JPH06157302A - 非インスリン依存性糖尿病治療を目的としたインスリン分泌刺激組成物 - Google Patents
非インスリン依存性糖尿病治療を目的としたインスリン分泌刺激組成物Info
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- JPH06157302A JPH06157302A JP5217588A JP21758893A JPH06157302A JP H06157302 A JPH06157302 A JP H06157302A JP 5217588 A JP5217588 A JP 5217588A JP 21758893 A JP21758893 A JP 21758893A JP H06157302 A JPH06157302 A JP H06157302A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 スルホニル尿素系薬剤に代わる医薬品で上述
したような欠点のないインスリン分泌刺激性の薬剤を提
供する。 【構成】 活性物質として、遊離状態または結合状態で
モノヒドロキシ化したアミノ酸またはポリヒドロキシ化
したアミノ酸の少なくとも１つおよび／またはそのラク
トンおよびそのアミド化誘導体を含む抗糖尿病組成物。
したような欠点のないインスリン分泌刺激性の薬剤を提
供する。 【構成】 活性物質として、遊離状態または結合状態で
モノヒドロキシ化したアミノ酸またはポリヒドロキシ化
したアミノ酸の少なくとも１つおよび／またはそのラク
トンおよびそのアミド化誘導体を含む抗糖尿病組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特にＩＩ糖尿病すなわ
ち非インスリン依存性糖尿病の治療を目的とした抗糖尿
病組成物に関する。
ち非インスリン依存性糖尿病の治療を目的とした抗糖尿
病組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】中心症状の程度を公衆衛生学的観点から
見て推測したところ、現在世界中には３０００万人以上
の糖尿病患者がいるだろうと思われる。例えば、欧州各
国では人口の２〜５％が糖尿病に羅患しており、フラン
スにあっては全人口の約３〜４％が非インスリン依存性
糖尿病に羅患している。これは極めて高率であり、特に
年齢６０才から７０才の高齢被験者の５〜１０％はこの
疾患に羅患している。
見て推測したところ、現在世界中には３０００万人以上
の糖尿病患者がいるだろうと思われる。例えば、欧州各
国では人口の２〜５％が糖尿病に羅患しており、フラン
スにあっては全人口の約３〜４％が非インスリン依存性
糖尿病に羅患している。これは極めて高率であり、特に
年齢６０才から７０才の高齢被験者の５〜１０％はこの
疾患に羅患している。
【０００３】さらに、高カロリー食や肥満、喫煙、肉体
的な運動量の減少など様々な誘因も加わってフランスで
はここ２０年の間に糖尿病患者は倍増している。このよ
うに糖尿病患者が倍増した主な理由として、非インスリ
ン依存性糖尿病患者数の急増があげられる。
的な運動量の減少など様々な誘因も加わってフランスで
はここ２０年の間に糖尿病患者は倍増している。このよ
うに糖尿病患者が倍増した主な理由として、非インスリ
ン依存性糖尿病患者数の急増があげられる。
【０００４】糖尿病はインスリン分泌の調節異常を特徴
とする疾患であり、インスリン分泌自体に問題がなけれ
ば周辺組織のインスリン耐性が何らかの形で関わってい
る。非インスリン依存性糖尿病の初期段階の直後にイン
スリンを合成する膵臓のＢ細胞の機能障害が起こる。こ
の機能障害は、グルコースの刺激による細胞外へのイン
スリン分泌量が大幅に減少することからも分かる。
とする疾患であり、インスリン分泌自体に問題がなけれ
ば周辺組織のインスリン耐性が何らかの形で関わってい
る。非インスリン依存性糖尿病の初期段階の直後にイン
スリンを合成する膵臓のＢ細胞の機能障害が起こる。こ
の機能障害は、グルコースの刺激による細胞外へのイン
スリン分泌量が大幅に減少することからも分かる。
【０００５】この疾患を治療するために、専門家らはイ
ンスリン分泌を刺激し得る生成物を見付けようと鋭意研
究を重ねている。このようなインスリン分泌を刺激し得
る生成物のうち、効果が認められているのはスルホンア
ミド剤（スルホニル尿素系薬剤）のみである。したがっ
て、スルホニル尿素系薬剤はこの種の医薬品で唯一市場
に出回っている生成物となっている。
ンスリン分泌を刺激し得る生成物を見付けようと鋭意研
究を重ねている。このようなインスリン分泌を刺激し得
る生成物のうち、効果が認められているのはスルホンア
ミド剤（スルホニル尿素系薬剤）のみである。したがっ
て、スルホニル尿素系薬剤はこの種の医薬品で唯一市場
に出回っている生成物となっている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、その効
果もさることながら、スルホニル尿素系薬剤には適切な
投薬量を決めにくいなど多くの問題がある。適切な投薬
