JPH06157577A - 新規糖誘導体 - Google Patents

新規糖誘導体

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JPH06157577A
JPH06157577A JP4318610A JP31861092A JPH06157577A JP H06157577 A JPH06157577 A JP H06157577A JP 4318610 A JP4318610 A JP 4318610A JP 31861092 A JP31861092 A JP 31861092A JP H06157577 A JPH06157577 A JP H06157577A
Authority
JP
Japan
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och
compound
allyl
sugar
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP4318610A
Other languages
English (en)
Inventor
Katsumi Ajisaka
勝美 鯵坂
Ichiro Matsuo
一郎 松尾
Mayumi Shirokabe
真由美 白壁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Dairies Corp
Original Assignee
Meiji Milk Products Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Milk Products Co Ltd filed Critical Meiji Milk Products Co Ltd
Priority to JP4318610A priority Critical patent/JPH06157577A/ja
Publication of JPH06157577A publication Critical patent/JPH06157577A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式(1)[Xは、-OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-
SC6H5、-F、−Cl、-Br又は-CH2-C6H4-NO2を、R1、R2
水素原子、-OCH2C6H4-OCH3又は-OCH2CH=CH2を、R3は-OC
H2C6H4-OCH3又は-OCH2CH=CH2を、R4、R5は水素原子、-O
COCH3、-OCOCH 2Cl、-OCOCF3、-OCOC6H5、-OCOC6H4-C
H3、-OCOC6H4-NO2、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3、-OSO2C6
H4-OCH3又は-OCOCH2CH2COCH3を、R6は-Z(R7)(R8)R9(Zは
炭素原子又はケイ素原子を、R7、R8、R9はそれぞれ、-C
H3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5、-C6H4-CH3
又は-C6H4-OCH3を示す。)を示す。但し、R1とR2の少な
くとも一方及びR4とR5の少なくとも一方は水素原子であ
り、R1又はR2とR3が同一の基となることはない。]で表
される糖誘導体。 【化1】 【効果】 これはあらゆる多糖類、糖脂質及び糖蛋白質
の糖鎖の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、あらゆる多糖類、糖脂
質及び糖蛋白質の糖鎖の合成に用いることができる、新
規な糖誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】糖蛋白
質に結合している糖鎖は、蛋白質の安定化や生体内にお
けるターゲティング等の重要な役割を担っていることが
知られている。このことから、糖蛋白質医薬品における
糖鎖の構造は、その薬効あるいは安全性に対して重要な
意味を持っているとされている(木幡陽、化学と生物、
Vol. 25, 232 (1987))。しかるに、各種動物細胞或い
は酵母などを用いて生産された糖蛋白質に結合している
糖鎖は、いわゆるマイクロヘテロジェニティ(microhet
erogeneity)のためにその構造が不均一であり、この結
果、糖蛋白質の性質も一定しないということが、薬品製
造上の大きな問題になっている(奥山隆、月刊薬事、Vo
l. 30, 2503 (1988))。
【0003】一方、スフィンゴ糖脂質を構成する糖鎖
は、細胞表面における細胞同士の認識機構の面で重要な
働きをしている。また、細胞の悪性転換によって糖鎖が
短くなったり、長くなったり、或いは全く新しい構成の
糖鎖が出現することが知られている。更に細菌やウィル
スは、この糖鎖を識別して特定の細胞に結合し、侵襲を
