JPH06157572A - ２−［１８ｆ］フルオル−２−デオキシ−ｄ−グルコースの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＰＥＴ用の放射性剤として有用な２−
［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製
法。 【構成】 ［¹⁸Ｆ］フルオライドイオンをもつ２−フル
オル−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを相間移動試薬と
してジベンゾ置換アミノポリエーテル（クリプトフィッ
クス２２２ＢＢ）を用いて製造する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は陽電子放射断層撮影法
（ＰＥＴ）に使用される放射性薬剤の製造のために有用
な、担体を添加することなく調製される、［¹⁸Ｆ］フル
オライドイオンをもつ２−フルオル−２−デオキシ−Ｄ
−グルコースを合成する方法に関する。特に本発明は、
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−トリフレ
ート−β−Ｄ−マンノピラノース中のトリフルオルメタ
ンスルホニル基（トリフレート）を［¹⁸Ｆ］フルオライ
ドイオンで置換する工程を含み、その際相間移動試薬
（ＰＴＲ）をジベンゾ置換アミノポリエーテルアルカリ
金属錯体［“クリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉ
ｘ）”２２２ＢＢ］の形で使用する２−［¹⁸Ｆ］フルオ
ル−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造法に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】本発明が開発される以前においては、陽
電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）用にもっとも広く使用さ
れている２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ−Ｄ−グ
ルコース、すなわち“［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧ”を製造するた
めに種々の方法が使用されてきた。かゝる方法の開発及
び改善のためには著しい努力が払われてきた。［¹⁸Ｆ］
フルオライドイオンの減衰エネルギー（０．６４ＭＥ
Ｖ）のために、該イオンはＰＥＴ測定中に最高の固有の
分解能を与えかつ１０９．７分の比較的好都合な半減期
をもつ。次式は［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧの好ましい製造法を説
明するものである。

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、ＡｃＯはアセテートである。）上
記の式に従う［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧの合成法の一例はＪｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
２７、２３５−２３８（１９８６）のＨａｍａｃｈｅｒ
らの報文に示されている。Ｈａｍａｃｈｅｒらは
［¹⁸Ｆ］フルオライドに対する相間移動試薬としてアミ
ノポリエーテル［クリプトフィックス２２２又は“Ｋ２
２２”］−炭酸カリウム錯体を使用している。［¹⁸Ｆ］
２ＦＤＧの製造のための別の一方法はＡｐｐｌｉｅｄ
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｓｏｔｏｐｅ、第３９
巻、第７号、第６９９−７０３頁（１９８８）のＢｒｏ
ｄａｃｋらの報文に示されており、それは相間移動試薬
としてＨａｍａｃｈｅｒらのアミノポリエーテルカリウ
ム錯体の代わりにテトラブチルアンモニウム水酸化物を
使用するものである。

【０００５】式：

【０００６】

【化３】

【０００７】をもつクリプトフィックス２２２のような
クリプタンド類は相間移動試薬として有用であることが
認められているが、同時にクリプタンド類は有毒である
ことも認められている。その結果、これらをＰＥＴ用の
放射性薬剤の製造に使用するには最終生成物中にこれら
が全く存在しないことを注意深く監視しなければならな
い。したがって、クリプタンド類の検出及び目的生成物
流からのクリプタンド類の除去の確実性を高めるための
手段は絶えず探求されている。

【０００８】

【発明の概要】本発明は次式：

【０００９】

【化４】

【００１０】をもつジベンゾ置換クリプタンド（クリプ
トフィックス２２２ＢＢ）がＰＴＲとしてクリプトフィ
ックスＫ２２２と実質的に均等であり、しかも単一ビー
ム方式の分光光度計を使用するか又はＨＰＬＣ／ＵＶ技
術を使用して容易に定量的に検出し得るとの知見に基づ
くものである。しかも、Ｃ１８セプ−パク（Ｓｅｐ−ｐ
ａｋ）を使用して脱色及び疎水性不純物の除去を行う［
¹⁸Ｆ］２ＦＤＧの標準的な回収工程の間に、クリプトフ
ィックスＫ２２２はその有意量が最終の［¹⁸Ｆ］２ＦＤ
Ｇ生成物中に存在することが認められているに対して、
クリプトフィックス２２２ＢＢは実質的に除去されるこ
とが認められた。その結果、［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧの合成に
おいて意義のある進歩が達成された。

【００１１】したがって、本発明は次の工程： （１）１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
−トリフルオルメタンスルホニル−２−デオキシ−β−
Ｄ−マンノピラノース及び［¹⁸Ｆ］フルオライドイオン
を、不活性有機溶剤及び式（１）の相間移動試薬の存在
下に、４０℃ないし１００℃の温度で接触させ； （２）該有機溶剤を実質的に除去し； （３）工程（２）で得られる混合物を、生成したアセチ
ル化２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ−Ｄ−グルコ
ースの脱保護が達成されるまで、ハロゲン化水素水溶液
の存在下で加熱し；そして （４）工程（３）の混合物から２−［¹⁸Ｆ］フルオル−
２−デオキシ−Ｄ−グルコースを回収する； 工程を含んでなる２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ
−Ｄ−グルコースの製造法を提供するものである。