量が決めにくいということは裏を返せば過剰投与の危険
を伴うということである。スルホニル尿素系薬剤を過剰
投与した場合の副作用として、特に高齢者において低血
糖性昏睡誘発のリスクを伴う低血糖が起こることもあ
る。
果もさることながら、スルホニル尿素系薬剤には適切な
投薬量を決めにくいなど多くの問題がある。適切な投薬
量が決めにくいということは裏を返せば過剰投与の危険
を伴うということである。スルホニル尿素系薬剤を過剰
投与した場合の副作用として、特に高齢者において低血
糖性昏睡誘発のリスクを伴う低血糖が起こることもあ
る。
【０００７】従って、本発明の目的は、スルホニル尿素
系薬剤に代わる医薬品で上述したような欠点のないイン
スリン分泌刺激性の薬剤を提供することにある。
系薬剤に代わる医薬品で上述したような欠点のないイン
スリン分泌刺激性の薬剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上述した目的を達成する
にあたり、ギリシャ語やラテン語で書かれた薬局方に古
代の人々は特定種のトリゴネラの種を煎じて糖尿病を治
療していたという記載があったことが思い起こされた。
学名Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃ
ｕｍ Ｌ．と呼ばれ、地中海周辺地域で簡単に栽培する
ことができるマメ科の植物の種すなわちコロハ種子であ
る。このような思い付きからこの植物の活性を証明し、
極めて広範囲に亘る分留によってその活性を分析し、さ
らにはこの活性の原因となっていると思われる構成成分
を見付けようという考えが生まれた。このようにして、
ある種のアミノ酸誘導体の抗糖尿病特性を見出だしたの
である。
にあたり、ギリシャ語やラテン語で書かれた薬局方に古
代の人々は特定種のトリゴネラの種を煎じて糖尿病を治
療していたという記載があったことが思い起こされた。
学名Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃ
ｕｍ Ｌ．と呼ばれ、地中海周辺地域で簡単に栽培する
ことができるマメ科の植物の種すなわちコロハ種子であ
る。このような思い付きからこの植物の活性を証明し、
極めて広範囲に亘る分留によってその活性を分析し、さ
らにはこの活性の原因となっていると思われる構成成分
を見付けようという考えが生まれた。このようにして、
ある種のアミノ酸誘導体の抗糖尿病特性を見出だしたの
である。
【０００９】本発明は、このようなアミノ酸誘導体を含
有した抗糖尿病組成物である。
有した抗糖尿病組成物である。
【００１０】本抗糖尿病組成物は、活性物質として、遊
離状態または結合状態でモノヒドロキシ化したアミノ酸
またはポリヒドロキシ化したアミノ酸の少なくとも１つ
および／またはそのラクトンおよびそのアミド化誘導体
を含むことを特徴とする。
離状態または結合状態でモノヒドロキシ化したアミノ酸
またはポリヒドロキシ化したアミノ酸の少なくとも１つ
および／またはそのラクトンおよびそのアミド化誘導体
を含むことを特徴とする。
【００１１】本発明の他の態様によれば、この組成物は
活性物質の代謝に起因する生成物を含む。
活性物質の代謝に起因する生成物を含む。
【００１２】上述したアミノ酸のうち、以下の化学式２
によって示される組成を有する４−ヒドロキシイソロイ
シンに最大活性が認められている。
によって示される組成を有する４−ヒドロキシイソロイ
シンに最大活性が認められている。
【００１３】
【化２】
【００１４】従って、本発明による抗糖尿病組成物はこ
の生成物を含むことが好ましい。
の生成物を含むことが好ましい。
【００１５】本組成物は経口投与しても良いし、静脈注
射または筋肉注射してもよい。また、本組成物は薬剤の
投薬量に応じて選択した適当な賦形剤を含む。
射または筋肉注射してもよい。また、本組成物は薬剤の
投薬量に応じて選択した適当な賦形剤を含む。
【００１６】この投薬量自体も本発明の範囲を逸脱する
ことなく様々に変えられるものであり、実際、各治療現
場において症例毎に決まるものである。
ことなく様々に変えられるものであり、実際、各治療現
場において症例毎に決まるものである。
【００１７】活性物質はどのようなものであっても本発
明の範囲を逸脱することはないのであるが、特に合成し
て得たものを使用するとよい。しかしながら、道義的か
つ環境にやさしいという理由から、専門化らはいわゆる
「天然」製品の方を好むであろう。本発明による組成物
は植物界から得られるものである。
明の範囲を逸脱することはないのであるが、特に合成し
て得たものを使用するとよい。しかしながら、道義的か
つ環境にやさしいという理由から、専門化らはいわゆる
「天然」製品の方を好むであろう。本発明による組成物
は植物界から得られるものである。
【００１８】要するに、トリゴネラすなわちＴｒｉｇｏ
ｎｅｌｌａ種は抗糖尿病活性を有する本発明によるヒド
ロキシ化アミノ酸を有意かつ有用な量含有し、特にコロ
ハ種は４−ヒドロキシイソロイシンをかなりの量含有し
ているのである。
ｎｅｌｌａ種は抗糖尿病活性を有する本発明によるヒド
