、動物をうす暗い照明の試
験室に移しそして30分間順応させる。Lafayetle Inst
ruments T−迷路は、出発箱(30×20cm)、選択点
への小路(30×20cm)、選択点面積(25×25c
m)および迷路の床として役立つショックグリッド(11
/2cmごとの格子)を有する2つの目標領域(30×20c
m)からなる。迷路中のそれぞれのセッション(sessio
n)は、マイクロプロセッサーによりコントロールされ
る。
仕事 体重450〜700gの雄のウィスターラット(Wister
rat)(チャールスリバー)を、T−迷路操作に使用す
る。ラットを、食べ物および水を自由に摂取できる飼育
箱中で標準実験条件下で収容(1ケージ当り3匹のラッ
ト)した。訓練および試験中、動物をうす暗い照明の試
験室に移しそして30分間順応させる。Lafayetle Inst
ruments T−迷路は、出発箱(30×20cm)、選択点
への小路(30×20cm)、選択点面積(25×25c
m)および迷路の床として役立つショックグリッド(11
/2cmごとの格子)を有する2つの目標領域(30×20c
m)からなる。迷路中のそれぞれのセッション(sessio
n)は、マイクロプロセッサーによりコントロールされ
る。
【0055】はじめに、2週間にわたってそれぞれの週
当り連続して5日間、迷路における70%より大なる選
択の正確さが得られるまで動物を訓練する。迷路に10
分間慣らした後、訓練を開始する。すべての増強された
交互のセッション(reinforced alternation session
s)は、10回のランダムな偽の対の試験(trial)から
なる。それぞれの対の第1の試験は、一方の目標箱の戸
のみが開放されているので、動物が左または右の目標箱
に行くことを強制する強制試験である。第2の試験は、
両方の目標箱の戸が開放されている選択試験であり、そ
して正しい応答は上述した強制試験において入った目標
の反対側の目標に入ることである。
当り連続して5日間、迷路における70%より大なる選
択の正確さが得られるまで動物を訓練する。迷路に10
分間慣らした後、訓練を開始する。すべての増強された
交互のセッション(reinforced alternation session
s)は、10回のランダムな偽の対の試験(trial)から
なる。それぞれの対の第1の試験は、一方の目標箱の戸
のみが開放されているので、動物が左または右の目標箱
に行くことを強制する強制試験である。第2の試験は、
両方の目標箱の戸が開放されている選択試験であり、そ
して正しい応答は上述した強制試験において入った目標
の反対側の目標に入ることである。
【0056】ラットを出発箱に入れそしてラットが15
秒で適当な目標に入ったときに、それぞれの試練をはじ
める。もしもラットが15秒以内に出発箱を出ていかな
いかまたは目標箱に入らない場合は、ラットが適当な目
標箱に到達して同時的なショックの終了および目標箱の
ギロチンドアーの閉鎖が得られるまで、Lafayette Inst
rumentsショックスクランブラーによって0.4mAの断続
的電気ショック(1秒オン、2秒オフ)を与える。30
秒の試験間の間隔(ITI)の後に、次の試験を開始す
る。もしも選択試験中に、ラットが正しくない目標箱
(強制試験中に入ったと同じ目標)に入った場合は、ギ
ロチンドアー閉じそしてラットに30秒のITIのはじ
めの15秒の間5回の電気ショックを与える。10回の
対の試験中のすべての選択および潜伏時間を、コンピュ
ーターコントロールプリンターにより記録する。
秒で適当な目標に入ったときに、それぞれの試練をはじ
める。もしもラットが15秒以内に出発箱を出ていかな
いかまたは目標箱に入らない場合は、ラットが適当な目
標箱に到達して同時的なショックの終了および目標箱の
ギロチンドアーの閉鎖が得られるまで、Lafayette Inst
rumentsショックスクランブラーによって0.4mAの断続
的電気ショック(1秒オン、2秒オフ)を与える。30
秒の試験間の間隔(ITI)の後に、次の試験を開始す
る。もしも選択試験中に、ラットが正しくない目標箱
(強制試験中に入ったと同じ目標)に入った場合は、ギ
ロチンドアー閉じそしてラットに30秒のITIのはじ
めの15秒の間5回の電気ショックを与える。10回の
対の試験中のすべての選択および潜伏時間を、コンピュ
ーターコントロールプリンターにより記録する。
【0057】訓練中の基準(≧正しい選択)を満たす動物
を、訓練された集団の動物とみなしそして一週間おきに
試験する。試験は、連続して3日にわたり行う。基応答
に対する比較対照セッションを1日目および2日目に行
って、薬剤試験に適したそれぞれの動物に対する正しい
選択の平均%を≧70%の正しい選択にセットする。
を、訓練された集団の動物とみなしそして一週間おきに
試験する。試験は、連続して3日にわたり行う。基応答
に対する比較対照セッションを1日目および2日目に行
って、薬剤試験に適したそれぞれの動物に対する正しい
選択の平均%を≧70%の正しい選択にセットする。
【0058】はじめに、ラットにスコポラミンを1mg/
kgで腹腔内的に投与(30分間の予備処理)してチャン
スレベル(=50%の選択の正しさ)における全応答を
得る。次に、これらの動物を試験する。これらの動物
に、スコポラミンと組み合わせて薬理学的化合物を腹腔
内的に投与(適当な予備処理時間で)して、選択の正し
さにおけるスコポラミン−誘発欠損を逆転させる有効性
を測定する。統計的分析のために、それぞれの処理群
(薬剤+スコポラミン)の平均をDunnett試験によっ
て、スコポラミン単独群および比較対照群の平均と比較
する。この検査における本発明の若干の化合物の結果を
表3に示す。
kgで腹腔内的に投与(30分間の予備処理)してチャン
スレベル(=50%の選択の正しさ)における全応答を
得る。次に、これらの動物を試験する。これらの動物
に、スコポラミンと組み合わせて薬理学的化合物を腹腔
内的に投与(適当な予備処理時間で)して、選択の正し
さにおけるスコポラミン−誘発欠損を逆転させる有効性
を測定する。統計的分析のために、それぞれの処理群
(薬剤+スコポラミン)の平均をDunnett試験によっ
て、スコポラミン単独群および比較対照群の平均と比較
する。この検査における本発明の若干の化合物の結果を
表3に示す。
【0059】
【表3】
【0060】記憶および学習の増進および神経変性疾患
に付随した記憶機能障害の治療は、本発明の化合物を1
日につき体重1kg当り0.01〜50mgの経口的、非経
口的または静脈内的有効投与量で患者に投与した場合に
達成される。特に好ましい有効量は、1日につき体重1
kg当り約25mgである。しかしながら、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理お
よび監督する人の専門的判断によって具体的な投与量範
囲を調節しなければならないということは理解されるべ
きである。さらに、上述した投与量は例示にすぎず、本
発明の範囲を限定するものでないということも理解され
るべきである。
に付随した記憶機能障害の治療は、本発明の化合物を1
日につき体重1kg当り0.01〜50mgの経口的、非経
口的または静脈内的有効投与量で患者に投与した場合に
達成される。特に好ましい有効量は、1日につき体重1
kg当り約25mgである。しかしながら、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理お
よび監督する人の専門的判断によって具体的な投与量範
囲を調節しなければならないということは理解されるべ
きである。さらに、上述した投与量は例示にすぎず、本
発明の範囲を限定するものでないということも理解され
るべきである。
【0061】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
のうちの任意の一つによって、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で
非経口的にそしてある場合においては滅菌した溶液の形
態で静脈内的に投与することができる。本発明の化合物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などの目的で、その医薬に許容
し得る付加塩の形態で、処方しそして投与することがで
きる。医薬的に許容し得る好ましい付加塩は、無機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
を包含する。
のうちの任意の一つによって、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌した溶液または懸濁液の形態で
非経口的にそしてある場合においては滅菌した溶液の形
態で静脈内的に投与することができる。本発明の化合物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などの目的で、その医薬に許容
し得る付加塩の形態で、処方しそして投与することがで
きる。医薬的に許容し得る好ましい付加塩は、無機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸の塩
を包含する。
【0062】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に、経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療のた
めには、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.5%を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化し
そして有利には単位の重量の約4〜75%の間にするこ
とができる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造さ
れる。
剤または可食担体と一緒に、経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療のた
めには、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.5%を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化し
そして有利には単位の重量の約4〜75%の間にするこ
とができる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造さ
れる。
【0063】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン;賦形剤、
例えば殿粉またはニクトース;崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲルTM、とうもろこし殿粉など;滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス R;滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリンまたはフレー
バー、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフ
レーバリングを含有することができる。投与単位形態が
カプセルである場合は、それは、上記型の物質のほか
に、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。
他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化する
他の種々な物質、例えば被膜を含有することができる。
すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラツクまたは他
のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロー
スおよびある防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される
量において非毒性でなければならない。
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン;賦形剤、
例えば殿粉またはニクトース;崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲルTM、とうもろこし殿粉など;滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテック
ス R;滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリンまたはフレー
バー、例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフ
レーバリングを含有することができる。投与単位形態が
カプセルである場合は、それは、上記型の物質のほか
に、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。
他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化する
他の種々な物質、例えば被膜を含有することができる。
すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラツクまたは他
のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロー
スおよびある防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含
有することができる。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される
量において非毒性でなければならない。
【0064】非経口的治療投与に当っては、本発明の活
性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤には、上記化合物が少なくとも0.1
%含有されなければならないが製剤の重量の約0.5〜
約30%の間で変化させることができる。このような組
成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物0.5〜100mgを
含有するように製造される。
性化合物を、溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤には、上記化合物が少なくとも0.1
%含有されなければならないが製剤の重量の約0.5〜
約30%の間で変化させることができる。このような組
成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が活性化合物0.5〜100mgを
含有するように製造される。
【0065】これらの溶液または懸濁液は、また次の成
分、すなわち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生
理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤;
抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸
ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような緊張
性を調節する剤を含有することができる。非経口的製剤
は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨
て注射器または多数回投与バイアル中に封入することが
できる。
分、すなわち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生
理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤;
抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸
ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩お
よび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような緊張
性を調節する剤を含有することができる。非経口的製剤
は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨
て注射器または多数回投与バイアル中に封入することが
できる。
【0066】本発明の化合物の例は、次の通りである。 (±)−1,1−ジメチルエチル−〔1−メチル−2−
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート;(±)−フェニルメチル−〔1−メ
チル−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート;(±)−2−アミノ−N
−1H−ピロール−1−イルプロパンアミド;1,1−
ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;フェニルメ
チル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イル
アミノ)エチル〕カルバメート;2−アミノ−N−1H
−ピロール−1−イルアセトアミド;(S)−フェニル
メチル−〔1−メチル−2−オキソ−2−(1H−ピロ
ール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(S)
−2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルプロパン
アミド;
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート;(±)−フェニルメチル−〔1−メ
チル−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート;(±)−2−アミノ−N
−1H−ピロール−1−イルプロパンアミド;1,1−
ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;フェニルメ
チル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イル
アミノ)エチル〕カルバメート;2−アミノ−N−1H
−ピロール−1−イルアセトアミド;(S)−フェニル
メチル−〔1−メチル−2−オキソ−2−(1H−ピロ
ール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(S)
−2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルプロパン
アミド;
【0067】1,1−ジメチルエチル−〔1−〔(1H
−ピロール−1−イルアミノ)カルボニル〕シクロプロ
ピル〕カルバメート;1−アミノ−N−1H−ピロール
−1−イルシクロプロパンカルボキサミド;1,1−ジメ
チルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバメート;1−
アミノ−N−1H−ピロール−1−イルシクロペンタン
カルボキサミド;(S)−フェニルメチル−〔1−(ヒ
ドロキシメチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(S)−2
−アミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロール−1−
イルプロパンアミド;(R)−フェニルメチル−〔1−
メチル−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イル
アミノ)エチル〕カルバメート;(R)−2−アミノ−
N−1H−ピロール−1−イルプロパンアミド;
−ピロール−1−イルアミノ)カルボニル〕シクロプロ
ピル〕カルバメート;1−アミノ−N−1H−ピロール
−1−イルシクロプロパンカルボキサミド;1,1−ジメ
チルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバメート;1−
アミノ−N−1H−ピロール−1−イルシクロペンタン
カルボキサミド;(S)−フェニルメチル−〔1−(ヒ
ドロキシメチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(S)−2
−アミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロール−1−
イルプロパンアミド;(R)−フェニルメチル−〔1−
メチル−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イル
アミノ)エチル〕カルバメート;(R)−2−アミノ−
N−1H−ピロール−1−イルプロパンアミド;
【0068】(±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロ
キシメチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1
−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(±)−2−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロール−1−イル
プロパンアミド;(±)−フェニルメチル−〔1−(ア
セチルオキシメチル)−2−オキシ−2−(1H−ピロ
ール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(±)
−3−(アセチルオキシ)−2−アミノ−N−1H−ピ
ロール−1−イルプロパンアミド;2−〔2−(4−メ
トキシベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン;(1−ア
ミノ−1H−ピロール−2−イル)(4−メトキシフェ
ニル)メタノン;フェニルメチル−〔2−〔〔2−(4
−メトキシベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕
アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート;2−アミ
ノ−N−〔2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピ
ロール−1−イル〕アセトアミド;
キシメチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1
−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(±)−2−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロール−1−イル
プロパンアミド;(±)−フェニルメチル−〔1−(ア
セチルオキシメチル)−2−オキシ−2−(1H−ピロ
ール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート;(±)
−3−(アセチルオキシ)−2−アミノ−N−1H−ピ
ロール−1−イルプロパンアミド;2−〔2−(4−メ
トキシベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン;(1−ア
ミノ−1H−ピロール−2−イル)(4−メトキシフェ
ニル)メタノン;フェニルメチル−〔2−〔〔2−(4
−メトキシベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕
アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート;2−アミ
ノ−N−〔2−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピ
ロール−1−イル〕アセトアミド;
【0069】(1−アミノ−1H−ピロール−3−イ
ル)フェニルメタノン;フェニルメチル−〔2−〔(3
−ベンゾイル−1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−
2−オキソエチル〕カルバメート;2−〔2−(2−チ
エニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン;(1−ア
ミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−チエニルメタ
ノン;1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2
〔〔2−(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール
−1−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート;2−アミ
ノ−N−〔2−(2−チエニルカルボニル)−1H−ピ
ロール−1−イル〕アセトアミド;2−〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオ
ン;(1H−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−1
H−ピロール−2−イルメタノン;フェニルエチル−
〔2−オキソ−2−〔〔2−(1H−ピロール−2−イ
ルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−アミ
ノ〕エチル〕カルバメート;
ル)フェニルメタノン;フェニルメチル−〔2−〔(3
−ベンゾイル−1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−
2−オキソエチル〕カルバメート;2−〔2−(2−チ
エニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン;(1−ア
ミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−チエニルメタ
ノン;1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2
〔〔2−(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール
−1−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート;2−アミ
ノ−N−〔2−(2−チエニルカルボニル)−1H−ピ
ロール−1−イル〕アセトアミド;2−〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオ
ン;(1H−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−1
H−ピロール−2−イルメタノン;フェニルエチル−
〔2−オキソ−2−〔〔2−(1H−ピロール−2−イ
ルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−アミ
ノ〕エチル〕カルバメート;
【0070】2−アミノ−N−〔2−(1H−ピロール
−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕
アセトアミド;2−(2−アセチル−1H−ピロール−
1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジ
オン;1−(1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)
エタノン;フェニルメチル−〔2−〔(2−アセチル−
1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート;1,1−ジメチルエチル−〔2−
〔(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アミ
ノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート;N−(2−ア
セチル−1H−ピロール−1−イル)−2−アミノアセ
トアミド;1,1−ジメチルエチル−〔4−オキソ−4
−(1H−ピロール−1−イルアミノ)ブチル〕カルバ
メート;および1,1−ジメチルエチル−〔3−オキソ
−3−(1H−ピロール−1−イルアミノ)プロピル〕
カルバメート;
−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕
アセトアミド;2−(2−アセチル−1H−ピロール−
1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジ
オン;1−(1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)
エタノン;フェニルメチル−〔2−〔(2−アセチル−
1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート;1,1−ジメチルエチル−〔2−
〔(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アミ
ノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート;N−(2−ア
セチル−1H−ピロール−1−イル)−2−アミノアセ
トアミド;1,1−ジメチルエチル−〔4−オキソ−4
−(1H−ピロール−1−イルアミノ)ブチル〕カルバ
メート;および1,1−ジメチルエチル−〔3−オキソ
−3−(1H−ピロール−1−イルアミノ)プロピル〕
カルバメート;
【0071】以下の実施例は説明の目的のために示すも
のでありそして本明細書に開示され本発明を限定するも
のと解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度はすべて℃で示す。
のでありそして本明細書に開示され本発明を限定するも
のと解釈されるべきではない。とくにことわらない限
り、温度はすべて℃で示す。
【0072】実施例1 (±)−1,1−ジメチルエチル−〔1−メチル−2−
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート ジクロロメタン(以下DCMと称す)(354ml)中の
ラセミN−(t−ブトキシカルボニル)アラニン(6.