かける。このような知見を用いて、識別に与る糖鎖を用
いてのワクチン、抗糖鎖イディオタイプ抗体による代替
ワクチンの開発が試みられようとしている。しかしなが
ら、これらの糖鎖を生物原料から工業的に合成しようと
すると、糖蛋白質の場合と同様に、構造の均一なものが
得られないという問題がある。
【0004】以上のような状況から、糖蛋白質或いは糖
脂質の糖鎖部分を、構造が均一な形で、大量かつ効率的
に合成する方法の開発が望まれている。ところが、従来
より糖鎖の化学合成に関しては多くの報告がなされてい
るにも拘らず、それらの何れもがある特定の構造を有す
る糖鎖ごとの個別的な合成方法に関するものにとどまっ
ているため、千差万別の構造を有する糖鎖の汎用的な合
成手段として利用できなかった。
【0005】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
多糖類、糖蛋白質及び糖脂質の糖鎖の普遍的合成法に利
用できる共通の中間体となり得る物質を検討した。
【0006】例えば、アスパラギン結合型糖蛋白質に
は、構成糖及び分岐の違いにより、ハイマンノース型糖
鎖、複合型糖鎖及び混成型糖鎖があるが、そのいずれも
が、 Manβ1→4GlcNAcβ1→4GlcNAc という3糖からなる「コア構造」と呼ばれる共通の構造
を持っている。
【0007】また、ハイマンノース型糖鎖においては、
この3糖の非還元末端のマンノース残基の3位及び6位
に種々の構造を有するマンノオリゴ糖が結合している。
一方、複合型糖鎖においては、該非還元末端マンノース
残基の2位〜6位の水酸基の内の2箇所あるいは3箇所
の水酸基に、 Galβ1→4GlcNAcβ1→2Man あるいはその類縁オリゴ糖が結合している。しかもそれ
らのオリゴ糖は、このマンノース残基の2位〜6位(5
位を除く)の水酸基の内の2箇所あるいは3箇所の水酸
基に結合している。混成型糖鎖においては、6位にはハ
イマンノース型糖鎖に見られる種々の構造を有するマン
ノオリゴ糖が結合しており、3位には複合型糖鎖に見ら
れる構造を有するオリゴ糖が結合している。
【0008】本発明者らは、このマンノース残基を共通
の中心単糖と考え、このマンノース残基の任意の位置の
水酸基に、自由にオリゴ糖を結合することができれば、
汎用性の高い共通中間体となり得ると考えた。
【0009】一方、殆どのスフィンゴ糖脂質において
は、 Galβ1→4Glcβ1→1'Cer という共通構造があって、上記のアスパラギン結合型糖
蛋白質の糖鎖におけるマンノースの代わりに、非還元末
端のガラクトース残基が分枝の中心に位置しており、こ
れに種々の単糖や様々な構造を有するオリゴ糖鎖が、β
1→2、β1→3、β1→4、或いはβ1→6結合している。
【0010】本発明者らは、以上のようなアスパラギン
結合型糖蛋白質の糖鎖及びスフィンゴ糖脂質の糖鎖の構
造上の特徴を元にして鋭意検討した結果、下記の一般式
(1)で表される構造の化合物が本発明の課題を解決でき
ることを見い出し、本発明を完成した。
【0011】すなわち、本発明は次の一般式(1)
【0012】
【化3】
【0013】[一般式(1)中、Xは、-OCH3、-SCH3、-SC
H2CH3、-SC6H5、-F、−Cl、-Br又は-CH2-C6H4-NO2を示
し、R1及びR2は、水素原子、-OCH2C6H4-OCH3又は-OCH
2CH=CH2を示し、R3は-OCH2C6H4-OCH3又は-OCH2CH=CH2
を示し、R4及びR5は、水素原子、-OCOCH3、-OCOCH2C
l、-OCOCF3、-OCOC6H5、-OCOC6H4-CH3、-OCOC6H4-NO2
-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3、-OSO2C6H4-OCH3又は-OCOCH2
CH2COCH3を示し、R6は、
【0014】
【化4】
【0015】(ここで、Zは、炭素原子又はケイ素原子
を示し、R7、R8及びR9はそれぞれ、-CH3、-CH2CH3
-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C6H5、-C6H4-CH3又は-C6H4-OCH
3を示す。)を示す。但し、R1とR2の少なくとも一方
及びR4とR5の少なくとも一方は水素原子であり、R1
又はR2とR3が同一の基となることはない。]で表され
る糖誘導体を提供するものである。
【0016】本発明化合物(1)を製造するには、マンノ
ースやガラクトースなどの糖を出発物質として、公知の
方法により、糖中の水酸基に各保護基を導入すればよ
い。
【0017】例えば、1位のXを-OCH3とするには、メ
タノール中で塩化水素ガスを作用させてグリコシド化す
ればよく、-SCH3とするには、ポリアセチルグリコシル
ハライドにメタンチオールを反応させればよく、-SCH2C
H3とするには、ポリアセチルグリコシルハライドにメル
カプトエタノールを反応させればよく、-SC6H5とするに