ロキシ化アミノ酸を有意かつ有用な量含有し、特にコロ
ハ種は４−ヒドロキシイソロイシンをかなりの量含有し
ているのである。
【００１９】本発明は特にインスリン刺激特性に恵まれ
た組成物であり、膵臓内分泌の機能診査用試薬として使
用することもできる。
た組成物であり、膵臓内分泌の機能診査用試薬として使
用することもできる。
【００２０】
【実施例】以下、コロハ種子から４−ヒドロキシイソロ
イシンを得るための方法について説明する。
イシンを得るための方法について説明する。
【００２１】実施例１ コロハ種子を収集して粉砕し、ヘキサンを使用して室温
で予備抽出して脱脂ケーク１００ｇを得る。
で予備抽出して脱脂ケーク１００ｇを得る。
【００２２】７０％エタノールを使用してこのケークを
室温で６回連続して水性アルコール抽出する（総量２１
００ｍｌ）。
室温で６回連続して水性アルコール抽出する（総量２１
００ｍｌ）。
【００２３】得られた抽出物を減圧下で１３０ｍｌに濃
縮し、この濃縮物を、高さ３６ｃｍ直径２ｃｍのカラム
内に充填したＨ+ 型の陽イオン交換樹脂（ＡＭＢＥＲＬ
ＩＴＥ ＩＲ ２００またはＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８）
に通す。この時、所望の生成物がカラム内に残るように
行う。さらに、Ｎアンモニア溶液または２Ｎアンモニア
溶液で生成物を溶離する。
縮し、この濃縮物を、高さ３６ｃｍ直径２ｃｍのカラム
内に充填したＨ+ 型の陽イオン交換樹脂（ＡＭＢＥＲＬ
ＩＴＥ ＩＲ ２００またはＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８）
に通す。この時、所望の生成物がカラム内に残るように
行う。さらに、Ｎアンモニア溶液または２Ｎアンモニア
溶液で生成物を溶離する。
【００２４】濃縮および７０％エタノールとの混合後、
７０〜２３０メッシュのシリカゲル６０を充填した高さ
５０ｃｍ直径２．５ｃｍのカラムに混合物を入れ、吸着
クロマトグラフィにかける。このようにして４−ヒドロ
キシイソロイシンを分離し、７０％エタノール（２５０
ｍｌ）で溶離する。
７０〜２３０メッシュのシリカゲル６０を充填した高さ
５０ｃｍ直径２．５ｃｍのカラムに混合物を入れ、吸着
クロマトグラフィにかける。このようにして４−ヒドロ
キシイソロイシンを分離し、７０％エタノール（２５０
ｍｌ）で溶離する。
【００２５】このようにして得られた生成物を真空下で
濃縮し、ジエチルエーテルを添加して晶析することで純
化する。
濃縮し、ジエチルエーテルを添加して晶析することで純
化する。
【００２６】上述した方法で、以下の化学式３で示され
る組成を有する４−ヒドロキシイソロイシン０．６ｇを
得る。
る組成を有する４−ヒドロキシイソロイシン０．６ｇを
得る。
【００２７】
【化３】
【００２８】この組成は、以下のような方法で同定およ
び特徴付けして９９％純度で定量したものである。
び特徴付けして９９％純度で定量したものである。
【００２９】１．薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ） 濃度４ｍｇ・ｍｌ-3の４−ヒドロキシイソロイシン水性
アルコール（エタノール７０％、水３０％）溶液をシリ
カゲルＧで被覆した板に滴下し、これをｎ−ブタノール
／ＣＨ3 ＣＯＯＨ／Ｈ2 Ｏ（３：２：１）またはフェノ
ール／水（３：１）混合物で溶離する。この板１１０℃
で１０分間乾燥させ、ニンヒドリンの０．１％アセトン
溶液を噴霧する。
アルコール（エタノール７０％、水３０％）溶液をシリ
カゲルＧで被覆した板に滴下し、これをｎ−ブタノール
／ＣＨ3 ＣＯＯＨ／Ｈ2 Ｏ（３：２：１）またはフェノ
ール／水（３：１）混合物で溶離する。この板１１０℃
で１０分間乾燥させ、ニンヒドリンの０．１％アセトン
溶液を噴霧する。
【００３０】どちらの溶媒系を使用した場合も４−ヒド
ロキシイソロイシンは朱色一色から紫色の斑点を呈す
る。Ｒｆ値は、Ｒｆ（ｎ−ブタノール／ＣＨ3 ＣＯＯＨ
／Ｈ2Ｏ）：０．３６およびＲｆ（フェノール／Ｈ
2 Ｏ）：０．４５である。
ロキシイソロイシンは朱色一色から紫色の斑点を呈す
る。Ｒｆ値は、Ｒｆ（ｎ−ブタノール／ＣＨ3 ＣＯＯＨ
／Ｈ2Ｏ）：０．３６およびＲｆ（フェノール／Ｈ
2 Ｏ）：０．４５である。
【００３１】２．ＮＭＲ分光分析器（ＶＡＲＩＡＮ Ｅ
Ｍ ３９０） この分析をＤ2 Ｏの４−ヒドロキシイソロイシンおよび
内部標準液としてＴＳＳ（トリメチルシリプロパン硫酸
Ｎａ塩）使用して９０ＭＨｚで行ったところ、以下の値
で共鳴が観察された。
Ｍ ３９０） この分析をＤ2 Ｏの４−ヒドロキシイソロイシンおよび
内部標準液としてＴＳＳ（トリメチルシリプロパン硫酸
Ｎａ塩）使用して９０ＭＨｚで行ったところ、以下の値
で共鳴が観察された。
【００３２】０．９５ｐｐｍおよび１．２５ｐｐｍ この二重線はそれぞれＣ−６炭素およびＣ−５炭素のＣ
Ｈ2 基の陽子であると決定できる。
Ｈ2 基の陽子であると決定できる。
【００３３】１．８５ｐｐｍ この多重線はＣ−３炭素の陽子である。
