JPH06179654A - １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルInfo
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- JPH06179654A JPH06179654A JP5198759A JP19875993A JPH06179654A JP H06179654 A JPH06179654 A JP H06179654A JP 5198759 A JP5198759 A JP 5198759A JP 19875993 A JP19875993 A JP 19875993A JP H06179654 A JPH06179654 A JP H06179654A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式の４−（４−クロロ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルならびにその製造方法。 【効果】 微小循環の障害に関連する虚血症における薬
物として有用である。
メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルならびにその製造方法。 【効果】 微小循環の障害に関連する虚血症における薬
物として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−（４−クロ
ロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジメチル、その製造方法、およ
び微小循環（ｍｉｃｒｏ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）の
障害に関連する虚血症（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ）における薬物としてのその使用に関する。こ
の作用は抹消血管系および脳血管系の両方において起き
うる。
ロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジメチル、その製造方法、およ
び微小循環（ｍｉｃｒｏ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）の
障害に関連する虚血症（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ）における薬物としてのその使用に関する。こ
の作用は抹消血管系および脳血管系の両方において起き
うる。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸
エステルが、カルシウム拮抗作用あるいはカルシウム主
働作用を有すること、およびそのために血管や循環に影
響を与える薬剤として用いられることは、既に知られて
いる（ＵＳ ３，７７３，７７３参照）。
エステルが、カルシウム拮抗作用あるいはカルシウム主
働作用を有すること、およびそのために血管や循環に影
響を与える薬剤として用いられることは、既に知られて
いる（ＵＳ ３，７７３，７７３参照）。
【０００３】ＥＰ ２４０，８２８（ＵＳ ４，９７
５，４４０）では、また血液流動学的な性質に関して
１，４−ジヒドロピリジンが降圧性であると記載してい
る。
５，４４０）では、また血液流動学的な性質に関して
１，４−ジヒドロピリジンが降圧性であると記載してい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、驚くべきこ
とに、強い血液流動作用（ｐｏｔｅｎｔ ｈａｅｍｏｒ
ｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎ）を有し、血液循
環とくに微小循環を改善し、しかも血圧には影響を与え
ないところの、式（Ｉ）
とに、強い血液流動作用（ｐｏｔｅｎｔ ｈａｅｍｏｒ
ｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎ）を有し、血液循
環とくに微小循環を改善し、しかも血圧には影響を与え
ないところの、式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】で示される新規な４−（４−クロロ−３−
トリフルオロメチルフェニル）−１−シクロプロピル−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルに関する。かくして該化合物
は、急性および慢性の虚血障害における使用のためにと
くに好適である。
トリフルオロメチルフェニル）−１−シクロプロピル−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルに関する。かくして該化合物
は、急性および慢性の虚血障害における使用のためにと
くに好適である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による式（Ｉ）の
化合物は、従来の方法、例えば、［Ａ］ 式（ＩＩ）
化合物は、従来の方法、例えば、［Ａ］ 式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】