69g)およびN−アミノピロール(3.19g)から
なる撹拌溶液に、窒素下0℃で、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(以下DCCと称す)(7.66
g)を加える。室温で24時間撹拌した後に、反応混合
物を、セライトの床を通して濾過しそして固体のジシク
ロヘキシル尿素(以下DCUと称す)をDCMで洗浄す
る。濾液を濃縮して、固体として粗製生成物を得た。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,5−
25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、固体と
して生成物3.52gを得た。融点170〜174℃。 分析値(C12H19N3O3としての) 計算値:C 56.90% H 7.56% N 16.59
% 実測値:C 57.18% H 7.06% N 16.46
%
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート ジクロロメタン(以下DCMと称す)(354ml)中の
ラセミN−(t−ブトキシカルボニル)アラニン(6.
69g)およびN−アミノピロール(3.19g)から
なる撹拌溶液に、窒素下0℃で、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(以下DCCと称す)(7.66
g)を加える。室温で24時間撹拌した後に、反応混合
物を、セライトの床を通して濾過しそして固体のジシク
ロヘキシル尿素(以下DCUと称す)をDCMで洗浄す
る。濾液を濃縮して、固体として粗製生成物を得た。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,5−
25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、固体と
して生成物3.52gを得た。融点170〜174℃。 分析値(C12H19N3O3としての) 計算値:C 56.90% H 7.56% N 16.59
% 実測値:C 57.18% H 7.06% N 16.46
%
【0073】実施例2 (±)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−
D,L−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロ
ール(3.68g)からなる撹拌溶液に、窒素下室温
で、DCC(9.71g)を加える。20時間撹拌した
後、反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして固
体のDCUをDCMで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生
成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し
て固体として生成物8.56gを得た。融点153〜1
55℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.49% H 5.86% N 14.47
%
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−
D,L−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロ
ール(3.68g)からなる撹拌溶液に、窒素下室温
で、DCC(9.71g)を加える。20時間撹拌した
後、反応混合物をセライトの床を通して濾過しそして固
体のDCUをDCMで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生
成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し
て固体として生成物8.56gを得た。融点153〜1
55℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.49% H 5.86% N 14.47
%
【0074】実施例3 (±)−2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルプ
ロパンアミド塩酸塩 ラセミフェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−2
−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバ
メート(3.27g)のカルボベンジルオキシ基(以下
CBZと称す)を、大気圧の条件下でH2(g)(27
8ml)を使用して5%Pd−C(0.65g)上で最小
容量のメタノール中で開裂する。触媒を、セライトの床
を通して濾過することにより除去しそしてフィルターケ
ーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃縮しそし
て生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,70%メタノール/ヘキサン)により精製し
て、油状物として生成物1.50gを得た。エーテル/
メタノール(10:1)中でエーテル性HClを使用し
て塩酸塩を製造した。融点213〜215℃。 分析値(C7H12ClN3Oとしての) 計算値:C 44.33% H 6.38% N 22.16
% 実測値:C 44.20% H 6.39% N 21.69
%
ロパンアミド塩酸塩 ラセミフェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−2
−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバ
メート(3.27g)のカルボベンジルオキシ基(以下
CBZと称す)を、大気圧の条件下でH2(g)(27
8ml)を使用して5%Pd−C(0.65g)上で最小
容量のメタノール中で開裂する。触媒を、セライトの床
を通して濾過することにより除去しそしてフィルターケ
ーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃縮しそし
て生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,70%メタノール/ヘキサン)により精製し
て、油状物として生成物1.50gを得た。エーテル/
メタノール(10:1)中でエーテル性HClを使用し
て塩酸塩を製造した。融点213〜215℃。 分析値(C7H12ClN3Oとしての) 計算値:C 44.33% H 6.38% N 22.16
% 実測値:C 44.20% H 6.39% N 21.69
%
【0075】実施例4 1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−(1H−
ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート 氷水浴中でフラスコを冷却しながら乾燥DCM(50m
l)中の1−アミノピロール(1.64g)の溶液に、N
−t−ブトキシカルボニルグリシン(3.50g)およ
びDCC(4.12g)を加える。数分後に、冷却浴を
除去しそして反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌す
る。沈殿を濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,50:50の酢酸エチル/n−ヘキサ
ン)により精製する。ジエチルエーテル/n−ヘキサン
から再結晶させて結晶として生成物3.82gを得た。
融点85〜86℃。 分析値(C11H17N3O3としての) 計算値:C 55.22% H 7.16% N 17.56
% 実測値:C 55.42% H 6.82% N 17.52
%
ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート 氷水浴中でフラスコを冷却しながら乾燥DCM(50m
l)中の1−アミノピロール(1.64g)の溶液に、N
−t−ブトキシカルボニルグリシン(3.50g)およ
びDCC(4.12g)を加える。数分後に、冷却浴を
除去しそして反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌す
る。沈殿を濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,50:50の酢酸エチル/n−ヘキサ
ン)により精製する。ジエチルエーテル/n−ヘキサン
から再結晶させて結晶として生成物3.82gを得た。
融点85〜86℃。 分析値(C11H17N3O3としての) 計算値:C 55.22% H 7.16% N 17.56
% 実測値:C 55.42% H 6.82% N 17.52
%
【0076】実施例5 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM 120mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
10ml中の1−アミノピロール(2.46g)およびカ
ルボベンジルオキシグリシン(6.28g)の溶液に、
DCC(8.00g)を加える。反応混合物を、室温で
64時間にわたり撹拌する。沈殿を濾過により除去しそ
して沸騰酢酸エチル中で撹拌する。混合物を濾過しそし
て濾液を反応混合物の濾液と合しそして蒸発乾固する。
残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,20:1のDCM/メタノール)により精製し
て、DCUにより不純化された第1のフラクション
(2.97g)を得た。酢酸エチルから再結晶した第2
のフラクションは、結晶として生成物1.54gを与え
た。融点146〜147℃。 分析値(C14H15N3O3としての) 計算値:C 61.53% H 5.53% N 15.38
% 実測値:C 61.45% H 5.44% N 15.24
%
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM 120mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
10ml中の1−アミノピロール(2.46g)およびカ
ルボベンジルオキシグリシン(6.28g)の溶液に、
DCC(8.00g)を加える。反応混合物を、室温で
64時間にわたり撹拌する。沈殿を濾過により除去しそ
して沸騰酢酸エチル中で撹拌する。混合物を濾過しそし
て濾液を反応混合物の濾液と合しそして蒸発乾固する。
残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル,20:1のDCM/メタノール)により精製し
て、DCUにより不純化された第1のフラクション
(2.97g)を得た。酢酸エチルから再結晶した第2
のフラクションは、結晶として生成物1.54gを与え
た。融点146〜147℃。 分析値(C14H15N3O3としての) 計算値:C 61.53% H 5.53% N 15.38
% 実測値:C 61.45% H 5.44% N 15.24
%
【0077】実施例6a 2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルアセトアミ
ド塩酸塩 1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−(1H−
ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート
(5.67g)に、3.7M塩化水素エーテル溶液35ml
を加える。反応混合物を、室温で5時間にわたって撹拌
する。吸引濾過により得られた着色粉末を。メタノール
/ジエチルエーテル中の生成物の溶液を添加し、沈殿を
集めそしてこの操作を物質の大部分が母液に溶解するま
で数回反復することにより精製する。最後の沈殿を捨て
そして合した母液を再びメタノール/ジエチルエーテル
から再結晶する。粉末として、生成物1.90g(46
%)が得られた。融点212〜215℃(分解)。 分析値(C6H10ClN3Oとしての) 計算値:C 41.04% H 5.74% N 23.93
% 実測値:C 40.84% H 5.65% N 23.60
%
ド塩酸塩 1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−(1H−
ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート
(5.67g)に、3.7M塩化水素エーテル溶液35ml
を加える。反応混合物を、室温で5時間にわたって撹拌
する。吸引濾過により得られた着色粉末を。メタノール
/ジエチルエーテル中の生成物の溶液を添加し、沈殿を
集めそしてこの操作を物質の大部分が母液に溶解するま
で数回反復することにより精製する。最後の沈殿を捨て
そして合した母液を再びメタノール/ジエチルエーテル
から再結晶する。粉末として、生成物1.90g(46
%)が得られた。融点212〜215℃(分解)。 分析値(C6H10ClN3Oとしての) 計算値:C 41.04% H 5.74% N 23.93
% 実測値:C 40.84% H 5.65% N 23.60
%
【0078】実施例6b 2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルアセトアミ
ド塩酸塩 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート(8.8g)
のCBZ基を、大気圧条件下H2(g)(787ml)を
使用して5%Pd−C(1.3g)上で最小容量のメタ
ノールで開裂する。触媒をセライトの床を通した濾過に
より除去しそしてフィルターケーキをメタノールで洗浄
する。合した濾液を濃縮しそして残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/O
−30%メタノール)により精製して油状物として所望
の生成物4.1gを得た。メタノール/エーテル中でエ
ーテル性HClを使用して塩酸塩を製造した。融点21
5℃(分解)。 分析値(C6H10ClN3Oとしての) 計算値:C 41.04% H 5.74% N 23.93
% 実測値:C 41.02% H 5.80% N 23.87
%
ド塩酸塩 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−(1H−ピロール
−1−イルアミノ)エチル〕カルバメート(8.8g)
のCBZ基を、大気圧条件下H2(g)(787ml)を
使用して5%Pd−C(1.3g)上で最小容量のメタ
ノールで開裂する。触媒をセライトの床を通した濾過に
より除去しそしてフィルターケーキをメタノールで洗浄
する。合した濾液を濃縮しそして残留物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/O
−30%メタノール)により精製して油状物として所望
の生成物4.1gを得た。メタノール/エーテル中でエ
ーテル性HClを使用して塩酸塩を製造した。融点21
5℃(分解)。 分析値(C6H10ClN3Oとしての) 計算値:C 41.04% H 5.74% N 23.93
% 実測値:C 41.02% H 5.80% N 23.87
%
【0079】実施例7 (S)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−L
−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロール
(3.68g)の撹拌溶液に、窒素下0℃で、DCC
(9.71g)を加える。10分後に冷却浴を除去しそ
して反応混合物を室温で17時間撹拌する。混合物を濾
過しそして固体のDCUフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。合した濾液を濃縮して、精製生成物を得
た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して固体として生
成物10.46gを得た。融点167〜171℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.67% H 6.08% N 14.44
%
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−L
−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロール
(3.68g)の撹拌溶液に、窒素下0℃で、DCC
(9.71g)を加える。10分後に冷却浴を除去しそ
して反応混合物を室温で17時間撹拌する。混合物を濾
過しそして固体のDCUフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。合した濾液を濃縮して、精製生成物を得
た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して固体として生
成物10.46gを得た。融点167〜171℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.67% H 6.08% N 14.44
%
【0080】実施例8 (S)−2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルプ
ロパンアミド (S)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート(5.50g)のCBZ基を、大気圧条件下で
H2(g)(468ml)を使用して5%Pd−C(0.8
3g)上で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,20%EtOH/酢酸エチル)によ
り精製して油状物として所望の生成物2.62gを得
た。このものは、放置によって結晶化する。融点81〜
82℃。 分析値(C7H11N3Oとしての) 計算値:C 54.89% H 7.24% N 27.43
% 実測値:C 55.15% H 7.20% N 27.23
%
ロパンアミド (S)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート(5.50g)のCBZ基を、大気圧条件下で
H2(g)(468ml)を使用して5%Pd−C(0.8
3g)上で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,20%EtOH/酢酸エチル)によ
り精製して油状物として所望の生成物2.62gを得
た。このものは、放置によって結晶化する。融点81〜
82℃。 分析値(C7H11N3Oとしての) 計算値:C 54.89% H 7.24% N 27.43
% 実測値:C 55.15% H 7.20% N 27.23
%
【0081】実施例9 1,1−ジメチルエチル−1−〔1−〔(1H−ピロー
ル−1−イルアミノ)カルボニル〕シクロプロピル〕カ
ルバメート アセトン/水(1:1,50ml)中の1−アミノ−シク
ロプロパンカルボン酸半水和物(1.70g)の撹拌溶
液に、室温でトリエチルアミン(3.20ml)および2
−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェ
ニルアセトニトリル(4.18g)を加える。24時間
撹拌した後、反応混合物を、真空濃縮しそして水および
酢酸エチルでうすめる。層を分離しそして水性相を酢酸
エチルで2回洗浄しそして5%クエン酸(水性)で酸性
にする。それから、N−保護されたアミノ酸を酢酸エチ
ルで6回抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして濃縮して固体
として1−〔N−(t−ブトキシカルボニル)〕−1−
シクロプロパンカルボン酸2.90gを得た。これを、
さらに精製することなしに使用する。
ル−1−イルアミノ)カルボニル〕シクロプロピル〕カ
ルバメート アセトン/水(1:1,50ml)中の1−アミノ−シク
ロプロパンカルボン酸半水和物(1.70g)の撹拌溶
液に、室温でトリエチルアミン(3.20ml)および2
−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェ
ニルアセトニトリル(4.18g)を加える。24時間
撹拌した後、反応混合物を、真空濃縮しそして水および
酢酸エチルでうすめる。層を分離しそして水性相を酢酸
エチルで2回洗浄しそして5%クエン酸(水性)で酸性
にする。それから、N−保護されたアミノ酸を酢酸エチ
ルで6回抽出する。合した有機抽出液を、食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)し、濾過しそして濃縮して固体
として1−〔N−(t−ブトキシカルボニル)〕−1−
シクロプロパンカルボン酸2.90gを得た。これを、
さらに精製することなしに使用する。
【0082】乾燥DCM(100ml)および乾燥テトラ
ヒドロフラン(41ml)中の保護されたアミノ酸(2.
84g)および1−アミノピロール(1.27g)の撹
拌溶液に、窒素下0℃でDCC(3.06g)を加え
る。室温で72時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過
により除去する。濾液を濃縮して固体として精製生成物
を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、
固体として生成物1.95gを得た。融点160〜16
2℃。 分析値(C13H19N3O3としての) 計算値:C 58.85% H 7.22% N 15.84
% 実測値:C 59.23% H 7.30% N 15.59
%
ヒドロフラン(41ml)中の保護されたアミノ酸(2.