は、ポリアセチルグリコシルハライドにチオフェノール
を反応させればよく、-Clとするには、完全アセチル化
糖に五塩化燐と塩化アルミニウムを作用させればよく、
-Brとするには、完全アセチル化糖に過塩素酸と燐臭素
を作用させればよく、-Fとするには、-Clとしたものに
トルエン中でテトラフルオロボレートを作用させればよ
く、、-CH2-C6H4-NO2とするにはマンノースあるいはガ
ラクトースなどの糖の1位をトリクロロアセトニトリル
でクロロアセトイミデートとした後、ニトロベンジルア
ルコールを反応させればよい。
【0018】3位のR3を-OCH2C6H4-OCH3とするには、
ジブチルチンオキシドとメトキシベンジルクロリドを反
応させればよく、-OCH2CH=CH2とするには、ジブチルチ
ンオキシドとテトラブチルアンモニウムの存在下アリル
ブロミド(BrOCH2CH=CH2)を反応させればよい。しかる
後に、2位のR1とR2をメトキシベンジルクロリド又は
アリルブロミドによって-OCH2C6H4-OCH3あるいは-OCH2C
H=CH2とすればよい。
【0019】4位のR4又はR5を-OCOCH3とするには、
ピリジンに溶解して無水酢酸を反応させればよく、-OCO
CH2Clとするには、ピリジンに溶解して、ジクロロエタ
ンに溶解したクロロ酢酸無水物を反応させればよく、-O
COCF3とするには、ピリジンに溶解してトリフルオロ酢
酸無水物を反応させればよく、-OCOC6H5とするには、ベ
ンゾイルクロリドを反応させればよく、-OCOC6H4-CH3
するには、ピリジンに溶解してトルオイルクロリドを反
応させればよく、-OCOC6H4-NO2とするには、ピリジンに
溶解してニトロベンゾイルクロリドを反応させればよ
く、-OSO2CH3とするには、ピリジンに溶解してメタンス
ルホニルクロリドを反応させればよく、-OSO2C6H4-CH3
とするには、ピリジンに溶解してトルエンスルホニルク
ロリドを反応させればよく、-OSO2C6H4-OCH3とするに
は、メトキシベンゼンスルホニルクロリドを反応させれ
ばよく、-OCOCH2CH2COCH3とするにはレブリン酸をDDC
(ジシクロヘキシルカルボジイミド)により縮合させれ
ばよい。
【0020】更に、6位のR6を一般式(2)で表される完
全置換シリル基又は完全置換メチル基とするには、対応
する完全置換メチルクロリド、あるいは対応する完全置
換シリルクロリドを反応させればよい。
【0021】また、本発明化合物(1)の各基の導入順序
は特に限定されないが、好ましくは、R4又はR5とR6
とをベンジリデン基で保護しておいてから、X、R3
1、R2の順で導入し、次いでR5とR6を脱ベンジリデ
ン化して、R6、R5の順で各基を導入する。
【0022】かくして得られる本発明化合物(1)は、マ
ンノースの2位水酸基及び3位水酸基には脱離条件の異
なる2種の保護基を、4位水酸基にアシル系の保護基
を、6位水酸基に弱酸で脱離できる嵩高い保護基を、そ
れぞれ有し、これらの各々の保護基の脱離反応は他の保
護基を脱離させずに行える。従って、本発明化合物(1)
は任意の水酸基の保護基を個々に除去することができ、
除去した後の水酸基に任意の糖類を公知方法により結合
することにより、様々な多糖類、糖蛋白質、糖脂質を合
成することができる。
【0023】例えば、アスパラギン結合型糖蛋白質の糖
鎖を合成する場合、本発明化合物である(1)式におい
て、R2とR4が水素原子で、R1、R3、R5及びR6が異
なる保護基で保護された水酸基であるマンノースを用い
れば、任意の水酸基の保護基を独立に除去できる。さら
に、その水酸基にオリゴ糖を結合するグリコシド化反応
を行っても残りの保護基は脱離しない、という特徴を有
している。また本発明化合物は、2位水酸基の保護基と
してエーテル系の保護基を、また4位水酸基にはアシル
系の保護基を有しており、キトビオースとβ1→4結合で
グリコシド結合を形成するのにも有利な構造をとってい
る。
【0024】また、3位にマンノビオース、6位にマン
ノトリオースを結合するハイマンノース型糖鎖を合成す
る場合には、まず本発明化合物(1)の1位を活性化した
後、キトビオースにβ1→4結合で結合し、その後3位の
アリル基を酸化的に脱離してマンノビオースを結合す
る。しかる後に6位のt-ブチルジメチルシリル基を脱離
し、その位置にマンノトリオースを結合すれば目的とす
る化合物が得られる。従って本発明化合物を用いれば、
従来法では十数工程必要なハイマンノース型糖鎖の合成
をその半分程度の工程で目的物が得ることが可能とな
る。
【0025】一方、スフィンゴ糖脂質の糖鎖を合成する
場合は、本発明化合物である(1)式において、R1とR5
が水素原子で、R2、R3、R5及びR6が保護基で保護さ
れた水酸基であるガラクトースを用いれば、上記アスパ
ラギン結合型糖蛋白質の糖鎖を合成するのと同様に、任
意の水酸基の保護基を独立に除去することにより、種々
の構造を有する糖鎖を合成することが可能である。さら
に上記と同じく、水酸基にオリゴ糖を結合するグリコシ
