JPH0616554A - 甲状腺機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（１）又は（２） （式中、Ｒ_１は（置換）アルコキシ基、アミノ基、ヒド
ラジノ基、少くとも１つの窒素原子を有する３〜８員の
複素環式基；Ｒ_２及びＲ_３はハロゲン、（置換）アルキ
ル基、アリール基、アルケニル基、アシル基、アリール
カルボニル基；ｍおよびｎは０〜４の整数である。ｍお
よびｎが２以上の場合、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ同一
でも異なっていてもよい。）のベンゾチエノピリジン誘
導体及びその酸付加塩を含む甲状腺機能改善剤。 【効果】 甲状腺組織の機能、状態の障害およびそれに
伴う症状、後遺症を予防、改善もしくは当該障害の振興
を緩やかにする薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、甲状腺組織の機能、状
態の障害およびそれに伴う症状、後遺症を予防、改善も
しくは当該障害の振興を緩やかにする薬剤として有用な
甲状腺機能改善剤に関するものである。より具体的に言
えば、甲状腺機能亢進による甲状腺中毒症、バセドウ氏
病、プランマー病あるいは甲状腺機能低下によるクレチ
ン病、慢性甲状腺炎（橋本病）、粘液水腫さらに甲状腺
機能亢進に伴う心悸亢進、不安、興奮、手足の振るえま
た甲状腺機能低下に伴う精神障害知能障害、ページェン
ト病、骨粗鬆症の予防、改善薬もしくは治療薬として有
効に使用される。

【０００２】

【従来の技術】複雑化する社会機構の中で、ストレスは
多様化し、様々な形で新たなヒトの疾患を引き起こして
いる。その中でも自己免疫疾患と称される一群の疾患
は、一種のストレス病でもあり難治性の疾患である。甲
状腺の機能も、いわゆるストレッサーによく反応する視
床下部一下垂体系の支配を受けており、甲状腺機能亢進
症や甲状腺機能低下症は一種の自己免疫疾患と考えられ
る。

【０００３】この様な疾患に対し、主としては亢進症に
は外科的な甲状腺切除、低下症に対しては、食用獣の乾
燥甲状腺粉末の投与が行われており、薬剤としては、わ
ずかに亢進症に対しては、チオウラシン剤が用いられて
いるが、副作用として甲状腺腫をひき起こす顆粒球減少
症等の重篤な副作用が認められる。さらに低下症に用い
られるチロキシン剤は、作用発現が遅い、作用持続が短
い等の問題が認められる。従って、この様な副作用を引
き起さず、あるいは速やかに作用を発揮する経口可能な
甲状腺機能改善薬（甲状腺機能抑制薬、甲状腺機能賦活
薬）を開発することは臨床上非常に意義のあることであ
る。

【０００４】なお、一般式（１）又は（２）で示される
化合物が中枢神経に作用し、抗不安効果、学習改善薬を
有する向精神薬として有効な物質であることは既に公知
である。（特開昭６１−２３６７７９号公報、特開昭６
３−９６１８８号公報、特開昭６３−９６１８９号公
報、特開平１−１００１７２号公報、特開平２−１４９
５８３号公報、ＷＯ８８−０２７５１，ＷＯ９０−０１
４８３及び、本願出願人により出願中の特願平４−１２
６７０６号など）

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ベン
ゾチエノピリジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分と
する甲状腺機能改善剤を提供することを目的とするもの
である。

【０００６】

【課題を解決する為の手段】本発明者らは、一般式
（１）又は（２）で示される化合物について、研究を重
ねた結果、該化合物が上に抗不安効果、学習改善効果か
らは予期出来ない甲状腺機能改善効果を有していること
を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一
般式（１）又は（２）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ₁ は無置換又は置換されたアル
コキシ基、アミノ基、ヒドラジノ基、少くとも１つの窒
素原子を有する３〜８員の複素環式基である。Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ はハロゲン、無置換又は置換されたアルキル基、ア
リール基、アルケニル基、アシル基、アリールカルボニ
ル基である。ｍおよびｎは０〜４の整数である。ｍおよ
びｎが２以上の場合、Ｒ₂ およびＲ ₃ はそれぞれ同一で
も異なっていてもよい。）で示されるベンゾチエノピリ
ジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする甲状腺機
能改善剤である。