84g)および1−アミノピロール(1.27g)の撹
拌溶液に、窒素下0℃でDCC(3.06g)を加え
る。室温で72時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過
により除去する。濾液を濃縮して固体として精製生成物
を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、
固体として生成物1.95gを得た。融点160〜16
2℃。 分析値(C13H19N3O3としての) 計算値:C 58.85% H 7.22% N 15.84
% 実測値:C 59.23% H 7.30% N 15.59
%
【0083】実施例10 1−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルシクロプロ
パンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル/イソプロパノール(70ml)中の1,1−
ジメチルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−1−イル
アミノ)カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート
(3.18g)からなる撹拌溶液に、過剰のエーテル性
HClを加える。室温で48時間撹拌した後、反応は薄
層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル,30%
EtOAc/ヘキサン,I2着色)により完了したよう
にみえる。固体の生成物を窒素下に濾過しそしてエーテ
ル/エタノールから再結晶して、固体として生成物1.
20gを得た。融点238〜240℃。 分析値(C8H12ClN3Oとしての) 計算値:C 47.65% H 6.00% N 20.84
% 実測値:C 47.57% H 6.00% N 20.60
%
パンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル/イソプロパノール(70ml)中の1,1−
ジメチルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−1−イル
アミノ)カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート
(3.18g)からなる撹拌溶液に、過剰のエーテル性
HClを加える。室温で48時間撹拌した後、反応は薄
層クロマトグラフィー(TLC)(シリカゲル,30%
EtOAc/ヘキサン,I2着色)により完了したよう
にみえる。固体の生成物を窒素下に濾過しそしてエーテ
ル/エタノールから再結晶して、固体として生成物1.
20gを得た。融点238〜240℃。 分析値(C8H12ClN3Oとしての) 計算値:C 47.65% H 6.00% N 20.84
% 実測値:C 47.57% H 6.00% N 20.60
%
【0084】実施例11 1,1−ジメチルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−
1−イルアミノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート 乾燥DCM(140ml)中の1−(1−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(6.39
g)およびN−アミノピロール(2.29g)からなる
撹拌溶液に、窒素下室温でDCC(6.04g)を加え
る。室温で72時間撹拌した後、反応混合物をセライト
の床を通して濾過しそしてフィルターケーキをDCMで
洗浄する。濾液を濃縮して固体として精製生成物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、固
体として生成物4.12gを得た。融点188〜189
℃。 分析値(C15H23N3O3としての) 計算値:C 61.41% H 7.90% N 14.32
% 実測値:C 61.79% H 7.92% N 14.18
%
1−イルアミノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート 乾燥DCM(140ml)中の1−(1−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(6.39
g)およびN−アミノピロール(2.29g)からなる
撹拌溶液に、窒素下室温でDCC(6.04g)を加え
る。室温で72時間撹拌した後、反応混合物をセライト
の床を通して濾過しそしてフィルターケーキをDCMで
洗浄する。濾液を濃縮して固体として精製生成物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、固
体として生成物4.12gを得た。融点188〜189
℃。 分析値(C15H23N3O3としての) 計算値:C 61.41% H 7.90% N 14.32
% 実測値:C 61.79% H 7.92% N 14.18
%
【0085】実施例12 1−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルシクロペン
タンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル/イソプロパノール(3:1,30ml)中の
1,1−ジメチルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−
1−イルアミノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート(2.90g)からなる撹拌溶液に、過剰のエー
テル性HClを加える。室温で18時間撹拌した後、反
応は、TLC(シリカゲル,30%EtOAc/ヘキサ
ン,I2着色)により完了したように思われる。固体を
窒素下で濾過しそしてエーテル/メタノールから再結晶
して生成物1.40gを得た。融点218〜220℃。 分析値(C10H16ClN3Oとしての) 計算値:C 52.29% H 7.02% N 18.29
% 実測値:C 52.04% H 7.04% N 18.02
%
タンカルボキサミド塩酸塩 酢酸エチル/イソプロパノール(3:1,30ml)中の
1,1−ジメチルエチル−〔1−〔(1H−ピロール−
1−イルアミノ)カルボニル〕シクロペンチル〕カルバ
メート(2.90g)からなる撹拌溶液に、過剰のエー
テル性HClを加える。室温で18時間撹拌した後、反
応は、TLC(シリカゲル,30%EtOAc/ヘキサ
ン,I2着色)により完了したように思われる。固体を
窒素下で濾過しそしてエーテル/メタノールから再結晶
して生成物1.40gを得た。融点218〜220℃。 分析値(C10H16ClN3Oとしての) 計算値:C 52.29% H 7.02% N 18.29
% 実測値:C 52.04% H 7.04% N 18.02
%
【0086】実施例13 (S)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM 100mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
10ml中の1−アミノピロール(3.28g)およびカ
ルボベンジルオキシ−L−セリン(9.57g)の溶液
に、0℃でDCC(10.0g)を加える。10分後
に、氷冷を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌す
る。沈殿を濾過しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌する。
混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と合しそ
して蒸発乾固する。残留物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル,20:1のDCM/メタノ
ール)により精製する。適当なフラクションを濃縮しそ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して、結晶として生
成物7.48gを得た。融点163〜164℃。 分析値(C15H17N3O4としての) 計算値:C 59.40% H 5.65% N 13.85
% 実測値:C 59.52% H 5.64% N 13.81
%
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM 100mlおよび乾燥ジメチルホルムアミド
10ml中の1−アミノピロール(3.28g)およびカ
ルボベンジルオキシ−L−セリン(9.57g)の溶液
に、0℃でDCC(10.0g)を加える。10分後
に、氷冷を除去しそして反応混合物を室温で一夜撹拌す
る。沈殿を濾過しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌する。
混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と合しそ
して蒸発乾固する。残留物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル,20:1のDCM/メタノ
ール)により精製する。適当なフラクションを濃縮しそ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して、結晶として生
成物7.48gを得た。融点163〜164℃。 分析値(C15H17N3O4としての) 計算値:C 59.40% H 5.65% N 13.85
% 実測値:C 59.52% H 5.64% N 13.81
%
【0087】実施例14 (S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロ
ール−1−イルプロパンアミド (S)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート(4.90g)を5%Pd/
C(500mg)を用いてメタノール100mlに溶解す
る。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水素の
80%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を濾過に
より除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:1
の酢酸エチル/メタノール)により精製して、粉末とし
て所望の生成物を得た。酢酸エチル/メタノール/ヘキ
サンから再結晶して、針状物として生成物(1.37
g)を得た。融点135〜137℃。 分析値(C7H11N3O2としての) 計算値:C 49.70% H 6.55% N 24.84
% 実測値:C 49.79% H 6.47% N 24.57
%
ール−1−イルプロパンアミド (S)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート(4.90g)を5%Pd/
C(500mg)を用いてメタノール100mlに溶解す
る。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水素の
80%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を濾過に
より除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:1
の酢酸エチル/メタノール)により精製して、粉末とし
て所望の生成物を得た。酢酸エチル/メタノール/ヘキ
サンから再結晶して、針状物として生成物(1.37
g)を得た。融点135〜137℃。 分析値(C7H11N3O2としての) 計算値:C 49.70% H 6.55% N 24.84
% 実測値:C 49.79% H 6.47% N 24.57
%
【0088】実施例15 (R)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−D
−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロール
(3.68g)からなる撹拌溶液に、窒素下0℃でDC
C(9.71g)を加える。10分後に、冷却浴を除去
しそして反応混合物を、室温で24時間撹拌する。懸濁
液を濾過しそしてDCUフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。Et
OAc/ヘキサンから再結晶させて、固体として所望の
生成物11.69gを得た。融点172〜174℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.85% H 6.08% N 14.56
%
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート 乾燥DCM(224ml)中のカルボベンジルオキシ−D
−アラニン(10.0g)およびN−アミノピロール
(3.68g)からなる撹拌溶液に、窒素下0℃でDC
C(9.71g)を加える。10分後に、冷却浴を除去
しそして反応混合物を、室温で24時間撹拌する。懸濁
液を濾過しそしてDCUフィルターケーキを熱酢酸エチ
ルで洗浄する。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。Et
OAc/ヘキサンから再結晶させて、固体として所望の
生成物11.69gを得た。融点172〜174℃。 分析値(C15H17N3O3としての) 計算値:C 62.71% H 5.96% N 14.62
% 実測値:C 62.85% H 6.08% N 14.56
%
【0089】実施例16 (R)−2−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルプ
ロパンアミド (R)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート(5.13g)のCBZ基を、大気圧の条件下
でH2(g)(436ml)を使用して5%Pd−C(1.
03g)で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,30%EtOH/EtOAc)によ
り精製して、油状物として生成物2.11gを得た。こ
の油状物は、放置によって結晶化する。融点63〜66
℃。 分析値(C7H11N3Oとしての) 計算値:C 54.89% H 7.24% N 27.43
% 実測値:C 54.63% H 7.11% N 27.03
%
ロパンアミド (R)−フェニルメチル−〔1−メチル−2−オキソ−
2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチル〕カル
バメート(5.13g)のCBZ基を、大気圧の条件下
でH2(g)(436ml)を使用して5%Pd−C(1.
03g)で最小容量のメタノール中で開裂する。触媒
を、セライトの床を通した濾過により除去しそしてフィ
ルターケーキをメタノールで洗浄する。合した濾液を濃
縮しそして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,30%EtOH/EtOAc)によ
り精製して、油状物として生成物2.11gを得た。こ
の油状物は、放置によって結晶化する。融点63〜66
℃。 分析値(C7H11N3Oとしての) 計算値:C 54.89% H 7.24% N 27.43
% 実測値:C 54.63% H 7.11% N 27.03
%
【0090】実施例17 (±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM(100ml)中の1−アミノピロール(4.
92g)およびDCC(6.18g)の溶液に、カルボ
ベンジルオキシ−D,L−セリン(7.18g)を約1
時間にわたり少量ずつ加える。室温で一夜撹拌した後、
沈殿を濾過により除去しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌
する。混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と
合しそして蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,20:1のDCM/メ
タノール)により精製しそして適当なフラクションを濃
縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して粉末として
生成物4.68gを得た。融点153〜154℃。 分析値(C15H17N3O4としての) 計算値:C 59.40% H 5.65% N 13.85
% 実測値:C 59.69% H 5.72% N 13.83
%
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート 乾燥DCM(100ml)中の1−アミノピロール(4.
92g)およびDCC(6.18g)の溶液に、カルボ
ベンジルオキシ−D,L−セリン(7.18g)を約1
時間にわたり少量ずつ加える。室温で一夜撹拌した後、
沈殿を濾過により除去しそして沸騰酢酸エチル中で撹拌
する。混合物を濾過しそして濾液を反応混合物の濾液と
合しそして蒸発乾固する。残留物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,20:1のDCM/メ
タノール)により精製しそして適当なフラクションを濃
縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶して粉末として
生成物4.68gを得た。融点153〜154℃。 分析値(C15H17N3O4としての) 計算値:C 59.40% H 5.65% N 13.85
% 実測値:C 59.69% H 5.72% N 13.83
%
【0091】実施例18 (±)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−1H−ピロ
ール−1−イルプロパンアミド塩酸塩 (±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート(5.14g)を、メタノー
ル100mlに溶解しそして5%Pd−C(600mg)を
加える。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水
素の90%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,
2:1の酢酸エチル/メタノール)により精製して粉末
として遊離塩基(2.40g)を得た。この粉末をジエ
チルエーテル100mlおよびメタノール10mlに溶解し
そしてそれから1.7Mエーテル性塩化水素溶液10ml
で処理する。30分撹拌した後、沈殿を濾過によって集
めそしてジエチルエーテルで洗浄して粉末として生成物
(2.17g)を得た。融点161〜163℃。 分析値(C7H12ClN3O2としての) 計算値:C 40.88% H 5.88% N 20.43
% 実測値:C 40.83% H 5.83% N 20.23
%
ール−1−イルプロパンアミド塩酸塩 (±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシメチル)
−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミ
ノ)エチル〕カルバメート(5.14g)を、メタノー
ル100mlに溶解しそして5%Pd−C(600mg)を
加える。この溶液を、大気圧および室温で、理論量の水
素の90%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,
2:1の酢酸エチル/メタノール)により精製して粉末
として遊離塩基(2.40g)を得た。この粉末をジエ
チルエーテル100mlおよびメタノール10mlに溶解し
そしてそれから1.7Mエーテル性塩化水素溶液10ml
で処理する。30分撹拌した後、沈殿を濾過によって集
めそしてジエチルエーテルで洗浄して粉末として生成物
(2.17g)を得た。融点161〜163℃。 分析値(C7H12ClN3O2としての) 計算値:C 40.88% H 5.88% N 20.43
% 実測値:C 40.83% H 5.83% N 20.23
%
【0092】実施例19 (±)−フェニルメチル−〔1−(アセチルオキシメチ
ル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート ジクロロメタン100mlおよびジメチルホルムアミド2
0ml中の(±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシ
メチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イ
ルアミノ)エチル〕カルバメート(4.26g)の撹拌
溶液に、無水酢酸(3.0ml)およびピリジン(2.5m
l)を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして同
じ条件下で遂行された5.41ミリモルの規模の反応か
らの生成物と合する。反応混合物を5%クエン酸および
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸
発後粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,30:1のDCM/メタノール)によ
り精製する。酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し
て、粉末として生成物(2.96g,44%)を得た。
融点154〜155℃。 分析値(C17H19N3O5としての) 計算値:C 59.12% H 5.55% N 12.17
% 実測値:C 58.86% H 5.07% N 12.05
%
ル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート ジクロロメタン100mlおよびジメチルホルムアミド2
0ml中の(±)−フェニルメチル−〔1−(ヒドロキシ
メチル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イ
ルアミノ)エチル〕カルバメート(4.26g)の撹拌
溶液に、無水酢酸(3.0ml)およびピリジン(2.5m
l)を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして同
じ条件下で遂行された5.41ミリモルの規模の反応か
らの生成物と合する。反応混合物を5%クエン酸および
水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸
発後粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,30:1のDCM/メタノール)によ
り精製する。酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し
て、粉末として生成物(2.96g,44%)を得た。
融点154〜155℃。 分析値(C17H19N3O5としての) 計算値:C 59.12% H 5.55% N 12.17
% 実測値:C 58.86% H 5.07% N 12.05
%
【0093】実施例20 (±)−3−(アセチルオキシ)−2−アミノ−N−1
H−ピロール−1−イルプロパンアミド (±)−フェニルメチル−〔1−(アセチルオキシメチ
ル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート(4.18g)を、メタノ
ール100mlに溶解しそして5%Pd/C(450mg)
を加える。この溶液を、大気圧および室温で理論量の水
素の90%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1
9:1の酢酸エチル/メタノール)により精製しそして
所望のフラクションを合しそして蒸発させる。残留物
を、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶させ
て粉末として生成物(1.24g)を得た。融点147
〜148℃。 分析値(C9H13N3O3としての) 計算値:C 51.18% H 6.20% N 19.89
% 実測値:C 50.97% H 6.04% N 19.60
%
H−ピロール−1−イルプロパンアミド (±)−フェニルメチル−〔1−(アセチルオキシメチ
ル)−2−オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルア
ミノ)エチル〕カルバメート(4.18g)を、メタノ
ール100mlに溶解しそして5%Pd/C(450mg)
を加える。この溶液を、大気圧および室温で理論量の水
素の90%が吸収されるまで、水素添加する。触媒を、
濾過により除去しそして濾液を蒸発乾固する。残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1
9:1の酢酸エチル/メタノール)により精製しそして
所望のフラクションを合しそして蒸発させる。残留物
を、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶させ
て粉末として生成物(1.24g)を得た。融点147
〜148℃。 分析値(C9H13N3O3としての) 計算値:C 51.18% H 6.20% N 19.89
% 実測値:C 50.97% H 6.04% N 19.60
%
【0094】実施例21 1,1−ジメチルエチル−〔4−オキソ−4−(1H−
ピロール−1−イルアミノ)ブチル〕カルバメート 50%アセトン(水性)(70ml)中の4−アミノ酪酸
(3.0g)からなる撹拌溶液に、トリエチルアミン
(6.1ml)および2−(t−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(7.9g)
を室温で加える。21時間撹拌した後、反応混合物を、
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相を酢酸エチル(EtOAc)で
1回洗浄し、それから5%クエン酸(水性)を使用して
pH4に酸性化する。それから、N−保護されたアミノ酸
をEtOAcで3回抽出する。合した有機相を食塩水で
洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。濾過および濃
縮によって、油状物として所望の中間体5.9gを得
た。
ピロール−1−イルアミノ)ブチル〕カルバメート 50%アセトン(水性)(70ml)中の4−アミノ酪酸
(3.0g)からなる撹拌溶液に、トリエチルアミン
(6.1ml)および2−(t−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(7.9g)
を室温で加える。21時間撹拌した後、反応混合物を、
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相を酢酸エチル(EtOAc)で
1回洗浄し、それから5%クエン酸(水性)を使用して
pH4に酸性化する。それから、N−保護されたアミノ酸
をEtOAcで3回抽出する。合した有機相を食塩水で
洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。濾過および濃
縮によって、油状物として所望の中間体5.9gを得
た。
【0095】DCM(145ml)中の上記のN−保護さ
れたアミノ酸(5.9g)および1−アミノピロール
(2.4g)の撹拌溶液に、室温で、DCC(6.1g)
を加える。26時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過
により除去しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油状物として粗製生成物を得る。この油状物は、
放置によって固化する。この固体の物質をヘプタンで数
回洗浄しそして次にエーテルから再結晶して固体として
所望の生成物2.5gを得た。融点141〜143℃。 分析値(C13H21N3O3としての) 計算値:C 58.41% H 7.92% N 15.72
% 実測値:C 58.36% H 7.91% N 15.67
%
れたアミノ酸(5.9g)および1−アミノピロール
(2.4g)の撹拌溶液に、室温で、DCC(6.1g)
を加える。26時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過
により除去しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油状物として粗製生成物を得る。この油状物は、
放置によって固化する。この固体の物質をヘプタンで数
回洗浄しそして次にエーテルから再結晶して固体として
所望の生成物2.5gを得た。融点141〜143℃。 分析値(C13H21N3O3としての) 計算値:C 58.41% H 7.92% N 15.72
% 実測値:C 58.36% H 7.91% N 15.67
%
【0096】実施例22 4−アミノ−N−1H−ピロール−1−イルブタンアミ
ドフマール酸塩 EtOAc中の1,1−ジメチルエチル−〔4−オキソ
−4−(1H−ピロール−イルアミノ)ブチル〕カルバ
メート(2.3g)の撹拌溶液に、室温で、エーテル性
HCl(過剰)を加える。反応混合物を6日間撹拌し、
この時点で沈殿した生成物を濾過する。遊離アミンを、
酢酸エチル中でトリエチルアミン(1.0当量)を使用
して製造しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,O−100%メタノール/酢酸エチル)
により精製する。無水のエタノール中でフマール酸
(0.60g)を使用してフマール酸塩を製造しそして
エタノールから再結晶して固体として所望の生成物0.