ド化反応を行っても残りの保護基は脱離しない、という
特徴を有している。
【0026】一例として、6位にGalβ1→4GlcNAcをβ
結合で結合し、3位にNeuAcα2→3Galβ1→4GlcNAcをβ
結合で結合し、さらに1位をGlcNAcβ1→3Galβ1→4Glc
とβ1→4結合とで結合することにより、ヒト赤血球の糖
脂質の糖鎖を合成することが可能である。
【0027】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を更に説明する
が、本発明はこれらによって何ら限定されるものではな
い。
【0028】以下の実施例及び試験例における化合物
(1)〜(11)の構造は、一般式(1)において下記の表1に示
される置換基を有するものである。尚、化合物(1)〜(1
1)の全てにおいてR2及びR4は水素原子である。
【0029】また、実施例及び試験例において用いられ
た試薬類は特級のものを用いた。試薬類は全て一般的な
ものであって、半井化学や和光純薬等の試薬業者から適
宜入手可能である。
【0030】
【表1】
【0031】また、以下の実施例及び試験例において
は、スフィンゴ糖脂質の糖鎖の合成のための中間体の製
造例及びそれを元にしたオリゴ糖の合成例は示していな
いが、アスパラギン結合型糖蛋白質の糖鎖を合成する中
間体の場合と同様に合成することが可能である。
【0032】実施例1 メチル-3-O-アリル-6-O-t-ブチルジメチルシリル-4-O-
クロロアセチル-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピ
ラノシド[一般式(1)において、X:-OCH3、R1:-OCH2
C6H4-0CH3、R2:水素原子、R3:-OCH2CH=CH2、R4
水素原子、R5:-OCOCH2Cl、R6:-Si(CH3)2-t-C4H9
以下化合物(6)という]の合成:10gのメチル-α-マン
ノピラノシドを 30 mlのDMF(N,N'-ジメチルホルミアミ
ド)に溶解し、これに 17.2 mlのベンズアルデヒドジメ
チルアセタール及び 0.5gのパラトルエンスルホン酸を
加え、アスピレーターで引きながら 65 ℃で2時間加熱
した。更に、100 ℃に上げて1時間反応を行なった後、
クロロホルムで抽出し、エンド型とエキソ型とが混合し
たジベンジリデンマンノース 12 gを得た。ジベンジリ
デンマンノース 9 gを、塩化メチレン:エーテル
(1:1)混合溶媒に溶解し、リチウムアルミニウムハ
イドライド 900 mgを加えた。更に、塩化アルミニウム
3 gをエーテル 30 mlに溶解した液を少しずつ加える
ことにより、メチル 3-O-ベンジル-4,6-ベンジリデンマ
ンノピラノシドと、メチル 2-O-ベンジル-4,6-ベンジリ
デンマンノピラノシドとの混合物シラップ 6.3 gを得
た。このメチル 3-O-ベンジル-4,6-ベンジリデンマンノ
ピラノシドと、メチル 2-O-ベンジル-4,6-ベンジリデン
マンノピラノシドとの混合物シラップ 5 gを 100 ml
のエタノールに溶解し、これにパラジウム黒 320 mgを
加えて水素ガスを通気した。6時間後に反応を停止し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とにより、メチル 4,6-O-ベンジリデンα-D-マンノピラ
ノシド(化合物(1))350 mgを得た。この化合物(1) 350
mgをトルエン 10 mlに溶解した溶液にジブチルチンオ
キシド 358 mgとテトラブチルアンモニウムブロミド 46
0 mgを加え、80 ℃で 20 分間攪拌した。その溶液にア
リルブロミド 174 mgを加え、一晩攪拌した。反応液を
濃縮し、メチル 3-O-アリル-4,6-O-ベンジリデン-α-D-
マンノピラノシド(化合物(2))のシラップ 347 mgを得
た。371 mgの化合物(2)をDMF 2 mlに溶解し、この溶液
を 50 %NaH 69 mgを含むDMF溶液に氷冷下滴下した。室
温にて1時間攪拌した後、再び氷冷下メトキシベンジル
クロリド 291 mgを加え、さらに室温で一晩攪拌した。
エタノール数滴加えた後、クロロホルムで抽出し、水洗
後濃縮することにより、メチル 3-O-アリル-4,6-O-ベン
ジリデン-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピラノシ
ド(化合物(3))のシラップ 437 mgを得た。195 mgの化
合物(3)を 2 mlの 80 %酢酸水溶液に溶解し、80 ℃で
1時間攪拌した後、濃縮することにより、化合物(3)か
ら脱ベンジリデンされたメチル3-O-アリル-2-O-メトキ
シベンジル-α-D-マンノピラノシド(化合物(4))135 m
gが得られた。1.2 gの化合物(4)を 5 mlのDMFに溶解
し、この溶液にイミダゾール640 mgを加えた後、氷冷下
攪拌しつつ 5 mlのDMFに溶解したt-ブチルジメチルシリ
