JPH0613549B2 - 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法 - Google Patents

新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法

Info

Publication number
JPH0613549B2
JPH0613549B2 JP2095413A JP9541390A JPH0613549B2 JP H0613549 B2 JPH0613549 B2 JP H0613549B2 JP 2095413 A JP2095413 A JP 2095413A JP 9541390 A JP9541390 A JP 9541390A JP H0613549 B2 JPH0613549 B2 JP H0613549B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nmr
dap
meso
ppm
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2095413A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02288895A (ja
Inventor
良夫 黒田
英子 井口
正信 向阪
初夫 青木
宏 今中
良彦 北浦
修 中口
恵次 逸見
松彦 荒谷
秀一 武野
達 岡田
洋和 田中
真志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/093,523 external-priority patent/US4311640A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH02288895A publication Critical patent/JPH02288895A/ja
Publication of JPH0613549B2 publication Critical patent/JPH0613549B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なペプタイドに関するものであり、さら
に詳細には免疫応答促進作用を有する新規なペプタイ
ド、その医薬として許容される塩、およびそれを有効成
分とする免疫応答促進剤に関するものである。
この発明の新規なペプタイドは次の一般式（Ｉ）で示さ
れる。
［式中、Ｒ１はベンゾイル、マンデリル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、チエニルアセチル、フェニ
ルカルバモイル、アダマンタンカルボニル、サリチロイ
ル、ジフェニルアセチル、ニコチノイル、 ５−オキソ−２−ピロリジンカルボニル、ベンゼンスル
ホニル、シンナモイル、レチノイル、α−アミノピメリ
ル、 １０−（２，３ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノ−６−イル）デカノイル、１０−（２，３，４−
トリメトキシ−６−メチルフェニル）デカノイル、ｏ−
ステアロイルラクトイルまたはアラキドニルを、Ｒｐは
カルボキシまたはフェニル低級アルコキシカルボニル
を、Ｒ２はカルボキシまたは式：−CONH−Ｒ2 a［式中、
Ｒ2 aはカルボキシ低級アルキルを意味する］で示される
基を、Ｒｑはカルボキシまたは式：−CONHNHY［式中、
Ｙは水素または低級アルコキシカルボニルを意味する］
で示される基を、Ｒｒは水素、低級アルコキシカルボニ
ルまたはハロ低級アルカノイルをそれぞれ意味する］ 上記および以下に述べる各種の定義およびその好ましい
例示について次に説明する。ここで使用する“低級”と
いう語は特にことわりのない限り炭素数１〜６の基を意
味するものとする。
低級アルコキシカルボニルの例およびフェニル低級アル
コキシカルボニルの低級アルコキシカルボニル部分の例
としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ｔ−ペントキシカルボニル等が
挙げられる。
カルボキシ低級アルキルの例としては、例えばカルボキ
シメチル、１−カルボキシエチル等が挙げられ、またハ
ロ低級アルカノイルの例としては、例えばトリフルオロ
アセチル等が挙げられる。
また、この発明の新規ペプタイド（Ｉ）の医薬として許
容され得る塩の好ましい例としては、例えばアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（例えばカルシウム塩）、アンモニウム
塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩等の無機または有機の塩、メタンス
ルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の有
機酸または無機酸との酸付加塩等が挙げられる。
この発明の新ペプタイド（Ｉ）は下記の種々の合成法に
より製造することができ、以下にそれらについて詳述す
る。
(1)方法１ (2)方法２（工程１） (3)方法２（工程２） (4)方法３ ［上記式中、Ｒ1 cはベンジルオキシカルボニル、 Ｒp 1はフェニル低級アルコキシカルボニル、 Ｒr 1は低級アルコキシカルボニルまたはハロ低級アルカ
ノイル、 Ｒ2′はカルボキシまたは式：−CONH−Ｒ2 a［式中、Ｒ2
aはカルボキシ低級アルキルをそれぞれ意味する］で示
される基、 Ｒq 7はカルボキシ、Ｒ１、Ｒｐ、Ｒ２、ＲｑおよびＲｒ
はそれぞれ前記と同じ意味、をそれぞれ意味する。］ (1)方法１：化合物(II)＋化合物(III)→化合物 (Ia) この方法は化合物(II)またはその塩に化合物(III)また
はその塩を反応させ化合物(Ia)を製造する方法に関する
ものである。
この反応は次のようにして行うことができる。すなわ
ち、一つの方法として、化合物(II)におけるカルボキシ
基またはその塩を常法により活性化して（例えば、酸ハ
ライド、アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ
ル等にして）、次いで化合物(III)を反応させ化合物(I
a)を得る方法、またはその他の方法として、化合物(II)
またはその塩と化合物(III)またはその塩とを、例えば
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の通常使用
される縮合剤の存在下に直接反応させて、化合物(Ia)を
得る方法である。
上記の方法の中で好ましい活性化法、好ましい縮合剤は
化合物(II)および(III)の各保護基の種類、反応条件
（例えば、反応溶媒、反応温度等）等によって適宜選択
される。
この反応は通常メチレンクロライド、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノー
ル、エタノール、水等の溶媒中で、冷却下〜室温程度で
行われ、また縮合剤の存在下で反応を行う場合には通常
無水条件、緩和な条件下で行うのが好ましい。
(2)方法２（工程１）：化合物(IV)→化合物(V) この方法は化合物(IV)またはその塩のＲ1 cにおけるベン
ジルオキシカルボニル基を選択的に脱離して化合物(V)
またはその塩を製造する方法に関するものである。
この方法はＲ1 cにベンジルオキシカルボニル基が各脱離
方法を適用した場合、Ｒr 1における基と異なった化学的
性質を示す場合に適用される。
この方法は、例えば接触還元方法、液体アンモニア−ア
ルカリ金属を用いる方法、酸を使用する方法、金属亜鉛
と酸を用いる方法、塩基を用いる方法、ヒドラジンを用
いる方法等を適用する常法により行われる。
以下各方法について詳述する。
ｉ）接触還元方法： この接触還元法は常法により行われる。接触還元に用い
られる好適な触媒としれは白金触媒（例えば、白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線
等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、コロイドパラジウム等）、ニ
ッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバル
ト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラ
ネー鉄等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅等）が挙げられる。
この還元反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、酢酸またはこれらの溶媒と水の
混合溶媒等が挙げられる。
またこの還元反応は酢酸のような酸の存在下に行うこと
が好ましい。
この反応は冷却下〜加温程度の緩和な条件下で行うのが
好ましい。
この方法において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示す基である場合にはそのような基は同時に
脱離され、式−CONHNH２で示される基を有する化合物
(V)が得られる。また、Ｒｐにおける基が例えばベンジ
ルオキシカルボニルである場合には、そのような基は同
時に脱離する。
ii）酸を用いる方法： ii）−１ トリフルオロ酢酸またはぎ酸を用い る方法 この反応は酢酸もしくはぎ酸の存在下に通常は塩化メチ
レン、クロロホルム、酢酸、水等の溶媒中で行われる。
またアニソールを添加して反応を進めると好結果が得ら
れることが多い。
またトリフルオロ酢酸およびぎ酸は溶媒としても使用さ
れる。
この反応は通常は冷却〜室温程度で行われる。この方法
において、Ｒｑが−CONHNHYで示される基であって、Ｙ
における基がＲ1 cにおける基と同じような化学的性質を
示す基である場合には、そのような基は同時に脱離さ
れ、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基である化合物(V)
が得られる。
ii)−２ 塩酸またはＰ−トルエンスルホン酸を 用いる方法。
この反応は塩酸またはＰ−トルエンスルホン酸の存在下
に塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等
の溶媒中で行われる。またアニソールを添加すると好結
果が得られることが多い。
この反応は冷却〜室温程度で行われる。
この方法において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を有する基である場合には、そのような基は同
時に脱離され、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基を有す
る化合物(V)が得られる。
ii)−３ 臭化水素を使用する方法 この反応は臭化水素の存在下に通常溶媒中で行われ、そ
のような溶媒の例として、例えば酢酸エチル、酢酸、ト
リフルオロ酢酸等が挙げられる。
この反応は氷冷下〜室温程度で行うのが好ましい。
この反応において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示す基である場合には、そのような基は同時
に脱離され、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基である化
合物(V)が得られる。
iii）液体アンモニアおよびアルカリ金属を使用 する方法： この反応は通常液体アンモニアに化合物(IV)を溶解し、
次いでアルカリ金属を添加して行われる。
この反応は低温、例えば-78℃〜液体アンモニアの沸点
程度で行うのが好ましい。
この方法においてＲｑが式−CONHNHYで示される基であ
って、Ｙにおける基が、Ｒ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示すような基である場合には、そのような基
は同時に脱離され、Ｒｑが−CONHNH２で示される基を有
する化合物(V)が得られる。
iv）ヒドラジン等を使用する方法： ヒドラジン化合物の好ましい例としては、例えばヒドラ
ジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等、アミ
ン化合物の好ましい例としては、例えばヒドロキシアミ
ン、ジアルキルアミノアルキルアミン（例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン等）等が挙げられる。
この反応は、通常溶媒中化合物(IV)をヒドラジン化合物
またはアミン化合物で処理することにより行われる。そ
のような溶媒としては、例えば水、アルコール（例え
ば、メタノール、エタノール等）、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等が挙げられる。
この反応は通常室温〜加熱還流下に行われる。
この方法において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示す基である場合には、そのような基が同時
に脱離され、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基を有する
化合物(V)が得られる。
ｖ）金属亜鉛−酸を使用する方法： この方法はぎ酸、酢酸等の弱酸の存在下に化合物(IV)を
亜鉛で処理することにより行われる。
この反応は通常溶媒中で行われ、そのような溶媒の例と
して塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール等）、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、そ
のような溶媒中に上記のような酸が添加される。
この反応は通常、-10℃〜室温程度で行うのが好まし
い。
この反応において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示すような基である場合には、そのような基
も同時に脱離され、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基を
有する化合物(V)が得られる。
vi）塩基を使用する方法： この方法は、塩基の存在下に氷冷下〜室温程度で行われ
る。
この反応で使用する塩基としては、通常の無機塩基およ
び有機塩基が挙げられ、そのような無機塩基として、ア
ルカリ金属ヒドロキサイドもしくはアルカリ土類金属ヒ
ドロキサイドもしくは対応する炭酸塩もしくは炭酸水素
塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチュウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等）、水酸化アンモニウム等が挙げられ、有機塩基とし
て、例えば、上記金属のアルコキサイドもしくはフェノ
キサイド（例えば、ナトリウムエトキサイド、ナトリウ
ムメトキサイド、リチュウムフェノキサイド等）、モノ
−もしくはジ−もしくはトリーアルキルアミンのような
アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリエチルア
ミン等）、非置換もしくはモノ−もしくはジ−置換のア
リールアミン（例えば、アニリン、Ｎ−メチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複素環塩基（例え
ば、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、ピリジン等）等が挙げら
れ、そのほか塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
この反応は緩和な条件で行うのが好ましく、また通常は
溶媒中で行われ、そのような溶媒としてはアルコール
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルスルホキサイド等もしくは
それらの混合溶媒等が挙げられる。またこれらの塩基が
液体である場合には溶媒として使用することもできる。
この反応において、Ｒｑが式−CONHNHYで示される基で
あって、Ｙにおける基がＲ1 cにおける基と同じような化
学的性質を示す基である場合には、そのような基は同時
に脱離され、Ｒｑが式−CONHNH２で示される基を有する
化合物(V)が得られる。また、Ｒｐにおける基が例え
ば、ベンジルオキシカルボニルである場合には、そのよ
うな基も同時に脱離される。
(3)方法２（工程２）：化合物(V) 化合物(Ia′) この方法は化合物(V)にアシル化剤を作用させて化合物
(Ia′)を製造する方法に関するものである。
この方法において使用されるアシル化剤は一塩基もしく
は二塩基性カルボン酸、有機炭酸、有機カルバミン酸、
対応するチオ酸もしくはイミド酸および有機スルホン酸
のような有機酸（Ｒ１−OH、式中、Ｒ１は前記と同じ意
味）を含み、さらに詳細には脂肪族、芳香族もしくは複
素環カルボン酸、対応する炭酸、カルバミン酸、チオカ
ルボン酸、チオ炭酸、チオカルバミン酸、カルボキシイ
ミド酸、カルバイミド酸、スルホン酸、これらの反応性
誘導体、イソシアネート（例えば、カリウム−、アルキ
ル−もしくはアリールイソシアネート）、イソチオシア
ネート（例えば、アルキルイソチオシアネート）および
イソチオ尿素を含む。
このような有機酸の好ましい例は前記Ｒ１における基の
例示の項で例示したアシル基に対応する有機酸が挙げら
れる。
またこれらの有機酸は、活性化された有機酸、すなわち
有機酸の反応性誘導体として使用することもできる。こ
のような反応性誘導体として、例えば、酸ハライド、酸
アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げ
られ、さらには、カルバミン酸およびチオカルバミン酸
の反応性誘導体としてイソシアネートおよびイソチオシ
アネートがそれぞれ挙げられる。
そのような反応性誘導体の好ましい例を挙げれば次の通
りである。
酸ハライド（例えば、酸クロライド、酸ブロマイド
等）；酸アジド；例えば、ジアルキルりん酸、フェニル
りん酸、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲ
ン化りん酸、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、モノアルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、
酢酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）、芳香族カルボン酸
（例えば、安息香酸等）等の酸との混合酸無水物および
対象型無水物を含む酸無水物；ピラゾール、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールもしくはテトラゾール等との活性アミド；もし
くは非置換のアルキルチオエステル（例えば、メチルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル等）、置換
もしくは非置換アリールチオエステル（例えば、フェニ
ルチオエステル、Ｐ−ニトロフェニルチオエステル、Ｐ
−クレジルチオエステル等）、複素環エステル（例え
ば、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル等）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドもしくは１−ヒドロキシ−６−
クロロベンゾトリアゾール等とのエステルのようなエス
テル；等が挙げられる。
上記反応性誘導体は使用する酸の種類によって適宜選択
される。
またアシル化剤として遊離の酸を使用する場合にはアシ
ル化反応は縮合剤の存在下に行うのが好ましい。そのよ
うな縮合剤としては、例えば、カルボジイミド化合物
［例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）−カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′
−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジ（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１
−アルコキシー１−クロロエチレン、トリアルキルホス
ファイト、エチルポリホスフェート、イソプロピルポリ
ホスフェート、りん化合物（例えば、オキシ塩化りん、
三塩化りん等）、チオニルクロライド、オキサリルクロ
ライド、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾ
リウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イ
ソキサゾリウムヒドロキサイド、（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド、２，２，４，４，６，
６−ヘキサクロロ−１，３，５，２，４，６−トリアザ
トリホスホリン、１−ベンゼンスルホニルオキシ−６−
クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド、イソプロポキシベンゼンスルホキシ
ルクロライド等、例えばトリフェニルホスフィンおよび
四ハロゲン化炭素（例えば、四塩化炭素、四臭化炭素
等）の混合物のような混合縮合剤、オキシ塩化りん、ホ
スゲンもしくはチオニルクロライド等とＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドとのコンプレックス等が挙げられる。
この反応は通常溶媒中で行われ、溶媒として例えば、
水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等）、アセトン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフ
ラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ−
メチルモリホリン、Ｎ−メチルピロリジンもしくはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。
この反応は、有機もしくは無機の塩基の存在下に行うの
が好ましく、そのような塩基として例えば、アルカリ金
属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金
属（例えばカルシウム等）、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水
素化カルシウム等）、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸リチウム等）、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属アルコキサイド（例えば、ナトリウムエトキサ
イド、リチウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイ
ド等）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン等）、ピリジン、ビシクロジアザ化合物（例えば、