8gを得た。融点168〜169℃。 分析値(C12H17N3O5としての) 計算値:C 50.88% H 6.05% N 14.83
% 実測値:C 50.93% H 6.16% N 14.75
%
ドフマール酸塩 EtOAc中の1,1−ジメチルエチル−〔4−オキソ
−4−(1H−ピロール−イルアミノ)ブチル〕カルバ
メート(2.3g)の撹拌溶液に、室温で、エーテル性
HCl(過剰)を加える。反応混合物を6日間撹拌し、
この時点で沈殿した生成物を濾過する。遊離アミンを、
酢酸エチル中でトリエチルアミン(1.0当量)を使用
して製造しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,O−100%メタノール/酢酸エチル)
により精製する。無水のエタノール中でフマール酸
(0.60g)を使用してフマール酸塩を製造しそして
エタノールから再結晶して固体として所望の生成物0.
8gを得た。融点168〜169℃。 分析値(C12H17N3O5としての) 計算値:C 50.88% H 6.05% N 14.83
% 実測値:C 50.93% H 6.16% N 14.75
%
【0097】実施例23 1,1−ジメチルエチル−〔3−オキソ−3−(1H−
ピロール−1−イルアミノ)プロピル〕カルバメート 50%アセトン(水性)(90ml)中のベーターアラニ
ン(3.0g)からなる撹拌溶液に、室温でトリエチル
アミン(7.0ml)および2−(t−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(9.
1g)を加える。21時間撹拌した後に、反応混合物を
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相をEtOAcで1回洗浄し、そ
れから5%クエン酸(水性)を使用してpH4に酸性化す
る。それからN−保護されたアミノ酸を、EtOAcで
3回抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し次に乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、油状物
として所望の中間体5.5gを得た。この油状物は、放
置によって固化する。融点72〜73℃。
ピロール−1−イルアミノ)プロピル〕カルバメート 50%アセトン(水性)(90ml)中のベーターアラニ
ン(3.0g)からなる撹拌溶液に、室温でトリエチル
アミン(7.0ml)および2−(t−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(9.
1g)を加える。21時間撹拌した後に、反応混合物を
真空濃縮しそして次に水および酢酸エチルでうすめる。
層を分離しそして水性相をEtOAcで1回洗浄し、そ
れから5%クエン酸(水性)を使用してpH4に酸性化す
る。それからN−保護されたアミノ酸を、EtOAcで
3回抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し次に乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、油状物
として所望の中間体5.5gを得た。この油状物は、放
置によって固化する。融点72〜73℃。
【0098】DCM(1ml)中の上記のN−保護された
アミノ酸(5.5g)および1−アミノピロール(2.3
g)の撹拌溶液に、室温でDCC(5.8g)を加え
る。26時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過により
除去しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃縮し
て、油として粗製生成物を得た。この油は、放置によっ
て固化する。この固体の物質をヘプタンで数回洗浄しそ
してEtOAc/ヘプタンから再結晶して固体として所
望の生成物1.6gを得た。融点141〜143℃。 分析値(C12H19N3O3としての) 計算値:C 56.90% H 7.56% N 16.59
% 実測値:C 57.04% H 7.82% N 16.78
%
アミノ酸(5.5g)および1−アミノピロール(2.3
g)の撹拌溶液に、室温でDCC(5.8g)を加え
る。26時間撹拌した後、沈殿したDCUを濾過により
除去しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃縮し
て、油として粗製生成物を得た。この油は、放置によっ
て固化する。この固体の物質をヘプタンで数回洗浄しそ
してEtOAc/ヘプタンから再結晶して固体として所
望の生成物1.6gを得た。融点141〜143℃。 分析値(C12H19N3O3としての) 計算値:C 56.90% H 7.56% N 16.59
% 実測値:C 57.04% H 7.82% N 16.78
%
【0099】実施例24 1,1−ジメチルエチル−〔2−(2−クロロ−1H−
ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カル
バメート DMF(60ml)中の1,1−ジメチルエチル−〔2−
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート(8.1g)およびN−クロロサクシ
ンイミド(4.9g)からなる撹拌溶液に、40℃で接
触量のAIBNを加える。反応混合物を40℃で11時
間撹拌し、室温に冷却しそして水および酢酸エチルに注
加する。層を分離そして水性相を酢酸エチルで4回抽出
する。合した有機相を水で2回それから食塩水で洗浄し
そして次に乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮に
よって、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル,O−25%酢酸エチル/ヘプ
タン)によって、固体として生成物3.7gを得た。融
点113〜116℃。 分析値(C11H16ClN3O3としての) 計算値:C 48.27% H 5.89% N 15.35
% 実測値:C 48.49% H 5.82% N 15.15
%
ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カル
バメート DMF(60ml)中の1,1−ジメチルエチル−〔2−
オキソ−2−(1H−ピロール−1−イルアミノ)エチ
ル〕カルバメート(8.1g)およびN−クロロサクシ
ンイミド(4.9g)からなる撹拌溶液に、40℃で接
触量のAIBNを加える。反応混合物を40℃で11時
間撹拌し、室温に冷却しそして水および酢酸エチルに注
加する。層を分離そして水性相を酢酸エチルで4回抽出
する。合した有機相を水で2回それから食塩水で洗浄し
そして次に乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮に
よって、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル,O−25%酢酸エチル/ヘプ
タン)によって、固体として生成物3.7gを得た。融
点113〜116℃。 分析値(C11H16ClN3O3としての) 計算値:C 48.27% H 5.89% N 15.35
% 実測値:C 48.49% H 5.82% N 15.15
%
【0100】実施例25 2−アミノ−N−(2−クロロ−1H−ピロール−1−
イル)アセトアミド塩酸塩 EtOAc(20ml)およびエーテル(20ml)中の
1,1−ジメチルエチル−〔2−(2−クロロ−1H−
ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カル
バメート(3.1g)の撹拌溶液に、室温でエーテル性
HCl(過剰)を加える。反応混合物を、19時間撹拌
する。沈殿した生成物を濾過しそしてEtOAcで洗浄
する。エタノール/エーテルから再結晶して固体として
生成物0.75gを得た。融点220℃(分解)。 分析値(C6H9Cl2N3Oとしての) 計算値:C 34.31% H 4.32% N 20.00
% 実測値:C 34.35% H 3.85% N 19.94
%
イル)アセトアミド塩酸塩 EtOAc(20ml)およびエーテル(20ml)中の
1,1−ジメチルエチル−〔2−(2−クロロ−1H−
ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カル
バメート(3.1g)の撹拌溶液に、室温でエーテル性
HCl(過剰)を加える。反応混合物を、19時間撹拌
する。沈殿した生成物を濾過しそしてEtOAcで洗浄
する。エタノール/エーテルから再結晶して固体として
生成物0.75gを得た。融点220℃(分解)。 分析値(C6H9Cl2N3Oとしての) 計算値:C 34.31% H 4.32% N 20.00
% 実測値:C 34.35% H 3.85% N 19.94
%
【0101】実施例26 2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン N−アミノフタールイミド(19.75g)、アセトニ
ルアセトン(14.3ml)、p−トルエンスルホン酸
(5mg)およびトルエン(406ml)の撹拌懸濁液を、
1時間還流下で加熱しそして室温に冷却する。反応混合
物を、他の反応混合物と合しそして全体の混合物を、活
性炭で脱色する。セライトの床を通した濾過によって溶
液を得、この溶液を部分的に濃縮することによって、固
体として所望の生成物(11.0g)を結晶化させる。
融点182.5〜183.5℃。 分析値(C14H12N2O2としての) 計算値:C 69.98% H 5.04% N 11.66
% 実測値:C 69.99% H 4.92% N 11.63
%
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン N−アミノフタールイミド(19.75g)、アセトニ
ルアセトン(14.3ml)、p−トルエンスルホン酸
(5mg)およびトルエン(406ml)の撹拌懸濁液を、
1時間還流下で加熱しそして室温に冷却する。反応混合
物を、他の反応混合物と合しそして全体の混合物を、活
性炭で脱色する。セライトの床を通した濾過によって溶
液を得、この溶液を部分的に濃縮することによって、固
体として所望の生成物(11.0g)を結晶化させる。
融点182.5〜183.5℃。 分析値(C14H12N2O2としての) 計算値:C 69.98% H 5.04% N 11.66
% 実測値:C 69.99% H 4.92% N 11.63
%
【0102】実施例27(a) 2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−アミン 2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(9.0
g)、無水のヒドラジン(7.7ml)および無水のエタ
ノール(200ml)の撹拌混合物を、3時間還流下で加
熱しそして室温に冷却する。フタールイミド(11.5
g)、無水のヒドラジン(7.5ml)および無水のエタ
ノール(150ml)を使用して、反応を上述したように
反復する。反応混合物両者からの沈殿したフタールイミ
ド副生成物を、セライトの床を通した濾過により除去し
そして濾液を合しそして濃縮する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,30%EtOAc/ヘ
プタン)による精製によって、所望の生成物(6.54
g)を得た。
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(9.0
g)、無水のヒドラジン(7.7ml)および無水のエタ
ノール(200ml)の撹拌混合物を、3時間還流下で加
熱しそして室温に冷却する。フタールイミド(11.5
g)、無水のヒドラジン(7.5ml)および無水のエタ
ノール(150ml)を使用して、反応を上述したように
反復する。反応混合物両者からの沈殿したフタールイミ
ド副生成物を、セライトの床を通した濾過により除去し
そして濾液を合しそして濃縮する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,30%EtOAc/ヘ
プタン)による精製によって、所望の生成物(6.54
g)を得た。
【0103】実施例27(b) 1,1−ジメチルエチル−〔2−(2,5−ジメチル−1
H−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕
カルバメート 2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−アミン(6.5
4g)、DCM(300ml)およびN−(t−ブトキシ
カルボニル)グリシン(1.40g)の撹拌混合物に、
室温でDCC(12.9g)を加える。16時間後に、
TLC(シリカゲル、50%EtOAc/ヘプタン)
は、微量の出発物質が存在することを示す。さらに、N
−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(3.12g)
およびDCC(3.7g)を加えそして撹拌しさらに2.
5時間つづける。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮しそして
粗製生成物をHPLC(シリカゲル,20%EtOAc
/DCM)により粗製して生成物7.89gを得た。エ
ーテル/ペンタンからの再結晶によって、固体として生
成物を得た。融点87〜88℃。 分析値(C13H21N3O3としての) 計算値:C 58.40% H 7.93% N 15.72
% 実測値:C 58.78% H 8.15% N 15.36
%
H−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕
カルバメート 2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−アミン(6.5
4g)、DCM(300ml)およびN−(t−ブトキシ
カルボニル)グリシン(1.40g)の撹拌混合物に、
室温でDCC(12.9g)を加える。16時間後に、
TLC(シリカゲル、50%EtOAc/ヘプタン)
は、微量の出発物質が存在することを示す。さらに、N
−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(3.12g)
およびDCC(3.7g)を加えそして撹拌しさらに2.