ルクロリド 800 mgを滴下した。1時間後、クロロホル
ムで抽出した後、濃縮することにより、メチル-3-O-ア
リル-6-O-t-ブチルジメチルシリル-2-O-メトキシベンジ
ル-α-D-マンノピラノシド(化合物(5))のシラップを
得た。さらに、3.1 gの化合物(5)をピリジン 20 mlに溶
解し、氷冷下攪拌しつつ 10 mlのジクロロエタンに溶解
したクロロ酢酸無水物 1.37 gを加えた。1時間攪拌
後、1N HCl 10 mlを加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、メチル-3-O-アリル-6-O-
t-ブチルジメチルシリル-4-O-クロロアセチル-2-O-メト
キシベンジル-α-D-マンノピラノシド(化合物(6))2.4
gを得た。化合物(6)を、CDCl3を溶媒として 500 MHzの
1H-NMRで分析したときのデータは以下の通りであり、
これから目的の構造を有する化合物が得られたことが明
らかになった。この化合物は、アスパラギン結合型糖蛋
白質の糖鎖を合成する中間体として使用できる。
【0033】δ (ppm) : 7.35(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
85(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.83(m, 1H, アリル),5.28(t,
1H, J3-4=9.4Hz, J4-5=9.4Hz, H-4),5.24(dd, 1H, アリ
ル), 5.14(dd, 1H, アリル), 4.69(d, 1H),4.68(d, 1H,
J1-2=2.6Hz, H-1), 4.59(d, 1H),4.04(ddt, 1H, アリ
ルメチレン), 4.03(s, 2H, -CH2Cl),3.93(ddt, 1H, ア
リルメチレン), 3.80(s, 3H, -OCH3),3.75-3.65(m, 5H,
H-2, H-3, H-5, H-6, H-6'),3.34(s, 3H, -OCH3), 0.8
5(s, 9H, t-C4H9),0.05(s, 6H, Si(CH3)2).
【0034】実施例2 メチル-3-O-アリル-4-O-ベンゾイル-2-O-メトキシベン
ジル-6-O-トリチル-α-D-マンノピラノシド[式(1)にお
いて、X:−OCH3、R1:-OCH2C6H4-0CH3、R2:水素原
子、R3:-OCH2CH=CH2、R4:水素原子、R5:-OCOC
6H5、R6:-C(C6H5)3]の合成:75 mgの化合物(4)を 5
mlのピリジンに溶解し、この溶液に氷冷下攪拌しつつ97
mgのトリチルクロリドを添加した。触媒量のジメチル
アミノピリジンを加えた後、60 ℃で一夜攪拌した。薄
層クロマトグラフィーにより、トリチル化が完全に終了
していることを確認した後、氷冷下攪拌しつつ 100 μl
のベンゾイルクロリドを加えた。更に室温で一夜攪拌
後、500 μlのメタノ−ルを加えた。室温で 30 分攪拌
後、クロロホルムで抽出し、食塩水で2回、更に蒸留水
で2回洗浄した後、クロロホルム層を濃縮した。得られ
たシラップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精
製することにより、メチル-3-O-アリル-4-O-ベンゾイル
-2-O-メトキシベンジル-6-O-トリチル-α-D-マンノピラ
ノシド(化合物(11))120 mgを得た。化合物(11)を、 C
DCl3を溶媒として 500 MHzの 1H-NMR で分析したときの
化学シフトのデータは以下の通りであり、これから目的
の構造を有する化合物が得られたことが明らかになっ
た。この化合物は、アスパラギン結合型糖蛋白質の糖鎖
を合成する中間体として使用できる。
【0035】δ (ppm) : 7.33(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
86(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.72(m, 1H, アリル),5.47(t,
1H, J3-4=9.4Hz, J4-5=9.4Hz, H-4),5.16(dd, 1H, アリ
ル), 5.03(dd, 1H, アリル), 4.78(d, 1H),4.78(d, 1H,
J1-2=1.9Hz, H-1), 4.78(d, 1H),4.02(ddt, 1H, アリ
ルメチレン), 3.96(td, 1H, H-5),3.93(ddt, 1H, アリ
ルメチレン),3.84(dd, 1H, J2-3=3.1, J3-4=9.4, H-3),
3.81(dd, 1H, H-2),3.79(s, 3H, -OCH3), 3.48(s, 3H,
-OCH3),3.35(dd, 1H, J5-6=2.5, J6-6'=10.4, H-6),3.
20(dd, 1H, J5-6'=6.6, H-6').