１，５−ジアザビシクロ［３，４，０］ノネン−５，
１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカン−５
等）等が挙げられる。上記塩基が液体である場合には溶
媒をかねて使用することができる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、好ましくは
冷却〜室温程度で行われる。
(4)方法３：化合物(Ia)→化合物(Id) この方法は化合物(Ia)を、Ｒp 1およびＲｑにおけるカル
ボキシ基の保護基（すなわち、前記定義されたＲp 1にお
ける各基、Ｒｑにおけるカルボキシを除く各基）および
Ｒr 1におけるアミノ保護基（すなわち、前記定義された
Ｒr 1における各基）の脱離反応に付して化合物(Id)を製
造する方法に関するものである。
方法３−１：Ｒr 1におけるアミノ保護基の脱 離： Ｒr 1におけるアミノ保護基の脱離は前記方法２（工程
１）における方法と実質的に同様な方法で行うことがで
きる。
方法３−２：Ｒr 1およびＲｑにおけるカルボキ シ基の保護基の脱離： この方法は、加水分解、還元等の常法の手段を用いるこ
とにより行われる。
(1)加水分解 ここで加水分解は例えば加水分解、酸分解、アルコール
分解、アミン分解、ヒドラジン分解等の加溶媒分解を意
味する。
加水分解は通常、酸もしくは塩基の存在下で行なわれ、
そのような酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、義酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トリエンスルホン酸等
の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂も使用できる。また
塩基としては例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例え
ば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、水
酸化アンモニウム等の無機塩基、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属のアルコキサイドもしくはフェノキサ
イド（例えば、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエ
トキサイド、リチウムフェノキサイド等）モノ、ジもし
くはトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、非置換
もしくはモノ（もしくはジ）置換アリールアミン（例え
ば、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン等）、複素環化合物（例えば、ピロリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、ピリジン等）、ヒド
ラジン類（例えば、ヒドラジン、メチルヒドラジン、エ
チルヒドラジン等）等の有機塩基の他、塩基性イオン交
換樹脂等が挙げられる。
この加水分解の反応は通常冷却下しない加温程度の緩和
な条件下で行なわれることが多い。またこの反応は通常
溶媒中で行なわれ、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキサイド等の親水性溶
媒もしくはこれらの混合溶媒等が繁用されるが、また上
記で例示した酸もしくは塩基が液体である場合は溶媒を
兼ねて使用することもできる。
(2)還元 還元方法は、化学還元および接触還元を含み、常法によ
る行うことができる。
化学還元において使用される還元剤の好ましい例として
例えば金属（例えば、錫、亜鉛、鉄等）、そのような金
属もしくは金属化合物（例えば、塩化第一クロム、酢酸
クロム等）と有機酸もしくは無機酸（例えば、ぎ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との併用等が挙げられ
る。
接触還元において使用される好ましい触媒として、例え
ば、白金触媒（例えば、白金プレート、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム
触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば、還
元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元
鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅等）等が挙げられる。
この還元方法は通常溶媒中で行われる。そのような溶媒
として、例えば水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール等）、その他通常の溶媒ある
いは混合溶媒が挙げられる。さらに接触還元において使
用される好ましい溶媒として上記の溶媒のほか、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびそ
れらの混合溶媒が挙げられる。
この反応は冷却〜加温程度の緩和な条件で行うのが好ま
しい。
上記保護基の各種脱離方法はカルボキシ基の保護基およ
びアミノ保護基の種類によって適宜選択される。
また、上記保護基の脱離反応においては適用される脱離
方法および保護基の種類によって、Ｒp 1およびＲｑにお
けるカルボキシ基の保護基およびＲr 1におけるアミノ保
護基の全てが同時に脱離される場合、カルボキシ保護基
およびアミノ保護基が一つ一つ順次脱離される場合があ
る。後者の場合には上記脱離方法を保護基の数に応じて
種々適用することにより、全ての保護基を脱離すること
ができる。
方法３−３：ヒドラジノ基の脱離 基−NHNHYで示される保護されたヒドラジノ基は先ず化
合物(Ia)をＹにおけるアミノ保護基の脱離反応（方法３
−１）に付した（この反応によりＲｑにおける−NHNHY
が−NHNH２になる）後、この反応のヒドラジノ基の脱離
反応に付される。この反応は常法により行われ、化合物
(Ia)を通常用いられる酸化剤（基−CONHNH２をCOOHに変
換できる酸化剤）で処理することにより行われる。
そのような酸化剤の例としてヨード等のハロゲン、過ヨ
ー素酸またはその塩（例えばナトリウム塩、カルシウム
塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン酸、Ｎ−サクシンイミ
ド等のＮ−ハロイミド、四塩化鉛、過酸化水素またはそ
の塩（例えば、過酸化ニッケル等）、酸化水銀、二酸化
マンガン等の金属酸化物、銅化合物（例えば、酢酸銅、
硫酸銅等）等が挙げられる。
この反応は通常水、酢酸、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で行われ、こ
れらの溶媒は用いられる酸化剤の種類に応じて適宜選択
される。
この反応は冷却下〜室温程度あるいは還流下で行われ
る。
原料物質(II)および(III)は新規化合物を含み、後記製
造例およびそれと類似の方法により製造できる。
この発明の目的物質、新規ペプタイド(I)および原料物
質(II)および(III)はそれらの分子中の不斉炭素原子に
起因する一または二以上の立体異性体を含むが、それら
は全てこの発明の範囲に包含される。
この発明の新規ペプタイド(I)およびその医薬として許
容できる塩は免疫応答促進作用（細胞性免疫活性、液性
抗体産生促進作用）、網内系亢進作用、インターフェロ
ン産生活性、幼若化活性、感染防禦効果、抗腫瘍作用等
を有し、医薬として有用である。
以下、新規ペプタイド(I)のうち、代表的な化合物につ
いて薬理実験結果を示す。
１網内系亢進作用 試薬： (1)カーボンけん懸液 ロトリング製図インク（170mgカ
ーボン／ml）を１％ゼラチン含有生理食塩水で1/5濃度
に希釈した。
(2)O.1％炭酸ナトリウム水溶液 実験法： ＤＤＹ系マウス（５週令雄）の尾静脈より体重１ｇ当り
0.01mlの上記カーボンけん濁液を投与する。経時的にヘ
パリンで洗った毛細管ピペットを用い眼静脈叢より採血
し、その50μを0.1％炭酸ナトリウム溶液とよく混和
して溶血させる。この溶血液を660nmで比色定量し血中
のカーボン粒子濃度を測定する。カーボン消失速度定数
Ｋは次式より計算する。
Ｔ１、Ｔ２はそれぞれ採血の時間、Ｃ１、Ｃ２はＴ１、
Ｔ２時に於ける血中のカーボン濃度を示す。
試験化合物： 上記試験化合物の水溶液を被験動物に皮下注射し、24時
間後にカーボンクリアランス能を測定する。対照群と処
理群のＫ値を比較する。Ｋ処理群／Ｋ対照群の値が1.5
以上の場合、有効と判定する。
結果は次表の通りである。
２細胞性免疫および液体抗体産生促進効果 卵白アルブミンを含む生理食塩水と同容量のフロインド
インコンプリート アジュバンド（Freunnds Incompl
ete Adjuvent）（FIA）を混和し、油中水型のけん濁液
を作製し、この0.1mlをモルモット（１群５列）左右両
後足蹠に投与する。けん濁液0.1ml中に卵白アルブミン5
00μｇを含み、試験化合物は上記卵白アルブミンの生理
食塩水中に溶解し用いた。14日目に皮ふ反応を惹起さ
せ、16日目に採血を行った。
試験化合物： 結果は次表の通りである。
３幼若化活性 ［方法］ (1)動物 試験１：BALB／Ｃ系雄マウス（13週令） 試験２：BALB／Ｃ系雄マウスBALB／Ｃ（９週令） (2)組織培養培地 ロスウエル パーク メモリアル インスティチュート
（Rosuell Park Memorial Institure）（RPMI）−1640
の完全培地を使用した。使用した培地はペニシリンＧ
（100単位／ml）、ストレプトマイシン硫酸塩（100μｇ
／ml）および牛胎児血清を含む。
(3)脾細胞けん濁液の調製 マウスより脾臓を無菌的に摘出し、ハンスク液（Hanks
solution）で洗った後、培地中でティーズ（tesse）し
た。脾細胞を培地中にけん濁させ８×16６細胞／mlの脾
臓けん濁とした。
(4)培養条件 マイクロテストII組織培養プレート（８×12ホール）
（ファルコンプラスチック社製）の各ホールに0.1mlの
上記脾細胞けん濁液と所定濃度の試験化合物溶液0.1ml
を３ホールずつ文注し炭酸ガスフラン器中（炭酸ガス５
％、空気95％）、37℃で48時間培養した。
対照は試験化合物の代わりに0.1mlの培地を用いた。
(5)［３Ｈ］チミジンの取り込み 培養終了の24時間前に各ホールに10μ−キュリン（μC
i）／mlのメチル［３Ｈ］−チミジン（2.0Ci／ｍモル）
を20μｌずつ添加した。
培養終了後、プレートを氷上で冷却して反応を止め、ワ
ットマンGF83濾紙を用いて濾過した。濾紙上の細胞を生
理食塩水、次いで５％トリクロロ酢酸で洗浄した。濾紙
を乾燥し、トルエン系シンチレーターに入れ、DNAに取
り込まれた［３Ｈ］チミジンの量を測定した。
(6)促進率 (7)試験化合物 DAP-(L)-GlyOH 結果は次表の通りである。
(1)試験１： ３感染防禦効果 エセリヒア・コリNO.22をトリプチカーゼソイ寒天培地
で37℃で一夜培養した後、菌体を白金耳で採取し、生理
食塩水を用いて9.0×10７細胞／mlの菌体浮遊液を得
た。
一群10匹のマウス（ICR系雄、４週令）に所定濃度の試
験化合物0.1mlを腹腔内に１回投与した。24時間後に上
記調製した菌液0.2mlを腹腔内に接種した。対照として
生理食塩水0.2mlを同様にマウスに投与した。
感染４日後の生存マウス数を判定し、生存率を求めた。
(1)試験化合物(1)： (2)試験化合物(2) この発明の新規ペプタイド(I)およびその医薬として許
容されうる塩類は例えば細菌感染症予防治療剤の場合そ
のまま人間または動物に投与することもできるが、一般
には医薬として許容されうる種々の担体と組み合わせて
通常使用されている製剤として投与される。そのような
製剤の例としては、例えばカプセル剤、顆粒剤、散剤、
錠剤、トローチ剤、丸剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤、
注射剤、注入剤等が挙げられる。
また、そのような製剤には、必要に応じ、上記担体の
他、補助剤、安定剤、賦形剤、着色剤および芳香剤を含
有せしめてもよい。
この発明の薬剤は経口投与、注射（例えば静脈内注射、
筋肉内注射等）、塗布法、直腸投与等の通常の細菌感染
症予防治療剤の投与方法により、人間または動物に投与
される。投与量は投与対象、症状、投与方法などにより
異なるが、一般には人または動物に対して２〜100mg／k
g／日の範囲内で２〜４回に分割投与するのが通常であ
る。投与に際しては１回あたり、50mg、100mg、250mgお
よび500mgの有効成分を含有する製剤を使用するのが便
利である。
次にこの発明を実施例により説明する。
以下の製造例および実施例において、原料化合物および
目的物質は次の略語を用いて命名を行った。
Lac：ラクトイレ Ala：アラニル Glu：グルタミル Gly：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Boc：ｔ−ブトキシカルボニル Bzl：ベンジル Me ：メチル Et ：エチル Su ：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド Bzh：ベンズヒドリル Ac ：アセチル Val：バリル Ser：セリル Phe：フェニルアラニル Asp：アスパラチル Lys：リジル Leu：ロイシル Sar：ザルコシル γ−Abu：γ−アミノブチリル Asd：２−アミノアジピル Tyr：チロシル Tfa：トリフルオロアセチル 製造例１ 0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（60ml）と水30mlとの混
合物に、メゾ−DAP(D)−NHNH・Boc(1)（5.4ｇ）と塩化第
２銅（２水和物）（1.52ｇ）を溶解した。この溶液を室
温で30分攪拌し、０℃に冷却した後、pHを11以上に保ち
ながらクロル炭酸ベンゼル（4.6ｇ）を20分で滴下し、
更に１時間同温度で攪拌を続けて反応を完了させた後、
５％塩酸で反応液のpHを７に調節し、約15分間硫化水素
ガスを反応液に通した。反応混合物に酢酸エチル（50m
l）を加え、５％塩酸でpH７とした。酢酸エチル層と水
層を分離し、酢酸エチル層を水（30ml）で４回抽出し
た。水槽を合し、減圧下に40ml迄濃縮すると結晶が析出
した。これを濾取水洗すると、Ｚ−(L)メゾ−DAP(D)−N
HNHBoc(2)（3.5ｇ）が得られた。母液と洗液を合わせ、
ｎ−ブタノール（40ml）で２回抽出した。抽出液を合わ
せ、減圧濃縮して得られる残渣をエーテルで固化して濾
取すると、追加のＺ−(L)メゾDAP(D)−NHNHBoc(2)（1.2
ｇ）が粗製品として得られ、水で再結晶した。
mp 194-196℃（分解） N.M.R(CD3OD)δ(ppm)：1.67(9H,s)，1.6− 2.1(6H,m)，3.6-4.2(2H,m)，5.12 (2H,s)，7.43(5H,s) ［α］Ｄ＝-20.8℃（Ｃ：0.5methanol） 製造例２ メゾ−DAP(D)−GlyOH(1)（1.85ｇと塩化第２銅（２水和
物）（1.28ｇ）との水（190ml）溶液に、５℃で３Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えた。この溶液にクロル炭酸
ベンジル（5.4ml）を加えた後、３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でpH11〜12に保ちながら５℃で攪拌し、4.5時間
攪拌を続けた後反応混合物にクロル炭酸ベンジル（3.2m
l）を追加した。この混合液を、３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でpH11-12に保ちながら５℃で６時間攪拌し、３
Ｎ塩酸でpH２に調整した後２倍量のエーテルで洗浄し
た。水槽を分取し水層３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH
4.5に調整し、硫化水素を通した後濾過した。濾液を約1
00mlまで濃縮して冷蔵庫内で放置し、生成した結晶を濾
取した後、水、メタノールおよびエーテルで順次洗浄す
ると、Ｚ−(L)−メゾ−DAP(D)−GlyOH(2)（230mg）が得
られた。
mp161.5〜162℃（分解） N.M.R(CD3OD-D2O)δ(ppm)：1.2-2.2(6H,m)， 3.7-4.3(4H,m),5.10(2H,s),7.39(5H,s)［α］Ｄ＝-25.3
゜（Ｃ：0.5methanol） 濾液を濃縮して多孔質の非イオン性吸着樹脂、HP20（三
菱化成工業株式会社製：商標）（125ml）のクロマトグ
ラフに展開し、水洗後50％水性メタノールおよび80％水
性メタノールで順次溶出した。溶出液を合して濃縮乾燥
し、得られた粗製結晶を熱メタノール（80ml）に溶かし
て濾過した。濾液に水（15ml）を加えた後濃縮して粗製
結晶を得、これをイソプロパノールおよびエーテルで順
次洗浄してＺ−(L)−メゾ−DAP(D)−GlyOH(2)（2.22
ｇ）を得た。母液からも同じ目的物(2)（165mg）が得ら
れた。
製造例３ メゾ−DAP(OH)−GlyOEt(1)（4.10ｇ）を水（30ml）に溶
解し、この溶液に塩化第２銅（２水和物）（2.08ｇ）を
加え、２％の水酸化ナトリウム水溶液をpH11に維持しつ
つ５〜７℃で５時間攪拌した。反応混合液にクロル炭酸
ベンジル（10.0ｇ）を加え、pH11に維持しつつ５〜７℃
で５時間攪拌した後、クロル炭酸ベンジル（4.0ｇ）を
追加し、４時間攪拌した。希塩酸でpH1に調整した後酢
酸エチルで洗浄した。水層をpH7に調整した後硫化水素
を吹込み、沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。濃縮液をpH
3.2〜3.4に調整して、多孔質の非イオン性吸着樹脂、HP
20（180ml）を充填したカラムに通し、50％の水性メタ
ノールで溶出し、溶出液を蒸発乾燥するＺ−メゾ−DAP
(OH)−GlyOH(2)（4.3ｇ）の固形物から得られた。
N.M.R(D2O+NaHCO3),δ(ppm)：1.38-1.88(6H,m)， 3.75(2H,s),3.79(1H,t,J＝4Hz)， 3.96(1H,t,J＝4Hz),5.11(2H,s),7.44(5H,s) 製造例４ DAP(OH)GlyOH(1)（1.7ｇ）の水（50ml)溶液に炭酸第２
銅（1.173ｇ）を加えて２時間還流し、次いで濾過した
後濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整し
た。この溶液に０℃でクロル炭酸ベンジル（3.23ml）を
加え、pH11.5に保持しつつ同温度で６時間攪拌した。反
応混合物を希塩酸で中和し、硫化水素ガスでキレート結
合を解除した後濾過し、濾液をた多孔質の非イオン性吸
着樹脂、HP20（100ml）のクロマトグラグに展開した。
溶出は80％水性メタノールで行ない、溶出液を蒸発乾燥
すると固形のＺ−DAP(OH)GlyOH(2)（1.4ｇ）が得られ
た。
N.M.R(CD3OD,δ(ppm)：1.38-1.88(6H,m)， 3.75(2H,s),3.79(1H,t,J＝4Hz)， 3.96(1H,t,J＝4Hz),5.11(2H,s),7.44(5H,s) 製造例５ （１）製造例５−１ Ｚ−(L)−メゾ−DAP(D)−NHNHBoc(1)（5.0ｇ）、第３級
ブチル炭酸無水物（3.0ｇ）及びトリエチルアミン（2.5
4ｇ）を水（50ml）とジオキサン（（50ml）の混合液に
溶解し、室温で３時間攪拌した。ジオキサンを減圧下に
留去した後水層をエーテルで洗浄し、水層を５％の塩酸
でpH２に調整した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩
化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、イソプロピルエーテルから再結晶す
るとＺ−(L)−Boc(D)メゾ−DAP(D)NHNHBoc(2)（6.0ｇ）
が得られた。
mp146〜148℃（分解） N.M.R.(CDLl3)，δ(ppm)：1.4-2.1(6H,m)， 1.67(9H,s),4.1-4.5(2H,m),5.13 (2H,s),5.50(1H,broad s),6.0(1H,broad s),7.05(1H,br
oad s),7.35(5H,s),8,37(1H,broad s),8.90(1H,broad
s) (2)製造例５−２ 第３級ブチル炭酸無水物に代えてＳ−４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イルチオ炭酸第３級ブチルエステル
（288mg）を用いた他は製造例５−１と同様の方法で、
Ｚ−(L)メゾ−DAP(D)−NHNHBoc(1)（438mg）からＺ−
(L)−Boc(D)メゾ−DAP(D)-NHNHBoc(2)（0.50ｇ）を得
た。
製造例６ Ｚ−(L)−Boc(D)メゾ−DAP(D)-NHNHBoc(2)（10.8ｇ）と
Ｎ−メチル−モルホルン（2.02ｇ）を塩化メチレン（11
0ml）に溶解し、-10〜-15℃で攪拌した。この溶液にク
ロル炭酸イソブチル（2.73ｇ）を滴下した後、室温で30
分間攪拌した。この溶液に、グリシンベンジルエステル
のパラトルエンスルホン塩酸（6.75ｇ）とＮ−メチルモ
ルホリン（2.02ｇ）を塩化メチレン（110ml）に溶かし
た溶液を滴下し、-10〜-15℃で２時間攪拌した後更に室
温で１時間攪拌した。塩化メチレンを減圧下に留去し、
残渣を酢酸エチル（150ml）と１％塩酸水溶液（60ml）
の混合液に溶解した。酢酸エチル層を分離して、水、２
％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で順次繰り返して洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で蒸発乾固し、得られ
た残渣をエーテルで再結晶するとＺ−(L)-Boc(D)-メゾ-
DAP(L)GlyOBzl-(D)-NHNHBoc(2)（12.3ｇ）が得られた。
mp85〜87℃ N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.43(18H,s),1.5- 2.2(6H,m),4.10(2H,d,J＝6Hz),4.1- 4.5(2H,m),5.10(2H,s),5.17(2H,s), 5.40(1H,d,J＝8Hz),5.90(1H,d,J＝8Hz)， 6,73(1H,broad s),7.33(10H,s)， 7,75(1H,broad s),8.4-8.6(1H,m) 製造例７ ジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)OBzl-(D)-NHNH2のトリフルオロ酢
酸塩(1)（6.435ｇ）のジメチルホルムアミド（25ml）溶
液に、-50℃で、3.29Ｎ塩酸のジメチルホルムアミド
（5.80ml）溶液を加え、更に亜硝酸イソアミル（1.41m
l）を加え、-20℃まで温めた後10分間攪拌した。この溶
液を再び-50℃まで冷却してトリエチルアミン（3.97m
l）を加え、これにグリシンベンジルエステルのパラト
ルエンスルホン塩酸（6.41ｇ）とトリエチルアミン（7.