5時間つづける。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮しそして
粗製生成物をHPLC(シリカゲル,20%EtOAc
/DCM)により粗製して生成物7.89gを得た。エ
ーテル/ペンタンからの再結晶によって、固体として生
成物を得た。融点87〜88℃。 分析値(C13H21N3O3としての) 計算値:C 58.40% H 7.93% N 15.72
% 実測値:C 58.78% H 8.15% N 15.36
%
【0104】実施例28 2−アミノ−N−(2,5−ジメチル−1H−ピロール
−1−イル)アセトアミドフマール酸塩 1,1−ジメチルエチル−〔2−(2,5−ジメチル−1
H−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕
カルバメート(3.60g)、エーテル(100ml)、
無水メタノール(5ml)およびエーテル性HCl(70
ml)の溶液を、N2雰囲気下室温で3時間撹拌しそして
0℃で16時間貯蔵する。BOC−化合物(1.6
g)、エーテル(100ml)、メタノール(2.5ml)
およびエーテル性HCl(70ml)を使用して、反応を
上述したように反復する。反応混合物を合し、濃縮しそ
して水性重炭酸塩およびDCMでスラリー化する。層を
分離しそして水性層をDCMで5回抽出する。合した有
機層を、乾燥(K2CO3)し、濾過しそして濃縮する。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5
〜20%メタノール/DCM)により精製して、所望の
アミン生成物(2.18g)を得た。
−1−イル)アセトアミドフマール酸塩 1,1−ジメチルエチル−〔2−(2,5−ジメチル−1
H−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕
カルバメート(3.60g)、エーテル(100ml)、
無水メタノール(5ml)およびエーテル性HCl(70
ml)の溶液を、N2雰囲気下室温で3時間撹拌しそして
0℃で16時間貯蔵する。BOC−化合物(1.6
g)、エーテル(100ml)、メタノール(2.5ml)
およびエーテル性HCl(70ml)を使用して、反応を
上述したように反復する。反応混合物を合し、濃縮しそ
して水性重炭酸塩およびDCMでスラリー化する。層を
分離しそして水性層をDCMで5回抽出する。合した有
機層を、乾燥(K2CO3)し、濾過しそして濃縮する。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5
〜20%メタノール/DCM)により精製して、所望の
アミン生成物(2.18g)を得た。
【0105】このアミン(2.02g)を無水エタノー
ル(30ml)に溶解しそしてフマール酸(1.39g)
および無水のエタノール(25ml)からなる溶液に加え
る。溶液から沈殿した塩を濾過によって集める。メタノ
ール/エーテルから再結晶してフマール酸0.635当
量を有する塩を得た。融点198〜200℃。 分析値(C8H13N3O・0.635C4H4O4としての) 計算値:C 52.53% H 6.51% N 17.44
% 実測値:C 52.21% H 6.54% N 16.99
%
ル(30ml)に溶解しそしてフマール酸(1.39g)
および無水のエタノール(25ml)からなる溶液に加え
る。溶液から沈殿した塩を濾過によって集める。メタノ
ール/エーテルから再結晶してフマール酸0.635当
量を有する塩を得た。融点198〜200℃。 分析値(C8H13N3O・0.635C4H4O4としての) 計算値:C 52.53% H 6.51% N 17.44
% 実測値:C 52.21% H 6.54% N 16.99
%
【0106】実施例29 2−アミノ−N−(2,5−ジクロロ−1H−ピロール
−1−イル)アセトアミド塩酸塩 DMF(60ml)中の2−アミノ−N−1H−ピロール
−1−イルアセトアミド(8.1g)およびN−クロロ
サクシンイミド(NCS)(4.9g)の撹拌溶液に、
接触量のAIBNを40℃で加える。反応混合物を、1
1時間撹拌し、室温に冷却しそして水に注加する。生成
物をEtOAcで4回抽出し、水および食塩水で洗浄し
そして次に乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮に
よって、粗製の生成物を得、次にこれをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル,O−25%EtO
Ac/ヘプタン)により精製する。生成物およびEtO
Ac(15ml)の溶液をエーテル性HClで処理する。
沈殿を濾過しそしてメタノール/EtOAcから再結晶
して固体として生成物0.72gを得た。融点225℃
(分解)。 分析値(C6H8Cl3N3Oとしての) 計算値:C 29.47% H 3.30% N 17.19
% 実測値:C 29.90% H 3.25% N 17.34
%
−1−イル)アセトアミド塩酸塩 DMF(60ml)中の2−アミノ−N−1H−ピロール
−1−イルアセトアミド(8.1g)およびN−クロロ
サクシンイミド(NCS)(4.9g)の撹拌溶液に、
接触量のAIBNを40℃で加える。反応混合物を、1
1時間撹拌し、室温に冷却しそして水に注加する。生成
物をEtOAcで4回抽出し、水および食塩水で洗浄し
そして次に乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮に
よって、粗製の生成物を得、次にこれをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル,O−25%EtO
Ac/ヘプタン)により精製する。生成物およびEtO
Ac(15ml)の溶液をエーテル性HClで処理する。
沈殿を濾過しそしてメタノール/EtOAcから再結晶
して固体として生成物0.72gを得た。融点225℃
(分解)。 分析値(C6H8Cl3N3Oとしての) 計算値:C 29.47% H 3.30% N 17.19
% 実測値:C 29.90% H 3.25% N 17.34
%
【0107】実施例30 2−(2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン トルエン(400ml)中の4−オキソ−4−フェニル−
1−ブタナール(6.9g)の撹拌懸濁液に、1−アミ
ノフタールイミド(6.9g)および接触量のp−トル
エンスルホン酸を室温で加える。反応混合物を還流温度
に加熱(1.5時間)し、そして水をDean-Starkトラッ
プにより除去する。室温に冷却した後、反応混合物を濃
縮乾固しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,DCM)により精製して、固体として生
成物8.3gを得た。融点168〜170℃。 分析値(C18H12N2O2としての) 計算値:C 74.99% H 4.20% N 9.72% 実測値:C 75.24% H 4.12% N 9.72%
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン トルエン(400ml)中の4−オキソ−4−フェニル−
1−ブタナール(6.9g)の撹拌懸濁液に、1−アミ
ノフタールイミド(6.9g)および接触量のp−トル
エンスルホン酸を室温で加える。反応混合物を還流温度
に加熱(1.5時間)し、そして水をDean-Starkトラッ
プにより除去する。室温に冷却した後、反応混合物を濃
縮乾固しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,DCM)により精製して、固体として生
成物8.3gを得た。融点168〜170℃。 分析値(C18H12N2O2としての) 計算値:C 74.99% H 4.20% N 9.72% 実測値:C 75.24% H 4.12% N 9.72%
【0108】実施例31 2−フェニル−1H−ピロール−1−アミン 無水のエタノール(150ml)中の2−(2−フェニル
−1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドール
−1,3(2H)ジオン(7.2g)から撹拌懸濁液に、
室温でヒドラジン(3.9ml)を加える。反応混合物
を、2時間還流温度に加温しそして一夜室温に冷却す
る。固体の副生成物を濾過しそしてエーテルで洗浄す
る。合した濾液を、真空濃縮して油状物を得た。この油
状物は、放置することによって固化する。エーテルから
再結晶して、固体として生成物3.9gを得た。融点8
0〜82℃。 分析値(C10H10N2としての) 計算値:C 75.92% H 6.37% N 17.71
% 実測値:C 75.68% H 6.25% N 17.50
%
−1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドール
−1,3(2H)ジオン(7.2g)から撹拌懸濁液に、
室温でヒドラジン(3.9ml)を加える。反応混合物
を、2時間還流温度に加温しそして一夜室温に冷却す
る。固体の副生成物を濾過しそしてエーテルで洗浄す
る。合した濾液を、真空濃縮して油状物を得た。この油
状物は、放置することによって固化する。エーテルから
再結晶して、固体として生成物3.9gを得た。融点8
0〜82℃。 分析値(C10H10N2としての) 計算値:C 75.92% H 6.37% N 17.71
% 実測値:C 75.68% H 6.25% N 17.50
%
【0109】実施例32 1,1−ジメチルエチル−〔2−(2−フェニル−1H
−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カ
ルバメート DCM(95ml)中の2−フェニル−1H−ピロール−
1−アミン(3.9g)およびN−(t−ブトキシカル
ボニル)グリシン(3.5g)からなる撹拌溶液に、室
温でDCC(4.3g)を加える。反応混合物を22時
間撹拌し、この時点で沈殿したDCUを濾過しそしてD
CMで洗浄する。合した濾液を濃縮して粗製の生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,DCM、それから50%EtOAc/ヘプタン)に
より精製しそして適当なフラクションを濃縮してホーム
状物として生成物を得る。これを、エーテル/ヘプタン
から結晶化させて固体として生成物2.8gを得た。融
点136〜138℃。 分析値(C17H21N3O3としての) 計算値:C 64.74% H 6.71% N 13.33
% 実測値:C 64.91% H 6.84% N 13.01
%
−ピロール−1−イルアミノ)−2−オキソエチル〕カ
ルバメート DCM(95ml)中の2−フェニル−1H−ピロール−
1−アミン(3.9g)およびN−(t−ブトキシカル
ボニル)グリシン(3.5g)からなる撹拌溶液に、室
温でDCC(4.3g)を加える。反応混合物を22時
間撹拌し、この時点で沈殿したDCUを濾過しそしてD
CMで洗浄する。合した濾液を濃縮して粗製の生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,DCM、それから50%EtOAc/ヘプタン)に
より精製しそして適当なフラクションを濃縮してホーム
状物として生成物を得る。これを、エーテル/ヘプタン
から結晶化させて固体として生成物2.8gを得た。融
点136〜138℃。 分析値(C17H21N3O3としての) 計算値:C 64.74% H 6.71% N 13.33
% 実測値:C 64.91% H 6.84% N 13.01
%
【0110】実施例33 2−〔2−(1H−ピロール−2−イルカルボニル)−
1H−ピロール−1−イル〕−1H−イソインドール−
1,3(2H)ジオン DCM 500ml中のピロール−2−カルボン酸(5.5
5g)の懸濁液に、塩化オキザリル(8.7g)を加え
る。反応混合物を、還流下で1時間加熱し、−10℃に
冷却しそして塩化錫(IV)(5.85ml)を加える。混
合物を−10℃で30分撹拌した後、2−(1H−ピロ
ール−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン(10.6g)を、30分にわたって4回に
分けて加え次いで−10℃でさらに30分撹拌する。そ
れから、反応混合物を、水500mlに注加しそしてDC
Mで抽出する。合した抽出液を、1N水酸化ナトリウム
溶液、1N硫酸そして最後に水で洗浄する。乾燥(硫酸
マグネシウム)した有機相を濾過しそして真空蒸発させ
る。残留物を、DCMとともにすりつぶして粉末として
生成物(10.55g)を得た。融点204〜206
℃。 分析値(C17H11N3O3としての) 計算値:C 66.88% H 3.63% N 13.76
% 実測値:C 66.33% H 3.49% N 13.49
%
1H−ピロール−1−イル〕−1H−イソインドール−
1,3(2H)ジオン DCM 500ml中のピロール−2−カルボン酸(5.5
5g)の懸濁液に、塩化オキザリル(8.7g)を加え
る。反応混合物を、還流下で1時間加熱し、−10℃に
冷却しそして塩化錫(IV)(5.85ml)を加える。混
合物を−10℃で30分撹拌した後、2−(1H−ピロ
ール−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン(10.6g)を、30分にわたって4回に
分けて加え次いで−10℃でさらに30分撹拌する。そ
れから、反応混合物を、水500mlに注加しそしてDC
Mで抽出する。合した抽出液を、1N水酸化ナトリウム
溶液、1N硫酸そして最後に水で洗浄する。乾燥(硫酸
マグネシウム)した有機相を濾過しそして真空蒸発させ
る。残留物を、DCMとともにすりつぶして粉末として
生成物(10.55g)を得た。融点204〜206
℃。 分析値(C17H11N3O3としての) 計算値:C 66.88% H 3.63% N 13.76
% 実測値:C 66.33% H 3.49% N 13.49
%
【0111】実施例34 (1H−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−1H−
ピロール−2−イルメタノン ジメチルホルムアミド100ml中の2−〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオ
ン(13.46g)の溶液に、40%メチルアミン水溶
液45mlを加える。室温で2時間撹拌した後に、反応混
合物を水500mlでうすめそしてDCMで抽出する。合
した抽出液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして真空蒸発させる。残留物をDCM/酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶して淡いベージュ色の結晶として
生成物(5.68g)を得る。融点145〜148℃。 分析値(C9H9N3Oとしての) 計算値:C 61.70% H 5.18% N 23.99
% 実測値:C 61.61% H 5.08% N 23.70
%
ピロール−2−イルメタノン ジメチルホルムアミド100ml中の2−〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオ
ン(13.46g)の溶液に、40%メチルアミン水溶
液45mlを加える。室温で2時間撹拌した後に、反応混
合物を水500mlでうすめそしてDCMで抽出する。合
した抽出液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして真空蒸発させる。残留物をDCM/酢酸エチル
/ヘキサンから再結晶して淡いベージュ色の結晶として
生成物(5.68g)を得る。融点145〜148℃。 分析値(C9H9N3Oとしての) 計算値:C 61.70% H 5.18% N 23.99
% 実測値:C 61.61% H 5.08% N 23.70
%
【0112】実施例35 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−〔〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 無水のジメチルホルムアミド10mlおよび無水のDCM
100ml中の(1−アミノ−1H−ピロール−2−イ
ル)−1H−ピロール−2−イルメタノン(4.41
g)およびN−カルボベンジルオキシアミノグリシン
(5.27g)の溶液に、DCC(6.23g)を加え
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、濾過しそして濾
液を真空蒸発させる。残留物を、分取用HPLC(2:
3のn−ヘプタン/酢酸エチル)により精製しそして次
に酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶して、粉末とし
て生成物(6.74g)を得た。融点157〜158
℃。 分析値(C19H18N4O4としての) 計算値:C 62.29% H 4.95% N 15.29
% 実測値:C 62.21% H 4.94% N 15.17
%
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 無水のジメチルホルムアミド10mlおよび無水のDCM
100ml中の(1−アミノ−1H−ピロール−2−イ
ル)−1H−ピロール−2−イルメタノン(4.41
g)およびN−カルボベンジルオキシアミノグリシン
(5.27g)の溶液に、DCC(6.23g)を加え
る。反応混合物を、室温で一夜撹拌し、濾過しそして濾
液を真空蒸発させる。残留物を、分取用HPLC(2:
3のn−ヘプタン/酢酸エチル)により精製しそして次
に酢酸エチル/n−ヘプタンから再結晶して、粉末とし
て生成物(6.74g)を得た。融点157〜158
℃。 分析値(C19H18N4O4としての) 計算値:C 62.29% H 4.95% N 15.29
% 実測値:C 62.21% H 4.94% N 15.17
%
【0113】実施例36 2−アミノ−N−〔2−(1H−ピロール−2−イルカ
ルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド
塩酸塩 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−〔〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート(5.33g)
を、室温および大気圧下で5%Pd/C(500mg)を
用いてメタノール100ml中の溶液として一夜水素添加
する。反応混合物を、メタノールでうすめ、濾過しそし
て真空蒸発させる。残留物をメタノール100mlおよび
エチルエーテル400mlに溶解しそして1.25Mエー
テル性塩化水素溶液12mlと反応させる。沈澱をメタノ
ール/エチルエーテルから再結晶させて、粉末として生
成物2.24gを得た。融点238〜246℃(分
解)。 分析値(C11H13ClN4O2としての) 計算値:C 49.17% H 4.88% N 2