【０００９】の（４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジリデン）アセト酢酸メチルを、不活性な溶媒中も
しくは溶媒なしで、適当な場合には、塩基／酸の存在下
に、３−シクロプロピルアミノクロトン酸メチルと直接
に反応させるか、あるいは、アセト酢酸メチルおよびシ
クロプロピルアミン塩酸塩と反応させる、あるいは、
［Ｂ］ 式（ＩＩＩ）
ベンジリデン）アセト酢酸メチルを、不活性な溶媒中も
しくは溶媒なしで、適当な場合には、塩基／酸の存在下
に、３−シクロプロピルアミノクロトン酸メチルと直接
に反応させるか、あるいは、アセト酢酸メチルおよびシ
クロプロピルアミン塩酸塩と反応させる、あるいは、
［Ｂ］ 式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化５】
【００１１】の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルおよびシクロプロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、あるいは、シクロプ
ロピルアミンおよびピリジン塩酸塩とピリジン中でそれ
ぞれ反応させる、あるいは、［Ｃ］ 最初に保護ガス雰
囲気中でルイス酸、好ましくは四塩化チタニウムを、不
活性な溶媒中で塩基、好ましくはピリジンを用い３−シ
クロプロピルアミノクロトン酸メチルで処理し、次いで
式（ＩＩＩ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを添加する、方法により製造することが
できる。
ンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルおよびシクロプロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、あるいは、シクロプ
ロピルアミンおよびピリジン塩酸塩とピリジン中でそれ
ぞれ反応させる、あるいは、［Ｃ］ 最初に保護ガス雰
囲気中でルイス酸、好ましくは四塩化チタニウムを、不
活性な溶媒中で塩基、好ましくはピリジンを用い３−シ
クロプロピルアミノクロトン酸メチルで処理し、次いで
式（ＩＩＩ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを添加する、方法により製造することが
できる。
【００１２】本発明に従う方法は、次の反応式による例
示の方法：［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］で表される。
示の方法：［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］で表される。
【００１３】
【化６】
【００１４】
【化７】
【００１５】使用可能な溶媒は、水または、反応条件下
で変化しない有機溶媒である。これらには、好ましくは
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモ
ノメチルエーテルもしくはグリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類、あるいはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチルリン酸アミ
ドのようなアミド類、あるいは氷酢酸、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルもしくはピリジンが含まれる。
１，２−ジメトキシエタン、ブタノールおよびピリジン
がより好ましい。
で変化しない有機溶媒である。これらには、好ましくは
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモ
ノメチルエーテルもしくはグリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類、あるいはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチルリン酸アミ
ドのようなアミド類、あるいは氷酢酸、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルもしくはピリジンが含まれる。
１，２−ジメトキシエタン、ブタノールおよびピリジン
がより好ましい。
【００１６】個々の反応段階によって、使用可能な塩基
は、水素化ナトリウムのような水素化物、例えば、水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、カリウムte
rt.−ブトキシドのようなアルコキシド、あるいはピリ
ジンである。水素化ナトリウムおよびピリジンがより好
ましい。
は、水素化ナトリウムのような水素化物、例えば、水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、カリウムte
rt.−ブトキシドのようなアルコキシド、あるいはピリ
ジンである。水素化ナトリウムおよびピリジンがより好
ましい。
【００１７】使用される酸は、一般には塩酸もしくは硫
酸である。
酸である。
【００１８】反応温度は、比較的広範囲に変化させるこ
とができる。一般に、反応は＋１０〜＋１５０℃、好ま
しくは＋２０〜＋１２０℃、とくにそれぞれの溶媒の沸
点で実施される。
とができる。一般に、反応は＋１０〜＋１５０℃、好ま