95ml）のジメチルホルムアミド（12ml）溶液を加えた。
この不均一な混合液を３〜７℃で６時間攪拌した後、冷
蔵庫で48時間放置した。反応混合物を酢酸エチル（170m
l）と塩化メチレン（30ml）の混合液で希釈し、５％燐
酸水溶液、炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液、水及び食
塩水で順次洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発除去して結晶状物質（6.4ｇ）を得
た。この結晶状物質をシリカゲル（90ｇ）のクロマトグ
ラフに展開した後、塩化メチレンと酢酸エチル（３：
１）の混合液で溶出した。溶出液を蒸発処理して残渣を
得、これを酢酸エチルにより結晶化させると粗製結晶状
のジ−Ｚ−メゾ− DAP(L)OBzl-(D)-GlyOBzl(2)（5.32
ｇ）が得られた。
mp131〜133℃ 上記結晶の一部（450mg）をシリカゲルクロマトグラフ
［溶出液として塩化メチレンと酢酸エチル（１：３）］
で更に精製し、次いで酢酸エチルとエーテル（５：２）
の混合液を用いて再結晶すると細かな針状結晶が得られ
た。
mp138〜139.5℃ ▲［α］20 D▼＝+4.6°（Ｃ＝１，クロロホルム） N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.1-2.1(6H,m), 3.98(2H,d,J＝6Hz),3.8-4.5(2H,m), 5.04(4H,s),5.08(2H,s),5.10(2H,s),5.49(2H,t,J＝7H
z),6.64(1H,t,J＝6Hz),7.28(20H,s) 製造例８ ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)−NHNH2(1)（6.50ｇ）を１Ｎの塩
酸（42ml）と酢酸エチル（30ml）の混合液に溶解した２
層溶液に、０℃で亜硫酸ナトリウム（0.97ｇ）の水（10
ml）溶液を加え、同温度で５分間攪拌した後、これに冷
却した酢酸エチル（30ml）を加えた。酢酸エチル層を採
取して、塩化ナトリウムの希薄水溶液で４回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。一方、グリ
シンベンジルエステルのパラトルエンスルホン塩酸（1
1.6ｇ）を、塩化メチレンと水の混合液中で炭酸カリウ
ムにより通常の方法で脱塩してＨ−GlyOBzlの塩化メチ
レン（30ml）溶液を得、これを上記で得た濾液に加え、
更にトリエチルアミン（1.92ml）を加えた。得られた混
合液を４℃で20時間保持した後、希塩酸及び食塩水（３
回）で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後蒸発乾固して油状物（6.5ｇ）を得た。これをシ
リカゲル（45ｇ）のクロマトグラフに展開し、塩化メチ
レンとメタノール（100：５）の混合液で溶出して非晶
質の固形物（5.15ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル
とエーテル（１：２）の混合物で再結晶するとジ−Ｚ−
メゾ−DAP(D)−GlyOBzl(2)(1.54ｇ）が得られた。
N.M.R(acetone-d6)，δ(ppm)：1.3-2.4(6H,m),3.9-4.6
(2H,m),4.06(2H,d,J＝6Hz),5.12(4H,s),5.18(2H,s),6.3
-6.9(2H,broad d,J＝8Hz),7.38(15H,s),7.77(1H,t,J＝6
Hz) 製造例９ ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)−NHNHBoc(1)（8.83ｇ）、臭化ベ
ンジル（3.66ml）及びトリエチルアミン（4.30ml）をジ
メチルホルムアミド（40ml）に溶かして室温で19時間攪
拌した。この反応混合液を酢酸エチル（150ml）で希釈
し、次いで希燐酸、水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶
液、水及び食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで蒸発して不定形の固形物（9.0
ｇ）を得た。これをシリカゲル（90ｇ）を用いたカラム
クロマトグラフで精製し、塩化メチレンと酢酸エチル
（１：３）の混合液で溶出した画分を合して蒸発乾固
し、固形物（8.65ｇ）を得た。エーテルとヘキサンの混
合液を用いて再結晶するとジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)OBzl
(D)-NHNHBoc(2)（7.40ｇ）が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(9H,s),1.1-2.0(6H,m),
4.0-4.7(2H,m),5.17(4H,s),5.23(2H,s),6.87(1H,broad
s),7.48(15H,s),8.57(1H,broad s) ▲［α］23 D▼＝+13.2°（Ｃ＝１，chloroform） 製造例１０ ジ−Ｚ−（Ｄ）メゾ−DAP(1)（13.8ｇ）とトリエチルア
ミン（6.1ｇ）を塩化メチレン（150ml）に溶解した冷却
混合液に、クロル炭酸イソブチル（5.33ｇ）の塩化メチ
レン（30ml）溶液を、-10℃で５分間の間に滴下し、-10
〜-12℃で２５分間攪拌した。この混合液に、グリシン
エチルエステルの塩酸塩（5.44ｇ）とトリエチルアミン
（3.94ｇ）との塩化メチレン（200ml）溶液を、-10〜-1
2℃で２０分間を要して滴下した後、-10℃で３０分間攪
拌した。この反応混合物に水を加え、１Ｎ塩酸でpH2に
調整した後、塩化ナトリウムの飽和水溶液及び５％の炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。塩化メチレン層を
水洗した後濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加えて不溶物
を濾去した。濾液を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液
（pH8）で３回抽出し、抽出液を１Ｎ塩酸でpH２に調整
した後、更に酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を２回
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濾液
を濃縮した。得られた油状残渣を冷蔵庫内で放置して結
晶化させ、これをイソプロピルエーテルで洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥するとジ−Ｚ−メゾ−DAP(O
H)GlyOEt（7.73ｇ）が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20(3H,t,J＝7Hz),1.0-1.
9(6H,m),3.7-4.2(2H,m),3.80(2H,d,J＝6Hz),4.03(2H,q,
J＝7Hz),5.00(4H,s),7.33(10H,s) 製造例１１ トリエチルアミン塩酸塩（8.0ｇ）の塩化メチレン（200
ml）溶液に、ジーBoc−メゾ−DAPのジ−ジシクロヘキシ
ルアミン塩(1)（18.5ｇ）を加え、室温で２時間攪拌し
た後-10℃に冷却した。この冷却混合液に、クロル炭酸
エチル（3.46ｇ）の塩化メチレン（10ml）溶液を、-10
℃の温度に保ちながら滴下し、同温度で30分間攪拌し
た。次いでこの混合液に、グリシンエチルエステルの塩
酸塩（4.45ｇ）とトリエチルアミン（3.23ｇ）との塩化
メチレン（200ml）溶液を、-10℃に保ちながら30分を要
して滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応混合液を１
Ｎ塩酸でpH２に調整し、水で２回及び塩化ナトリウム飽
和水溶液で２回洗浄した。有機層を濃縮した後酢酸エチ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出し
た。抽出液を１Ｎ塩酸でpH２に調整して酢酸エチルで抽
出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、更に塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後濾過し、濾液を濃縮すると油状のジ−Boc
−メゾ−DAP(OH)GlyOEt(2)（5.16ｇ）が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.30(3H,t,J＝7Hz),1.43(18
H,s),1.1-2.1(6H,m),4.07(2H,t,J＝6Hz),3.8-4.5(2H,
m),4.15(2H,q,J＝7Hz) 製造例１２ ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)−NHNHBoc(1)（0.62ｇ）のエーテ
ル（15ml）溶液に、溶液が黄色を呈するまで０℃でジア
ゾメタン溶液（１ｇ／100ml、６ml）を加えた後、混合
液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（14ｇ）のクロマ
トグラフに展開した後、塩化メチレンと酢酸エチル
（５：３）の混合液で溶出すると、ジ−Ｚ−メゾ−DAP
(L)OMe-(D)NHNHBoc(2)が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.2-2.2(6H,m),1.33(9H,s),
3.73(3H,s)4.1-4.6(2H,m),5.12(4H,s),5.74(1H,d,J＝8H
z),5.78(1H,d,J＝8Hz),6.68(1H,broad s),7.35(10H,s)
8.50(1H,broad s) ▲［α］23 D▼＝+12.7°（Ｃ＝１，ethanol） 製造例１３ Ｚ−(L)−メゾ−DAP(D)-GlyOH(1)（2.072ｇ）の水（20m
l）けんだく液に、トリエチルアミン（2.90ml）を加
え、０℃で数分間攪拌した。得られた溶液に、第３級ブ
チル炭酸無水物（1.54ｇ）のジオキサン（（20ml）溶液
を加え、室温で6.5時間攪拌した後濃縮した。濃縮物を
水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（100ml）を追加し
た。この混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸でpH２とし
た。有機層を分離して水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、Ｚ−(L)-Boc
(D)−メゾ−DAP(D)GlyOH(2)（2.88ｇ）から無晶状品と
して得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.37(9H,s),1.1-1.9(6H,
m),3.6-4.2(2H,m),3,73(2H,d,J＝5.5Hz),5.02(2H,s),6.
75(1H,m),7.33(5H,s)7.50(1H,broad d,J＝9Hz),8.07(1
H,broad t,J＝5.5Hz),12.6(2H,m) 製造例１４ ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)−GlyOBzl(1)（3.0g）のジメチル
ホルムアミド（15ml）溶液に、０℃でトリエチルアミン
（0.84ml）加え、更に臭化ベンジル（0.72ml）を追加し
た。混合物を室温で7.5時間攪拌し、トリエチルアミン
（0.42ml）と臭化ベンジル（0.36ml）を加え、室温で一
夜攪拌した後、希燐酸に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で
抽出した。抽出液を希燐酸、水、希炭酸水素ナトリウム
水溶液、希食塩水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去する油状残渣（3.4g）が得られ、シリカゲル
（55g）のカラムクロマトグラフに展開した後、酢酸エ
チルと塩化メチレンの混液（35.65g）で溶出処理すると
粗結晶が得られた。これを酢酸エチルから再結晶する
と、ジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)OBzl-(D)-GlyOBzl(2)）（1.3
8g）が得られた。
N.M.R.(CDCL3)，δ(ppm)：1.1-2.1(6H,m),3.98(2H,d,J
＝6Hz),3.8-4.5(2H,m),5.04(4H,s),5.08(2H,s),5.10(2
H,s),5.49(2H,t,J＝7Hz),6.64(1H,t,J＝6Hz),7.28(20H,
s) 製造例15 ジ−Ｚ−DAP(OH)2(1)（4.58g）をテトラヒドロフラン
（50ml）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（1.
15g）を加えた。これにグリシンベンジルエステルのｐ
−トルエンスルホン酸塩（3.21g）とトリエチルアミン
（1.4ml）のテトラヒドロフランとの混合物を加え、更
に氷冷下Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.06g）を加え、室温下に攪拌した。Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発乾燥させた。残
渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、塩化ナトリウム飽和
水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮し、シリカゲル（100g）のカラム
クロマトグラフに展開した。クロロホルムとメタノール
の混液（10：１）で溶出し、溶出液を蒸発乾燥させる
と、ジ−Ｚ−DAP(OH)GlyOBzl(2)（2.67g）が得られた。
N.M.R.(CDCL3)，δ(ppm)：0.83-2.0(6H,m),3.3-4.5(4H,
m),4.97(6H,broad s),5.0-5.6(2H,m),5.8-6.6(2H,m),7.
18(15H,m) 製造例16 ジ−Ｚ−DAP(OH)GlyOBzl(1)（5.1g）のメタノール（80m
l）溶液を５％パラジウム−炭素（２ｇ）上で水素化
し、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させると、DAP
(OH)GlyOH(2)（1.77g）が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.3-2.3(6H,m),3.73(1H,t,J＝
5.5Hz),3.80(2H,s),4.00(1H,t,J＝6Hz) 製造例17 ジ−Boc-DAP(OH)GlyOEt(1)（6.0g）の酢酸エチル（10m
l）溶液に６Ｎ塩酸と酢酸エチルの混液（20ml）を冷却
下に加えた。この混合物を冷却下に４時間攪拌すると結
晶が得られた。結晶を集め酢酸エチルで洗浄すると、DA
P-GlyOEt−２塩酸塩・１水和物(2)（4.18g）が得られ
た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.30(3H,t,J＝7Hz),1.1-2.2(6
H,m),3.8-4.3(2H,m),4.11(2H,s),4.26(2H,q,J＝7Hz) 製造例18 ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)−GlyOBzl(1)（60mg）と10％パラ
ジウム−炭素（25mg）を酢酸（１ml）に加えてなる混合
物を、水素雰囲気下室温で4.5時間攪拌した。反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を濃縮するとメゾ−DAP(D)
GlyOH(2)(39mg)が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.3-2.3(6H,m),3.73(1H,t,J＝
5.5Hz),1.80(2H,s),4.00(1H,t,J＝6Hz) 製造例19 ジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)OBz1-(D)-GlyOBzl(1)（6.20g）の
酢酸（100ml）溶液に、10％パラジウム−炭素（1.73g）
を加え、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、触媒を酢酸で洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ濃縮した。濃縮物を少量の水に溶解し、この溶液を蒸
発乾燥させた。この操作を２回くり返し、残渣を大孔質
非イオン性吸着樹脂HP20（150ml）のカラムクロマトグ
ラフに展開し、水で溶出した。必要な画分を濃縮し、残
渣を少量の水に溶解した後凍結乾燥すると、非晶状固形
物（2.28g）が得られた。本品（300mg）を水（３ml）に
溶解し、得られた溶液を50℃まで温めた後、雲りが生じ
る迄メタノールを追加した。結晶化が完了する迄にはし
ばしばメタノールを加える必要があり、これを濾取する
と、メゾ−DAP-(D)GlyOH(2)（270mg）、 mp 235℃（分解）が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.3-2.3(6H,m),3.73(1H,t,J＝
5.5Hz),3.80(2H,s),4.00(1H,t,J＝6Hz) ［α］20 D＝-60.6(C＝0.507,water) 製造例20 Ｚ−(L)-Boc(D)−メゾ−DAP(L)-GlyOBzl-(D)-NHNHBoc
(1)（12.0g）を、メタノール（100ml）と酢酸（2.4ml）
の混液中10％パラジウム−炭素（２ｇ）上で水素化し
た。反応終了後触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発乾燥
させた。残渣に水（30ml）を加え、更に蒸発乾燥させ
た。この操作を３度繰り返し、残渣をエーテルで処理し
て固化させると、Boc(D)−メゾ−DAP(L)GlyOH-(D)−NHN
HBoc(2)（7.80g）、mp 130〜138℃（分解）が得られ
た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.60(9H,s),1.63(9H,s),1.7-
2.0(6H,m),3.92(2H,s),3.8-4.1(2H,m) 製造例21 ジ−Ｚ−メゾ−DAP(OH)GlyOEt(1)（9.33g）を酢酸（80m
l）中、10％パラジウム−炭素上、水素雰囲気２気圧下
に水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
残渣に酢酸エチルを加え硫酸マグネシウムで乾燥する
と、メゾ−DAP-GlyOEt酢酸塩(2)（5.74g）、mp 188〜18
9℃（分解）が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.44(3H,t,J＝7Hz),1.2-2.2(6
H,m),1.93(3H,s),3.76(1H,t,J＝6Hz),3.9-4.2(1H,m),4.