【0036】<試験例>以下に試験例1、2、3及び4
として、実施例1にて得られた化合物(6)から、それぞ
れ2、3、4及び6位の保護基を選択的に脱離する方法
の例を示した。また、試験例5及び6として、化合物
(6)からそれぞれ4位或いは6位を脱保護した化合物
(化合物(9)及び化合物(10))に対するグリコシル化反
応の例を示した。これら各試験例において各反応の対象
となる位置以外の保護基は何れも脱離しなかった。
【0037】試験例1 化合物(6)の脱メトキシベンジル化(2位の保護基の脱
離):化合物(6) 400 mgを塩化メチレン/水(18/1)の
混合溶媒に溶解し、室温にて攪拌しつつ 250 mgのDDQ
(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン)を加え
た。1時間後と2時間後にDDQ 80 mgずつを添加した。
3時間後、クロロホルムで抽出した後濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2
位の保護基であるメトキシベンジル基のみが脱離したメ
チル-3-O-アリル-6-O-t-ブチルジメチルシリル-4-O-ク
ロロアセチル-α-D-マンノピラノシド(化合物(7))を
シラップとして 230 mg得た。化合物(7)を、CDCl3を溶
媒として 500 MHzの 1H-NMR で分析したときの化学シフ
トのデータは以下の通りである。
【0038】δ (ppm) : 5.83(m, 1H, アリル), 5.24(d
d, 1H, アリル),5.17(dd, 1H, アリル),5.16(t, 1H, J3
-4=9.3Hz, J4-5=9.3Hz, H-4),4.74(d, 1H, J1-2=1.4Hz,
H-1),4.10(ddt, 1H, アリルメチレン), 4.01(s, 2H, -
CH2Cl),3.99(ddt, 1H, アリルメチレン), 3.88(s, 3H,
-OCH3),3.75-3.63(m, 5H, H-2, H-3, H-5, H-6, H-6'),
3.38(s, 3H, -OCH3), 0.86(s, 9H, t-C4H9),0.03(s, 6
H, Si(CH3)2).
【0039】試験例2 化合物(6)の脱アリル化(3位の保護基の脱離):95 mg
の化合物(6)を 24 mgの酢酸ソーダを含む 10 mlの 95
%酢酸に溶解し、160 mgの(Ph3=P)3RhClと塩化パラジウ
ム 30 mgを加えて室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、3位の保護基であるアリル基のみが脱離した
62 mgのメチル-6-O-t-ブチルジメチルシリル-4-O-クロ
ロアセチル-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピラノ
シド(化合物(8))のシラップを得た。化合物(8)を、CD
Cl3を溶媒として 500 MHzの1H-NMR で分析したときの化
学シフトのデータは以下の通りである。
【0040】δ (ppm) : 7.24(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
87(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.08(t, 1H, J3-4=9.9Hz, J4-5
=9.9Hz, H-4),4.75(s, 1H, H-1), 4.63(d, 1H), 4.47
(d, 1H),4.05(s, 2H, -CH2Cl),3.85(ddd, 1H, J2-3=3.9
Hz, J3-4=9.9Hz, J3-OH=11.2Hz, H-3),3.80(s, 3H, -OC
H3), 3.74-3.66(m, 4H, H-2, H-5, H-6, H-6'),3.34(s,
3H, -OCH3), 2.25(d, 1H, J3-OH=11.2Hz, 2-OH),0.88
(s, 9H, t-C4H9), 0.04(s, 6H, Si(CH3)2).
【0041】試験例3 化合物(6)の脱クロロアセチル化(4位の保護基の脱
離):化合物(6) 30 mgを 1 mlのメチルアルコールに溶
解し、氷冷下 1N ナトリウムメチラート 0.03 mlを 0.1
mlのメチルアルコールに溶解した溶液を滴下した。30
分後、クロロホルムで抽出し濃縮することにより4位の
保護基であるクロロアセチル基のみが脱離した 22 mgの
メチル-3-O-アリル-6-O-t-ブチルジメチルシリル-2-O-
メトキシベンジル-α-D-マンノピラノシド(化合物
(9))のシラップを得た。化合物(9)を、CDCl3を溶媒と
して 500 MHzの 1H-NMR で分析したときの化学シフトの
データは以下の通りである。
【0042】δ (ppm) : 7.28(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
85(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.92(m, 1H, アリル), 5.28(d
q, 1H, アリル),5.18(dq, 1H, アリル), 4.69(d, 1H, J
1-2=1.8Hz, H-1),4.62(s, 2H), 4.03(m, 1H, アリルメ
チレン),3.88(m, 1H, アリルメチレン),3.94(td, 1H, J
3-4=9.4Hz, J4-5=9.4Hz, J4-OH=1.6Hz, H-4),3.90(dd,
1H, J5-6=.4.6Hz, J6-6'=10.6Hz, H-6),3.86(dd, 1H, J
5-6'=5.0Hz, J6-6'=10.6Hz, H-6),3.80(s, 3H, -OCH3),
3.72(dd, 1H, J1-2=1.8Hz, J2-3=3.1Hz, H-2),3.59(dd,
1H, J2-3=3.1Hz, J3-4=9.4Hz, H-3),3.55(td, 1H, J4-
5=9.4Hz, J5-6=4.6Hz, J5-6'=9.4Hz, H-5),3.33(s, 3H,
-OCH3), 2.80(d, 1H, J4-OH=1.6Hz, 4-OH),0.90(s, 9
H, t-C4H9), 0.10(s, 6H, Si(CH3)2).