0.85% 実測値:C 48.89% H 5.10% N 2
0.36%
ルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド
塩酸塩 フェニルメチル−〔2−オキソ−2−〔〔2−(1H−
ピロール−2−イルカルボニル)−1H−ピロール−1
−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート(5.33g)
を、室温および大気圧下で5%Pd/C(500mg)を
用いてメタノール100ml中の溶液として一夜水素添加
する。反応混合物を、メタノールでうすめ、濾過しそし
て真空蒸発させる。残留物をメタノール100mlおよび
エチルエーテル400mlに溶解しそして1.25Mエー
テル性塩化水素溶液12mlと反応させる。沈澱をメタノ
ール/エチルエーテルから再結晶させて、粉末として生
成物2.24gを得た。融点238〜246℃(分
解)。 分析値(C11H13ClN4O2としての) 計算値:C 49.17% H 4.88% N 2
0.85% 実測値:C 48.89% H 5.10% N 2
0.36%
【0114】5%または10%Pd/Cを使用して、実
施例36に述べた操作と同様な操作によって、次の2−
アミノ−N−〔2−(置換ベンゾイル)−1H−ピロー
ル−1−イル〕アセトアミドを製造した。
施例36に述べた操作と同様な操作によって、次の2−
アミノ−N−〔2−(置換ベンゾイル)−1H−ピロー
ル−1−イル〕アセトアミドを製造した。
【0115】
【表4】
【0116】実施例37 2−〔2−(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロー
ル−1−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン 乾燥DCM500ml中の2−チオフェンカルボニルクロ
ライド(10.7ml)の溶液を、−10℃で、四塩化錫
(11.7ml)で処理し、そして30分撹拌する。それ
から、2−(1H−ピロール−1−イル)−1H−イソ
インドール−1,3(2H)ジオン(21.2g)を、−
10℃で30分の時間にわたって小量づつ加える。添加
完了後に、反応混合物を−10℃でさらに30分撹拌し
そして次に氷水500mlに注加する。沈澱を、DCM約
1000mlの添加により溶解しそして分離した水性層を
再びDCMで抽出する。合した有機層を2N塩酸で2度
および水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真
空蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、99:1のDCM/酢酸エチ
ル)により精製しそして所望のフラクションを濃縮す
る。残留物を、DCM/エチルエーテルから再結晶させ
て結晶として生成物(17.9g)を得た。融点165
〜166℃。 分析値(C17H10N2O3Sとしての) 計算値:C 63.35% H 3.13% N
8.69% 実測値:C 63.07% H 3.17% N
8.65%
ル−1−イル〕−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン 乾燥DCM500ml中の2−チオフェンカルボニルクロ
ライド(10.7ml)の溶液を、−10℃で、四塩化錫
(11.7ml)で処理し、そして30分撹拌する。それ
から、2−(1H−ピロール−1−イル)−1H−イソ
インドール−1,3(2H)ジオン(21.2g)を、−
10℃で30分の時間にわたって小量づつ加える。添加
完了後に、反応混合物を−10℃でさらに30分撹拌し
そして次に氷水500mlに注加する。沈澱を、DCM約
1000mlの添加により溶解しそして分離した水性層を
再びDCMで抽出する。合した有機層を2N塩酸で2度
および水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真
空蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、99:1のDCM/酢酸エチ
ル)により精製しそして所望のフラクションを濃縮す
る。残留物を、DCM/エチルエーテルから再結晶させ
て結晶として生成物(17.9g)を得た。融点165
〜166℃。 分析値(C17H10N2O3Sとしての) 計算値:C 63.35% H 3.13% N
8.69% 実測値:C 63.07% H 3.17% N
8.65%
【0117】実施例38 (1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−チエ
ニルメタノン ジメチルホルムアミド50ml中の2−〔2−(2−チエ
ニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−1H
−イソインドール−1,3(2H)ジオン(15.43
g)の溶液に、40%メチルアミン50mlを加える。反
応混合物を室温で1.5時間撹拌し、水でうすめそして
DCMで抽出する。合した有機層を、水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発させる。残留油
を、エチルエーテル/ヘキサンから再結晶させて生成物
(5.96g)を得た。融点81〜82℃。 分析値(C9H8N2OSとしての) 計算値:C 56.23% H 4.19% N 1
4.57% 実測値:C 56.56% H 4.00% N 1
4.57%
ニルメタノン ジメチルホルムアミド50ml中の2−〔2−(2−チエ
ニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イル〕−1H
−イソインドール−1,3(2H)ジオン(15.43
g)の溶液に、40%メチルアミン50mlを加える。反
応混合物を室温で1.5時間撹拌し、水でうすめそして
DCMで抽出する。合した有機層を、水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発させる。残留油
を、エチルエーテル/ヘキサンから再結晶させて生成物
(5.96g)を得た。融点81〜82℃。 分析値(C9H8N2OSとしての) 計算値:C 56.23% H 4.19% N 1
4.57% 実測値:C 56.56% H 4.00% N 1
4.57%
【0118】実施例39 1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−〔〔2−
(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イ
ル〕アミノ〕エチル〕カルバメート (1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−チエ
ニルメタノン(6.79g)およびN−t−ブトキシカ
ルボニルグリシン(6.19g)を、乾燥DCM 100
mlに溶解しそしてDCC(9.40g)と反応させる。
反応混合物を、室温で一夜撹拌しそしてそれから濾過す
る。濾液を真空蒸発させ、エチルエーテル約200mlに
溶解しそして再び濾過する。濾液を真空蒸発しそして残
留油を、フララッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、5:1のDCM/酢酸エチル)により、精製
し、次いでDCM/エチルエーテルから再結晶して針状
物として生成物(8.65g)を得た。融点115〜1
16℃。 分析値(C16H19N3O4Sとしての) 計算値:C 55.00% H 5.48% N 1
2.03% 実測値:C 55.44% H 5.62% N 1
2.00%
(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イ
ル〕アミノ〕エチル〕カルバメート (1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−チエ
ニルメタノン(6.79g)およびN−t−ブトキシカ
ルボニルグリシン(6.19g)を、乾燥DCM 100
mlに溶解しそしてDCC(9.40g)と反応させる。
反応混合物を、室温で一夜撹拌しそしてそれから濾過す
る。濾液を真空蒸発させ、エチルエーテル約200mlに
溶解しそして再び濾過する。濾液を真空蒸発しそして残
留油を、フララッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、5:1のDCM/酢酸エチル)により、精製
し、次いでDCM/エチルエーテルから再結晶して針状
物として生成物(8.65g)を得た。融点115〜1
16℃。 分析値(C16H19N3O4Sとしての) 計算値:C 55.00% H 5.48% N 1
2.03% 実測値:C 55.44% H 5.62% N 1
2.00%
【0119】実施例39に記載した操作と同様な操作に
よって、次の1,1−ジメチルエチル−〔2−〔〔2−
(置換−ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕ア
ミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメートを製造した。
よって、次の1,1−ジメチルエチル−〔2−〔〔2−
(置換−ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕ア
ミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメートを製造した。
【0120】
【表5】
【0121】実施例40 2−アミノ−N−〔2−(2−チエニルカルボニル)−
1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド塩酸塩 乾燥エチルエーテル200ml中の1,1−ジメチルエチ
ル−〔2−オキソ−2−〔〔2−(2−チエニルカルボ
ニル)−1H−ピロール−1−イル〕アミノ〕エチル〕
カルバメート(6.20g)の溶液に、3.5Mエーテル
性塩化水素溶液80mlを加える。反応混合物を、室温で
7日間撹拌する。沈澱を吸引濾過により集め、熱イソプ
ロパノール50mlに溶解しそして真空蒸発させる。残留
油を、イソプロパノール/エチルエーテルから結晶化し
て結晶として生成物(2.61g)を得た。融点168
〜169℃。 分析値(C11H12ClN3O2Sとしての) 計算値:C 46.24% H 4.23% N 1
4.70% 実測値:C 46.13% H 3.96% N 1
4.73%
1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド塩酸塩 乾燥エチルエーテル200ml中の1,1−ジメチルエチ
ル−〔2−オキソ−2−〔〔2−(2−チエニルカルボ
ニル)−1H−ピロール−1−イル〕アミノ〕エチル〕
カルバメート(6.20g)の溶液に、3.5Mエーテル
性塩化水素溶液80mlを加える。反応混合物を、室温で
7日間撹拌する。沈澱を吸引濾過により集め、熱イソプ
ロパノール50mlに溶解しそして真空蒸発させる。残留
油を、イソプロパノール/エチルエーテルから結晶化し
て結晶として生成物(2.61g)を得た。融点168
〜169℃。 分析値(C11H12ClN3O2Sとしての) 計算値:C 46.24% H 4.23% N 1
4.70% 実測値:C 46.13% H 3.96% N 1
4.73%
【0122】適当な酸を使用して実施例40に記載した
操作と同様な操作によって、次の2−アミノ−N−〔2
−(置換ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕ア
セトアミドを製造した。
操作と同様な操作によって、次の2−アミノ−N−〔2
−(置換ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕ア
セトアミドを製造した。
【0123】
【表6】
【0124】実施例41 2−〔2−〔(3−メチル−2−チエニル)カルボニ
ル〕−1H−ピロール−1−イル〕−1H−イソインド
ール−1,3(2H)ジオン 乾燥DCM(1.5リットル)中の3−メチル−2−チ
オフェンカルボン酸(21.0g)からなる撹拌溶液
に、窒素下室温で、塩化オキザリル(21.0ml)を加
える。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を−10℃
に冷却しそして塩化錫(IV)(17.3ml)を加える。
ル〕−1H−ピロール−1−イル〕−1H−イソインド
ール−1,3(2H)ジオン 乾燥DCM(1.5リットル)中の3−メチル−2−チ
オフェンカルボン酸(21.0g)からなる撹拌溶液
に、窒素下室温で、塩化オキザリル(21.0ml)を加
える。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を−10℃
に冷却しそして塩化錫(IV)(17.3ml)を加える。
【0125】得られた溶液を、10分間−10℃で撹拌
し、この時点で2−(1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(31.3
g)を3回に分けて加える。冷却浴中で1時間撹拌した
後、反応混合物を、冷水に注加しそして層を分離する。
有機相を5%HCl(水性)で2回洗滌しそして乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル、DCM)
により精製して、固体として生成物12.5gを得た。
融点221〜223℃。 分析値(C18H12N2O3Sとしての) 計算値:C 64.27% H 3.60% N
8.33% 実測値:C 64.37% H 3.64% N
8.26%
し、この時点で2−(1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(31.3
g)を3回に分けて加える。冷却浴中で1時間撹拌した
後、反応混合物を、冷水に注加しそして層を分離する。
有機相を5%HCl(水性)で2回洗滌しそして乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル、DCM)
により精製して、固体として生成物12.5gを得た。
融点221〜223℃。 分析値(C18H12N2O3Sとしての) 計算値:C 64.27% H 3.60% N
8.33% 実測値:C 64.37% H 3.64% N
8.26%
【0126】実施例42 (1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−(3−メ
チル−2−チエニル)メタノン DCM(30ml)中の2−〔2−〔(3−メチル−2−
チエニル)カルボニル〕−1H−ピロール−1−イル〕
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(11.
5g)からなる溶液に、室温で、40%メチルアミン溶
液(水性34.0ml)を加える。反応混合物を周囲温度
で3.5時間撹拌し、それから、水および酢酸エチルに
注加する。層を分離しそして水性相をEtOAcで63
回抽出する。合した有機相を水、食塩水で洗滌し、そし
て乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮により粗製
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル、2:1の
ヘプタン/EtOAc)により精製し次いでエーテル/
ペンタンから結晶させて固体として生成物5.6gを得
た。融点42〜44℃。 分析値(C10H10N2OSとしての) 計算値:C 58.23% H 4.89% N 1
3.58% 実測値:C 58.35% H 4.82% N 1
3.35%
チル−2−チエニル)メタノン DCM(30ml)中の2−〔2−〔(3−メチル−2−
チエニル)カルボニル〕−1H−ピロール−1−イル〕
−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(11.
5g)からなる溶液に、室温で、40%メチルアミン溶
液(水性34.0ml)を加える。反応混合物を周囲温度
で3.5時間撹拌し、それから、水および酢酸エチルに
注加する。層を分離しそして水性相をEtOAcで63
回抽出する。合した有機相を水、食塩水で洗滌し、そし
て乾燥(MgSO4)する。濾過および濃縮により粗製
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル、2:1の
ヘプタン/EtOAc)により精製し次いでエーテル/
ペンタンから結晶させて固体として生成物5.6gを得
た。融点42〜44℃。 分析値(C10H10N2OSとしての) 計算値:C 58.23% H 4.89% N 1
3.58% 実測値:C 58.35% H 4.82% N 1
3.35%
【0127】実施例43 1,1−ジメチルエチル−〔2−オキソ−2−〔〔2−
(3−メチル−2−チエニルカルボニル)−1H−ピロ
ール−1−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 乾燥DCM(24ml)中の(1−アミノ−1H−ピロー
ル−2−イル)−(3−メチル−2−チエニル)メタノ
ン(1.0g)およびN−(t−ブトキシカルボニル)
グリシン(0.85g)からなる撹拌溶液に、室温で、
DCC(1.0g)を加える。反応混合物を、2時間撹
拌しそして濾過する。固体のDCUをDCMで洗滌しそ
して合した濾液を、濃縮して油状物として粗製の生成物
を得た。EtOAc/ヘキサンでうすめると、生成物は
固化する。EtOAc/ヘキサンから再結晶させて、固
体として生成物1.05gを得た。融点115〜116
℃。 分析値(C17H21N3O4Sとしての) 計算値:C 56.18% H 5.82% N 1
1.56% 実測値:C 56.38% H 5.87% N 1
1.47%
(3−メチル−2−チエニルカルボニル)−1H−ピロ
ール−1−イル〕アミノ〕エチル〕カルバメート 乾燥DCM(24ml)中の(1−アミノ−1H−ピロー
ル−2−イル)−(3−メチル−2−チエニル)メタノ
ン(1.0g)およびN−(t−ブトキシカルボニル)
グリシン(0.85g)からなる撹拌溶液に、室温で、
DCC(1.0g)を加える。反応混合物を、2時間撹
拌しそして濾過する。固体のDCUをDCMで洗滌しそ
して合した濾液を、濃縮して油状物として粗製の生成物
を得た。EtOAc/ヘキサンでうすめると、生成物は
固化する。EtOAc/ヘキサンから再結晶させて、固
体として生成物1.05gを得た。融点115〜116
℃。 分析値(C17H21N3O4Sとしての) 計算値:C 56.18% H 5.82% N 1
1.56% 実測値:C 56.38% H 5.87% N 1
1.47%
【0128】実施例44 2−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン DCM(400ml)中の塩化アセチル(6.77ml)の
撹拌溶液に、窒素下−5℃で塩化錫(IV)(11.14m