10(2H,s),4.20(2H,q,J＝7Hz) 製造例22 Boc−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl）(1)（298mg）とア
ニソール（0.2ml）をトリフルオロ酢酸（１ml）に０℃
で加え、同温度で２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を
留去乾燥し、残渣をエーテルで処理して固化した。生成
物を水（３ml）に溶解しトリエチルアミンを加えてpH７
とし、更にトリエチルアミン（0.1ml）を加えた。この
溶液に、Lac(OAc)OSu(2)（167mg）のジメチルホルムア
ミド（３ml）溶液を０℃で加え、一夜攪拌し、希塩酸を
加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗し、溶媒を蒸発乾燥させた。予備コートされたシリ
カゲル板を使った薄層クロマトグラフに残渣を吸着させ
クロロホルムとメタノールの混液（８：２）で展開して
精製したところ、Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
(OH)（α−OBzl）(3)（270mg）が得られた。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.40(3H,d,J＝7Hz),1.47(3H,
d,J＝7Hz),2.13(3H,s),2.1-2.5(4H,m),4.4-5.3(3H,m),
5.20(2H,s),7.40(5H,s) 製造例23 Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl)(OH)(1)
（65mg）とＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（18mg）のジ
オキサン（３ml）混合物中に、０℃でジシクロヘキシル
カルボジイミジ（32mg）を加え、室温で１夜攪拌した
後、濾過した。濾液を蒸発乾燥させるとＤ−Lac(OAc)−
Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl)(OSu)(2)（80mg）が得ら
れた。
製造例24 Boc−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl)(OH)(1)（65mg）を
トリフルオロ酢酸（260ml）に溶解し、室温で15分攪拌
した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を50％水性アセ
トン（600ml）に溶解し、pH７〜８で氷冷攪拌下にＯ−
アセチル−Ｄ−乳酸クロライド（28.8g）を滴下した。
同温度で１時間攪拌を継続しアセトンを減圧留去した後
の水性残渣を、酢酸エチル（300ml）で洗浄し、更に10
％塩酸でpH２とした。酢酸エチルで２度（600mlと300m
l）抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去すると、Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−
OBzl)(OH)(2)（64.7g）が得られた。
N.M.R.(CDCL3)，δ(ppm)：1.40(3H,d,J＝7Hz),1.47(3H,
d,J＝7Hz),2.13(3H,s),2.1-2.5(4H,m),4.4-5.3(3H,m),
5.20(2H,s),7.40(5H,s) 製造例25 Ｚ−(L)-Boc-(D)メゾ−DAP-(D)GlyOH(1)（2.80g）をメ
タノール（56ml）に加え、10％パラジウム−炭素（0.82
g）の存在下、水素雰囲気常温常圧中で４時間の水素化
反応に付した。反応混合物にメタノール（50ml）を追加
し、40℃に加温した後、濾過した。触媒をメタノールで
よく洗浄し更に濾過した。濾液と洗液を合わせて濃縮す
ると結晶状物が得られ、イソプロパノールを加えて冷蔵
庫で冷却しエーテルで洗浄すると、Boc−（Ｄ）メゾ−D
AP-(D)GlyOH(2)（1.687g）が得られた。
N.M.R.(CD3OD+D2O)，δ(ppm)：1.3-2.2(6H,m),1.40(9H,
s),3.66(1H,t,J＝5Hz),3.7-4.2(1H,m),3.88(2H,s) ▲［α］23 D▼＝＋12.2°（Ｃ＝0.5，メタノール） 製造例26 Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc−（Ｌ）−GlyO
Bzl(1)（105mg）のメタノール溶液に、0.1Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加え、室温で３時間攪拌した後濃縮し
た。得られた水溶液を５％塩酸でpH２とし、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発するとＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP
（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）GlyOH(2)（85mg）が得られ
た。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.43(18H,s),1.3-2.1(6H,m)
3.9-4.5(4H,m),5.10(2H,s),6.2-6.4(4H,m),7.10(1H,bro
ad s),7.33(5H,s),8.95(1H,broad s) 製造例27 Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc(L)-GlyOBzl(1)
（2.0mg）をトリフルオロ酢酸（10ml）に溶解し、室温
で15分間攪拌した後トリフルオロ酢酸を留去した。残渣
を50％水性ジオキサン（30ml）に溶かして０℃に冷却
し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（1.04mg）を加え、同温
度で１時間攪拌した。ジオキサンを留去し、残渣を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液でpH６に調整した。沈殿した
結晶状物を濾取し水洗するとＺ−(L)−メゾDAP-(L)-Gly
OBzl(2)（1.15g）が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)δ(ppm)：1.2-2.0(6H,m),3.8-4.2(4H,
m),5.05(2H,s)5.15(2H,s),7・40(10H,s) 製造例28 Ｚ−(L)−メゾDAP−(L)GlyOBzl(1)（100mg）をメタノー
ル（10ml）と水（３ml）の混合液中、10％パラジウム−
炭素上、水素雰囲気常圧下で水素化した。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発した後粉末化するとメゾDAP-(L)Gly
OH(2)（44mg）が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.3-2.1(6H,m),3.73(1H,t,J＝6
Hz),3.80(2H,s),4.01(1H,t,J＝6Hz) 製造例29 Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc-(L)-GlyOH(1)（1.39g）
の溶液にパラトルエンスルホン酸（１水和物）（0.56
g）を加え、これにジフェニルジアゾメタン（0.62g）の
メタノール（１ml）溶液を加えた。得られた混合液を室
温で30分間攪拌した。反応混合液に、薄層クロマトグラ
フから出発物質が消失するまでジフェニルジアゾメタン
を追加した。
過剰量の試薬を酢酸の添加によって分解し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液でpH８に調整した後蒸発した。残渣
をエーテル（３ml）に溶解し、ｎ−ヘキサン（５ml）で
固化した。溶媒をデカンテーションによって除き、この
操作を２回繰り返した。残渣をシリカゲル（30g）のカ
ラム上にのせ、酢酸エチルとメタノール（10：１）の混
合液で溶出した。
目的物質(2)を画分を集めて蒸発すると固形物が得ら
れ、これをエーテルとｎ−ヘキサン（１：２）の混合液
により再結晶して精製するとBoc-(D)−メゾDAP-(D)-NHN
HBoc-(L)-GlyOBzh(2)（1.22g）が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.33(18H,s),1.1-1.8(6H,m),
3.1-3.5(1H,m),3.9-4.3(3H,m),5.2-5.5(1H,m)6.75(1H,
s),7.3(10H,s),7.6-8.0(1H,m) 製造例30 Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc(1)（1.40g）と
グリシンメチルエステル塩酸塩（392mg）のジメチルホ
ルムアミド（10ml）溶液に、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イ
ミド（0.45g）とジシクロヘキシルカルボジイミド（0.6
45g）を０℃で添加し、同温度で30分間攪拌した後常温
で一夜放置した。生成した沈殿を濾去して濾液を濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル（50ml）に溶解した。この溶液
を0.5Ｎ塩酸、水、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後蒸発すると、Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc
-(L)GlyOMe(2)（1.45g）が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(18H,s),1.5-2.0(6H,m),
3.70(3H,s),3.98(2H,d,J＝6Hz),4.0-4.5(2H,m),5.07(2
H,s),5.45(1H,d,J＝8Hz),5.93(1H,d,J＝8Hz),6.83(1H,b
road s),7.1-7.3(1H,m),7.33(5H,s),8.63(1H,broad s) 製造例31 Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc-(L)GlyOMe(1)
（1.41g）を水（14ml）とメタノール（10ml）の混合液
に溶解し、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.3m
l）を加えた。
混合液を同温度で30分間、更に室温で3.5時間攪拌した
後メタノールを留去し、得られた溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水層を５％の塩酸でpH３に調整し、酢酸エチル
で抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後蒸発するとＺ−(L)-Boc-(D)−メ
ゾDAP-(D)-NHNHBoc-(L)-GlyOH(2)（1.24g）が得られ
た。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.43(18H,s),1.3-2.1(6H,m),
3.9-4.5(4H,m),5.10(2H,s),6.2-6.4(4H,m),7.10(1H,bro
ad s),7.33(5H,s),8.95(1H,broad s) 製造例32 トリフルオロ酢酸（５ml）にＺ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP
-(D)-NHNHBoc-(L)-GlyOH(1)（270mg）を加え、常温で15
分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し、残渣をエー
テルで固形化した。溶媒をデカンテーションによって除
去し、得られた固形物を60％酢酸水溶液（30ml）に溶解
した後、この溶液に２酸化マンガン（180mg）を加え
た。得られた混合液を室温で１時間攪拌した後濾過し、
濾液を蒸発した。残渣を水に溶かした後蒸発し、残渣を
50％水性エタノール（60ml）に溶解した後希アンモニア
水でpH９に調整し、冷蔵庫内で放置した。この溶液を活
性炭（30ml）で処理して濾過し、濾液を蒸発した後水に
溶解し、炭素（15ml）を充てんしたカラムに通した。カ
ラムを水洗して70％水性アセトンで溶出し、溶出液を蒸
発するとＺ−(L)−メゾDAP-(L)-GlyOH(2)（85mg）が得
られた。mp 210℃（分解） I.R.(Nujol)：3300，2600-2400 (shoulder),1710(shoul
der),1680，1640cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.10-2.20(6H,m),3.30(1H,
m),3.65(2H,d,J＝7Hz),4.00(1H,m),5.00(2H,s),7.30(5
H,s) 製造例33 ジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)OBzl-(D)-NHNHBoc(1)（6.68g）の
トリフルオロ酢酸（30ml）溶液を室温で20分間攪拌し、
得られた溶液を濃縮した後残渣を塩化メチレンに溶解し
た。この溶液を減圧下に蒸発し、残渣をエーテルによっ
て結晶化させると、ジ−Ｚ−メゾ−DAP(L)ＯＢｚｌ−
（Ｄ）−ＮＨＮＨ２のトリフルオロ酢酸塩(2)（6.67g）
が得られた。mp 113〜114℃ N.M.R.(DmSo-d6)，δ(ppm)：1.1-2.0(6H,m),3.6-4.3(2
H,m),5.03(4H,s),5.11(2H,s),7.33(15H,s),7.1-8.4(6H,
m) 製造例34 ジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)-NHNHBoc(1)（6.41g）とアニソー
ル（３ml）とのトリフルオロ酢酸（17ml）溶液を０℃で
1.5時間攪拌し、減圧濃縮した後エーテル（50ml）を加
え粉末化して沈殿を得、この沈殿をエーテルで２回洗浄
した後減圧乾燥するとジ−Ｚ−メゾ−DAP(D)NHNH2のト
リフルオロ酢酸塩(2)（7.0g）が得られた。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.2-2.1(6H,m),3.9-4.5(2H,
m),5.05(4H,s),7.25(10H,s) 製造例35 ジ−Ｚ−Ｌ−DAP(1)（4.95g）とＮ−メチルモルホリン
（2.2ml）の塩化メチレン（50ml）溶液を-20℃に保って
クロル炭酸イソブチル（1.69ml）を加え、-10〜-15℃で
30分間攪拌した。反応混合液を-30℃に冷却し、これに
Ｎ−メチルモルホリン（1.43ml）の塩化メチレン（25m
l）溶液を加え、-10℃で１時間攪拌した後室温まで温め
た。この反応液を濃縮した後、酢酸エチルと希塩酸の混
合液に注入し不溶物を濾去した。有機層を分離して、希
炭酸水素ナトリウム水、希塩酸、水及び食塩水で順次洗
浄した。この処理工程で生成した結晶を濾取すると、ジ
−Ｚ−Ｌ−DAP−モノ−GlyOBzl(2)（0.79g）が得られ
た。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発し、残渣を
上記不溶物と合して酢酸エチルから再結晶すると、更に
ジ−Ｚ−Ｌ−DAP−モノ−GlyOBzl(2)（2.55g）が得られ
た。
N.M.R.(DmSo-d6)：1.1-1.9(6H,m),3.89(2H,broad d,J＝
5Hz),3.7-4.4(2H,m),5.00(4H,s),5.10(2H,s),7.1-7.6(2
H,m),7.32(15H,s),8.31(1H,t,J＝5Hz) 製造例36 ジ−Ｚ−Ｌ−DAP−モノ−GlyOBzl(1)（3.12g）を、メタ
ノール（10ml）と酢酸（60ml）の混合液に加熱溶解し、
この溶液に10％パラジウム−炭素（850mg）を加えて水
素雰囲気下常圧で一夜攪拌すると白色結晶が生成した。
触媒と沈殿を濾取してケーキ状濾過物を50％酢酸水溶液
と水で洗浄し、濾液と洗浄液を合して溶媒を蒸発した。
残渣を水に溶解し、この溶液を蒸発して酢酸を除去し
た。この操作を２回繰り返し、残渣を熱水で固形化した
後メタノールを加えた。得られたけん濁液を冷蔵庫中で
冷却した後沈殿を濾取し、メタノール及びエーテルで洗
浄するとＬ−DAP−モノGlyOH(2)（1.295g）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：1660，1640(shoulder)，1590(broad)，15
30cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.2-2.6(6H,m),3.5-4.3(2H,m),
3.87(2H,s) 製造例37 Ｌ−DAP−モノGlyOH(1)（1.25g）と塩化第２銅（２水和
物）（0.86g）との水（120ml）溶液を５℃に保って３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（5.5ml）とクロル炭酸ベンジ
ル（3.6ml）を加え、同温度で4.25時間攪拌し、この間
反応液のpHは３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えること
により11〜11.5に保った。
この反応混合液にクロル炭酸ベンジル（1.08ml）を追加
し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜11.5に保ちな
がら同温度で６時間攪拌した。反応混合液に更にクロル
炭酸ベンジン（1.08ml）を加え、pH11〜11.5に保ちなが
ら５℃で2.5時間攪拌した。この反応液を希塩酸でpH２
に調整した後エーテルで２回洗浄し、水層を水酸化ナト
リウム希薄水溶液でpH4.5に調整した後、５℃で硫化水
素を通じた。生成した沈殿を濾去して濾液を50mlまで濃
縮し、濃縮液をpH２に調整した後、多孔質の非イオン性
吸着樹脂、HP20（70ml）のカラムに展開した。50％水性
メタノールで溶出した画分を集めて蒸発し、残渣を少量
のメタノールを含むエーテルで固形化するとＺ−（α）
−Ｌ−DAP−（ε）−GlyOH(2)（1.30g）が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.2-2.2(6H,m)，3.88(2H,d,J＝
2.5Hz),3,8-4.3(2H,m),5.10(2H,s),7.43(5H,s) 製造例38 (1)工程１ Ｄ−Glu（α−OBzl)(1)（4.74g）を、トリエチルアミン
（2.02g）を含むジオキサン（60ml）と水（60ml）の混
合液に溶解し、この溶液にBoc-Gly-Ｎ−Su(2)（5.16g）
を加えて室温で一夜放置した。反応混合物を蒸発乾燥さ
せて得られる油状残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去
し、油状残渣（5.40g）が得られた。化合物(3)の分析用
試料は、ジシクロヘキシルアミン塩とし、これを酢酸エ
チルとジイソプロピルエーテルで再結晶すると、Boc-Gl
y-Ｄ−Glu（α−OBzl）のジシクロヘキシルアミン塩、m
p 127〜129℃が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(9H,s),0.84-2.40(24H,
m),2.92(2H,m),3.80(2H,d,J＝7Hz),4.08(1H,q,J＝7Hz),
4.48(1H,m),5.12(2H,s),5.64(1H,m),7.32(5H,s),8.54(1
H,d,J＝7Hz),9.18(1H,s) (2)工程２ Boc-Gly−Ｄ−Glu（α−OBzl)(3)（4.30g）をトリフル
オロ酢酸（20ml）に溶解し、室温で30分保持した。減圧
下に溶媒を留去すると油状残渣が得られ、これにトルエ
ンを加え更に減圧留去した。油状残渣を50％水性アセト
ン（20ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
加えることによってpH7.0〜8.0に調整した。これを氷浴
中で冷却しながら攪拌しておき、アセチル−Ｄ−乳酸ク
ロライド（1.97g）を滴下し、同温度で１時間攪拌し
た。酢酸エチルで抽出し、水層に濃塩酸を加えてpH3.0
とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した
後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると油状
残渣（2.8g）が得られ、そのジシクロヘキシルアミン塩
を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結
晶すると、Ｄ−Lac(OAc)-Gly−Ｄ−Glu（α−OBzl)(4)
（2.1g）、mp117〜118℃が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.80-2.52(24H,m),1.48(3H,
d,J＝7Hz),2.14(3H,s),2.96(2H,m),3.96(2H,d,J＝7Hz),
4.46(1H,q,J＝7Hz),5.16(2H,s),5.20(1H,q,J＝7Hz),7.3
2(5H,s),8.92-9.28(3H,m) 製造例38の工程１及び２と実質的に同様に処理すること
によって下記の化合物を得た。
製造例39 (1)工程１ Boc−Ｌ−Val−Ｄ−Glu（α−OBzl）のジシクロヘキシ
ルアミン塩、mp130℃ N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.91(3H,d,J＝7Hz),0.94(3H,
d,J＝7Hz),1.0-2.60(25H,m),2.96(2H),4.00(1H,m),4.44
(1H,m),5.14(2H,s),5.36(1H,m),7.24(1H,m),7.32(5H,
s),8.54(1H),9.38(1H,s) (2)工程２ Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Val−Ｄ−Glu（α−OBzl）のジシク
ロヘキシルアミン塩、mp121〜122℃ N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.91(3H,d,J＝7Hz),0.94(3H,
d,J＝7Hz),1.00-2.60(25H,m),1.46(3H,d,J＝7Hz),2.14
(3H,s),3.00(2H,m),4.28-4.60(2H,m),5.16(2H,s),5.20
(9Hq,J＝7Hz),7.00(1H,d,J＝7Hz),7.32(5H,s),9.04(1H,
d,J＝7Hz),9.28(1H,s) 製造例40 (1)工程１ Boc−Ｌ−Ser(OBzl)−Ｄ−Glu（α−OBzl），mp84〜85
℃ N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.44(9H,s),1.76-2.48(4H,
m),3.60,3.65(2H,doublet of AB quartet,J＝4Hz,7Hz),
4.36(1H),4.52(2H,s),4.68(1H),5.16(2H,s),5.56(1H),
7.28(5H,s),7.32(5H,s)7.04-7.40(1H,m),9.62(1H,broad
s) (2)工程２ Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Sar(OBzl)−Ｄ−Glu（α−OBzl)の
ジシクロヘキシルアミン塩、mp124〜125℃ N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.00-2.40(24H,m),1.46(3H,
d,J＝7Hz),2.12(3H,s),2.92(2H,m),3.62,3.88(2H,doubl
et of AB quartet,J＝4Hz,10Hz),4.40-4.72(2H,m),4.52
(2H,s),5.16(2H,s),5.17(1H,q,J＝7Hz),7.12(1H,d,J＝7
Hz),7.28(5H,s),7.32(5H,s),8.44(1H,d,J＝7Hz),8.56(1
H,broad s) 製造例41 (1)工程１ Boc−Ｌ−Phe−Ｄ−Glu（α−OBzl)、mp131℃ N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(9H,s),1.60-2.33(4H,
m),2.67-3.0(2H,m),3.90-4.66(2H,m),5.13(2H,s),7.21
(5H,s),7.33(5H,s),8.30(1H,d,J＝7Hz) (2)工程２ Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Phe−Ｄ−Glu（α−OBzl)、mp148〜
150℃（分解） N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.13(3H,d,J＝7Hz),2.00(3
H,s),1.80-2.40(4H,m),2.67-3.30(2H,m),4.20-4.83(2H,
m),4.91(1H,q,J＝7Hz),5.17(2H,s),7.23(5H,s),7.36(5
H,s),8.25(2H,t,J＝7Hz) 製造例42 Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl)(1)の塩酸塩（5.40g）の5
0％水性ジオキサン（100ml）溶液に、トリエチルアミン
（3.16g）とBoc−Ｄ−AlaOSu(4.48g）を加え、室温で一
夜攪拌した。ジオキサンを留去した後、希塩酸で水層を
pH１とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を
酢酸エチルとエーテルで再結晶して濾取すると、Boc−
Ｄ−Ala−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl)(3)(6.90g）が
得られた。
N.M.R.(acetone-d6)，δ(ppm)：1.32(6H,d,J＝7Hz),1.4
0(9H,s),2.09-2.54(4H,m),3.88-4.72(3H,m),5.15(2H,
s),6.17(1H,d,J＝7Hz),7.37(5H,s),7.34-7.67(2H,m) 製造例43 (1)工程１ Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP-(D)-NHNHBoc(2)（1.50g）と
Ｎ−メチルモルホリン（0.32ml）との塩化メチレン（15
ml）溶液に-25℃でクロル炭酸イソブイル（0.375ml）を
加え、-15℃で30分間攪拌した後-45℃に冷却した。この
溶液にＢ−AlaOBzlのｐ−トルエンスルホン酸塩（1.075
g）とＮ−メチルモルホリン（0.34ml）の塩化メチレン
／ジメチルホルムアミド混合溶液（10ml／１ml）を加え
た。反応混合物を-15〜-10℃で１時間攪拌し、放置して
室温まで昇温させた後、濃縮した。濃縮液を酢酸エチル
（600ml）に加え、希塩酸、水（２回）、炭酸水素ナト
リウム希水溶液、水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると、Ｚ−(L)-Boc-
(D)-メゾ−DAP-(L)−β−AlaOBzl-(D)-NHNHBoc(2)（2.0
0g）が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.9(6H,m),3.1-3.5(2
H,m),3.7-4.1(2H,m),4.98(2H,s),5,06(2H,s),6.5-6.8(1
H,m),7.3(1H,m),7.95(1H,m),8.66(1H,broad s),9.53(1
H,broads) (2)工程２ 10％パラジウム−炭素（0.50g）の水（５ml）けん濁液
を、化合物(2)（1.95g）のメタノール（40ml）溶液に加
え、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を濃縮した。エタノールを加えて水と共沸し非晶状固
形物を得た。エーテルを加えて粉末化し、濾取すると、
Boc(D)メゾ−DAP-(L)−β−AlaOH-(D)-NHNHBoc(3)（1.2
5g）が得られた。
N.M.R.(D20)，δ(ppm)：1.0-2.2(6H,m),1.45(18H,s),2.