【００３４】３．８５ｐｐｍ この多重線はＣ−２炭素の陽子による二重線とＣ−４炭
素の陽子による多重線からなる。
素の陽子による多重線からなる。
【００３５】３．電子衝撃質量分光測定 この分析をＪＥＯＬ ＪＭＳ Ｄ １００装置を使用し
て７５ｅＶで行ったところ、以下のようなフラグメンテ
ーションが得られた。
て７５ｅＶで行ったところ、以下のようなフラグメンテ
ーションが得られた。
【００３６】１４８［Ｍ＋Ｈ］+ ：５％，１０２［Ｍ＋
Ｈ−ＣＯ2 Ｈ2 ］+ ：３２％，７４［Ｍ＋Ｈ−７
４］+ ：９２％，５８［Ｍ＋Ｈ−７４−１６］+ ：１０
０％。
Ｈ−ＣＯ2 Ｈ2 ］+ ：３２％，７４［Ｍ＋Ｈ−７
４］+ ：９２％，５８［Ｍ＋Ｈ−７４−１６］+ ：１０
０％。
【００３７】４．高速原子衝撃分光測定（ＦＡＢ法） これはより一層穏やかなイオン化を目的とした最近の技
術であり、不安定な極性化合物の特徴付けに適してい
る。ＦＡＢ法の基本原理は、試験化合物に高速原子光線
による衝撃を与えると試験化合物を特徴付けるイオンが
生成されるというものである。このイオン化方法によっ
て得られた質量スペクトルには以下のものを含む。
術であり、不安定な極性化合物の特徴付けに適してい
る。ＦＡＢ法の基本原理は、試験化合物に高速原子光線
による衝撃を与えると試験化合物を特徴付けるイオンが
生成されるというものである。このイオン化方法によっ
て得られた質量スペクトルには以下のものを含む。
【００３８】ａ．準分子イオン［Ｍ＋Ｈ］+ はｍ／ｚで
１４８：１００％。
１４８：１００％。
【００３９】ｂ．水分子損失はフラグメンテーションｍ
／ｚ１３０：３５％である。
／ｚ１３０：３５％である。
【００４０】ｃ．ｍ／ｚ１４８からのＣＯ2 Ｈ2 損失は
イオンｍ／ｚ１０２：３０％の組成にあらわれている。
イオンｍ／ｚ１０２：３０％の組成にあらわれている。
【００４１】ｄ．イオンｍ／ｚ７４：５６％は［Ｍ＋
Ｈ］+ イオンの二断片（イオンと中性子）への分解に相
当。
Ｈ］+ イオンの二断片（イオンと中性子）への分解に相
当。
【００４２】これら３つのフラグメンテーションはｍ／
ｚ１４８［Ｍ＋Ｈ］+ イオンから生じるものであり、Ｆ
ＡＢ／ＭＳ／ＭＳ技術を使用してｍ／ｚ１４８［Ｍ＋
Ｈ］+イオンにさらに衝撃を加えると、形成されるイオ
ンの組成物は上述したような生成物間の関係に相当す
る。
ｚ１４８［Ｍ＋Ｈ］+ イオンから生じるものであり、Ｆ
ＡＢ／ＭＳ／ＭＳ技術を使用してｍ／ｚ１４８［Ｍ＋
Ｈ］+イオンにさらに衝撃を加えると、形成されるイオ
ンの組成物は上述したような生成物間の関係に相当す
る。
【００４３】上述した分析によって、得られた４−ヒド
ロキシイソロイシンの素性および純度を明確に示すこと
ができる。したがって、この化合物を薬学試験に使用し
て４−ヒドロキシイソロイシンの抗糖尿病活性を証明す
ることができる。これらの試験は、細胞および器官につ
いてin vitro（試験管内）で行い、動物を使用してinvi
vo （生体内）でも行った。これらについて以下の実施
例２、３、４、５、６に示す。
ロキシイソロイシンの素性および純度を明確に示すこと
ができる。したがって、この化合物を薬学試験に使用し
て４−ヒドロキシイソロイシンの抗糖尿病活性を証明す
ることができる。これらの試験は、細胞および器官につ
いてin vitro（試験管内）で行い、動物を使用してinvi
vo （生体内）でも行った。これらについて以下の実施
例２、３、４、５、６に示す。
【００４４】実施例２〜６において、放射免疫測定法に
よって膵臓ホルモン（インスリンおよびグルカゴン）を
評価した。
よって膵臓ホルモン（インスリンおよびグルカゴン）を
評価した。
【００４５】テクニコン（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ）分析器
を使用してフェリシアン化カリウム滴定法で血糖濃度を
測定した。
を使用してフェリシアン化カリウム滴定法で血糖濃度を
測定した。
【００４６】この結果を複数の比較例と共に分散分析し
た。
た。
【００４７】実施例２ 単離したラット膵臓のランゲルハンス島の試験 コラゲナーゼによる膵臓消化後、ランゲルハンス島のイ
ンスリンを分泌するＢ細胞を持つ部分を消化器官の他の
部分から分離し、解剖顕微鏡下に引き入れて低温培養管
内に配置した。この方法は、少量の物質しか必要としな
いという利点があり、外分泌組織など関連組織への干渉
なしに膵臓内分泌細胞特にインスリン分泌Ｂ細胞への組
成物の影響を直接研究することができる。
ンスリンを分泌するＢ細胞を持つ部分を消化器官の他の
部分から分離し、解剖顕微鏡下に引き入れて低温培養管
内に配置した。この方法は、少量の物質しか必要としな
いという利点があり、外分泌組織など関連組織への干渉
なしに膵臓内分泌細胞特にインスリン分泌Ｂ細胞への組
成物の影響を直接研究することができる。
【００４８】様々な濃度での４−ヒドロキシイソロイシ
ンのインスリン分泌への影響をワイスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラットの単離したランゲルハンス島について調べ