l)を加える。2−(1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(20.0
g)を、温度を0℃以下に保持しながら、小量づつ加え
る。それから、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、
そしてそれを氷水に注加する。層を分離しそして水性相
をDCMで抽出する。合した有機相を5%HCl(水
性)で2回洗滌しそして乾燥(MgSO4)する。濾過
および濃縮によって粗製生成物を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精
製して固体として生成物9.62gを得た。融点204
〜205℃。 分析値(C14H10N2O3としての) 計算値:C 66.14% H 3.96% N 1
1.02% 実測値:C 65.95% H 3.96% N 1
0.98%
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン DCM(400ml)中の塩化アセチル(6.77ml)の
撹拌溶液に、窒素下−5℃で塩化錫(IV)(11.14m
l)を加える。2−(1H−ピロール−1−イル)−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(20.0
g)を、温度を0℃以下に保持しながら、小量づつ加え
る。それから、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、
そしてそれを氷水に注加する。層を分離しそして水性相
をDCMで抽出する。合した有機相を5%HCl(水
性)で2回洗滌しそして乾燥(MgSO4)する。濾過
および濃縮によって粗製生成物を得た。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)により精
製して固体として生成物9.62gを得た。融点204
〜205℃。 分析値(C14H10N2O3としての) 計算値:C 66.14% H 3.96% N 1
1.02% 実測値:C 65.95% H 3.96% N 1
0.98%
【0129】適当な塩化アシルを使用して実施例44に
記載した操作と同様な操作によって、次の2−〔2−
(置換ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオンを製造し
た。
記載した操作と同様な操作によって、次の2−〔2−
(置換ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕−1
H−イソインドール−1,3(2H)ジオンを製造し
た。
【0130】
【表7】
【0131】実施例45 1−(1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)エタノ
ン ジメチルホルムアミド(25ml)中の2−(2−アセチ
ル−1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドー
ル−1,3(2H)ジオン(8.53g)の懸濁液に、4
0%メチルアミン溶液33mlを加える。2.5時間に、
反応混合物を水(300ml)に注加しそしてEtOAc
で4回抽出する。合した有機相を、水および食塩水で1
回洗滌し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、次に濃縮し
て粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)によ
り精製して油状物として生成物3.88gを得た。
ン ジメチルホルムアミド(25ml)中の2−(2−アセチ
ル−1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドー
ル−1,3(2H)ジオン(8.53g)の懸濁液に、4
0%メチルアミン溶液33mlを加える。2.5時間に、
反応混合物を水(300ml)に注加しそしてEtOAc
で4回抽出する。合した有機相を、水および食塩水で1
回洗滌し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、次に濃縮し
て粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)によ
り精製して油状物として生成物3.88gを得た。
【0132】実施例45に記載した操作と同様な操作に
よって、次の(1−アミノ−1H−ピロール−2−イ
ル)置換−フェニルメタノンを製造した。
よって、次の(1−アミノ−1H−ピロール−2−イ
ル)置換−フェニルメタノンを製造した。
【0133】
【表8】
【0134】実施例46 フェニルメチル−〔2−〔(2−アセチル−1H−ピロ
ール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバ
メート 乾燥DCM(115ml)中の1−(1−アミノ−1H−
ピロール−2−イル)エタノン(3.88g)およびカ
ルボベンジルオキシグリシン(6.54g)からなる撹
拌溶液に、窒素下0℃でDCC(6.77g)を加え
る。反応混合物を室温で18時間撹拌する。沈殿したD
CUを濾過により除去しそして酢酸エチルで洗滌する。
合した濾液を濃縮して粗製の生成物を得る。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtO
Ac/ヘキサン)により精製して、固体として生成物
6.98gを得た。融点109〜111℃。 分析値(C16H17N3O4としての) 計算値:C 60.94% H 5.43% N 1
3.33% 実測値:C 61.19% H 5.37% N 1
3.16%
ール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバ
メート 乾燥DCM(115ml)中の1−(1−アミノ−1H−
ピロール−2−イル)エタノン(3.88g)およびカ
ルボベンジルオキシグリシン(6.54g)からなる撹
拌溶液に、窒素下0℃でDCC(6.77g)を加え
る。反応混合物を室温で18時間撹拌する。沈殿したD
CUを濾過により除去しそして酢酸エチルで洗滌する。
合した濾液を濃縮して粗製の生成物を得る。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtO
Ac/ヘキサン)により精製して、固体として生成物
6.98gを得た。融点109〜111℃。 分析値(C16H17N3O4としての) 計算値:C 60.94% H 5.43% N 1
3.33% 実測値:C 61.19% H 5.37% N 1
3.16%
【0135】実施例46に記載した操作と同様な操作に
よって、次のフェニルメチル−〔2−〔(置換ベンゾイ
ル−1H−ピロール−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメートを製造した。
よって、次のフェニルメチル−〔2−〔(置換ベンゾイ
ル−1H−ピロール−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメートを製造した。
【0136】
【表9】
【0137】実施例47 1,1−ジメチルエチル−〔2−〔(2−アセチル−1
H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート 乾燥DCM(114ml)中の1−(1−アミノ−1H−
ピロール−2−イル)エタノン(3.51g)およびN
−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(4.96g)
からなる撹拌溶液に、室温でDCC(5.90g)を加
える。反応混合物を、1時間撹拌しそしてそれから濾過
する。DCUフィルターケーキをDCMで洗浄しそして
合した濾液を濃縮して固体として粗製生成物を得た。こ
の生成物を70%EtOAc/ヘキサンに懸濁しそして
濾過する。フィルターケーキをDCMに溶解しそして小
量の不溶性DCUを濾過により除去する。濾液を濃縮し
て固体として生成物7.04gを得た。融点158〜1
59℃。 分析値(C13H19N3O4としての) 計算値:C 55.51% H 6.81% N 14.90
% 実測値:C 55.73% H 6.90% N 14.81
%
H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート 乾燥DCM(114ml)中の1−(1−アミノ−1H−
ピロール−2−イル)エタノン(3.51g)およびN
−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(4.96g)
からなる撹拌溶液に、室温でDCC(5.90g)を加
える。反応混合物を、1時間撹拌しそしてそれから濾過
する。DCUフィルターケーキをDCMで洗浄しそして
合した濾液を濃縮して固体として粗製生成物を得た。こ
の生成物を70%EtOAc/ヘキサンに懸濁しそして
濾過する。フィルターケーキをDCMに溶解しそして小
量の不溶性DCUを濾過により除去する。濾液を濃縮し
て固体として生成物7.04gを得た。融点158〜1
59℃。 分析値(C13H19N3O4としての) 計算値:C 55.51% H 6.81% N 14.90
% 実測値:C 55.73% H 6.90% N 14.81
%
【0138】実施例48 N−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)−2
−アミノアセトアミド塩酸塩 酢酸エチル(45ml)およびイソプロパノール(35m
l)中の1,1−ジメチルエチル−〔2−〔(2−アセチ
ル−1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソ
エチル〕カルバメート(5.90g)からなる撹拌溶液
に、エーテル性HCl(1.7M,過剰)を加える。得
られた懸濁液を、反応混合物が均質になるまで、おだや
かに加熱する。室温で24時間撹拌した後、反応は、T
LC(シリカゲル,50%EtOAc/ヘキサン)によ
り完了しているように思われる。固体生成物を窒素下で
濾過により集めそしてメタノール/エーテルから再結晶
させて生成物3.30gを得た。融点179〜182
℃。 分析値(C8H12ClN3O2としての) 計算値:C 44.15% H 5.56% N 19.31
% 実測値:C 44.17% H 5.61% N 19.27
%
−アミノアセトアミド塩酸塩 酢酸エチル(45ml)およびイソプロパノール(35m
l)中の1,1−ジメチルエチル−〔2−〔(2−アセチ
ル−1H−ピロール−1−イル)アミノ〕−2−オキソ
エチル〕カルバメート(5.90g)からなる撹拌溶液
に、エーテル性HCl(1.7M,過剰)を加える。得
られた懸濁液を、反応混合物が均質になるまで、おだや
かに加熱する。室温で24時間撹拌した後、反応は、T
LC(シリカゲル,50%EtOAc/ヘキサン)によ
り完了しているように思われる。固体生成物を窒素下で
濾過により集めそしてメタノール/エーテルから再結晶
させて生成物3.30gを得た。融点179〜182
℃。 分析値(C8H12ClN3O2としての) 計算値:C 44.15% H 5.56% N 19.31
% 実測値:C 44.17% H 5.61% N 19.27
%
【0139】実施例49 2−〔2−(2−メチル−1−オキソプロピル)−1H
−ピロール−1−イル〕−1H−イソインドール−1,
3(2H)ジオン DCM(250ml)中の塩化イソブチリル(5.4ml)
の撹拌溶液に窒素下−10℃で、塩化錫(IV)(5.8m
l)を加える。冷却浴中で15分撹拌した後に、2−
(1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドール
−1,3(2H)ジオン(10.0g)を小量ずつ加え
る。反応混合物を室温に加温しそして3日間撹拌し、そ
れを冷水に注加する。層を分離しそして有機相を水で2
回、5%HCl(水性)で1回洗浄しそして次に乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル,DCM)
により精製して、固体として生成物2.5gを得た。融
点147〜149℃。 分析値(C16H14N2O3としての) 計算値:C 68.08% H 5.00% N 9.92% 実測値:C 67.65% H 4.98% N 9.93%
−ピロール−1−イル〕−1H−イソインドール−1,
3(2H)ジオン DCM(250ml)中の塩化イソブチリル(5.4ml)
の撹拌溶液に窒素下−10℃で、塩化錫(IV)(5.8m
l)を加える。冷却浴中で15分撹拌した後に、2−
(1H−ピロール−1−イル)−1H−イソインドール
−1,3(2H)ジオン(10.0g)を小量ずつ加え
る。反応混合物を室温に加温しそして3日間撹拌し、そ
れを冷水に注加する。層を分離しそして有機相を水で2
回、5%HCl(水性)で1回洗浄しそして次に乾燥
(MgSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の
生成物を得た。分取用HPLC(シリカゲル,DCM)
により精製して、固体として生成物2.5gを得た。融
点147〜149℃。 分析値(C16H14N2O3としての) 計算値:C 68.08% H 5.00% N 9.92% 実測値:C 67.65% H 4.98% N 9.93%
【0140】実施例50 1−(1−アミノ−1H−ピロール−2−イル)−2−
メチル−1−プロパノン塩酸塩 DMF(50ml)中の2−〔2−(2−メチル−1−オ
キソプロピル)−1H−ピロール−1−イル〕−1H−
イソインドール−1,3(2H)ジオン(14.5g)か
らなる溶液に、室温で40%メチルアミン(水性)(5
1.0ml)を加える。反応混合物を、周囲温度で4時間
撹拌し、それを水および酢酸エチルに注加する。層を分
離しそして水性相をEtOAcで3回抽出する。合した
有機相を水それから食塩水で洗浄しそして次に乾燥(M
gSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の生成
物を得た。HPLC(シリカゲル,3:1のヘプタン/
EtOAc)により精製して油状物として所望の生成物
7.5gを得た。酢酸エチル(40ml)中でエーテル性
HClを使用して塩酸塩を製造しそして80℃で昇華さ
せて、固体として生成物を得た。融点93〜94℃。 分析値(C8H13ClN2Oとしての) 計算値:C 50.93% H 6.95% N 14.85
% 実測値:C 51.11% H 6.73% N 14.89
%
メチル−1−プロパノン塩酸塩 DMF(50ml)中の2−〔2−(2−メチル−1−オ
キソプロピル)−1H−ピロール−1−イル〕−1H−
イソインドール−1,3(2H)ジオン(14.5g)か
らなる溶液に、室温で40%メチルアミン(水性)(5
1.0ml)を加える。反応混合物を、周囲温度で4時間
撹拌し、それを水および酢酸エチルに注加する。層を分
離しそして水性相をEtOAcで3回抽出する。合した
有機相を水それから食塩水で洗浄しそして次に乾燥(M
gSO4)する。濾過および濃縮によって、粗製の生成
物を得た。HPLC(シリカゲル,3:1のヘプタン/
EtOAc)により精製して油状物として所望の生成物
7.5gを得た。酢酸エチル(40ml)中でエーテル性
HClを使用して塩酸塩を製造しそして80℃で昇華さ
せて、固体として生成物を得た。融点93〜94℃。 分析値(C8H13ClN2Oとしての) 計算値:C 50.93% H 6.95% N 14.85
% 実測値:C 51.11% H 6.73% N 14.89
%
【0141】実施例51 1,1−ジメチルエチル−〔2−〔〔2−(2−メチル
−1−オキソプロピル)−1H−ピロール−1−イル〕
アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート DCM(25ml)中の1−(1−アミノ−1H−ピロー
ル−2−イル)−2−メチル−1−プロパノン(0.8
g)およびN−(t−ブトキシカルボニル)グリシン
(0.9g)からなる撹拌溶液に、室温でDCC(1.1
g)を加える。反応混合物を2時間撹拌し、沈殿したD
CUを濾過しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油として粗製生成物を得、これをエーテルでうす
めて残留物DCUを沈殿させる。DCUを濾過によって
除去した後、濾液をペンタンでうすめて固体として生成
物(1.0g)を沈殿させる。融点104〜106℃。 分析値(C15H23N3O4として) 計算値:C 58.24% H 7.49% N 13.58
% 実測値:C 58.30% H 7.57% N 13.44
%
−1−オキソプロピル)−1H−ピロール−1−イル〕
アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバメート DCM(25ml)中の1−(1−アミノ−1H−ピロー
ル−2−イル)−2−メチル−1−プロパノン(0.8
g)およびN−(t−ブトキシカルボニル)グリシン
(0.9g)からなる撹拌溶液に、室温でDCC(1.1
g)を加える。反応混合物を2時間撹拌し、沈殿したD
CUを濾過しそしてDCMで洗浄する。合した濾液を濃
縮して油として粗製生成物を得、これをエーテルでうす
めて残留物DCUを沈殿させる。DCUを濾過によって
除去した後、濾液をペンタンでうすめて固体として生成
物(1.0g)を沈殿させる。融点104〜106℃。 分析値(C15H23N3O4として) 計算値:C 58.24% H 7.49% N 13.58
% 実測値:C 58.30% H 7.57% N 13.44
%
【0142】実施例52 2−アミノ−N−〔2−(2−メチル−1−オキソプロ
ピル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド塩酸
塩 アセトン(55ml)中の1,1−ジメチルエチル−〔2
−〔〔2−(1−メチル−1−オキソ)プロピル)−1
H−ピロール−1−イル〕アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート(5.6g)の撹拌溶液に、室温でエ
ーテル性HCl(過剰)を加える。反応混合物を18.
5時間撹拌し、沈殿した生成物(2.5g)を濾過しそ
してアセトンで洗浄する。融点168〜171℃。 分析値(C10H16ClN3O2としての) 計算値:C 48.88% H 6.56% N 17.10
% 実測値:C 48.95% H 6.66% N 17.01
%
ピル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド塩酸
塩 アセトン(55ml)中の1,1−ジメチルエチル−〔2
−〔〔2−(1−メチル−1−オキソ)プロピル)−1
H−ピロール−1−イル〕アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕カルバメート(5.6g)の撹拌溶液に、室温でエ
ーテル性HCl(過剰)を加える。反応混合物を18.