【０００９】本発明の一般式（１）又は（２）で示され
る具体的化合物としては、次の化合物を挙げることがで
きる。 （１）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル （２）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸エチルエステル （３）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸プロピルエステル （４）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸ヘキシルエステル （５）ベンゾ［ｂ］フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸エチルエステル （６）ベンゾ［ｂ］フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸プロピルエステル （７）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル （８）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル （９）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸プロピル
エステル （１０）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ヘキシ
ルエステル （１１）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
エステル （１２）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル （１３）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−２，６−ジメチルピペリジン （１４）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−ピペラジン （１５）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン （１６）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン （１７）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−ホモピペラジン （１８）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−４−メチルホモピペラジン （１９）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−モルホリン （２０）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−ピペリジン （２１）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−２，６−ジメチルピペリジン （２２）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−モルホリン （２３）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−ピペラジン （２４）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−３−メチルピペラジン （２５）１−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン （２６）ヘキサヒドロ−１−（ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）１Ｈ−１，
４−ジアゼピン （２７）ヘキサヒドロ−１−（ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル）１Ｈ−４−
メチルジアゼピン （２８）Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ［ｂ］チエ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （２９）Ｎ−（３−アミノプロピル）−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３０）Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （３１）Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （３２）Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ［ｂ］フラ
ノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３３）Ｎ−（２−アミノエチル）−（１−フェニルベ
ンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボ
アミド （３４）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （３５）ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボヒドラジド （３６）Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （３７）Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３８）Ｎ−エチル−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （３９）Ｎ−プロピル−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４０）Ｎ−ヘキシル−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （４１）４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミノ）酪酸エチルエステル （４２）４−（ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミノ）酪酸 （４３）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
エステル （４４）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
エステル （４５）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル （４６）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ヘキシ
ルエステル （４７）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
エステル （４８）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
フラノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル （４９）２−（２−クロロベンゾイル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （５０）２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル （５１）２−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （５２）２−（４−アミノプチロイル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （５３）２−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル （５４）２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル （５５）２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル （５６）２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル （５７）２−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル （５８）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステル （５９）１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル （６０）４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル （６１）６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル （６２）ヘキサヒドロ−１−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン （６３）Ｎ−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （６４）ヘキサヒドロ−１−（４−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン （６５）ヘキサヒドロ−１−（１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン （６６）ヘキサヒドロ−１−（６−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン （６７）Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド （６８）Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カル
ボアミド （６９）４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニ
ル）−モルホリン （７０）Ｎ−（４−モルホリノ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （７１）１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニ
ル）−４−ピリミジニルピペラジン （７２）４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ノ）酪酸エチルエステル （７３）４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ノ）酪酸 （７４）４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボニル）−モルホリン （７５）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニ
ル）−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア （７６）Ｎ−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （７７）Ｎ−シクロブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド （７８）Ｎ−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （７９）Ｎ−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （８０）Ｎ−シクロヘプチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （８１）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （８２）Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （８３）（＋）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （８４）（＋）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （８５）（−）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （８６）（−）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （８７）Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （８８）Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （８９）Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９０）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９１）Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９２）Ｎ−ピペリジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （９３）Ｎ−｛１−（４−メチルピペラジニル）｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９４）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９５）Ｎ−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （９６）Ｎ−［１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジニル｝］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボア
ミド （９７）Ｎ−｛４−（１，２−ジエチルピラゾリジニ
ル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９８）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （９９）Ｎ−（４−ピリジル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１００）Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （１０１）Ｎ−（１−ピロリニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （１０２）Ｎ−｛４−（１，２，４−トリアゾリル）｝
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１０３）Ｎ−シクロオクチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１０４）Ｎ−（４−ピペリジニル）メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１０５）Ｎ−シクロヘキシルメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （１０６）Ｎ−（３−ペンチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （１０７）Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （１０８）Ｎ−（１−アダマンチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （１０９）Ｎ−（３−キヌクリジニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （１１０）Ｎ−（ｅｘｏ−２−ノルボルニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１１）１−（３−クロロフェニル）−４−｛３−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン）カルボニル｝ピペラジン （１１２）Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボアミド （１１３）Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１４）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１５）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１６）Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１７）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１８）Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１１９）Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２０）Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２１）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２２）Ｎ−（α−メチルベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （１２３）Ｎ−（４−メチルベンジル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （１２４）Ｎ−［４−（トリフロロメチル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２５）Ｎ−［４−（ｉｓｏ−プロピル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２６）Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２７）Ｎ−［４−（ｉｓｏ−プロピル）フェニル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２８）Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１２９）Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−（フェニルシクロプ
ロピル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミ
ド （１３０）Ｎ−エチニルシクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （１３１）Ｎ−シクロノニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボアミド （１３２）Ｎ−シクロデカニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１３３）Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１３４）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （１３５）Ｎ−（ｉｓｏ−アミル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （１３６）Ｎ−［（―）―ｃｉｓ―ミルタニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１３７）Ｎ−（ｅｎｄｏ−２−ノルボルニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１３８）Ｎ−シクロドデシル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１３９）Ｎ−（ｉｓｏ−ブチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （１４０）Ｎ−ジイソプロピル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−３−カルボアミド （１４１）Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１４２）Ｎ−（２−ヘプチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （１４３）Ｎ−（４−ヘプチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （１４４）Ｎ−（２−オクチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （１４５）Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボアミド （１４６）Ｎ−（２−ペンチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボアミド （１４７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−アミル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−カルボアミド （１４８）Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１４９）Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１５０）Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミド （１５１）Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チ
エノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１５２）Ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
カルボアミド （１５３）Ｎ−［（Ｓ）−（−）−２−メチルブチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１５４）Ｎ−（３，３−ジメチルプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド （１５５）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロヘキシルエステル （１５６）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロペンチルエステル （１５７）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロヘプチルエステル （１５８）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
シクロオクチルエステル （１５９）１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
−シクロヘキシルメチルエステル （１６０）Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド また、前記一般式（１）又は（２）で示されるベンゾチ
エノピリジン誘導体の酸付加塩は、薬学上許容される非
毒性の塩であって、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、
乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。