41(2H,t,J＝7Hz),3.47(2H,t,J＝7Hz),3.7-4.2(2H,m) 製造例43の工程１及び２と実質的に同様に処理すること
によって下記の化合物を製造した。
製造例44 (1)工程１ N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-2.5(10H,m),1.35(18H,
s),3.5-4.6(3H,m),4.97(2H,s),5.01(2H,s),5.07(2H,s),
6.6-6.8(1H,m),7.30(15H,s),7.7-8.8(2H,m) (2)工程２ N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：0.6-2.6(28H,m),3.5-4.4(3H,m) 製造例45 (1)工程１ N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.33(18H,s),1.25-2.00(9
H,m),3.66-4.50(3H,m),5.02(2H,s),5.11(2H,s),7.33(10
H,s) (2)工程２ N.M.R.(D2O)δ(ppm)：1.50(18H,s),1.15-2.15(9H,m),3.
83-4.33(3H,m) 製造例46 (1)工程１ I.R.(Nujol)：3270，1695(broad)，1640cm-1 (2)工程２ N.M.R.(D2O)δ(ppm)：1.2-2.2(6H,m),1.41(18H,s),2.93
and3.10(3H,a pair of singlets),3.5-4.5(4H,m) 製造例47 (1)工程１ N.M.R.(DMSO)，δ(ppm)：1.0-1.9(6H,m),1.37(18H,s),
2.8-3.2(2H,m),3.5-4.3(2H,m),4.3-4.8(1H,m),4.99(2H,
s),5.08(2H,s),6.4-6.8(1H,m),7.1(1H,m),7.15(5H,s),
7.28(10H,m),8.28(1H,broad d,J＝7Hz),8.4-8.8(1H,m),
9.50(1H,broad s) (2)工程２ N.M.R.(D2O)δ(ppm)：0.8-2.0(6H,m),1.53(18H,s),2.5-
4.2(5H,m),7.41(5H,s) 製造例48 (1)工程１ N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0-2.0(9H,m),1.42(18H,
s),3.7-4.7(3H,m),5.05(2H,s),5.15(2H,s),6.6-7.0(1H,
s),7.1-7.8(1H,m)7.38(10H,s),8.40(1H,broad s,J＝7H
z),8.5-8.9(1H,m),9.65(1H,broad s) (2)工程２ N.M.R.(CD3OD-D2O)，δ(ppm)：1.38(3H,d,J＝7Hz),1.44
(9H,s),1.46(9H,s),1.1-2.2(6H,m),3.8-4.3(3H,m) 製造例49 ジ−Ｚ−メゾDAP(1)（3.50g）の塩化メチレン（70ml）
冷溶液に、０℃で５塩化燐（3.50g）を加え、同温度で1
5分間攪拌し、室温まで戻ってから更に15分間攪拌し
た。反応混合物を更に50℃に加温して20分攪拌した。０
℃で20分放置した後、析出結晶を濾取し塩化メチレンで
洗浄すると、メゾDAP−Ｎ−カルボン酸無水物(2)（1.68
g）が得られた。
I.R.(Nujol)：3250，1840，1765cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-2.0(6H,m),4.43(2H,t,
J＝5Hz),9.06(2H,s) 製造例50 カルバジン酸第３級ブチル（1.58g）とオキザス酸水和
物（1.26g）をメタノール（７ml）に加えた冷混合物中
に、メゾDAP−Ｎ−カルボン酸無水物（1.23g）のシアン
化メチル（７ml）溶液を加え、０℃で10分攪拌した後、
シアン化メチル（７ml）を追加し、更に同温度で30分攪
拌した。析出結晶を濾取してシアン化メチルで洗浄する
と、メゾDAP−ジNHNHBocの修酸塩(2)（2.66g）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3600-2200，1720，1680，1610cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.47(18H,s),1.3,2.3(6H,m),4.
10(2H,t,J＝6Hz) 実施例51 製造例50と実質的に同様の方法によって、メゾDAP−Ｎ
−カルボン酸無水物(1)からメゾDAP−ジ−NHNHBocの塩
酸塩(2)が得られた。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.52(18H,s),1.95(6H,s),1.4-
2.3(6H,m),4.08(2H,t,J＝7Hz) 製造例52 (1)工程１ Ｚ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP(D)-NHNHBoc(1)（2.26g）を
トリフルオロ酢酸（６ml）に加え、室温で15分攪拌し
た。トリフルオロ酢酸を留去した後、油状残渣を0.1Ｎ
硫酸（42ml）に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に
過沃素酸ナトリウム（1.078g）の水（15ml）溶液を加
え、同温度で１時間攪拌した後、反応液の暗色が澄明に
なる迄亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液の
pHを7.0に調整した後、約10mlまで濃縮し、pHを2.0とし
た。これを多孔質非イオン性吸着樹脂HP-20（100ml）の
カラムクロマトグラフに展開し、水、次いで水性メタノ
ール（水：メタノール=３：２）で溶出した。後者の画
分から溶媒を留去すると、Ｚ−(L)−メゾDAP(2)（1.0
g）が白色結晶として得られた。mp〜245℃（分解）I.R.
(Nujol)：3500，3350，3200，〜2600(broad)，1690cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.16-2.0(6H,m),3.30(1H,b
road signal),3.90(1H,broad signal),5.00(2H,s),7.33
(5H,s) (2)工程２ Ｚ−(L)−メゾDAP(2)（1.50g）とトリエチルアミン（1.
0g）の水性ジオキサン（ジオキサン30mlと水20mlとの混
合物にBoc−Ｄ−Ala-OSu(3)（1.32g）を加え、室温で一
夜放置した。ジオキサンを留去し、残留水溶液を希塩酸
で酸性としてから酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去する
と、Boc−Ｄ−Ala-(D)−Ｚ−(L)−メゾDAP(4)（1.90g）
が白い泡状物として得られた。
I.R.(Nujol)：3300，1700，(broad)cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20-2.0(18H,m),3.70-4.4
0(3H,m),5.00(2H,s),7.37(5H,s) (3)工程３ Boc−Ｄ−Ala-(D)−Ｚ−(L)−メゾDAP(4)（4.1g）の酢
酸（40ml）溶液を10％パラジウム−炭素（0.40g）上で
水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させるとペース
ト状の残渣が得られた。トルエンを加え、次いで蒸発さ
せると、Boc−Ｄ−Ala-(D)−メゾDAP(5)（1.50g）が白
色粉末状で得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2600〜2400(broad)，1720，1600(b
road)cm-1 N.M.R.(D2，δ(ppm)：1.17〜2.0(18H,m),3.30(1H,broad
signal)，3.80〜4.30(2H,m) 製造例53 (1)工程１ 塩化メチレン（30ml）とジメチルホルムアミド（12ml）
の混液中にＤ−アラニン（2.89g）を加えたけん濁液
に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（30ml）を
追加し、室温で15時間攪拌すると澄明な溶液となった。
他方Ｎ−メチルモルホリン（3.03g）とクロル炭酸イソ
ブチル（4.10g）-15℃で40分攪拌してＺ−(L)-Boc-(D)
−メゾDAP-(D)-NHNHBoc(1)混合無水物を得、本品（13.4
5g）を塩化メチレン（140ml）に加えた液に、上記で得
たＤ−アラニントリメチルシリルエステルの溶液を-40
℃で一気に加えた。反応混合物を放置して０℃まで昇温
し、２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣
を水に溶解して希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後濃縮すると、白色粉末状のＺ−(L)-Boc-(D)−メゾDAP
-(D)-NHNHBoc-(L)−Ｄ−AlaOH(2)（12.25g）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400(broad)，1720-1640(bro
ad)cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20-2.00(27H,m),3.70-4.
40(3H,m),5.00(2H,s),7.36(5H,s) (2)工程２ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc
−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)（14.60ｇ）をトリフルオロ酢
酸（20ml）に溶解し、室温で15分攪拌した。トリフルオ
ロ酢酸を留去し、油状残渣を１Ｎ硫酸（25ml）と水（30
ml）の混合液に溶解した。氷浴中でこの液を過沃素酸ナ
トリウム（5.60ｇ）の水（20ml）溶液で処理し、同温度
で１時間保持した。反応液が澄明になるまで亜硫酸水素
ナトリウム水溶液で処理し、多孔質非イオン性吸着樹脂
HP−20(300ml)のクロマトグラフに展開し、水、次いで
水性メタノール（メタノール：水＝１：２）で溶出し
た。後者の画分を濃縮すると、結晶状のＺ−（Ｌ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（6.80ｇ）、mp〜150゜C
（分解）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400（broad），1720(should
er)，1700，1640cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(3H,d,J＝7Hz)，1.10-
2.30(6H,m)，3.43(1H,broad s)，3.80-4.50(2H,m)，5.1
0(2H,m)，7.40(5H,s) (3)工程３ Ｚ−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)(5.70g)と
トリエチルアミン（4.50ｇ）の水（50ml）との混合物
に、２−第３級ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−
フェニルアセトニトリル（3.55ｇ）のアセトン（50ml）
溶液を加え、室温で１時間攪拌した。同温度で一夜放置
した後、反応混合物を濃縮し、残留水性液を酢酸エチル
で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を留去すると、白色泡状のＺ−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(4)（6.0ｇ）が得
られた。
I.R.(Nujo1)：3300，2600-2400，1720-162-(broad)cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-2.0(18H,m)，3.70-4.
3(3H,m)，5.10(2H,s)，7.40(5H,s) (4)工程４ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
H(4)（5.80ｇ）を酢酸（60ml）に溶解し、10％パラジウ
ム−炭素（0.50ｇ）上で水素化した。触媒を濾去し、濾
液を蒸発させると油状残渣が得られ、これを水（30ml）
に溶解した後、多孔質非イオン性吸着樹脂HP−20（150m
l）のカラムクロマトグラフに展開し、水、次いでメタ
ノール／水混液（３／７）で溶出した。後者の画分を集
めて溶媒を留去すると、Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）
−Ｄ−AlaOH(5)の白色粉末（3.80ｇ）が得られた。
I.R.(Nujo1)：3250，2600-2400(broad)，1720(shoulde
r)，1670cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.20-2.20(18H,m)，4.00(2H,t,
J＝7hz),4.30(1H,q,J＝7Hz) 製造例54 (1)工程１ 製造例27と実質的に同様の方法により、Ｚ−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH
(1)からＺ−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(2)、mp〜
210゜C（分解）を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400(shoulder)，1710(shoul
der)，1680，1640cm-1 N,M,R,(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.10-2.20(6H,m)，3.30(1
H,m)，3.65(2H,d,J＝7Hz)，4.00(1H,m)，5.00(2H,s)，
7.30(5H,s) (2)工程２ 製造例５−１と実質的に同様の方法によりＺ−（Ｌ）−
メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(2)から、Ｚ−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-2.30(15H,m)，3.80(2
H,d,J＝7Hz)，3.80-4.3(2H,m)，5.05(2H,s)，7.40(5H,
s) (3)工程３ 製造例20と実質的に同様の方法により、Ｚ−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)からBoc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400(broad)，1680(broad)cm
-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.10-2.20(15H,m)，3.86(2H,
s)，3.80-4.20(2H,m) 製造例55 (1)工程１ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc
(1)（5.72ｇ）とＮ−メチルモルホリン（1.18ｇ）の塩
化メチレン（60ml）溶液に、クロル炭酸イソブチル（1.
60ｇ）を-10〜-15゜Cで加え、同温度で１間時間攪拌し
た。反応混合物にグリシントリメチルシルエステル（0.
96ｇ）の溶液（グレシン0.96ｇ、ジメチルホルムアミド
およびビス（トリメチルシリル）アセトアミドを塩化メ
チレン10ml中で一夜室温で攪拌し製造したもの）を加
え、-10〜-15゜Cで1.5時間攪拌した。塩化メチレンを減
圧留去し、残渣を、酢酸エチル（60ml）と2.5％塩酸の
混液に溶解した。有機層を2.5％塩酸（50ml）と水（50m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチル（10ml）とイソプロピルエ
ーテル（120ml）で順次処理して固化した後、沈殿を濾
取してイソプロピルエーテルで洗浄すると、Ｚ−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−G
lyOH(2)（6.1ｇ）が得られた。
N.M.R.(CDCL3)，δ(ppm)：1.43(18H,s)，1.3-2.1(6H,
m)，3.9-4.5(4H,m)，5.10(2H,S)，6.2-6.4(4H,m)，7.10
(1H,broad s)，7.33(5H,S)，8.95(1H,broad s) (2)工程２ 製造例20と実質的に同様の方法に従ってBoc(D)−メゾDA
P(L)GlyOH−（Ｄ）−NHNHBoc(3)を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.60(9H,s)，1.63(9H,s)，1.
7-2.0(6H,m)，3.92(2H,s)，3.8-4.1(2H,m) 製造例56 製造例22と実質的に同様の方法に従ってＬ−Ala−Ｄ−A
sp(OH)OBzl(2)とアセチル−Ｄ−ラクチルクロライド(1)
から、Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−Ｄ−Asp(OH)OBzlを得
た。mp109〜111゜C（分解） I.R.(Nujol)：3400，3300，1740，1720，1670，1550，1
520cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H,d,J＝7Hz)，1.45(3
H,d,J＝7Hz)，2.15(3H,s)，3.00(2H,m)，4.4-5.4(3H,
m)，5.20(2H,s)，7.16(1H,d,J＝8Hz)，7.33(5H,s)，7.6
02H,d,J＝8Hz)，8.56(1H,s) 製造例57 Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ
−AlaOH(1)（14.60ｇ）を、アセトン（60ml）と水（60m
l）の混液中に溶解し、炭酸水素ナトリウムでpH8.0と
し、攪拌及び冷却した後、クロル炭酸ベンジル（5.30
ｇ）を加えた。同温度で１時間反応を行ない、減圧下に
アセトンを留去して得られる水性残渣を１Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると、Ｚ−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−
Ｄ−AlaOH(2)（14.60ｇ）が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0-2.0(27H,m)，3.70-4.5
0(3H,m)，5.03(2H,s)，6.70(1H,d,J＝7Hz)，7.20(1H,br
oad)，7.33(5H,s)，8.10(1H,d,J＝7Hz)，8.63(1H,s)，
9.63(1H,s) 製造例58 メゾDAPのＮ−カルボン酸無水物(1)（17.0ｇ）のアセト
ニトリル（130ml）溶液を10゜Cに冷却し、カルバジン酸
ベンジル（24.0ｇ）の酢酸（80ml）溶液を加えた。この
混合物を同温度で30分攪拌し、反応混合物を濃縮して残
渣にエーテルを加えて粉末にすると、メゾDAP−ジ−NHN
HZ・ジ酢酸塩(2)（40.3ｇ）、mp65〜70゜Cが得られた。
IR(Nujol)：3600-2200，1700cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.5-1.9(6H,m)，1.92(6H,S)，3.70
(2H,t,J＝5Hz)，5.13(4H,s)，7.38(10H,s) メゾDAP−ジ−NHNHZの酢酸塩を水に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で中和して得られる油状物を水で再結
晶すると、メゾDAP−ジ−NHNHZ、mp93〜95゜Cが得られ
た。
I.R.(Nujol)：3260，1750，1720，1660cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.5-1.8(6H,m)，3.30(2H,m)，5.13
(4H,s)，7.35(10H,s) 製造例59 メゾDAP−ジ−NHNHZ(1)（40.2ｇ）を水（1.2）とアセ
トニトリル（0.6）の混液に溶解してなる溶液を、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5とし、豚の腎臓から
得たロイシンアミノペプチダーゼ（ベーリンガー・マン
ハイム GmbH：20mg）を加えた。この反応混合物を37゜C
で６時間振とうし、メタノールを留去した後、水層を酢
酸エチルで洗浄し、約200mlまで濃縮した。濃縮液をHP
−20樹脂のカラム（800ml）に展開し、水洗後50％水性
メタノールで溶出した。溶出液を蒸発させ、残渣にエー
テルを加えて固化し粉末にすると、メゾDAP−（Ｄ）−N
HNHZ(2)（15.0ｇ）、mp205〜209゜C（分解）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3600-2200，1720，1640，1580cm-1 N.M.R.(CD30D)，δ：1.4-2.1(6H.m)，3.502H,m)，5.27
(2H,s)，7.40(5H,s) 製造例60 メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ（1.40ｇ）を塩化メチレン（30
ml）けん濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（６ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を-1
5゜Cに冷却し、クロル炭酸ベンジル（2.00ｇ）を加え
た。同温度で１時間攪拌した後、酢酸エチル（100ml）
と2.5％塩酸（50ml）の混液中に注いだ。有機層を分離
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をクロ
ロホルムで再結晶すると、ジ−Ｚ−メゾDAP−（Ｄ）−N
HNHZ(2)（2.20ｇ）を、mp139〜141゜Cが得られた。
I.R.(Nujol)：3300，1740，1720，1695，1660cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.40-2.0(6H,m)，4.10(2H,m)，5.1
0(6H,s)，7.33(15H,s) 製造例61 ジ−Ｚ−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(1)（0.40ｇ）を塩化
チオニル（4ml）を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を
留去すると、油状のＺ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHN
HZ−（Ｌ）−Ｎ−カルボン酸無水物(2)が得られた。
I.R.(CH2Cl2)：3400，3270，1850，1780，1700cm-1 製造例62 製造例60で述べた様にジ−Ｚ−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ
（0.40ｇ）から得られたＺ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）
−NHNHZ−（Ｌ）−Ｎ−カルボン酸無水物(1)を酢酸（4m
l）と１Ｎ塩酸（２ml）の混液に溶解し、室温で６時間
攪拌した。次いで濃縮し、残渣を水（３ml）に溶解した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結
晶状物を濾取水洗すると、Ｎ−（Ｄ）−メゾDAP（Ｄ）
−NHNHZ(2)（0.25ｇ）、mp205〜209゜C（分解）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3300，1715，1690，1665，1605cm-1 N.M.R.(CF3COOH)，δ：1.6-2.5(6H,m)，4.43(2H,m)，5.