しくは＋２０〜＋１２０℃、とくにそれぞれの溶媒の沸
点で実施される。
【００１９】反応は常圧で行うことができるが、また加
圧下あるいは減圧下でも行うことができる。一般には、
常圧で実施される。
圧下あるいは減圧下でも行うことができる。一般には、
常圧で実施される。
【００２０】本発明に従う方法Ａ、ＢおよびＣを実施す
る場合、反応に関与する物質は、望まれるいかなる割合
でも使用することができる。しかしながら、一般に反応
は、反応物のモル量で行われる。本発明による物質は、
好ましくは単離し、真空で溶媒を溜去そしてその残留物
を再結晶化することによって精製されるが、それは適切
な溶媒から、氷冷後にのみ結晶形で得ることができる。
ある場合には、本発明による化合物をクロマトグラフィ
ーによって精製することが必要な場合もある。式（Ｉ
Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知である。
る場合、反応に関与する物質は、望まれるいかなる割合
でも使用することができる。しかしながら、一般に反応
は、反応物のモル量で行われる。本発明による物質は、
好ましくは単離し、真空で溶媒を溜去そしてその残留物
を再結晶化することによって精製されるが、それは適切
な溶媒から、氷冷後にのみ結晶形で得ることができる。
ある場合には、本発明による化合物をクロマトグラフィ
ーによって精製することが必要な場合もある。式（Ｉ
Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は既知である。
【００２１】本発明による新規な化合物は、予測しえな
い、有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。それは、
少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．（静脈内）および
３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．（経口）までの投与範囲にお
いて血管および血圧への影響を示さないにも拘らず、そ
れは、赤血球の変形性（ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）
に影響を与え、白血球の活性化と粘着を阻害することに
よって、血液循環、とくに微小循環を増進する。
い、有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。それは、
少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．（静脈内）および
３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．（経口）までの投与範囲にお
いて血管および血圧への影響を示さないにも拘らず、そ
れは、赤血球の変形性（ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）
に影響を与え、白血球の活性化と粘着を阻害することに
よって、血液循環、とくに微小循環を増進する。
【００２２】血圧に対する影響の欠如は、ジヒドロピリ
ジンに対して典型的な次のモデル即ち尾動脈での測定
（Ｒｉｖａ Ｒｏｃｃｉ ｍｅｔｈｏｄ）による経口投
与後のＳＨラットにおいておよび静脈内投与後の麻酔さ
れたウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットにおいて測定さ
れある。測定は、頸動脈中のカテーテルの方法によって
実施される。この化合物は、一定の投与量で２種のテス
トモデルにおいて血圧の低下を起こさないことから、血
圧に対する影響がないことが明らかにされる。治療的投
与と血圧作用との間の差異は、少なくともファクター１
００である。
ジンに対して典型的な次のモデル即ち尾動脈での測定
（Ｒｉｖａ Ｒｏｃｃｉ ｍｅｔｈｏｄ）による経口投
与後のＳＨラットにおいておよび静脈内投与後の麻酔さ
れたウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットにおいて測定さ
れある。測定は、頸動脈中のカテーテルの方法によって
実施される。この化合物は、一定の投与量で２種のテス
トモデルにおいて血圧の低下を起こさないことから、血
圧に対する影響がないことが明らかにされる。治療的投
与と血圧作用との間の差異は、少なくともファクター１
００である。
【００２３】本発明による化合物は、それ故、間欠性跛
行症（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｃｌａｕｄｉｃａｔｉ
ｏｎ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｃ
ｔ）、脳梗塞（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｃｔ）のよ
うな急性および慢性の虚血症およびまた再還流障害（ｒ
ｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）やショックの治
療のための薬物の製造に対して適用することができる。
行症（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｃｌａｕｄｉｃａｔｉ
ｏｎ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｃ
ｔ）、脳梗塞（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｃｔ）のよ
うな急性および慢性の虚血症およびまた再還流障害（ｒ
ｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｄａｍａｇｅ）やショックの治
療のための薬物の製造に対して適用することができる。
【００２４】次のｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）および
ｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）試験は、本発明による特別
に選択された化合物の興味ある作用を示している。
ｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）試験は、本発明による特別
に選択された化合物の興味ある作用を示している。
【００２５】Ｉ）赤血球機能 赤血球の変形性は、急性および慢性の虚血障害の発生と
経過において、本質的な役割を演じている。それは、血
液の粘性と微小循環におけるその分布を決定づける。使
われた試験は種々の決定因子を検出するものである：試
験ａ）は、その物質の抗溶血作用を検出する（ＥＤ50，
ｍｏｌ／ｌ）。この試験においては、ヘモグロビンが放
出され、その溶血の表現として測定されるように、カル
シウム−負荷（ｌａｄｅｎ）の赤血球は、高い剪断応力
のもとで小穴から押し出される。ヘモグロビン放出にお
ける減少は、定量的に測定される。
経過において、本質的な役割を演じている。それは、血
液の粘性と微小循環におけるその分布を決定づける。使
われた試験は種々の決定因子を検出するものである：試
験ａ）は、その物質の抗溶血作用を検出する（ＥＤ50，
ｍｏｌ／ｌ）。この試験においては、ヘモグロビンが放
出され、その溶血の表現として測定されるように、カル
シウム−負荷（ｌａｄｅｎ）の赤血球は、高い剪断応力
のもとで小穴から押し出される。ヘモグロビン放出にお
ける減少は、定量的に測定される。
【００２６】試験ｂ）は、狭窄の背後の血管領域で起き
る弱い剪断応力において、ガラス毛細管中の赤血球懸濁
液の粘度を測定する。細胞外カルシウムの増加は、粘度
を増大させる。
る弱い剪断応力において、ガラス毛細管中の赤血球懸濁
液の粘度を測定する。細胞外カルシウムの増加は、粘度
を増大させる。
【００２７】ａ）赤血球における抗溶血作用 正常な赤血球は、高い剪断力の下で溶血を起こす。カル
シウム−負荷細胞の溶血は特に顕著である。この機械的
安定性の測定は、物質の特徴付けのために使用される。
測定量は、その媒質中の遊離の（ｆｒｅｅ）ヘモグロビ
ンの濃度である。ＭＥＣは、５ｘ１０-7ｍｏｌ／ｌ。
シウム−負荷細胞の溶血は特に顕著である。この機械的
安定性の測定は、物質の特徴付けのために使用される。
測定量は、その媒質中の遊離の（ｆｒｅｅ）ヘモグロビ
ンの濃度である。ＭＥＣは、５ｘ１０-7ｍｏｌ／ｌ。
【００２８】ｂ）ガラス毛細管中の粘度 循環に関連している赤血球の生物物理的相互作用は、ガ
ラス毛細管（直径２０〜３０μｍ）で試験することがで
きる。結果的に示される粘度は、細胞の状態に依存して
いる。カルシウム負荷の場合には、粘度は増大する。損
傷されているが無処理の対照に比較して粘度における改
善パーセンテージを、０．７Ｐａにおいて示す。供試量
は１０-8ｇ／ｍｌである。
ラス毛細管（直径２０〜３０μｍ）で試験することがで
きる。結果的に示される粘度は、細胞の状態に依存して
いる。カルシウム負荷の場合には、粘度は増大する。損
傷されているが無処理の対照に比較して粘度における改
善パーセンテージを、０．７Ｐａにおいて示す。供試量
は１０-8ｇ／ｍｌである。
【００２９】
【表１】 （表１） ――――――――――――――――――――― 試験Ｎｏ． 効果（％） ――――――――――――――――――――― 本発明による化合物（Ｉ） ７２ＩＩ）白血球機能 微小循環は、ハムスターの頬嚢モデルにおいて直接観察
することができる。測定量は、白血球粘着および血管の
直径および赤血球沈降速度である。粘着は、虚血および
非虚血試験条件下で定量された。非虚血条件下では、粘
着は、少量の細静脈の領域で、虚血条件下（１０分循環
停止）では、少量の細動脈において測定される。対照実
験の結果は、１００％に調節される。選ばれた供試量
は、各場合において０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．であ
り、その結果は対照の％減少で示す。驚くべきことに、
虚血条件下では、該物質は、０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．
ｖ．でもなお作用した。このことは期待される指標に対
して特に好ましいことである。
することができる。測定量は、白血球粘着および血管の
直径および赤血球沈降速度である。粘着は、虚血および
非虚血試験条件下で定量された。非虚血条件下では、粘
着は、少量の細静脈の領域で、虚血条件下（１０分循環
停止）では、少量の細動脈において測定される。対照実
験の結果は、１００％に調節される。選ばれた供試量
は、各場合において０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．であ