【００１０】本発明の一般式（１）又は（２）で示され
る化合物は、公知の方法、例えば、特開昭６１−２３６
７７９号公報、特開昭６３−９６１８８号公報、特開昭
６３−９６１８９号公報、特開平１−１００１７２号公
報、特開平２−１４９５８３号公報、ＷＯ８８−０２７
５１，ＷＯ９０−０１４８３及び本願出願人により出願
中の特願平４−１２６７０６号などに記載されている方
法により合成することができる。

【００１１】一般式（１）又は（２）に示される化合物
またはその酸付加塩を甲状腺機能改善剤として用いる場
合、単独または薬剤として許容されうる担体と複合して
投与される。その組成は、投与経路や投与計画によって
決定される。投与量は患者の年令，健康状態，体重，症
状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度，
所望の効果の性質等により決定される。

【００１２】治療量は一般に、非経口投与で０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇ・日，経口投与で０．０２〜４０ｍｇ／
ｋｇ・日である。本発明の甲状腺機能改善剤を経口投与
する場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、
エリキシル剤等の形態で、また、非経口投与の場合、液
体の殺菌した状態の形態で用いられる。上述のような形
態で用いられる場合、固体または液体の毒性のない製剤
的担体を組成に含ませることができる。

【００１３】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖，グルコース等の糖類：コーン，小麦，
米，とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール，ベンジンアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。

【００１４】これらのカプセル，錠剤，顆粒，粉末は、
一般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の
有効成分を含む。液状担体としては、一般に水，生理食
塩水，デキストロースまたは類似の糖類溶液，エチレン
グリコール，プロピレングリコール，ポリエチレングリ
コール等のグリコール類が液状担体として好ましい。

【００１５】非経口的に筋肉内注射，静脈内注射，皮下
注射で投与する場合、一般式（１）又は（２）で示され
る化合物およびその酸付加塩は溶液を等張にするため
に、食塩またはグルコース等の他の溶質を添加した無菌
溶液として使用される。注射用の適当な溶剤としては、
滅菌水，塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）生理食塩
水，ブドウ糖，静脈内注射用液体，電解質溶液（静脈内
注射用）等が挙げられる．これらの注射液の場合には、
通常０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重
量％の有効成分を含むようにすることがよい。

【００１６】経口投与の液剤の場合、０．０１〜２０重
量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップがよい。こ
の場合の担体としては、香料，シロップ，製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。

【００１７】

【実施例】以下実施例に基づいて本発明を詳細に説明す
る。ただし、本発明は、その要旨を越えない限り、以下
の実施例によりなんらの限定を受けるものではない。

【００１８】

【実施例１】甲状腺由来のラットＦＲＴＬ５細胞は、ア
メリカンタイプカルチャーコレクションより入手した。
２４穴プレートに１．６×１０⁶ ／穴のＦＲＴＬ−５細
胞を入れ、バッファー［１３７ｍＭ ＮａＣｌ，５．４
ｍＭ ＫＣｌ １．３ｍＭＣａＣｌ₂ ，０．４ｍＭ Ｍ
ｇＳＯ₄ ，０．４ｍＭ Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ ，０．４４ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，０．５５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ，１０ｍ
Ｍ Ｈｅｐｐｓ（ｐＨ７．０）］で一回洗浄する。反応
液［バッファー４．９４ｍｌ，ＩＵ／ｍｌ ＴＳＨ（ｔ
ｈｒｏｉｄ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎ
ｅ）０．５ｍｌ，１ｍＭ ＮａＩ ５０μｌ，Ｎａ¹²⁵
Ｉ（１００ｍｃｉ／ｍｌ）２μｌを混合したもの］２０
０μｌを取って各穴に入れ、３７℃，４０分 ＣＯ₂
インキュベーター後、バッファーで２回洗浄し、２００
μｌ／穴のエチルアルコールで１時間抽出し、上清抽出
液１００μｌをγ−ｃｏｕｎｔｅｒにて計測し、Ｉ^- の
取り込みの指標をした。