【００１２】

【発明の詳細な開示】本発明の実施においては、クリプ
トフィックスＢＢ―以下“相間移動試薬”又は“ＰＴ
Ｒ”という―及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩をアセトニトリル又はプロピオニトリルのような有
機溶剤水溶液に溶解する。有機溶剤１００ｍｌ当たり約
２．５ないし３ミリモルのＰＴＲ及び約１ないし３ミリ
モルのアルカリ金属炭酸塩を使用し得る。得られる溶液
に［¹⁸Ｆ］イオンを含有する有機溶剤水溶液をサイクロ
トロンターゲットから添加する。得られる溶液をヘリウ
ムのような不活性ガスを用いる部分真空下で好ましくは
５０℃ないし７０℃の範囲の温度で蒸発乾固することが
できる。アセトニトリルのような追加の溶剤を添加して
この蒸発処理を継続し得る。得られる混合物に１，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−トリフレート−β
−Ｄ−マンノピラノース―以下“トリフレート”という
―の溶液を添加し得る。トリフレートは有機溶剤１００
ｍｌ当たり０．０３ミリモルないし０．１ミリモルの割
合で使用し得る。ついで、得られる混合物を還流条件下
で４ないし１０分間加熱し得る。ついで、この混合物を
蒸発乾固しそして得られる生成物をＨＣｌ水溶液を用い
て還流条件下で約１５分ないし２０分間加熱することに
よって加水分解することができる。加水分解が完了した
時点で、この溶液をついで一連のカラムに通送し得る。
まず、該混合物をスルホン酸官能基を有するポリスチレ
ンからなるＨ⁺ 型のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗ
樹脂のカラムに通送して相間移動試薬の除去を行い得
る。さらに、この混合物を米国、ニューヨーク州、ロッ
クビル センター在、バイオ−ラド ラブインク．（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂ Ｉｎｃ．）のイオン抑制分離樹
脂“バイオラド（Ｂｉｏｒａｄ）”ＡＧ１１Ａ８のカラ
ムに通送して中和を達成し得る。着色性及び疎水性不純
物のような別の不純物は米国、マサチューセッツ州、ミ
ルフォード在、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ
ｏ．）の“Ｃ１８セプ−パク”（Ｓｅｐ−ｐａｋ）を用
いて除去することができ、また中性アルミナ“セプ−パ
ク”（ウォーターズ社）をすべての残存し得るフルオラ
イドイオンの除去に使用し得る。相間移動試薬を除去す
るために米国、ニュージャージー州、フィリップスバー
グ在、Ｊ．Ｔ．ベイカー社のスルホン酸官能基を付加し
たシリカ［ベイカーボンドスペ（Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ
ｓｐｅ）］を充填したカラム及び中和用に第４級アミン
官能基を付加したシリカ（ベイカーボンド）を充填した
カラムからなる別の一連のカラムを使用することができ
る。

【００１３】

【実施例の記載】本発明を当業者によりよく実施せしめ
得るように、以下本発明を実施例によって説明するが、
これは何等本発明を限定するものではない。実施例中、
すべての部は重量部である。実施例 アセトニトリル／水の８０／２０混合物１ｍｌ中に溶解
された相間移動試薬（Ｋ２２２ＢＢ）８０−９０μモル
及び炭酸カリウム４０−５０μモルの溶液に¹⁸Ｆイオン
を含有するアセトニトリル及び水３ｍｌをサイクロトロ
ンターゲットから添加した。ついで、得られる溶液をヘ
リウムガスの部分真空下に６０−７０℃で蒸発乾固し
た。アセトニトリルの別量５ｍｌを添加して、この蒸発
処理を反復した。この反応器に１，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−２−トリフレート−β−Ｄ−マンノピ
ラノース８０μモル及びアセトニトリル４ｍｌの溶液を
添加し、そしてこの反応器を９５−１０５℃の油浴中に
装入して８分間保持して反応器の内容物を還流させた。
ついで、得られる溶液を蒸発乾固した。［¹⁸Ｆ］フルオ
ライドイオン置換トリフレートの加水分解は２ＮのＨＣ
ｌの２ｍｌを添加し、そしてこの反応器を１１５−１２
５℃の油浴中で２０分間加熱して反応器の内容物を還流
させることによって行った。加水分解後、この溶液を一
連のカラム、すなわちＫ２２２ＢＢを除去するためのス
ルホン酸官能基を有するポリスチレン（Ｈ⁺ 型のダウエ
ックス５０Ｗ樹脂）のカラム、生成物混合物を中和する
ためのイオン抑制樹脂（バイオラドＡＧ１１Ａ８）のカ
ラム、着色性不純物及び疎水性不純物を除去するための
Ｃ１８セプーパク（ウオーターズ社）のカラム、及び残
留するすべてのフルオライドイオンを除去するための中
性アルミナセプ−パク（ウオーターズ社）のカラムから
なる一連のカラム、に通送した。７４％±１０％の［¹⁸
Ｆ］２ＦＤＧの収率が得られた。Ｈａｍａｃｈｅｒらに
よって示されるごときクリプトフィックス２２２を使用
する同様の方法は５８％−８０％の収率を与えた。