り、その結果は対照の％減少で示す。驚くべきことに、
虚血条件下では、該物質は、０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．
ｖ．でもなお作用した。このことは期待される指標に対
して特に好ましいことである。
【００３０】
【表２】 （表２） 試験Ｎｏ． 非虚血対照 虚血対照 ＝１００％ ＝１００％ ―――――――――――――――――――――――――――― 本発明による化合物（Ｉ） ５０％ ４９％ ――――――――――――――――――――――――――――ＩＩＩ）血圧 臨床的な知識では、ジヒドロピリジンの抗虚血作用が、
しばしば血管拡張によって隠蔽されることを示してい
る。それ故、血圧には作用しない（即ち、血液流動作用
と降圧作用との差≧１０）ＤＨＰを発見することがその
目標であった。次の表３は、血圧降下が、ｐ．ｏ．投与
（ＳＨラット）あるいはｉ．ｖ．投与（麻酔ウイスター
ラット）において起きる投与量を示している。
しばしば血管拡張によって隠蔽されることを示してい
る。それ故、血圧には作用しない（即ち、血液流動作用
と降圧作用との差≧１０）ＤＨＰを発見することがその
目標であった。次の表３は、血圧降下が、ｐ．ｏ．投与
（ＳＨラット）あるいはｉ．ｖ．投与（麻酔ウイスター
ラット）において起きる投与量を示している。
【００３１】
【表３】 （表３） 試験Ｎｏ． ｐ.ｏ.(ｍｇ／ｋｇ) ｉ.ｖ.(ｍｇ／ｋｇ) ――――――――――――――――――――――――――――――― 本発明による化合物（Ｉ） ＞９０ ＞１０ ――――――――――――――――――――――――――――――― 表３は，モデルＩＩとの比較において治療作用と血圧作
用（ｉ．ｖ．）の差が、少なくとも１００であることを
示している。
用（ｉ．ｖ．）の差が、少なくとも１００であることを
示している。
【００３２】新規な活性物質は、既知の方法で、不活性
な、無毒な、また薬学的に安定な賦形剤あるいは溶剤を
用いて、錠剤、糖衣錠、丸剤、粒剤、エアゾール剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤のような通常の剤型
に変えることが出来る。この場合には、治療的に活性な
化合物は、全混合物の重量で約０．５〜９０％の濃度、
即ち指示された投与範囲になるよう十分な量で各場合に
おいて含有されるべきである。
な、無毒な、また薬学的に安定な賦形剤あるいは溶剤を
用いて、錠剤、糖衣錠、丸剤、粒剤、エアゾール剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤のような通常の剤型
に変えることが出来る。この場合には、治療的に活性な
化合物は、全混合物の重量で約０．５〜９０％の濃度、
即ち指示された投与範囲になるよう十分な量で各場合に
おいて含有されるべきである。
【００３３】製剤は、例えば、活性物質を溶剤および／
あるいは賦形剤によって、もし必要ならば乳化剤および
／あるいは分散剤を用いて、増量することにより製造さ
れる。この場合、例えば、希釈剤として水を用いるとき
には、有機溶媒を、任意に補助溶媒として使用してもよ
い。
あるいは賦形剤によって、もし必要ならば乳化剤および
／あるいは分散剤を用いて、増量することにより製造さ
れる。この場合、例えば、希釈剤として水を用いるとき
には、有機溶媒を、任意に補助溶媒として使用してもよ
い。
【００３４】投薬は、通常の方法で、好ましくは経口的
もしくは非経口的に、特に舌下あるいは静脈内に実施さ
れる。
もしくは非経口的に、特に舌下あるいは静脈内に実施さ
れる。
【００３５】一般に、効果的な結果を得るために、静脈
内投与の場合は、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ，好まし
くは０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量の投薬が、有
効であることが証明されており、さらに経口投与の場合
は、投薬量は、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
内投与の場合は、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ，好まし
くは０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量の投薬が、有
効であることが証明されており、さらに経口投与の場合
は、投薬量は、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３６】それにも拘わらず、体重や投与形式に、ま
た、薬物、その製剤方法および投薬される時点や間隔な
どに対する個人的な対応に正確に依存するように、時に
は上記量より外れることが必要なこともある。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少い投与で十分な
場合もあるし、一方、上記上限を越す場合もあり得る。
比較的大量の投与の場合には、その日にわたって数回の
各投与に分割することも勧められる。
た、薬物、その製剤方法および投薬される時点や間隔な
どに対する個人的な対応に正確に依存するように、時に
は上記量より外れることが必要なこともある。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少い投与で十分な