20(2H,s)，5.25(2H,s)，7.38(10H,s) 製造例63 グリシン（80mg）と炭酸ナトリウム（200mg）を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（１ml）と水（５ml）の混液に加
えた混合物を-5゜Cに冷却し、他方ジ−Ｚ−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHZ(1)（602mg）から得たＺ−（Ｄ）−メゾD
AP−（Ｄ）−NHNHZ−（Ｌ）−Ｎ−カルボン酸無水物の
アセトニトリル（５ml）溶液を上記冷却液に加えた。こ
の混合物を同温度で２時間、室温で一夜夫々攪拌した。
水層を分離し、有機層を２％食塩水で抽出した。水性の
層を合わせ、１Ｎ塩酸で中和した。析出結晶を濾取水洗
すると、Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ−（Ｌ）
−GlyOH(2)（120mg）、mp204〜207゜C（分解）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3600-2200，3250，1720，1700，1690，16
60cm-1 N.M.R.(CF3CO2H)，δ：1.5-2.5(6H,m)，4.0-4.6(4H,
m)，5.30(4H,s)，7.38(10H,s) 製造例64 フェニルヒドラジン（4.30ｇ）の酢酸（10ml）溶液を10
゜Cに冷却し、メゾDAP−Ｎ−カルボン酸無水物（4.80
ｇ）のアセトニトリル（35ml）溶液を加えた。この混合
物を同温度で１時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣をエ
ーテルで処理すると、メゾDAP−ジ−NHNHC6H5（酢酸
塩）の粉末(2)（10.10ｇ）が得られた。
水（300ml）とメタノール（150ml）の混液に化合物(2)
を溶解し、pH8.5とした。この溶液を豚の腎臓から得た
ロイシンアミノペプチダーゼ（５mg）で37゜Cにおいて５
時間処理した。メタノールを留去した後、残った水層を
酢酸エチルで洗浄し、約100mlまで濃縮した。濃縮液をH
P−20樹脂（200ml）のカラムクロマトグラフに展開し、
50％水性メタノールで溶出した。溶出液を蒸発させる
と、メゾDAP−（Ｄ）−NHNHC6H5(3)（2.50ｇ）が得られ
た。
I.R.(Nujol)：3600-2200，1640，1600cm-1 N.M.R.(CF3CO2H)，δ：1.9-2.6(6H)，4.0-4.5(2H,m)，
7.43(5H,s) 製造例65 メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(1)（3.38ｇ）と塩化第２銅２
水和物（853mg）の0.25Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50m
l）との混合物を０゜Cに冷却し、無水炭酸ｔブチル（2.8
3ｇ）を加えた。混合物を同温度で２時間攪拌し、この
間１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって反応混合物のpH
を9.5〜10.0の間に維持した。反応液に10分間硫化水素
ガスを通し、析出物を濾去した。濾液のpHを１Ｎ塩酸で
pH５とし、酢酸エチルで洗浄した。水層を約10mlまで濃
縮し、５゜Cで一夜放置した。析出した結晶状物を濾取し
水洗すると、Boc−（Ｌ）−メゾDAP−(D)NHNHZ(2)（2.9
2ｇ）、mp201〜203゜C（分解）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，3280，1725，1700cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.40(9H,s)，1.3-2.16H,m)，3.8-
4.1(2H,m)，5.17(2H,s)，7.38(5H,s) 製造例66 (1)工程１ 塩化メチレン（50ml）、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（5.60ｇ）及びジメチルホルムアミド（６ml）
の混合物中に、Ｚ−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−AlaOH
(1)（1.80ｇ）をけん濁させ、室温で４時間攪拌した
後、トリフルオロ酢酸無水物（1.0ｇ）で処理し、更に
１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状残
渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去すると、Ｚ−
（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)
が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H,d,J＝7Hz)，1.10-
2.0(6H,m)，3.90-4.30(3H,m)，5.03(2H,s)，7.33(5H,
s)，8.18(1H,d,J＝7Hz)，9.55(1H,d,J＝7Hz) (2)工程２ 製造例25と実質的に同様の方法に従って、化合物(2)か
らTfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)を得
た。
I.R.((Nujol)：3250，2600-2400(broad)，1700,1670cm
-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.33(3H,d,J＝7Hz)，1.20-2.20
(6H,m)，3.83-4.43(3H,m) 製造例67 (1)工程１ 製造例66の工程１と実質的に同様の方法に従って、化合
物(1)からＺ−（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）
−GlyOH(2)を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.10-2.10(6H,m)，3.73(2
H,d,J=7Hz)，3.90-4.50(2H,m)，5.06(2H,s)，7.33(5H,
s)，7.0-7.30(1H,broad)，8.13(1H,t,J＝7Hz)，9.56(1
H,d,J＝7HZ) (2)工程２ 製造例25と実質的に同様の方法に従って化合物(2)からT
fa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3250(shoulder)，2600-2300(broad)，172
0(shoulder)，1700，1680(shoulder)，1210，1150cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.20-2.20(6H,m)，3.90(2H,
s)，4.00-4.50(2H,m) 製造例68 塩化メチレン（50ml）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（4.10ｇ）の混合物にＤ−Glu(α-OBzl)(1)
（4.74ｇ）を加え、澄明液が得られるまで攪拌した後、
ｎ−カプリル酸クロライド（3.17ｇ）を滴下した。室温
で１時間反応させ、溶媒を留去すると油状残渣が得ら
れ、これに水を加えた。酢酸エチルで抽出を行ない、抽
出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、更に溶媒を留
去すると結晶状残渣（7.10ｇ）が得られた。これをジイ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、ｎ−オクタノイ
ル−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)（6.0ｇ）が得られた。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.87(3H,t,J＝7Hz)，1.0-2.6
0(16H,m)，4.50-5.10(1H,m)，5.20(2H,s)，6.35(1H,d,J
＝7Hz)，7.405H,s)，9.90(1H,broad s) 製造例68と実質的に同様の方法によって下記の化合物を
得た。
製造例69 ｎ−ヘプタノイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.86(3H,t,J＝7Hz)，1.0-2.6
0(14H,m)，4.50-5.10(1H,m)，5.16(2H,s)，6.45(1H,d,J
＝7Hz)，7.35(5H,s)，10.00(1H,s) 製造例70 フェノキシアセチル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.80-2.56(4H,m)，4.50(2H,
s)，4.50-5.10(1H,m)，5.20(2H,s)，6.80-7.20(5H,m)，
7.35(5H,s)，9.40(1N,broad s) 製造例71 Ｄ−アセチルマンデリル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(CDCL3)，δ(ppm)：1.90-2.50(4H,m)，2.10(3H,
s)，4.20-4.80(1H,m)，5.10(2H,s)，6.00(1H,s)，7.20-
7.50(10H,m) 製造例72 ｎ−ヘキサノイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.90(3H,t,J＝7Hz)， 1.0-2.70(2H,m)，4.50-5.0(1H,m)，5.17(2H,s)，6.50(1
H,d,J＝7Hz)，7.37(5H,s)，10.60(1H,s) 製造例73 Ｎ−フェニルカルバモイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-2.50(4H,m)，4.15-4.
60(1H,m)，5.13(2H,s)，6.57(1H,d,J＝8Hz)，6.70-7.60
(10H,m)，8.50(1H,s) 製造例74 Ｏ−ベンジルサリチロイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.83-2.30(26H,m)，2.83(2H,
broad s)，4.70-5.0(1H,m)，5.13(2H,s)，5.20(2H,s)，
7.0-7.68(14H,m) 製造例75 Ｄ−Lac(OAc)−Ｄ−Glu(OH)OBzlジシクロヘキシルアミ
ン塩 N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.80-2.40(26H,m)，1.43(3H,
d,J＝7Hz)，2.10(3H,s)，2.90(2H,broad s)，4.40(1H,
q,J＝7Hz)，5.17((2H,s)，5.17(1H,q,J＝7Hz)，7.40(5
H,s)，7.90(1H,d,J＝7Hz)，9.10(1H,s) 製造例76 ニコチノイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.83-2.67(4H,m)，4.40-4.
85(1H,m)，5.20(2H,s)，7.40(5H,s)，7・50-7.70(1H,
m)，8.10-8.401H,m)，8.67-9.20(3H,m) 製造例77 ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（2.4ml）と塩
化メチレン（25ml）の混合物にBoc−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHZ(1)（1.0ｇ）を加え、室温で２時間攪拌
した後15゜Cまで冷却し、クロル炭酸ベンジル（505mg）
を追加した。
反応混合物を室温で１時間攪拌し、約５mlまで濃縮し
た。濃縮液に酢酸エチル（30ml）と２％塩酸（10ml）を
加えた。酢酸エチル層を分離して水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣を
イソプロピルエーテルで処理し固形化すると、Boc−
（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(2)（0.6
0ｇ）が得られた。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.43(9H,s)，1.3-2.1(6H,
m)，3.9-4.3(2H,m)，5.08(2H,s)，5.13(2H,s)，7.32(10
H,s) 製造例78 Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(1)
（500mg）をトリフルオロ酢酸（５ml）に溶解し、室温
で15分攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣
を水（３ml）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和した。生成した結晶を濾取し水洗すると、Ｚ−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(2)（280mg）が得ら
れ、本品は、製造例62で得たものと同定した。
製造例79 50％水性ジオキサン（20ml）にＺ−（Ｄ）−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHZ(1)（500mg）とトリエチルアミン（250m
g）を加えた。無水炭酸ｔ級ブチル（300mg）を追加して
室温で３時間攪拌し、溶媒を留去した。残った水性液を
５％塩酸でpH３とし、酢酸エチル（30ml）で抽出した。
酢酸エチル層を分離し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に酢酸エチルを留去し、残渣をイソプロピ
ルエーテルで処理すると、粉末状のBoc−（Ｌ）−Ｚ−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHZ(2)（0.47ｇ）が得ら
れ、製造例77で得た化合物と同定した。
製造例80 (1)工程１ 製造例43の工程１と実質的に同様の方法によって、化合
物(1)からＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）
−NHNHBoc−（Ｌ）−γ−AbuOBzl(2)を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.90-2.0(26H,m)，2.3(2H,
m)，2.9-3.4(2H,m)，3.6-4.2(2H,m)，5.02(2H,s)，5.09
(2H,s)，6.7(1H,m)，7.2(1H,m)，7.35(10H,s)，7.80(1
H,m)，8.65(1H,m)，9.58(1H,broad S) (2)工程２ 製造例43の工程２と実質的に同様の方法に従って化合物
(2)からBoc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−γ−AbuOH(3)を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.0-2.6(10H,m)，3.28(2H,t,J=
6.5Hz)，3.7-4.3(2H.m) 製造例81 (1)工程１ 製造例43の工程１と実質的に同様の方法従って化合物
(1)からＺ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−N
HNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−LeuOH(2)を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.6-2.0(33H,m)，3.6-4.6
(3H,m)，5.01(2H,s)，5.10(2H,s)，6.7(1H,m)，7.2(1H,
m)，7.34(10H,s)，8.1-8.9(2H,m)，9.57(1H,broad s) (2)工程２ 製造例43の工程２と実質的に同様の方法に従って化合物
(2)からBoc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBOC−
（Ｌ）−Ｄ−LeuOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：1680(broad)and1540(broad)cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.0(6H,m)，1.50(18H,s)，1.
2-2.3(9H,m)，3.6-4.6(3H,m) 製造例82 製造例56と実質的に同様の方法に従って化合物(1)、(2)
からヘプタノイル−β−Ｄ−Asp(OH)OBzl(3)を得た。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.7-1.0(3H,m)，1.0-2.0(8H,
m)，2.95(t,2H,4Hz)，4.90(t,t,1H,4Hz,8Hz)，5.14(2H,
s)，6.72(1H,8Hz)，7.25(5H,s)，10.00(1H,s) 製造例83 製造例56と実質的に同様の方法に従って化合物(1)と(2)
からヘプタノイル−δ−Ｄ−Aad(OH)OBzl(3)を得た。
（ジシクロヘキシルアミン塩として） N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：0.7-1.1(3H,m)，1.1-2.5(34
H,m)，2.5-3.1(2H,m)，4.3-4.8(1H,m)，5.13(2H,s)，6.
60(1H,d,J＝8Hz)，7.33(5H,s)，8.50(3H,s) 製造例84 製造例56と実質的に同様の方法に従って化合物(1)と(2)
からマンデリル(OAc)−δ−Ｄ−Aad(OH)OBzl(3)を得
た。
N.M.R.(CDCl3)，δ(ppm)：1.5-2.0(4H,m)，2.13(3H,
s)，2.0-2.5(2H,m)，4.4-4.8(1H,m)，5.13(2H,s)，6.07
(1H,s)，6.7-7.0(1H,m)，7.33(10H,s)，9.33(1H,broad
s) 製造例85 Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OH)OBzl(1)（942mg）を塩化メチレン
（40ml）にけん濁し、攪拌しながらビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（1.20ｇ）を加えた。得られた溶液
を室温下ステアリン酸クロライド（900mg）で処理し、
１時間放置した。溶媒を留去して得られる油状残渣を水
で処理すると白色固体が得られた。これを濾取し水洗後
硫酸マグネシウムで処理すると、ステアロイル−Ｌ−Al
a−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)（1.60ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2700-2500(broad)，1720，1710，1
660(sh)，1640cm-1 N.M.R.(Pyridine-d5)，δ：0.90(3H,m)，1.0-3.0(36H,
m)，1.55(3H,d,J=7Hz)，4.90-5.40(2H,m)，5.23(2H,s) 製造例86 ステアロイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OH)OBzl(1)とＮ−ヒ
ドロキシこはく酸イミド（280mg）をテトラヒドロフラ
ン（50ml）に溶解し、これにＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
カルボジイミド（500ng）を氷冷下に加え、冷蔵庫に一
夜放置した。析出物を濾去し、濾液を蒸発乾燥させると
白色固形物が得られ、イソプロパノールとイソプロピル
エーテルの混液から再結晶すると、ステアロイル−Ｌ−
Ala−Ｄ−Glu(α-OBzl)OSu(2)（1.45ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，1805，1780，1740，1660(sh)，164
0cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.87(3H,m)，1.0-2.90(39H,m)，2.
80(4H,s)，4.20-4.80(2H,m)，5.17(2H,s)，6.20(1H,d,J
=7Hz)，7.37(5H,s) 製造例87 製造例85と実質的に同様の方法に従って、２−ヘキサデ
シルオクタデカノイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Clu(OH)OBzlを得
た。
I.R.(Nujol)：3300(sh)，3280，1740(broad)，1640(s
h)，1625cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.83-2.67(73H.m)，4.33-5.00(2H,
m)，5.15(2H,s)，6.42(2H,d,J=8Hz)，7.16(5H,s) 製造例88 製造例86と実質的に同様の方法に従って２−ヘキサデシ
ルオクタデカノイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(α-OBzl)(γ-O
Su)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1810，1780，1740，1650(sh)，163
5cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.67-2.83(73H,m)，2.80(4H,s)，
4.40-4.86(2H,m)，5.16(2H,s)，6.60(2H,d,J＝7Hz)，7.
16(5H,s) 製造例89 製造例85と実質的に同様の方法に従って、ステアロイル
−Ｄ−Glu(OH)OBzlを得た。
I.R.(Nujol)：3300，1750，1710，1650cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.87(3H,m)，1.0-2.70(34H,m)，4.
50-5.00(1H,m)，5.17(2H,s)，6.33(1H,d,J＝8Hz)，7.33
(5H,s)，10.30(1H,s) 製造例90 製造例86と実質的に同様の方法に従って、ステアロイル
−Ｄ−Glu(α-OBzl)OSuを得た。
I.R.(Nujol)：3300，1810，1780，1740，1650cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.87(3H,m)，1.0-2.80(36H,m)，2.