【００１４】上記したごとき満足な収率の達成に加え
て、クリプトフィックスＫ２２２ＢＢを用いて本発明の
方法によって製造された回収後の［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧを、
最終の［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧ生成物中に残留する痕跡量の相
間移動試薬に関してクリプトフィックスＫ２２２を使用
する従来技術の方法と比較した。ＴＣＬ及びＨＰＬＣ技
術を用いるつぎの方法を使用した。

【００１５】前述のごとく製造された［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧ
生成物を分析して相間移動試薬の残存の有無及び残存す
る場合はその重量％を測定するために一連のカラムを使
用した。まず最初に、バイオ−ラド ラボ社のイオン抑
制用カラム（ＡＧ１１Ａ８）を使用した。この生成物を
ついでＰＴＲの重量％を測定するための分析に供した。
ついで、この生成物をイオン抑制用（ＡＧ１１Ａ８）バ
イオ−ラドカラム、Ｃ１８セパックＫ逆相カラム（ウオ
ーターズ社）及びセパックＲ中性アルミナカラムからな
る一連のカラムに通送した。この生成物をＰＴＲの存在
について再度分析した。

【００１６】上記の方法を使用することによって、クリ
プトフィックスＫ２２２は当初の装入量の３０−５０重
量％の割合で存在することが認められた。クリプトフィ
ックスＫ２２２ＢＢは５−７重量％の割合で存在するこ
とが認められた。さらに、回収後の［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧ生
成物の別の試料を、上記の方法によって分析する前に、
Ｊ．Ｔ．ベイカー社によって製造されるシリカゲルのス
ルホン酸誘導体で処理した。その結果、［¹⁸Ｆ］２ＦＤ
Ｇ生成物はクリプトフィックスＫ２２２ＢＢ及びクリプ
トフィックスＫ２２２ＰＴＲのいずれも含有しないこと
が認められた。

【００１７】上記の結果は、本発明の方法に従ってＫ２
２２ＢＢを用いて製造された［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧは有毒な
クリプタンド類を実質的に含まないか、又は相間移動試
薬としてクリプトフィックスＫ２２２を使用して製造さ
れた［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧと比較してより低い重量％割合の
クリプタンド類含量で回収し得ることを示している。さ
らに、上記の方法によって製造された［¹⁸Ｆ］２ＦＤＧ
の溶液の痕跡量のクリプタンド類をシングルビーム型分
光光度計を用いて分析した場合には、クリプトフィック
スＫ２２２ＢＢはクリプトフィックスＫ２２２と比較し
てより容易に検出された。

【００１８】上記の実施例は本発明の実施において使用
し得る極めて多数の変数のうちの若干についてのみ具体
的に示したに過ぎないが、本発明はこの実施例に先立っ
て述べたごとき有機溶剤及び条件の使用をすべて包含す
るものであることはいうまでもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・ハーバート・メイロッテ アメリカ合衆国、ニューヨーク州、スケネ クタデイ、ワイオミング・アベニュー、 1483番 (72)発明者 シェリル・リン・サボウリン アメリカ合衆国、ニューヨーク州、スケネ クタデイ、パーク・アベニュー、1043番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 つぎの工程： （１）１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
   −トリフルオルメタンスルホニル−２−デオキシ−β−
   Ｄ−マンノピラノース及び［¹⁸Ｆ］フルオライドイオン
   を不活性有機溶剤及び式： 【化１】 をもつ相間移動試薬の存在下で４０℃ないし１００℃の
   温度で接触させ； （２）使用した有機溶剤を実質的に除去し； （３）工程（２）で得られる混合物を、得られるアセチ
   ル化２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ−Ｄ−グルコ
   ースの脱保護が達成されるまで、ハロゲン化水素水溶液
   の存在下で加熱し；そして （４）工程３の混合物から２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−
   デオキシ−Ｄ−グルコースを回収する； 工程を含んでなる２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ
   −Ｄ−グルコースの製造法。
2. 【請求項２】 有機溶剤がアセトニトリルである請求項
   １記載の方法。
3. 【請求項３】 ２−［¹⁸Ｆ］フルオル−２−デオキシ−
   Ｄ−グルコースを誘導シリカゲルカラム及びついで逆相
   カラムを用いてクリプタンド類を除去することによって
   回収する請求項１記載の方法。