場合もあるし、一方、上記上限を越す場合もあり得る。
比較的大量の投与の場合には、その日にわたって数回の
各投与に分割することも勧められる。
【００３７】
【実施例】調製例 （実施例１） ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−シクロプロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
−１−シクロプロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
【００３８】
【化８】
【００３９】方法Ａ ３−シクロプロピルアミノ−クロトン酸メチル２３．３
ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（４−クロロ−３−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−アセト酢酸メチル４６．０ｇ
（０．１５ｍｏｌ）および塩酸ピリジン１７．７ｇ
（０．１５ｍｏｌ）をピリジン１００ｍｌに溶解した溶
液を、７．５時間還流下で撹拌する。真空蒸発後の残留
物を塩化メチレン１２０ｍｌと水１５０ｍｌの間で分配
する。蒸発後、有機相は樹脂状の粗生成物を与えるが、
それをシクロヘキサン１００ｍｌより再結する。
ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（４−クロロ−３−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−アセト酢酸メチル４６．０ｇ
（０．１５ｍｏｌ）および塩酸ピリジン１７．７ｇ
（０．１５ｍｏｌ）をピリジン１００ｍｌに溶解した溶
液を、７．５時間還流下で撹拌する。真空蒸発後の残留
物を塩化メチレン１２０ｍｌと水１５０ｍｌの間で分配
する。蒸発後、有機相は樹脂状の粗生成物を与えるが、
それをシクロヘキサン１００ｍｌより再結する。
【００４０】融点：１３１〜１３５℃ 収量：３５．０ｇ（理論値の５２．６％）方法Ｂ ４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
４．１７ｇ（０．０２ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル４．
６５ｇ（０．０４ｍｏｌ）および塩酸シクロプロピルア
ミン１．９６ｇ（０．０２１ｍｏｌ）をピリジン２０ｍ
ｌに溶かした溶液を、４時間還流下で撹拌する。蒸発
後、残留物は、塩化メチレン４０ｍｌと水５０ｍｌの間
で分配する。油状の粗生成物が、蒸発によって有機相よ
り得られ、シクロヘキサンとｎ−ペンタンを用いて結晶
化する。
４．１７ｇ（０．０２ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル４．
６５ｇ（０．０４ｍｏｌ）および塩酸シクロプロピルア
ミン１．９６ｇ（０．０２１ｍｏｌ）をピリジン２０ｍ
ｌに溶かした溶液を、４時間還流下で撹拌する。蒸発
後、残留物は、塩化メチレン４０ｍｌと水５０ｍｌの間
で分配する。油状の粗生成物が、蒸発によって有機相よ
り得られ、シクロヘキサンとｎ−ペンタンを用いて結晶
化する。
【００４１】融点：１３１〜１３４℃ 収量：３．３３ｇ（理論値の３７．５％） 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【００４２】１．４−（４−クロロ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル。
メチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−ジメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル。
【００４３】２．［Ａ］ 式（ＩＩ）
【００４４】
【化９】
【００４５】の（４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジリデン）アセト酢酸メチルを、不活性な溶媒中も
しくは溶媒なしで、適当な場合には、塩基／酸の存在下
に、３−シクロプロピルアミノクロトン酸メチルと直接
に反応させるか、あるいは、アセト酢酸メチルおよびシ
クロプロピルアミン塩酸塩と反応させ、あるいは、
［Ｂ］ 式（ＩＩＩ）
ベンジリデン）アセト酢酸メチルを、不活性な溶媒中も
しくは溶媒なしで、適当な場合には、塩基／酸の存在下
に、３−シクロプロピルアミノクロトン酸メチルと直接
に反応させるか、あるいは、アセト酢酸メチルおよびシ
クロプロピルアミン塩酸塩と反応させ、あるいは、
［Ｂ］ 式（ＩＩＩ）
【００４６】
【化１０】
【００４７】の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルおよびシクロプロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、あるいは、シクロプ
ロピルアミンおよびピリジン塩酸塩とピリジン中でそれ
ぞれに反応させ、あるいは、［Ｃ］ 最初に保護ガス雰
囲気中でルイス酸、好ましくは四塩化チタニウムを、不
活性な溶媒中で塩基、好ましくはピリジンを用い、３−
シクロプロピルアミノクロトン酸メチルで処理し、次い