た。この時、単離島はグルコース８．３ｍＭ（１．５ｇ
／ｌ）の存在下で１時間保温した。得られた結果を図１
に示す。同図において、各用量での４−ヒドロキシイソ
ロイシンについて６０分以上に亘ってインスリン分泌の
ヒストグラムが現れている。また、分泌への刺激作用は
濃度２００μＭ（不確かさ５％未満）の４−ヒドロキシ
イソロイシンに顕著に見られる。２００μＭを越える
と、このような分泌の刺激は４−ヒドロキシイソロイシ
ンの用量の増加に伴ってわずかに強まる。
ンのインスリン分泌への影響をワイスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラットの単離したランゲルハンス島について調べ
た。この時、単離島はグルコース８．３ｍＭ（１．５ｇ
／ｌ）の存在下で１時間保温した。得られた結果を図１
に示す。同図において、各用量での４−ヒドロキシイソ
ロイシンについて６０分以上に亘ってインスリン分泌の
ヒストグラムが現れている。また、分泌への刺激作用は
濃度２００μＭ（不確かさ５％未満）の４−ヒドロキシ
イソロイシンに顕著に見られる。２００μＭを越える
と、このような分泌の刺激は４−ヒドロキシイソロイシ
ンの用量の増加に伴ってわずかに強まる。
【００４９】比較のため、４−ヒドロキシイソロイシン
と構造が類似した２種類の化合物すなわちイソロイシン
およびロイシンを同様の条件で観察したところ、これら
２種類の物質を使用した場合のインスリン分泌への刺激
作用は５０〜１００倍高い濃度でしか認められなかっ
た。
と構造が類似した２種類の化合物すなわちイソロイシン
およびロイシンを同様の条件で観察したところ、これら
２種類の物質を使用した場合のインスリン分泌への刺激
作用は５０〜１００倍高い濃度でしか認められなかっ
た。
【００５０】実施例３ 単離後に灌流したラット膵臓の試験 この試験を行うために、膵臓を周辺の器官および細胞
（脾臓、腹部、十二指腸、大網脂肪）から完全に単離
し、灌流室内で生理的な溶液を使用して開回路灌流し
た。このように下準備することで、膵臓の機能および脈
管の完全性を保つ一方で何もしなければ膵臓に見られる
調節感染（液素性および神経性）を防止できるという利
点がある。
（脾臓、腹部、十二指腸、大網脂肪）から完全に単離
し、灌流室内で生理的な溶液を使用して開回路灌流し
た。このように下準備することで、膵臓の機能および脈
管の完全性を保つ一方で何もしなければ膵臓に見られる
調節感染（液素性および神経性）を防止できるという利
点がある。
【００５１】本実施例において、グルコース８．３ｍＭ
濃縮物の存在下で実験を行った。この条件下で、濃度２
００μＭで１０分間４−ヒドロキシイソロイシンを灌流
した場合のインスリン分泌への影響を研究した。図２に
示すように刺激は二相で即座に発生し、灌流を行ってい
る間続いた。これらの結果を「細かに論ずる」ため、濃
度５０μＭおよび濃度５００μＭでの４−ヒドロキシイ
ソロイシンのインスリン分泌への影響も研究した。１０
分間の灌流時間中に分泌されたインスリンの量を以下の
表１に示す。
濃縮物の存在下で実験を行った。この条件下で、濃度２
００μＭで１０分間４−ヒドロキシイソロイシンを灌流
した場合のインスリン分泌への影響を研究した。図２に
示すように刺激は二相で即座に発生し、灌流を行ってい
る間続いた。これらの結果を「細かに論ずる」ため、濃
度５０μＭおよび濃度５００μＭでの４−ヒドロキシイ
ソロイシンのインスリン分泌への影響も研究した。１０
分間の灌流時間中に分泌されたインスリンの量を以下の
表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】上記表１から４−ヒドロキシイソロイシン
の濃度が増すと刺激作用も強くなることが分かる。
の濃度が増すと刺激作用も強くなることが分かる。
【００５４】これらの実験を行っている間、膵臓脈管流
や膵臓グルカゴン濃度、in vivo で血糖濃度を上昇させ
てインスリン分泌の刺激作用を弱める対調節ホルモンに
は全く変化は見られなかった。
や膵臓グルカゴン濃度、in vivo で血糖濃度を上昇させ
てインスリン分泌の刺激作用を弱める対調節ホルモンに
は全く変化は見られなかった。
【００５５】上述の結果から、本組成物の存在下で観察
されたインスリン分泌の刺激はランゲルハンス島のＢ細
胞の直接刺激によるものであることは明らかである。
されたインスリン分泌の刺激はランゲルハンス島のＢ細
胞の直接刺激によるものであることは明らかである。
【００５６】実施例４ ラットの「in vivo 」実験 この実験を行うにあたり、ワイスターラットに麻酔をか
けて両頸静脈にカテーテルを挿入した。一方のカテーテ
ルは、血漿グルコースおよび血漿インスリンの定量に必
要な血液試料を採取するためのものであり、他方のカテ
ーテルは試験物質の静脈注射用に使用する。
けて両頸静脈にカテーテルを挿入した。一方のカテーテ
ルは、血漿グルコースおよび血漿インスリンの定量に必
要な血液試料を採取するためのものであり、他方のカテ