5時間撹拌し、沈殿した生成物(2.5g)を濾過しそ
してアセトンで洗浄する。融点168〜171℃。 分析値(C10H16ClN3O2としての) 計算値:C 48.88% H 6.56% N 17.10
% 実測値:C 48.95% H 6.66% N 17.01
%
【0143】実施例53 3−ベンゾイルピロール* 乾燥エチルエーテル200ml中の水素化ナトリウム
(8.0g)の撹拌懸濁液に、乾燥メチルスルホキシド
150mlおよび乾燥エチルエーテル300ml中のフェニ
ルビニルケトン(13.22g)およびトシルメチルイ
ソシアナイド(19.52g)の溶液を、エーテルがお
だやかに還流するような速度で小量ずつ加える。添加終
了後に、懸濁液を室温で30分撹拌しそしてその後、水
200mlの滴加によって加水分解する。エーテル層を分
離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。合した有機
層を水、0.1N硫酸そして再び水で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発
させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,5:1のDCM/酢酸エチル)により精
製する。所望のフラクションを濃縮しそして残留物をD
CM/ヘキサンから結晶化させて、結晶として生成物
(7.11g)を得た。融点98〜99℃(文献*融点
96〜97℃)。 分析値(C11H9NOとしての) 計算値:C 77.17% H 5.30% N 8.18% 実測値:C 76.86% H 5.41% N 8.01% * J. Rokach, P. HamelおよびM. Kakushima, Tetrahed
ron Lett. 22, 4901〜4904(1981)。
(8.0g)の撹拌懸濁液に、乾燥メチルスルホキシド
150mlおよび乾燥エチルエーテル300ml中のフェニ
ルビニルケトン(13.22g)およびトシルメチルイ
ソシアナイド(19.52g)の溶液を、エーテルがお
だやかに還流するような速度で小量ずつ加える。添加終
了後に、懸濁液を室温で30分撹拌しそしてその後、水
200mlの滴加によって加水分解する。エーテル層を分
離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。合した有機
層を水、0.1N硫酸そして再び水で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発
させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル,5:1のDCM/酢酸エチル)により精
製する。所望のフラクションを濃縮しそして残留物をD
CM/ヘキサンから結晶化させて、結晶として生成物
(7.11g)を得た。融点98〜99℃(文献*融点
96〜97℃)。 分析値(C11H9NOとしての) 計算値:C 77.17% H 5.30% N 8.18% 実測値:C 76.86% H 5.41% N 8.01% * J. Rokach, P. HamelおよびM. Kakushima, Tetrahed
ron Lett. 22, 4901〜4904(1981)。
【0144】実施例54 (1−アミノ−1H−ピロール−3−イル)フェニルメ
タノン 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の3−ベンゾイルピ
ロール(4.92g)の溶液に、粉砕した水酸化カリウ
ム(8.06g)を加える。ヒドロキシルアミン−O−
スルホン酸(4.23g)を、室温で撹拌しながら、1
時間にわたって4回に分けて懸濁液に加える。添加終了
後に、反応混合物を室温で30分撹拌しそして次に水5
0mlでうすめそしてDCMで抽出する。合した有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,5:1のDCM/酢酸エチル)により
精製して出発物質(1.44g)および第2のフラクショ
ンとして所望の生成物を得る。エチルエーテル/ヘキサ
ンから再結晶させて結晶として生成物(1.80g)を
得、これを36.9ミリモルの規模の反応から得られた
物質と合しそしてDCM/ヘキサンから再結晶させて、
結晶3.20gを得た。融点82〜83℃。 分析値(C11H10N2Oとしての) 計算値:C 70.95% H 5.41% N 15.04
% 実測値:C 70.65% H 5.49% N 14.97
%
タノン 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の3−ベンゾイルピ
ロール(4.92g)の溶液に、粉砕した水酸化カリウ
ム(8.06g)を加える。ヒドロキシルアミン−O−
スルホン酸(4.23g)を、室温で撹拌しながら、1
時間にわたって4回に分けて懸濁液に加える。添加終了
後に、反応混合物を室温で30分撹拌しそして次に水5
0mlでうすめそしてDCMで抽出する。合した有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発
させる。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,5:1のDCM/酢酸エチル)により
精製して出発物質(1.44g)および第2のフラクショ
ンとして所望の生成物を得る。エチルエーテル/ヘキサ
ンから再結晶させて結晶として生成物(1.80g)を
得、これを36.9ミリモルの規模の反応から得られた
物質と合しそしてDCM/ヘキサンから再結晶させて、
結晶3.20gを得た。融点82〜83℃。 分析値(C11H10N2Oとしての) 計算値:C 70.95% H 5.41% N 15.04
% 実測値:C 70.65% H 5.49% N 14.97
%
【0145】実施例55 フェニルメチル−〔2−〔(3−ベンジル−1H−ピロ
ール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバ
メート 無水のDCM 70mlおよび無水のジメチルホルムアミ
ド30ml中の(1−アミノ−1H−ピロール−3−イ
ル)フェニルメタノン(5.96g)およびN−カルボ
ベンジルオキシグリシン(6.69g)の溶液にDCC
(7.22g)を加える。反応混合物を室温で4時間撹
拌し次に濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗
浄しそして合した濾過を真空蒸発させる。残留物を、分
取用HPLC(シリカゲル,3:1のDCM/酢酸エチ
ル)により精製する。所望にフラクションを蒸発して無
色の油状物を得、これをDCM/エチルエーテルから結
晶化して無色の結晶として生成物(5.96g)を得
た。融点144〜145℃。 分析値(C21H19N3O4としての) 計算値:C 66.83% H 5.07% N 11.13
% 実測値:C 67.18% H 5.10% N 11.21
%
ール−1−イル)アミノ〕−2−オキソエチル〕カルバ
メート 無水のDCM 70mlおよび無水のジメチルホルムアミ
ド30ml中の(1−アミノ−1H−ピロール−3−イ
ル)フェニルメタノン(5.96g)およびN−カルボ
ベンジルオキシグリシン(6.69g)の溶液にDCC
(7.22g)を加える。反応混合物を室温で4時間撹
拌し次に濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルで洗
浄しそして合した濾過を真空蒸発させる。残留物を、分
取用HPLC(シリカゲル,3:1のDCM/酢酸エチ
ル)により精製する。所望にフラクションを蒸発して無
色の油状物を得、これをDCM/エチルエーテルから結
晶化して無色の結晶として生成物(5.96g)を得
た。融点144〜145℃。 分析値(C21H19N3O4としての) 計算値:C 66.83% H 5.07% N 11.13
% 実測値:C 67.18% H 5.10% N 11.21
%
【0146】実施例63 2−(アセチルアミノ−N−〔2−(2−フルオロベン
ゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド 無水のジメチルホルムアミド10mlおよび無水のDCM
40ml中の2−アミノ−N−〔2−(2−フルオロベ
ンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド
臭化水素酸塩半水和物(2.09g)の溶液に、ピリジ
ン(1.89g)および無水酢酸(1.22g)を加え
る。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後水でう
すめそしてDCMで抽出する。合した有機層を5%塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
真空蒸発させる。残留物をDCM/エチルエーテルから
再結晶させて、結晶として生成物(1.58g)を得
た。融点146〜147℃。 分析値(C15H14FN3O3としての) 計算値:C 59.40% H 4.65% N 13.85
% 実測値:C 59.09% H 4.44% N 13.67
%
ゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド 無水のジメチルホルムアミド10mlおよび無水のDCM
40ml中の2−アミノ−N−〔2−(2−フルオロベ
ンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミド
臭化水素酸塩半水和物(2.09g)の溶液に、ピリジ
ン(1.89g)および無水酢酸(1.22g)を加え
る。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後水でう
すめそしてDCMで抽出する。合した有機層を5%塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
真空蒸発させる。残留物をDCM/エチルエーテルから
再結晶させて、結晶として生成物(1.58g)を得
た。融点146〜147℃。 分析値(C15H14FN3O3としての) 計算値:C 59.40% H 4.65% N 13.85
% 実測値:C 59.09% H 4.44% N 13.67
%
【0147】実施例64 N−〔2−(2−フルオロベンゾイル)−1H−ピロー
ル−1−イル〕−2−(メチルアミノ)アセトアミド臭
化水素酸塩 無水のDCM 100ml中の(1−アミノ−1H−ピロ
ール−2−イル)−(2−フルオロフェニル)メタノン
(3.46g)およびN−t−ブトキシカルボニル−N
−メチルグリシン(3.21g)の溶液に、DCC(4.
20g)を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌す
る。懸濁液を濾過しそして濾液を真空蒸発する。残留物
を分取用HPLC(50:50のヘプタン/酢酸エチ
ル)により精製して油状物としてBOC−保護された中
間体(4.26g)を得た。この油状物を酢酸エチル1
0mlおよびエチルエーテル40mlに溶解しそして1.0
5Mエーテル性臭化水素溶液18mlと反応させる。室温
で2時間撹拌した後、生成物(3.42g)を粉末とし
て集める。融点145〜146℃。 分析値(C14H15BrFN3O2としての) 計算値:C 47.21% H 4.24% N 11.80
% 実測値:C 46.89% H 4.08% N 11.69
%
ル−1−イル〕−2−(メチルアミノ)アセトアミド臭
化水素酸塩 無水のDCM 100ml中の(1−アミノ−1H−ピロ
ール−2−イル)−(2−フルオロフェニル)メタノン
(3.46g)およびN−t−ブトキシカルボニル−N
−メチルグリシン(3.21g)の溶液に、DCC(4.
20g)を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌す
る。懸濁液を濾過しそして濾液を真空蒸発する。残留物
を分取用HPLC(50:50のヘプタン/酢酸エチ
ル)により精製して油状物としてBOC−保護された中
間体(4.26g)を得た。この油状物を酢酸エチル1
0mlおよびエチルエーテル40mlに溶解しそして1.0
5Mエーテル性臭化水素溶液18mlと反応させる。室温
で2時間撹拌した後、生成物(3.42g)を粉末とし
て集める。融点145〜146℃。 分析値(C14H15BrFN3O2としての) 計算値:C 47.21% H 4.24% N 11.80
% 実測値:C 46.89% H 4.08% N 11.69
%
【0148】実施例87 2−(2−クロロ−1H−ピロール−1−イル)−1H
−イソインドール−1,3(2H)ジオン DMF(脱ガスした、900ml)中の2−(1H−ピロ
ール−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン(25.0g)およびN−クロロサクシンイ
ミド(14.2g)からなる撹拌溶液に、2,2′−アゾ
ビスイソブチロニトリルを加える。反応混合物を1時間
40℃に加温する。室温に冷却したら、反応混合物を水
および酢酸エチルに注加する。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで3回抽出する。合した有機層を水で一度
それから食塩水で洗浄し、そしてその後、乾燥(MgS
O4)する。濾過および濃縮によって、精製生成物を得
た。分取用HPLC(シリカゲル,15%EtOAc/
ヘキサン)により精製して、固体として生成物14.4
gを得た。融点130〜132℃。 分析値(C12H7ClN2O2としての) 計算値:C 58.44% H 2.86% N 11.36
% 実測値:C 58.47% H 2.89% N 11.26
%
−イソインドール−1,3(2H)ジオン DMF(脱ガスした、900ml)中の2−(1H−ピロ
ール−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2
H)ジオン(25.0g)およびN−クロロサクシンイ
ミド(14.2g)からなる撹拌溶液に、2,2′−アゾ
ビスイソブチロニトリルを加える。反応混合物を1時間
40℃に加温する。室温に冷却したら、反応混合物を水
および酢酸エチルに注加する。層を分離しそして水性相
を酢酸エチルで3回抽出する。合した有機層を水で一度
それから食塩水で洗浄し、そしてその後、乾燥(MgS
O4)する。濾過および濃縮によって、精製生成物を得
た。分取用HPLC(シリカゲル,15%EtOAc/
ヘキサン)により精製して、固体として生成物14.4
gを得た。融点130〜132℃。 分析値(C12H7ClN2O2としての) 計算値:C 58.44% H 2.86% N 11.36
% 実測値:C 58.47% H 2.89% N 11.26
%
【0149】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 1)
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 1)
【化30】 の化合物、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩、ま
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、R1は、水素
または低級アルキルであり、R2は、水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり、R3は、
水素または低級アルキルであり、または、R2およびR3
は一緒になって3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環
を形成し、R4は、水素、低級アルキル、アリールまた
はアリール低級アルキルであり、R5は、水素、低級ア
ルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルであり、Xは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、アリールスルホニル、
低級アルキルスルホニルであり、mおよびnは、独立し
て0〜5であるが但しmおよびnの総計は5を超えない
ものであり、pは0、1または2であり、ピロール環と
カルボニル基との間の点線は、任意的な結合を示し、該
結合が存在する場合は、R6は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、R1は、水素
または低級アルキルであり、R2は、水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルオキシ低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ低級アルキルであり、R3は、
水素または低級アルキルであり、または、R2およびR3
は一緒になって3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環
を形成し、R4は、水素、低級アルキル、アリールまた
はアリール低級アルキルであり、R5は、水素、低級ア
ルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、低級アル
コキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシカルボ
ニルであり、Xは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アル
キル、アリール、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、アリールスルホニル、
低級アルキルスルホニルであり、mおよびnは、独立し
て0〜5であるが但しmおよびnの総計は5を超えない
ものであり、pは0、1または2であり、ピロール環と
カルボニル基との間の点線は、任意的な結合を示し、該
結合が存在する場合は、R6は水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは
【化31】 (式中、Yは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である)または
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である)または
【化32】 (式中、Zは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る)から選択されたヘテロアリールであるが、但し、m
およびnがそれぞれ0である場合そしてR2およびR3が
それぞれ水素でありそしてR6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の2−位に結合している場合は、Yは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
る)から選択されたヘテロアリールであるが、但し、m
およびnがそれぞれ0である場合そしてR2およびR3が
それぞれ水素でありそしてR6がフェニルまたは置換さ
れたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒になって
ピロール環の2−位に結合している場合は、Yは水素、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであること
はできない。
【0150】2) R1が水素であり、R4が水素であ
り、R5が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはアリール低級アルコキシ/カルボニルであ
り、Xがハロゲン、低級アルキルまたはフェニルであ
り、R6が低級アルキルまたは
り、R5が水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはアリール低級アルコキシ/カルボニルであ
り、Xがハロゲン、低級アルキルまたはフェニルであ
り、R6が低級アルキルまたは
【化33】 (式中、Yは低級アルキルまたは低級アルコキシであ
る)であるか、またはR6が式
る)であるか、またはR6が式
【化34】 の基である、前項1記載の化合物。 3) R2が水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キルまたはアシルオキシ低級アルキルでありそしてR3
が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になってC
3〜C5−シクロアルキル環を形成する、前項2記載の化
合物。 4) R2、R3、R4およびR5が水素であり、mおよび
nが0であり、Xが水素またはハロゲンであり、基−C
(O)−R6が2−位に結合しており、そしてR6が低級ア
ルキル、チエニルまたは基
キルまたはアシルオキシ低級アルキルでありそしてR3
が水素であるか、またはR2およびR3が一緒になってC
3〜C5−シクロアルキル環を形成する、前項2記載の化
合物。 4) R2、R3、R4およびR5が水素であり、mおよび
nが0であり、Xが水素またはハロゲンであり、基−C
(O)−R6が2−位に結合しており、そしてR6が低級ア
ルキル、チエニルまたは基
【化35】 (式中、Yは低級アルキルまたは低級アルコキシであ
る)である、前項3記載の化合物。
る)である、前項3記載の化合物。
【0151】5) 化合物が2−アミノ−N−〔2−
(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イ
ル〕アセトアミドまたはその医薬的に許容し得る酸付加
塩である、前項1記載の式Iの化合物。 6) 化合物が2−アミノ−N−〔2−(4−メトキシ
ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミ
ドまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩である、前項
1記載の式Iの化合物。 7) 式II
(2−チエニルカルボニル)−1H−ピロール−1−イ
ル〕アセトアミドまたはその医薬的に許容し得る酸付加
塩である、前項1記載の式Iの化合物。 6) 化合物が2−アミノ−N−〔2−(4−メトキシ
ベンゾイル)−1H−ピロール−1−イル〕アセトアミ
ドまたはその医薬的に許容し得る酸付加塩である、前項
1記載の式Iの化合物。 7) 式II
【化36】 (式中、R6、Xおよびpは前項1において定義した通
りである)の化合物。 8) 式III
りである)の化合物。 8) 式III
【化37】 (式中、R6、Xおよびpは、前項1において定義した
通りである)の化合物。 9) 前項1記載の化合物およびそのための適当な担体
からなる医薬組成物。 10) 記憶増強活性を有する医薬を製造するための前
項1記載の化合物の使用。
通りである)の化合物。 9) 前項1記載の化合物およびそのための適当な担体
からなる医薬組成物。 10) 記憶増強活性を有する医薬を製造するための前
項1記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイモンド・ダブリユー・コスレー・ジユ ニア アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター.シーダーブルツクロ ード659 (72)発明者 デニーズ・エム・フラナガン アメリカ合衆国ニユージヤージー州07039. リビングストン.バーネツトストリート26 (72)発明者 ゲルト・ウルリヒ・キユルツエル ドイツ連邦共和国6238ホフハイム.ウビー アシユトラーセ11 (72)発明者 ピーター・エイ・ネモト アメリカ合衆国ニユージヤージー州08869. ラリタン.フアーストアベニユー23 (72)発明者 デイビツド・ジー・ヴエトラウフアー アメリカ合衆国ニユージヤージー州08865. フイリツプスバーグ.チヨーサーテラス9
Claims (4)
- 【請求項1】 【化1】 の化合物、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩、ま
たは適用できる場合は、その光学的または幾何学的異性
体またはラセミ混合物。上記式において、 R1は、水素または低級アルキルであり、 R2は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、アシルオキシ低級アルキルまたは低級アルコキシ低
級アルキルであり、 R3は、水素または低級アルキルであり、 または、R2およびR3は一緒になって3〜7個の炭素原
子のシクロアルキル環を形成し、 R4は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキルであり、 R5は、水素、低級アルキル、アシル、アリールオキシ
カルボニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール
低級アルコキシカルボニルであり、 Xは、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、アリー
ル、アリール低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
アリールヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アルキ
ルスルホニルであり、 mおよびnは、独立して0〜5であるが但しmおよびn
の総計は5を超えないものであり、 pは0、1または2であり、 ピロール環とカルボニル基との間の点線は、任意的な結
合を示し、該結合が存在する場合は、R6は水素、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは 【化2】 (式中、Yは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ
である)または 【化3】 (式中、Zは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
る)から選択されたヘテロアリールであるが、 但し、mおよびnがそれぞれ0である場合そしてR2お
よびR3がそれぞれ水素でありそしてR6がフェニルまた
は置換されたフェニルでありそしてカルボニル基と一緒
になってピロール環の2−位に結合している場合は、Y
は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロで
あることはできない。 - 【請求項2】 式II 【化4】 (式中、R6、Xおよびpは請求項1において定義した
通りである)の化合物。 - 【請求項3】 式III 【化5】 (式中、R6、Xおよびpは、請求項1において定義した
通りである)の化合物。 - 【請求項4】 請求項1記載の化合物およびそのための
適当な担体からなる医薬組成物。
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