76(4H,s)，4.50-5.00(1H,m)，5.16(2H,s)，6.32(1H,d,J
＝8Hz)，7.33(5H,s) 製造例91 製造例85と実質的に同様の方法に従って、２−ヘキサデ
シルオクタノイル−Ｄ−Glu(OH)OBzlを得た。
I.R.(Nujol)：3280，1740，1710，1640cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.83-2.63(70H,m)，4.33-5.00(1H,
m)，5.15(2H,s)，6.20(1H,d,J＝7Hz)，7.30(5H,s) 製造例92 製造例86と実質的に同様の方法に従って、２−ヘキサデ
シルオクタノイル−Ｄ−Glu(α-OBzl)OSuを得た。
I.R.(Nujol)：3300，1810，1780，1745，1640cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.83-2.83(71H,m)，2.80(4H,s)，
4.50-5.00(1H,m)，6.20(1H,d,J＝7Hz)，7.35(5H,s) 製造例93 製造例85と実質的に同様の方法に従って、２−ドコシル
テトラコサノイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OH)OBzlを得た。
I.R.(Nujol)：3270，1740，1640(sh)，1625cm-1 N.M.R.CDCl3)，δ：0.67-2.50(98H,m)，4.40-4.80(2H,
m)，5.10(2H,s)，6.16-6.40(2H,m)，7.28(5H,s) 製造例94 製造例86と実質的に同様の方法に従って、２−ドコシル
テトラコサノイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(α-OBzl)OSuを得
た。
I.R.(Nujol)：3300，1815，1780，1750，1650(sh)，164
0cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.67-3.00(98H,m)，2.76(4H,s)，
4.40-4.83(2H,m)，5.13(2H,a)，6.13(2H,d,J＝7Hz)，7.
30(5H,s) 製造例95 製造例85と実質的に同様の方法に従って、２−ドコシル
テトラコサノイル−Ｄ−Glu(OH)OBzlを得た。
I.R.(Nujol)：3250，2600(broad sh)，1740，1710，164
5cm-1 N.M.R.(CDCl3)：0.67-2.83(95H,m)，4.50-5.00(1H,m)，
5.20(2H,s)，6.20(1H,d,J＝7Hz)，7.36(5H,s) 製造例96 製造例86と実質的に同様の方法に従って、２−ドコシル
テトラコサノイル−Ｄ−Glu(α-OBzl)OSuを得た。
I.R.(Nujol)：3300，1810，1780，1740，1640cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.68-2.87(96H,m)，2.87(4H,s)，
4.50-5.00(1H,m)，5.20(2H,s)，6.25(1H,d,J＝7Hz)，7.
36(5H,s) 製造例97 Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc
(1)（2.16ｇ）とＮ−メチルモルホリン（404mg）を塩化
メチレン（40ml）に溶解させた溶液に、-10〜-15゜Cでク
ロル炭酸イソブチルを加え、室温で30分攪拌した。
他方Ｄ−AlaOEt塩酸塩（614mg）とＮ−メチルモルホリ
ン（404mg）を室温下塩化メチレン中で10分攪拌してＤ
−AlaOEt溶液を得、これに上記の混合物を加えた。得ら
れた混合物を-10〜-15゜Cで1.5時間攪拌し、塩化メチレ
ンを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（100ml）と2.5％
塩酸（50ml）の混液に溶解し、有機層を水（50ml）及び
２％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、更に溶媒を留去した。残渣をエーテ
ルで再結晶させると、Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾD
AP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOEt−（Ｄ）−NHNHBoc(2)（2.2
ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，3230，1720，1705，1675，1645，1
630cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.45(18H,s)，1.2-2.20(12H,m)，
4.0-4.6(5H,m)，5.13(2H,s)，7.37(10H,s) 製造例98 製造例97と実質的に同様の方法に従って、Boc−（Ｌ）
−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOEt−（Ｄ）−NHN
HBoc(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3270，1670(broad)，1240，1160，1040，
1020，860cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.28(3H,t,J＝7Hz)，1.48(18H,
s)，1.4-2.0(6H,m)，3.98(2H,s)，4.20(2H,q,J＝7Hz)，
3.9-4.2(1H,m)，5.10(2H,s)，7.35(5H,s) 製造例99 製造例97と実質的に同様の方法に従って、Boc−（Ｌ）
−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOMe−（Ｄ）−NHN
HBoc(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，3230，1730，1710，1680，1650，1
630cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.47(18H,s)，1.4-2.0(6H,s)，3.6
8(3H,s)，3.94(2H,s)，3.9-4.3(2H,m)，5.04(2H,s)，7.
30(5H,s) 製造例100 製造例97と実質的に同様の方法に従って、Boc−（Ｌ）
−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe−（Ｄ）
−NHNHBoc(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，3230，1725，1705，1680，1645，1
630cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.33(3H,d,J＝7Hz)，1.48(18H,
s)，1.4-2.1(6H,m)，3.67(3H,s)，3.8-4.3(2H,m)，4.35
(1H,q,J＝7Hz)，5.02(2H,s)，7.30(5H,s) 製造例101 製造例97と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−（Ｌ）−
Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−AlaOEt−（Ｄ）−NHNH
Boc(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，3220(schoulder)，1735，1710，16
80，1645，1630cm-1 N.M.R.(CD30D)，δ：1.23(3H,t,J＝7Hz)，1.37(2H,d,J
＝7Hz)，1.40(9H,s)，1.4-2.0(6H,m)，3.9-4.6(5H,m)，
5.10(2H,s)，7.33(5H,s) 製造例102 Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
Et−（Ｄ）−NHNHBoc(1)（0.5ｇ）をトリフルオロ酢酸
（５ml）に加え、室温で30分攪拌した。トリフルオロ酢
酸を留去した後、残渣をエタノール（10ml）に溶解し、
０゜Cに冷却した。この溶液にＮ−ブロモこはく酸イミド
（420mg）を加え、０゜Cで10分攪拌した。エタノールを
減圧留去し、残渣を水（10ml）に加えた。これを０゜Cに
冷却して亜硫酸水素ナトリウムを加え、過剰の試薬を分
解した。炭酸水素ナトリウムで中和してpH8.0とし、酢
酸エチル（30ml）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、酢酸エチル（４ml）に２Ｎ塩酸を加えたも
のを抽出液に加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をエ
ーテルで再結晶すると、Ｚ−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）
−Ｄ−AlaOEt−（Ｄ）−OEt塩酸塩(2)（280mg）が得ら
れた。
I.R.(Nujol)：3280，1730，1690，1650cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.23(3H,t,J＝7Hz)，1.30(3H,t,J
＝7Hz)，1.35(3H,d,J＝7Hz)，1.5-2.1(6H,m)，3.9-4.6
(7H,m)，5.10(2H,s)，7.32(5H,s) 製造例103 製造例102と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−（Ｄ）
−メゾ−DAP−（Ｌ）−GlyOMe−（Ｄ）−OMe塩酸塩(3)
を得た。
I.R.(CHCl3)，1745，1720，1680cm-1 製造例104 製造例102と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOEt−（Ｄ）−OEt塩酸塩
(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1725，1680，1655cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.1-2.0(15H,m)，3.9-4.5(7H,m)，
5.08(2H,s)，7.32(5H,s) 製造例105 製造例102と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOMeの塩酸塩(2)を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ：1.42(3H,d,J＝7Hz)，1.4-2.0(6H,
m)，3.72(6H,s)，3.95(1H,t,J＝6Hz)，4.23(1H,t,J＝6H
z)，4.47(1H,q,J＝7Hz)，5.10(1H,s)，7.38(5H,s) 製造例106 ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（15ml）と塩化
メチレン（60ml）の混液にBoc−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHBoc(1)（6.08ｇ）を加え、室温で１時間攪
拌した後０゜Cに冷却し、クロル炭酸ベンジル（5.1ｇ）
を加えた。これを室温で１時間攪拌し、塩化メチレンを
留去した後、残留物を酢酸エチル（60ml）と2.5％塩酸
（50ml）の混液中に注いだ。有機層を分離し、塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え
て固形化すると、Boc−（Ｌ）−Ｚ−（Ｄ）−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHBoc(2)（5.4ｇ）が得られた。
N.M.R.(CD3OD)，δ：1.43(18H,s)，1.42-2.0(6H,m)，3.
9-4.3(2H,m)，5.08(2H,s)，7.32(5H,s) I.R.(Nujol)：3270，3100-2200，1690，1370，1240，11
60，1050，1020cm-1 製造例107 製造例106と実質的に同様の方法に従って、ジ−Ｚ−メ
ゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOEt−（Ｄ）−OEt(2)を得た。
［α］Ｄ＝+16.3゜(C＝1,MeOH） I.R.(Nujol)：3300，1740(schoulder)，1730，1685，16
50cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.20(6H,t,J＝7Hz)，1.37(3H,d,J
＝7Hz)，1.4-2.0(6H,m)，4.0-4.5(7H,m)，5.10(4H,s)，
7.33(10H,s) 製造例108 製造例107と実質的に同様の方法に従って、ジ−Ｚ−メ
ゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOEt−（Ｄ）−OEt(2)を得、製
造例107で得た化合物と同定した。
製造例109 製造例106と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP(2)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600(broad,sh)，1750-1650(broa
d)cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ：1.20-2.0(15H,m)，3.63-4.16(2
H,m)，5.06(2H,s)，6.93(1H,d,J＝8Hz)，7.33(5H,s) 製造例110 製造例85と実質的に同様の方法に従って、Ｏ−アセチル
ベンジロイル−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)を得た。
N.M.R.(CDCl3)，δ：2.16(3H,s)，1.9-2.5(4H,m)，4.5-
4.9(1H,m)，5.16(2H,s)，7.03(1H,d,J＝8Hz)，7.1-7.7
(15H,m)，9.55(1H,s) I.R.(film)：1730，1680，1510，1210，1025，750，695
cm-1 製造例111 製造例85と実質的に同様の方法に従って、ジフェニルア
セチル−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)を得た。
N.M.R.(CDCl3)δ：1.7-2.5(4H,m)，4.5-4.9(1H,m)，4.9
5(1H,s)，5.10(2H,s)，6.37(1H,d,J＝8Hz)，7.23(10H,
s)，7.30(5H,s)，9.40(1H,s) I.R.(DHCl3)：3400，1730，1710，1670，1490cm-1 製造例112 製造例85と実質的に同様の方法に従って、シンナモイル
−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)を得た。
N.M.R.(CDCl3)，δ：1.9-2.7(4H,m)，4.7-5.0(1H,m)，
5.17(2H,s)，6.43(1H,d,J＝16Hz)，6.74(1H,d,J＝8H
z)，7.30(10H,s)，7.63(1H,d,J＝16Hz)，10.07(1H,s) I.R.(Nujol)：3300，1735，1690，1650，1620，1525，1
280，1205，975，750，695cm-1 製造例113 製造例85と実質的に同様の方法に従って、アダマンタン
−１−カルボニル−Ｄ−Glu(OH)OBzl(2)を得た。
N.M.R.(CDCl3)，δ：1.5-2.6(19H,m)，4.5-4.9(1H,m)，
5.16(2H,s)，6.52(1H,d,J＝8Hz)，7.33(5H,s)，9.80(1
H,s) I.R.(film)：4300，1730，1710，1630，1520，1210cm-1 製造例114 Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP(1)を酢酸（50ml）
に溶解し、パラジウム−炭酸（450mg）上で室温下に水
素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られる
白色固形物を水（100ml）に溶解した。これを多孔質非
イオン性吸着樹脂HP−20（200ml）のカラムクロマトグ
ラフに展開し、水、50％水性メタノールで順次溶出し
た。後者の画分を集めて溶媒を留去すると、Boc（Ｄ）
−メゾDAP(2)（3.80ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3400，2600(broad)，1710，1640，1580cm
-1 N.M.R.(D2O)，δ：1.16-2.16(15H,m)，3.60-4.20(2H,m) 参考例１ (1)工程１ Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(1)
（662mg）を50％アセトン水溶液（８ml）に溶かし、こ
の溶液に炭酸水素ナトリウム（168mg）を加えた。この
混合液に０゜Cでプロピオン酸クロライド（408mg）を加
え、炭酸水素ナトリウムでpH７〜８に維持しつつ１時間
反応した。反応液を１Ｎ塩酸でpH3.0に調整した後、減
圧下で２mlまで濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル
（150ml）、メタノール（10ml）及び食塩水（30ml）を
加え、油層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。濃縮液をエーテルで処理し、白色粉末
状のプロピオニル−Ｊ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(2)（400mg）を得た。
I.R.(Nujol)：3250，1720(sholder)，1650cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.0-2.5(36H,m)，3.97(2H,
s)，3.90-4.60(4H,m) (2)工程２ プロピオニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(2)（350mg）にトリフルオロ酢酸（1,8m
l）を加え、室温で15分間放置した。反応液を減圧下で
濃縮し、得られた油状物をエーテルと共に混練して白色
固形物を得た。この固形物を水（10ml）に溶かし、氷冷
下に攪拌しつつ0.1Ｎ硫酸（12.2ml）と過沃素酸ナトリ
ウム（260mg）の水（４ml）溶液を加えた。２時間攪拌
した後、反応液に、ヨウ素の色が消失するまで炭酸水素
ナトリウムを加えた。得られた混合液を約３mlになるま
で濃縮した後、１Ｎ塩酸でpH2.5に調整し、多孔質の非
イオン吸着性樹脂HP20（50ml）（三菱化成工業株式会社
製商標）のクロマトグラフに展開した。溶出液として水
とメタノール（９：１）の混合液を用い、目的物質(3)
を含む画分を集め凍結乾燥して、白色固形状のプロピオ
ニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾ
DAP−（Ｌ）−GlyOH(3)（102mg）を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.11(3H,t,J＝8Hz)，1.39(3H,
d,J＝8Hz)，2.31(2H,q,J＝8Hz)，3.81(1H,t,J＝8Hz)，
3.96(2H,s)，4.15-4.40(3H,m) ［α］Ｄ＝-37.0゜（Ｃ＝0.20water） 参考例１の工程１及び２と実質的に同様の方法で下記の
化合物を夫々製造した。
実施例１ (1)工程１ ベンゾイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−G
lyOH I.R.(Nujol)，δ(ppm)：3260，1720，1640(broad)，153
0cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：3.94(2H,s)，7.45-7.70(3H,
m)，7.88-8.04(2H,m) (2)工程２ ベンゾイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-4.2゜（Ｃ＝0.19,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.53(3H,d,J=7Hz)，3.83(1H,t,
J＝7Hz)，3.98(2H,s)，4.15-4.60(3H,m)，7.40-7.65(3
H,m)，7.70-7.90(2H,m) 実施例２ (1)工程１ Ｄ−マンデリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH I.R.(Nujol)：3280，1720，1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：3.94(2H,s)，4.25-4.55(3H,
m)，5.12(1H,s)，7.40(5H,m) (2)工程２ Ｄ−マンデリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-40.5゜（Ｃ=0.19,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.46(3H,d,J＝7Hz)，3.83(1H,
t,J=7Hz)，3.97(2H,s)，4.13-4.50(3H,m)，5.23(1H,
s)，7.48(5H,s) 実施例３ (1)工程１ フェノキシアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH I.R.(Nujol)：3280，1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：3.92(2H,s)，4.58(2H,s)，6.
85-7.10(3H,m)，7.20-7.40(2H,m) (2)工程２ フェノキシアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-19.6゜（Ｃ＝0.23,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.43(3H,d,J＝7Hz)，3.82(1H,
t,J＝7Hz)，3.96(2H,s)，4.20-4.55(3H,m)，4.64(2H,
s)，6.97-7.15(3H,m)，7.30-7.43(2H,m) 参考例２ (1)工程１ Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Gly
OH(1)（0.922ｇ）とトリエチルアミン（0.202ｇ）の50
％ジオキサン水溶液（30ml）の混合液にBoc−Ｄ−Ala−
Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OSu)OBzlを加え、混合液を室温で一
夜攪拌した後溶媒を留去した。残渣を炭酸水素ナトリウ
ム希水溶液でpH８に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水
層を希塩酸でpH１にした後酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を
酢酸エチルとエーテルの混合液から結晶化させて濾過
し、エーテルで洗浄してBoc−Ｄ−Ala−Ｌ−Ala−γ−
Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP
−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(3)（1.45ｇ）を得
た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.29(3H,d,J＝7Hz)，1.32(3
H,d,J＝7Hz)，1.40(27H,s)，3.87-4.47(4H,m)，5.14(2
H,s)，7.32(5H,s) (2)工程２ Boc−Ｄ−Ala−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(3)（1.2ｇ）を、メタノールと水（２：
１）の混合液（25ml）に溶かした溶液を、２気圧の水素
ガス圧で５％パラジウム−炭素上で水素添加した。反応
終了後触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をイソプロ
ピルエーテルで粉末化した後濾過し、Boc−Ｄ−Ala−Ｌ
−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(4)（1.1
ｇ）を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.24(3H,d,J＝7Hz)，1.35(3
H,d,J＝7Hz)，1.44(27H,s)，1.34-2.50(10H,m)，3.94(2
H,s)，3.87-4.50(4H,m) (3)工程３ Boc−Ｄ−Ala−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(4)（1.0ｇ）をトリフルオロ酢酸（５m
l）に溶かし、この溶液を室温で30分間攪拌した。反応
液を濃縮し残渣を酢酸エチルで粉末化して濾過し、Ｄ−
Ala−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾD
AP−（Ｄ）−NHNH2−（Ｌ）−GlyOH(5)のトリフルオロ
酢酸塩（0.81ｇ）を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.42(3H,d,J＝7Hz)，1.57(3H,
d,J＝7Hz)，1.34-2.50(10H,m)，3.74(2H,s)，3.67-4.27
(4H,m) (4)工程４ Ｄ−Ala−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−
メゾDAP−（Ｄ）−NHNH2−（Ｌ）−GlyOH(5)のトリフル
オロ酢酸塩（532mg）の50％水性ジオキサン（10ml）溶
液にＮ−ブロモこはく酸イミド（178mg）を加え、室温
で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液
でpH3.5に調整して濃縮した。残渣を水に溶かし、多孔
質の非イオン性吸着樹脂、HP20（150ml）のカラムに展
開した後水で溶出した。目的物質(6)を含む画分を合し
て濃縮し、残渣をメタノールで洗浄した後水に溶解し
た。この溶液をpH3.0に調整して、再び多孔質の非イオ
ン性吸着樹脂、HP20（100ml）のカラムに展開し、水で
溶出した。目的物(6)を含む画分を合して濃縮し固形物
を得た。この固形物を水に溶解して凍結乾燥し、Ｄ−Al
a−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP
−（Ｌ）−GlyOH(6)（120mg）を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.45(3H,d,J＝7Hz)，1.57(3H,
d,J=7Hz)，1.34-2.34(10H,m)，3.88(2H,s)，3.74-4.50
(4H,m) 参考例１の工程１及び２と同様の方法で、夫々下記の化
合物を製造した。
実施例４ (1)工程１ チエニルアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：3.76(2H,s)，3.87(2H,s)，4.