【0043】試験例4 化合物(6)の脱t-ブチルジメチルシリル化(6位の保護
基の脱離):化合物(6) 400 mgを 5 mlのTHF:水:酢酸
(1:1:3)に溶解し、室温で一晩攪拌した。濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行う
ことにより、6位の保護基であるt-ブチルジメチルシリ
ル基のみが脱離した 288 mgのメチル-3-O-アリル-O-ク
ロロアセチル-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピラ
ノシド(化合物(10))を得た。化合物(10)を、CDCl3
溶媒として 500 MHzの1H-NMR で分析したときの化学シ
フトのデータは以下の通りである。
【0044】δ (ppm) : 7.27(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
86(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.83(m, 1H, アリル),5.33(t,
1H, J3-4=9.5Hz, J4-5=9.5Hz, H-4),5.24(dq, 1H, アリ
ル), 5.15(dq, 1H, アリル), 4.70(d, 1H),4.69(s, 1H,
H-1), 4.61(d, 1H), 4.04(s, 2H, -CH2Cl),4.03(dd, 1
H, アリルメチレン), 3.93(dd, 1H, アリルメチレン),
3.79(s, 3H, -OCH3),3.78(dd, 1H, J2-3=1.8Hz, J3-4=
9.4Hz, H-3),3.76(d, 1H, J1-2=1.7Hz, J2-3=1.8Hz, H-
2), 3.68(m, 1H, H-5),3.65(m, 2H, H-6, H-6'), 3.33
(s, 3H, -OCH3).
【0045】試験例5 化合物(9)のグリコシル化反応:1,2,3,4,6-ペンタ-O-ア
セチルマンノースの1位水酸基をヒドラジン酢酸でフリ
ーにした後、トリクロロアセトニトリルを反応させるこ
とによって得られる2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-マン
ノピラノシルトリクロロアセトイミデート 120mgと、50
mgの化合物(9)とを 5 mlのジクロロエタンに溶解し
た。この溶液にモレキュラーシブス(Molecular sieve
s)4A 500 mgを加え、アルゴンガス気流下3時間攪拌
した。氷冷下、トリメチルシリルトリフレートを 0.01
ml加えた。2時間後、重曹を加えた後、クロロホルムで
抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して 61 mgの二糖を得た。この二糖を、CDCl3を溶媒
として 500 MHzの 1H-NMR で分析したときの化学シフト
のデータは以下の通りであり、化合物(9)の4位に2,3,
4,6-テトラ-O-アセチル-D-マンノピラノシルがグリコシ
ル結合した、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-マンノピラ
ノシル(α1→4)メチル-3-O-アリル-6-O-t-ブチルジメチ
ルシリル-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピラノシ
ドが生成されたことが示された。
【0046】δ (ppm) : 7.25(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
82(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.86(m, 1H, アリル), 5.36(d,
1H, J1-2=3.0Hz, H'-1),5.32-5.26(m, 3H, H'-2, H'-
3, H'-4), 5.21(dd, 1H, アリル),5.11(dd, 1H, アリ
ル), 4.65(d, 1H, J1-2=3.0Hz, H-1),4.58(d, 1H), 4.5
4(d, 1H),4.29(dd, 1H, J5-6=5.0Hz, J6-6'=12.5Hz, H'
-6),4.10(m, 1H, H'-5),4.05(dd, 1H, J5-6'=3.5Hz, J6
-6'=12.5Hz, H'-6'),3.93(ddq, 1H, アリルメチレン),
3.95(t, 1H, J3-4=9.5Hz, J4-5=10.5Hz, H-4),3.87(dd,
1H, J5-6=2.5Hz, J6-6'=11.5Hz, H-6),3.80(dd, 1H, J
5-6'=6.0Hz, J6-6'=11.5Hz, H-6'),3.78(s, 3H, -OC
H3),3.72(dd, 1H, J2-3=4.5Hz, J3-4=9.5Hz, H-3),3.69
(dd, 1H, J1-2=3.5Hz, J2-3=4.5Hz, H-2),3.55(ddd, 1
H, J4-5=10.5Hz, J5-6=6.0Hz, J5-6'=2.5Hz, H-5),3.32
(s, 3H, -OCH3),2.10, 2.08, 2.02, 1.98 (s, 3H × 4,
-OAc),0.88(s, 9H, t-C4H9), 0.08(s, 6H, Si(CH3)2).