ーテルは試験物質の静脈注射用に使用する。
【００５７】予め不断給餌を施して麻酔をかけたワイス
ターラットにおける体重１ｋｇあたり９ｍｇの用量（９
ｍｇ／ｋｇ）で４−ヒドロキシイソロイシンを急激に静
脈注射した場合の血漿インスリンと血糖濃度への影響を
以下の表２に示す。
ターラットにおける体重１ｋｇあたり９ｍｇの用量（９
ｍｇ／ｋｇ）で４−ヒドロキシイソロイシンを急激に静
脈注射した場合の血漿インスリンと血糖濃度への影響を
以下の表２に示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】この表から、４−ヒドロキシイソロイシン
の投与直後に血漿インスリン濃度に極めて重要な上昇が
起こることが分かる。このような高インスリン状態の結
果、血糖濃度は減少する。循環グルコース濃度の減少は
注射の１５分後に顕著になり、９０分で初期値の約３０
％に達する。このような実験条件下で、４−ヒドロキシ
イソロイシンを注射したことによる二次的な副作用すな
わち呼吸頻発や頻脈、低酸素症などは観察されなかっ
た。
の投与直後に血漿インスリン濃度に極めて重要な上昇が
起こることが分かる。このような高インスリン状態の結
果、血糖濃度は減少する。循環グルコース濃度の減少は
注射の１５分後に顕著になり、９０分で初期値の約３０
％に達する。このような実験条件下で、４−ヒドロキシ
イソロイシンを注射したことによる二次的な副作用すな
わち呼吸頻発や頻脈、低酸素症などは観察されなかっ
た。
【００６０】予め不断給餌を施して麻酔をかけた普通の
ラットについても静脈グルコース耐性試験を実施した。
ラットについても静脈グルコース耐性試験を実施した。
【００６１】ラットの２本の頸静脈の一方に用量０．３
ｇ／ｋｇの溶解グルコースを注射した。図３に示すグラ
フから、血糖濃度は即座に上昇し３分後に平均値２８２
ｍｇ／ｄｌ（＋１１２％）で最高となることが分かる。
４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ）をグルコ
ースと同時に静脈注射した場合には、人工的に誘発した
高血糖症は顕著に減少する。すなわち、３分後の時点で
血糖濃度はわずか２０４ｍｇ／ｄｌ（＋５８％）に達す
るのみである。
ｇ／ｋｇの溶解グルコースを注射した。図３に示すグラ
フから、血糖濃度は即座に上昇し３分後に平均値２８２
ｍｇ／ｄｌ（＋１１２％）で最高となることが分かる。
４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ）をグルコ
ースと同時に静脈注射した場合には、人工的に誘発した
高血糖症は顕著に減少する。すなわち、３分後の時点で
血糖濃度はわずか２０４ｍｇ／ｄｌ（＋５８％）に達す
るのみである。
【００６２】実施例５ イヌの「in vivo 」実験 イヌを使った補足的な実験を行い、４−ヒドロキシイソ
ロイシンは経口投与しても活性を維持できるか否かを調
べた。さらに、経口投与の場合にこの物質のインスリン
分泌特性およびグルコース耐性を増加させる能力を維持
できるか否かについても調べた。１８時間絶食状態にお
いた意識のある普通のイヌを使用し、４−ヒドロキシイ
ソロイシンを生理食塩水に溶解したものを胃挿管によっ
て９ｍｇ／ｋｇ投与する。２本の頸静脈の一方から採取
した血液試料によってこれらの動物の血中インスリン濃
度と血糖濃度を評価することができた。図４に示すグラ
フから、４−ヒドロキシイソロイシンによって血中イン
スリン濃度が極めて急速かつかなりの割合で（３分後に
＋２２７％）増加していることが分かる。この高インス
リン状態は断食条件下では５分しか継続せず、その後の
血糖濃度の緩徐かつ離散的な減少につながっている。
ロイシンは経口投与しても活性を維持できるか否かを調
べた。さらに、経口投与の場合にこの物質のインスリン
分泌特性およびグルコース耐性を増加させる能力を維持
できるか否かについても調べた。１８時間絶食状態にお
いた意識のある普通のイヌを使用し、４−ヒドロキシイ
ソロイシンを生理食塩水に溶解したものを胃挿管によっ
て９ｍｇ／ｋｇ投与する。２本の頸静脈の一方から採取
した血液試料によってこれらの動物の血中インスリン濃
度と血糖濃度を評価することができた。図４に示すグラ
フから、４−ヒドロキシイソロイシンによって血中イン
スリン濃度が極めて急速かつかなりの割合で（３分後に
＋２２７％）増加していることが分かる。この高インス
リン状態は断食条件下では５分しか継続せず、その後の
血糖濃度の緩徐かつ離散的な減少につながっている。
【００６３】これと同じ条件下でイヌを使用して経口的
に誘発した高インスリン状態について試験を行った。
に誘発した高インスリン状態について試験を行った。
【００６４】溶解グルコースを胃挿管によって用量１ｇ
／ｋｇで投与した。
／ｋｇで投与した。
【００６５】実施例６ ４−ヒドロキシイソロイシンを体重１ｋｇあたり１ｇの
均一用量で腹腔内投与した雌雄両方のスイスマウスにつ
いて毒性を測定した。投与後１５日以上に亘ってこれら
の動物を観察したが、中毒現象は全く見られない。ＬＤ