で式（ＩＩＩ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドを、添加すること、を特徴とする４−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１
−シクロプロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方
法。
ンズアルデヒドを、アセト酢酸メチルおよびシクロプロ
ピルアミン塩酸塩と反応させるか、あるいは、シクロプ
ロピルアミンおよびピリジン塩酸塩とピリジン中でそれ
ぞれに反応させ、あるいは、［Ｃ］ 最初に保護ガス雰
囲気中でルイス酸、好ましくは四塩化チタニウムを、不
活性な溶媒中で塩基、好ましくはピリジンを用い、３−
シクロプロピルアミノクロトン酸メチルで処理し、次い
で式（ＩＩＩ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドを、添加すること、を特徴とする４−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１
−シクロプロピル−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルの製造方
法。
【００４８】３．上記第１項記載の化合物を含有する薬
物。
物。
【００４９】４．上記第１項記載の化合物を、もし適当
であれば通常の補助剤および賦形剤を添加して、好適な
投与剤型に変えること特徴とする薬物の製造方法。
であれば通常の補助剤および賦形剤を添加して、好適な
投与剤型に変えること特徴とする薬物の製造方法。
【００５０】５．微小循環障害の治療のための上記第１
項記載の化合物の使用。
項記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルノ・ローゼン ドイツ連邦共和国デー5603ビユルフラー ト・マリエンブルガーシユトラーセ65 (72)発明者 ジークフリート・ツアイス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・フアルンベーク３ (72)発明者 ジーフリート・ゴルトマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・アムオスターホルツ91
Claims (3)
- 【請求項１】 ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル。 - 【請求項２】 ［Ａ］ 式（ＩＩ） 【化１】 の（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）アセト酢酸メチルを、不活性な溶媒中もしくは溶媒
なしで、適当な場合には、塩基／酸の存在下に、３−シ
クロプロピルアミノクロトン酸メチルと直接反応させる
か、あるいは、アセト酢酸メチルおよびシクロプロピル
アミン塩酸塩とに反応させ、あるいは、 ［Ｂ］ 式（ＩＩＩ） 【化２】 の４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ドを、アセト酢酸メチルおよびシクロプロピルアミン塩
酸塩と反応させるか、あるいは、シクロプロピルアミン
およびピリジン塩酸塩とピリジン中でそれぞれ反応さ
せ、あるいは、 ［Ｃ］ 最初に保護ガス雰囲気中でルイス酸、好ましく
は四塩化チタニウムを、不活性な溶媒中で塩基、好まし
くはピペリジンを用い、３−シクロプロピルアミノクロ
トン酸メチルで処理し、次いで式（ＩＩＩ）の４−クロ
ロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、添加
することを特徴とする４−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチルフェニル）−１−シクロプロピル−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルの製造方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有する薬物。
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|---|---|---|---|
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| DE4223867A DE4223867A1 (de) | 1992-07-20 | 1992-07-20 | Spezieller 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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|---|---|---|---|---|
| US3883543A (en) * | 1969-05-10 | 1975-05-13 | Bayer Ag | N-alkyl-1,4-dihydropyridines |
| DE1923990C3 (de) * | 1969-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern |
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