【0047】試験例6 化合物(10)のグリコシル化反応:50 mgの化合物(10)と
100 mgの2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-マンノピラノシ
ルトリクロロアセトイミデートを 5 mlのジクロロエタ
ンに溶解した。この溶液にモレキュラーシブス4A 500
mgを加え、アルゴンガス気流下3時間攪拌した。氷冷
下、BF3・Et2O 13 mgを 0.1 mlのジクロロエタンに溶解
した溶液を滴下した。1時間後、重曹を加えた後、クロ
ロホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して 79 mgの二糖を得た。この二糖を、CD
Cl3を溶媒として 500 MHzの 1H-NMR で分析したときの
化学シフトのデータは以下の通りであり、化合物(10)の
6位に2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-マンノピラノシル
がグリコシル結合した、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-
マンノピラノシル(α1→6)メチル-3-O-アリル-O-クロロ
アセチル-2-O-メトキシベンジル-α-D-マンノピラノシ
ドが生成されたことが示された。
【0048】δ (ppm) : 7.27(d, 2H, -C6H4-OCH3), 6.
85(d, 2H, -C6H4-OCH3),5.82(m, 1H, アリル),5.30(dd,
1H, J2-3=3.3Hz, J3-4=10.0Hz, H'-3),5.26(cm, 1H,
H'-4),5.23(t, 1H, J3-4=4.6Hz, J4-5=4.6Hz, H-4),5.2
2(cm, 1H, H'-2), 5.30(dd, 1H, アリル),5.15(dd, 1H,
アリル), 4.79(d, 1H, J1-2=1.5Hz, H'-1),4.65(bs, 1
H, H-1), 4.70(d, 1H), 4.60(d, 1H),4.18(dd, 1H, J5-
6=6.0Hz, J6-6'=12.0Hz, H'-6),4.15(dd, 1H, J5-6'=3.
5Hz, J6-6'=12.0Hz, H'-6'),4.06(s, 2H, -OCH2Cl), 4.
02(ddq, 1H, アリルメチレン),3.92(dt, 1H, アリルメ
チレン),3.83(m, 1H, H-6), 3.80(cm, 1H, H-5),3.79
(s, 3H, -OCH3), 3.75(cm, 3H, H-2, H-3, H'-5),3.51
(dd, 1H, J5-6'=2.4Hz, J6-6'=10.3Hz, H-6'),3.36(s,
3H, -OCH3),2.13, 2.03, 2.02, 1.96 (s, 3H × 4, -OA
c).
【0049】以上の試験例1〜4により、本発明化合物
の任意の保護基の一つを、他の保護基を脱離させること
なく、脱離できることが示された。また、試験例5及び
6により、本発明化合物の任意の保護基の一つが脱離さ
れた化合物をグリコシル化することが可能であることが
示された。
【0050】
【発明の効果】本発明の新規糖誘導体(1)はあらゆる多
糖類、糖脂質及び糖蛋白質の糖鎖の合成中間体として有
用であり、これを用いれば広範囲の構造の多糖類、アス
パラギン結合型糖蛋白質の糖鎖或いはスフィンゴ糖脂質
を工業的に大量生産することができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の一般式(1) 【化1】 [一般式(1)中、Xは、-OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SC6H
    5、-F、−Cl、-Br又は-CH2-C6H4-NO2を示し、R1及びR
    2は、水素原子、-OCH2C6H4-OCH3又は-OCH2CH=CH2を示
    し、R3は-OCH2C6H4-OCH3又は-OCH2CH=CH2を示し、R4
    及びR5は、水素原子、-OCOCH3、-OCOCH2Cl、-OCOCF3
    -OCOC6H5、-OCOC6H4-CH3、-OCOC6H4-NO2、-OSO2CH3、-O
    SO2C6H4-CH3、-OSO2C6H4-OCH3又は-OCOCH2CH2COCH3を示
    し、R6は、 【化2】 (ここで、Zは、炭素原子又はケイ素原子を示し、
    7、R8及びR9はそれぞれ、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)
    2、-C(CH3)3、-C6H5、-C6H4-CH3又は-C6H4-OCH3を示
    す。)を示す。但し、R1とR2の少なくとも一方及びR
    4とR5の少なくとも一方は水素原子であり、R1又はR2
    とR3が同一の基となることはない。]で表される糖誘
    導体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009215175A (ja) * 2008-03-07 2009-09-24 Nagasaki Univ ピラノシドジエステル化合物及びその製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009215175A (ja) * 2008-03-07 2009-09-24 Nagasaki Univ ピラノシドジエステル化合物及びその製造方法

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