0 （ゼロ致死量）は我々の実験条件下では１ｇ／ｋｇを
越える値である。
均一用量で腹腔内投与した雌雄両方のスイスマウスにつ
いて毒性を測定した。投与後１５日以上に亘ってこれら
の動物を観察したが、中毒現象は全く見られない。ＬＤ
0 （ゼロ致死量）は我々の実験条件下では１ｇ／ｋｇを
越える値である。
【００６６】研究の最後に行った剖検では、胸腺、心
臓、肺、肝臓、腹部、腎臓、副腎、膵臓、十二指腸、生
殖器および膀胱など主要器官において肉眼で認められる
有害作用は観察されなかった。
臓、肺、肝臓、腹部、腎臓、副腎、膵臓、十二指腸、生
殖器および膀胱など主要器官において肉眼で認められる
有害作用は観察されなかった。
【００６７】図５に示すグラフから、頸静脈から採取し
た血液を定量した血糖濃度は、５分後から徐々に増加
し、３０分で最高値（１６６ｍｇ／ｄｌ；＋８５％）に
達していることが分かる。胃挿管によって投与するグル
コース溶液に４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋ
ｇ）を添加した場合、血糖濃度は３０分で１２０ｍｇ／
ｄｌすなわち＋３１％にしかならない。
た血液を定量した血糖濃度は、５分後から徐々に増加
し、３０分で最高値（１６６ｍｇ／ｄｌ；＋８５％）に
達していることが分かる。胃挿管によって投与するグル
コース溶液に４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋ
ｇ）を添加した場合、血糖濃度は３０分で１２０ｍｇ／
ｄｌすなわち＋３１％にしかならない。
【００６８】上述した試験から、４−ヒドロキシイソロ
イシンは、動物の「in vivo 」上は細胞内や単離した器
官等どんな組織レベルでもインスリン分泌を強力に刺激
し得る物質であることが分かる。また、４−ヒドロキシ
イソロイシンを経口投与するか静脈注射するかに関係な
く高インスリン状態の誘発によって血糖濃度が下がるこ
とも分かる。この「in vivo 」試験から、濃度約１μＭ
の４−ヒドロキシイソロイシンによってランゲルハンス
島のＢ細胞への直接作用によるインスリン分泌を刺激で
きるということも分かる。従って、非インスリン依存性
糖尿病の治療を目的とした組成物における活性物質とし
て経口投与と静脈注射の両方で４−ヒドロキシイソロイ
シンを有効に利用できる。これは、研究対象とした動物
すなわちラットとイヌにおいて４−ヒドロキシイソロイ
シンを静脈注射および経口投与することでグルコース耐
性を向上できるという事実に基づいた結論である。
イシンは、動物の「in vivo 」上は細胞内や単離した器
官等どんな組織レベルでもインスリン分泌を強力に刺激
し得る物質であることが分かる。また、４−ヒドロキシ
イソロイシンを経口投与するか静脈注射するかに関係な
く高インスリン状態の誘発によって血糖濃度が下がるこ
とも分かる。この「in vivo 」試験から、濃度約１μＭ
の４−ヒドロキシイソロイシンによってランゲルハンス
島のＢ細胞への直接作用によるインスリン分泌を刺激で
きるということも分かる。従って、非インスリン依存性
糖尿病の治療を目的とした組成物における活性物質とし
て経口投与と静脈注射の両方で４−ヒドロキシイソロイ
シンを有効に利用できる。これは、研究対象とした動物
すなわちラットとイヌにおいて４−ヒドロキシイソロイ
シンを静脈注射および経口投与することでグルコース耐
性を向上できるという事実に基づいた結論である。
【００６９】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
非インスリン依存性糖尿病の治療を目的とした組成物に
おいて経口投与と静脈注射の両方で利用できる活性物質
を提供できるという効果がある。
非インスリン依存性糖尿病の治療を目的とした組成物に
おいて経口投与と静脈注射の両方で利用できる活性物質
を提供できるという効果がある。
【図１】４−ヒドロキシイソロイシンの単離したランゲ
ルハンス島のインスリン分泌への直接的な影響を評価し
た結果を示す図である。
ルハンス島のインスリン分泌への直接的な影響を評価し
た結果を示す図である。
【図２】濃度２００μＭで１０分間４−ヒドロキシイソ
ロイシンを灌流した場合の単離したラット膵臓のインス
リン分泌への影響を示す図である。
ロイシンを灌流した場合の単離したラット膵臓のインス
リン分泌への影響を示す図である。
【図３】予め不断給餌を施した普通のラットに見られる
静脈に人工的に誘発した血糖症（ＩＶＧＴＴ）への４−
ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ；静注）の影響
を示す図である。
静脈に人工的に誘発した血糖症（ＩＶＧＴＴ）への４−
ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ；静注）の影響
を示す図である。
【図４】絶食状態においた意識のある普通のイヌに胃挿
管によって４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋ
ｇ）を投与した場合の影響を示す図であり、（ａ）はイ
ンスリン濃度への影響、（ｂ）は血糖濃度への影響を示
す。
管によって４−ヒドロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋ
ｇ）を投与した場合の影響を示す図であり、（ａ）はイ
ンスリン濃度への影響、（ｂ）は血糖濃度への影響を示
す。
【図５】絶食状態においた意識のある普通のイヌに見ら
れる経口的に誘発した血糖症（ＯＧＴＴ）への４−ヒド
ロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投与）の影
響を示す図である。
れる経口的に誘発した血糖症（ＯＧＴＴ）への４−ヒド
ロキシイソロイシン（９ｍｇ／ｋｇ；腹腔内投与）の影
響を示す図である。
Claims (7)
- 【請求項１】 活性物質として、遊離状態または結合状
態でモノヒドロキシ化したアミノ酸またはポリヒドロキ
シ化したアミノ酸の少なくとも１つおよび／またはその
ラクトンおよびそのアミド化誘導体を含むことを特徴と
する抗糖尿病組成物。 - 【請求項２】 前記活性物質の代謝に起因する生成物を
含むことを特徴とする請求項１記載の抗糖尿病組成物。 - 【請求項３】 前記活性物質は、以下の化学式１によっ
て示される組成を有する４−ヒドロキシイソロイシン 【化１】 および／またはそのラクトンおよびそのアミド化誘導体
であることを特徴とする請求項１または２記載の抗糖尿
病組成物。 - 【請求項４】 前記活性物質は植物から得られることを
特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の抗糖
尿病組成物。 - 【請求項５】 前記活性物質は、トリゴネラ（Ｔｒｉｇ
ｏｎｅｌｌａ種）から得られることを特徴とする請求項
４記載の抗糖尿病組成物。 - 【請求項６】 前記活性物質は、コロハ（Ｔｒｉｇｏｎ
ｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ Ｌ．）種子
から抽出されることを特徴とする請求項５記載の抗糖尿
病組成物。 - 【請求項７】 インスリン刺激特性に恵まれた組成物で
あり、膵臓内分泌の機能診査用試薬として使用できるこ
とを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の
抗糖尿病組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210644 | 1992-09-07 | ||
| FR9210644A FR2695317B1 (fr) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | Composition apte à stimuler la sécrétion d'insuline destinée au traitement du diabète non insulino-dépendant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157302A true JPH06157302A (ja) | 1994-06-03 |
| JP2655044B2 JP2655044B2 (ja) | 1997-09-17 |
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ID=9433260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5217588A Expired - Fee Related JP2655044B2 (ja) | 1992-09-07 | 1993-09-01 | 非インスリン依存性糖尿病治療を目的としたインスリン分泌刺激組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5470879A (ja) |
| EP (1) | EP0587476B1 (ja) |
| JP (1) | JP2655044B2 (ja) |
| AT (1) | ATE164064T1 (ja) |
| CA (1) | CA2105502C (ja) |
| DE (1) | DE69317494T2 (ja) |
| DK (1) | DK0587476T3 (ja) |
| ES (1) | ES2116421T3 (ja) |
| FR (1) | FR2695317B1 (ja) |
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| WO2011021717A2 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Ajinomoto Co.,Inc. | Method for producing hydroxylated amino acids |
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