【００１９】表１で示すように、本発明特許の化合物は
ステフェン エム カミンスカイ，オーリエ レビィ，
マーク ティ ガリィーおよびナンシィー キャスコ
ヨーロピァン ジャーナル オブ バイオケミストリイ
ー （Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．ＫＡＭＩＮＳＫＹ， Ｏｒ
ｌｉｅ ＬＥＶＹ， Ｍａｒｋ Ｔ． ＧＡＲＲＹａｎ
ｄ Ｎａｎｃｙ ＣＡＲＲＡＳＣＯ， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓ−ｔｒｙ） ２００，２０３−２０７
（１９９１）で報告されている強力な阻害薬ＴＲＲ−Ｐ
−２（３−ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−５Ｈ−ｐｙ
ｒｉｄｏ（４，３−ｂ）ｉｎｄｏｌｅ ａｃｅｔａｔ
ｅ）の作用の数十倍〜数百倍の強さで1²⁵ Ｉ^- 取り込み
を阻害した。この結果より、本発明特許の化合物は明ら
かに、ＦＲＴＬ−５細胞への¹²⁵I^- の取込みを阻害して
いる。この事から、甲状腺機能亢進時における甲状腺細
胞へのI ^- の取り込みを阻害する事が示唆され、この事
は、本発明特許の化合物が甲状腺機能異常亢進による甲
状腺中毒病、バセドウ氏病、プランマー病等を予防及び
有意に改善する治療薬として適用される事を示唆する。

【００２０】また、表２で示すように、本発明特許の化
合物の中には、１〜１０μＭの使用量で明らかな¹²⁵I^-
の取り込み増強作用を示すものが認められた。この結果
より、本発明特許の化合物は明らかに、ＦＲＴＬ−５細
胞への¹²⁵I^- の取込みを増強している。従って、甲状腺
機能の低下した状態の甲状腺のI ^- の取り込みを促進す
る事が示唆され，この事は、本発明特許の化合物が甲状
腺機能の低下によるクレチン病、橋本病、粘液水腫等を
予防及び有意に改善する治療薬として適用される事を示
唆する。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】

【発明の効果】本発明の甲状腺機能改善剤は優れた甲状
腺機能改善効果を示す。一般式（１）又は（２）で示さ
れる化合物およびその酸付加塩は、ラット甲状腺由来の
ＦＲＴＬ−５（ａ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｌｉｎｅ
ｏｆ ｃｕｌｔ−ｕｒｅｄ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ａｌ ｒａｔ ｔｈｒｏｉｄ ｃｅｌｌｓ）ｃｅｌｌに
おいて放射能ラベルした¹²⁵I^- の取込みを抑制あるいは
促進した。

【００２４】甲状腺組織の機能状態の障害およびそれに
伴う症状、後遺症を予防、改善する効果を持つ本発明の
一般式（１）又は（２）で示される化合物またはその酸
付加塩を有効成分とする甲状腺機能改善剤は経口投与も
可能であり、甲状腺機能亢進による甲状腺中毒症、バセ
ドウ病、プランマー病あるいは甲状腺機能低下によるク
レチン病、慢性甲状腺炎（橋本病）、粘液水腫さらに甲
状腺機能亢進に伴う心悸亢進不安、興奮、手足の振るえ
また甲状腺機能低下に伴う精神障害、知能障害、ページ
ェット病、骨粗鬆症の予防、改善および治療薬として広
く適用される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）又は（２） 【化１】 （式中、Ｒ₁ は無置換又は置換されたアルコキシ基、ア
   ミノ基、ヒドラジノ基、少くとも１つの窒素原子を有す
   る３〜８員の複素環式基である。Ｒ₂ 及びＲ₃ はハロゲ
   ン、無置換又は置換されたアルキル基、アリール基、ア
   ルケニル基、アシル基、アリールカルボニル基である。
   ｍおよびｎは０〜４の整数である。ｍおよびｎが２以上
   の場合、Ｒ₂ およびＲ ₃ はそれぞれ同一でも異なってい
   てもよい。）で示されるベンゾチエノピリジン誘導体及
   びその酸付加塩を有効成分とする甲状腺機能改善剤。