15-4.40(3H,m)，6.90(2H,m)，7.20(1H,m) (2)工程２ チエニルアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ=-33.5゜（C=0.20water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.40(3H,d,J＝7Hz)，3.81(3H,
t,J＝7Hz)，3.89(2H,s)，3.97(2H,s)，4.13-4.44(3H,
m)，7.02(2H,m)，7.35(1H,m) 実施例５ (1)工程１ フェニルカルバモイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−O
H）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc
−（Ｌ）−GlyOH I.R.(Nujol)：3300，1730，1650，1595，1540cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：3.95(2H,s)，4.2-4.6(3H,
m)，6.9-7.1(5H,m) (2)工程２ フェニルカルバモイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−O
H）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ=-38.5゜（C=0.20,DMSO） N.M.R.(D2O+NaHCO3)，δ(ppm)：1.43(3H,d,J＝7Hz)，3.
96(1H,m)，3.76(2H,s)， 4.05-4.5(3H,m)，7.35(5H,m) 参考例３ (1)工程１ ジオキサン（90mg）と水（70ml）の混合液にBoc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(2)
（3.00ｇ）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（720m
g）とベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OS
u)OBzl(1)（3.51ｇ）を加え、室温で18時間放置した後
約50mlまで濃縮した。濃縮液を１Ｎ塩酸でpH３に調整し
た後、メタノール（20ml）を含む酢酸エチル（300ml）
で抽出した。有機層を食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣をエーテル
で洗浄した後濾過して、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(3)
（5.53ｇ）を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.07(3H,d,J＝7Hz)，3.64-
4.48(6H,m)，5.04(2H,s)，5.12(2H,s)，6.56(1H,d,J＝8
Hz)，7.35(10H,s)，7.95(1H,d,J＝8Hz)，8.15(1H,m)，
8.35(1H,d,J＝8Hz)，8.70(1H,s)，9.56(1H,s) (2)工程２ ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α
−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NH
NHBoc−（Ｌ）−GlyOH(3)（1.43ｇ）をトリフルオロ酢
酸（６ml）に加え、室温で１時間放置した。この混合液
を減圧濃縮し、得られた油状物をイソプロピルエーテル
で粉末化して固形物を得た。この固形物を水（35ml）と
メタノール（10ml）の混合液に溶かし、これに０℃にて
１Ｎ硫酸（40ml）と過沃素酸ナトリウム（860mg）を加
え、同温度で1.5時間攪拌した後10mlまで濃縮し、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液でpH４に調整した。得られた沈
殿を集め、５酸化燐で乾燥してベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−メゾ
DAP−（Ｌ）−GlyOH(4)（1.09ｇ）を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1700，1660，1540cm-1 N.M.R.(D2O+NaHCO3)，δ(ppm)：3.78(2H,s)，5.04(2H,
s)，5.13(2H,s)，7.40(10H,m) (3)工程３ ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α
−OBzl）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(4)（600m
g）の水（10ml）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（35ml）を加え、室温で１時間放置した。反応混合液を
１Ｎ塩酸でpH2.0に調整した後、約３mlに濃縮した。得
られた溶液を多孔質の非イオン性吸着樹脂、HP20（60m
l）のカラムに展開した後、水とメタノール（７：３）
の混合液で溶出した。目的物質(5)を含む画分を集めて
減圧下に濃縮乾燥し、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｌ）−GlyOH(5)（190mg）を得た。mp205〜207゜C ［α］Ｄ＝-12.1゜(C＝0.19,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.37(3H,d,J＝7Hz)，3.78(1H,
m)，3.93(2H,s)，4.05-4.40 (3H,m)，5.14(2H,s)，7.45(5H,s) 参考例１の工程１及び２と同様にして以下の化合物を夫
々製造した。
実施例６ (1)工程１ アダマンタン−１−カルボニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH I.R.(Nujol)：3280，1720(shoulder)，1630， 1520cm-1 (2)工程２ アダマンタン−１−カルボニルボニル−Ｌ−Ala−γ−
Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-18.9゜（C＝0.18,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.46(3H,d,J＝7Hz)，3.83(1H,
t,J＝7Hz)，3.98(2H,s)，4.25-4.5(3H,m) 実施例７ (1)工程１ サリチロイル(OBzl)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu−（α−O
H）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.42(9H,s)，1.44(9H,s)，3.
87(2H,s)，5.23(2H,s)，6.93-7.55(8H,m)，7.94(1H,d,
d,J＝2and 7Hz) (2)工程２ サリチロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝4.6゜（C＝0.13water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.51(3H,d,J＝7Hz)，3.77(1H,
t,J=7Hz)，3.91(2H,s)，6.97-7.10(2H,m)，7.40-7.55(1
H,m)，7.71-7.79(1H,m) 実施例８ (1)工程１ ニコチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.40(18H,m)，3.90(2H,s)，
7.50(1H,d,d,J＝8 and 5Hz)，8.31(1H,m)，8.69(1H,
m)，9.11(1H,m) (2)工程２ ニコチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-7.7゜（C＝0.22,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.56(3H,d,J＝7Hz)，3.83(1H,
t,J＝6Hz)，3.95(2H,s)，7.94(1H,d,d,J＝8 and 4Hz)，
8.85(1H,m)，9.10(1H,m) 参考例４ (1)工程１ ジオキサン（90ml）と水（70ml）の混液にBoc−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(2)（3.00
ｇ）を溶解させた溶液に、トリエチルアミン（720mg）
とＺ−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu(OSu)OBzl(1)（3.51ｇ）を加
え、室温で18時間放置した。約50mlまで濃縮し、１Ｎ塩
酸でpH３に調整した後、メタノール（20ml）を含む酢酸
エチル（300ml）で抽出し、有機層を食塩水（100ml）で
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸発させた
後、残渣をエーテルで洗浄して濾取すると、Ｚ−Ｌ−Al
a−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−
メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(3)（5.53
ｇ）が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.07(3H,d,J＝7Hz)，3.64-
4.48(6H,m)，5.04(2H,s)，5.12(2H,s)，6.56(1H,d,J＝8
Hz)，7.35(10H,s)，7.95(1H,d,J＝8Hz)，8.15(1H,m)，
8.35(1H,d,J＝8Hz)，8.70(1H,s)，9.56(1H,s) (2)工程２ 化合物(3)（5.26ｇ）の酢酸（120ml）溶液を10％パラジ
ウム−炭酸（2.0ｇ）上で水素雰囲気常圧下に水素化
し、触媒を濾去した後、酢酸で洗浄した。濾液と洗液を
合わせ、減圧濃縮した。油状残渣をエーテルで処理する
と、Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH(4)
（3.90ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3250，1660(shoulder)，1515cm-1 N.M.R.(D20)，δ(ppm)：1.54(3H,d,J＝8Hz)，3.88(2H,
s)，3.95-4.50(4H,m) 参考例１の工程１、２と実質的に同様の方法により下記
の化合物を得た。
実施例９ (1)工程１ ジフェニルアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.42(18H,s)，3.92(2H,s)，
3.83-4.52(4H,m)，5.08(1H,s)，7.29(10H,s) (2)工程２ ジフェニルアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(D2O+NaHCO3)，δ(ppm)：1.40(3H,d,J＝7Hz)，1.
20-2.25(10H,m)，3.71(1H,m)，3.80(2H,s)，4.10-4.50
(3H,m)，5.17(1H,s)，7.35(10H,s) 実施例10 (1)工程１ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−オキソ
−２−ピロリジンカルボニル）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.47(18H,s)，3.97(2H,s)，
5.27(2H,s)，7.39(5H,s) (2)工程２ Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−オキソ
−２−ピロリジンカルボニル）−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH ［α］Ｄ＝-55.0゜（C＝0.14,water） N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.18(3H,d,J＝7Hz)，1.3-2.8(1
4H,m)，3.80(1H,t,J＝7Hz)，3.94(2H,s)，5.19(2H,AB
q)，7.39(5H,s) (3)工程３ Ｌ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボニル−Ｌ−Ala
−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−
GlyOH N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.42(3H,d,J＝7Hz)，3.79(1H,
t,J＝7Hz)，3.95(2H,s)，4.15-4.50(4H,m) 参考例１の工程１及び２と実質的に同様の方法で下記の
化合物を得た。
実施例11 (1)工程１ Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH I.R.(Nujol)：3280，1720，1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.39(18H,s)，2.15(3H,s)，
3.9-4.6(5H,m)，5.87(1H,s)，7.38(5H,s) (2)工程２ Ｄ−マンデリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH I.R.(Nujol)：3270，1715，1640，1520cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.35(3H,d,J＝7Hz)，1.42(3H,
d,J＝7Hz)，3.80(1H,t,J＝7Hz)，4.1-4.5(4H,m)，5.18
(1H,s)，7.32(5H,s) 実施例12 (1)工程１ フェニルアセチル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOH I.R.(Nujol)：3280，1720(shoulder)，1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.40(18H,s)，3.59(2H,s)，
3.94-4.50(5H,m)，7.27(5H,s) (2)工程２ フェニルアセチル−Ｌ−ALa−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaoH I.R.(Nujol)：3250，1715，1640，1530cm-1 N.M.R.(D2O，δ(ppm)：1.36(3H,d,J＝7Hz)，1.40(3H,d,
J＝7Hz)，3.65(2H,s)，3.80(1H,t,J＝7Hz)，4.20-4.55
(4H,m)，7.36(5H,s) 参考例５ (1)工程１ Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(1)（3.40
ｇ）とトリエチルアミン（1.90ｇ）の50％水性ジオキサ
ン（80ml）との混合物にＺ−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（γ−OS
u）OBzl(2)（5.10ｇ）を加え、室温で一夜放置した。ジ
オキサンを留去した後の残留物に１Ｎ塩酸を加えて酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると、白色泡立状の
Ｚ−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc
−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（7.30ｇ）
が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400，1710，1650cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ：1.0-2.50(25H,m)，3.80-4.50(5
H,m)，5.05(2H,s)，5.15(2H,s)，7.40(10H,s) (2)工程２ Ｚ−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc
−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)（7.0ｇ）の
酢酸（60ml）溶液を10％パラジウム−炭素（0.50ｇ）上
で水素添加に付した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留
去すると白色泡状物が得られ、これを水（40ml）に溶解
した後、HP−20（150ml）のカラムに適用した。水で洗
浄しメタノール−水混合液（３：７）で溶出した。溶出
液を濃縮して凍結乾燥すると、白色粉末状のＬ−Ala−
γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDA
P−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(4)（4.30ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400，1720(shoulder)，1660
(broad)cm-1 N.M.R.(D2O)，δ：1.20-2.50(10H,m)，1.40(9H,s)，1.3
6(3H,d,J＝7Hz)，1.54(3H,d,J＝7Hz)，3.90-4.50(4H,m) (3)工程３ 参考例１の工程１と実質的に同様の方法によって、Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−
メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(4)と無水ステアリン酸か
ら、ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(5)
を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1710，1635，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD-CDCl3)δ：0.90(3H,t,J＝7Hz)，1.33(30
H,s)，1.43(9H,s)，1.00-2.66(18H,m)，3.60-4.60(5H,
m) (4)工程４ 参考例１の工程２と実質的に同様の方法に従ってステア
ロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(5)からステア
ロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(6)を得た。
実施例13 (1)工程１ 参考例１の工程１と実質的に同様の方法に従ってBoc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
H(1)とＺ−Ｄ−Ala−Ｄ−Glu（γ−OSu）OBzl(2)からＺ
−Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
H(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600(shoulder)，1730，1670，163
0cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ：1.00-2.60(34H,m)，3.88-4.40(5
H,m) (2)工程２ 参考例５の工程２と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−
Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
H(3)からＤ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−A
laOH(4)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400(shoulder)，1720(shoul
der)，1660cm-1 N.M.R.(D20)，δ：1.00-2.60(34H,m)，3.88-4.40(5H,m) (3)工程３ Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
H(4)（1.35ｇ）の50％水性アセトン（10ml）冷溶液に１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、０゜CでＯ−アセチル
−Ｄ−マンデル酸クロリド（0.61ｇ）を滴下した。この
間pHは8.0〜9.0に維持した。同温度で１時間攪拌した
後、１Ｎ塩酸で反応液をpH7.0とし、アセトンを留去し
た。残留水性溶液に１Ｎ塩酸を加えてpH2.0とし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで
乾燥した後濃縮した。残留物をエーテルで処理して粉末
化すると、固形状のＯ−アセチル−Ｄ−マンデリル−Ｄ
−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(5)
（1.35ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，1720，1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.43(18H,s)，1.00-2.66(16H,m)，
2.15(3H,s)，4.00-5.00(5H,m)，5.95(1H,s)，7.35(5H,
s) (4)工程４ Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデリル−Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(6)（1.25ｇ）のメタノー
ル（20ml）と水（10ml）の混合溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（4.5ml）を加えた。室温で１時間攪拌した
後混合物のpHを6.0とした。メタノールを留去し残留水
溶液を１Ｎ塩酸でpH2.0としてから酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た。残渣をエーテルで洗浄すると、Ｄ−マンデリル−Ｄ
−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(6)
（0.96ｇ）の固体が得られた。
I.R.(Nujol)：3280，1720-1650，1520cm-1 N.M.R.(CD3OD)，δ：1.43(18H,s)，1.00-2.66(16H,m)，
3.83-4.66(5H,m)，5.10(1H,s)，7.17-7.66(5H,m) (5)工程５ 参考例１の工程２と実質的に同様の方法に従ってＤ−マ
ンデリル−Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−
Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−Ｄ
−AlaOH(6)からＤ−マンデリル−Ｄ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(7)
を得た。
I.R.(Nujol)：3280，1720，1630-1610，1520cm-1 N.M.R.(D2O)，δ：1.32(3H,d,J＝7Hz)，1.40(3H,d,J＝7
Hz)，1.20-2.40(10H,m)，3.74(1H,t,J＝6Hz)，4.00-4.5
0(4H,m)，5.18(1H,s)，7.42(5H,s) 実施例14 (1)工程１ 参考例５の工程１と実質的に同様の方法に従ってBoc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH−(1)とＺ−Ｌ−Ala−
（Ｄ）−Glu（α−OSu）OBzl(2)から、Ｚ−Ｌ−Ala−γ
−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）Boc−（Ｄ）−メゾDAP
−（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400，1720，1690，1650cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(3H,d,J＝7Hz)，1.10-
2.50(19H,m)，3.80(2H,d,J＝7Hz)，3.80-4.50(4H,m)，
5.05(2H,s)，5.18(2H,s)，7.40(10H,s) (2)工程２ 参考例５の工程２と実質的に同様の方法に従って、Ｚ−
Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)からＬ−Ala−γ−
Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−
（Ｌ）−GlyOH(4)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2400(broad)，1720，1650(br
oad)cm-1 N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.56(3H,d,J＝7Hz)，1.40(9H,
s)，1.20-2.50(10H,m)，3.92(2H,s)，4.0-4.40(4H,m) (3)工程３ 参考例５の工程３と実質的に同様の方法に従ってＬ−Al
a−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(4)とアラキドン酸のＮ−ヒドロ
キシフタルイミドエステルから、アラキドニル−Ｌ−Al
a−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(5)を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1720，1640，1530cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.83(3H,m)，1.1-2.9(42H,
m)，3.82(2H,s)，4.05-4.50(4H,m)，5.20-5.50(8H,m) (4)工程４ 参考例１の工程２と実質的に同様の方法に従ってアラキ
ドニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(5)からアラキドニ
ル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDA
P−（Ｌ）−GlyOH(6)を得た。
I.R.(Nujol)，3270，1720，1635，1530cm-1 N.M.R.(D2O+NaOD)，δ(ppm)：0.85(3H,m)，1.1-2.9(33
H,m)，3.23(1H,t,J＝7Hz)，3.76(2H,s)，4.1-4.5(3H,
m)，5.32(8H,m) 参考例１の工程１、２と実質的に同様の方法に従って以
下の化合物を製造した。
実施例15 (1)工程１ ベンゼンスルホニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.24(3H,d,J＝7Hz)，1.47(18
H,s)，1.25-2.46(10H,m)，3.94(2H,s)，3.82-4.54(4H,
m)，7.55-8.00(5H,m) (2)工程２ ベンゼンスルホニル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.38(3H,d,J＝7Hz)，1.5-2.42
(10H.m)，3.67-4.42(4H,m)，4.10(2H,s)，7.54-7.97(5
H,m) 実施例16 (1)工程１ 参考例１の工程１と実質的に同様の方法に従ってシンナ
モイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Bo
c−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH
を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.34(13H,m)，1.44(18H,s)，
3.95(2H,s)，3.90-4.67(4H,m)，6.74(1H,d,J＝7Hz)，7.
57(1H,d,J＝16Hz)，7.32-7.70(5H,m) (2)工程２ 参考例２の工程３と実質的に同様の方法に従って、シン
ナモイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−
メゾDAP−（Ｄ）−NHNH2−（Ｌ）−GlyOHを得た。
N.M.R.(D20)，δ(ppm)：1.47(3H,d,J＝7Hz)，1.34-2.42
(10H,m)，3.95(2H,s)，3.78-4.58(4H,m)，6.64(1H,d,J
＝16Hz)，7.37-7.70(6H,m) (3)工程３ 参考例２の工程４と実質的に同様の方法に従ってシンナ
モイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−GlyOHを得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.46(3H,d,J＝7Hz)，1.28-2.44
(10H,m)，3.72(1H,t,J＝7Hz)，3.88(2H,s)，4.20-4.46
(4H,m)，6.67(1H,d,J＝7Hz)，7.38-7.46(6H,m) 参考例６ (1)工程１ フェノキシアセチル−Ｄ−Glu（α−OBzl）(1)（742m
g）を塩化メチレンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（2
02mg）を加えた。この溶液をドライアイス−４塩化炭素
で冷却し、クロル炭酸イソブチル（274mg）を加えた。
混合物を同温度で60分放置して反応させ、他方塩化メチ
レン（20ml）、ジメチルホルムアミド（２ml）及びビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（２ml）からなる混
液中のBoc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(2)（80
8mg）溶液を調製して上記の反応液に加え、２時間攪拌
した後濃縮した。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ
塩酸及び食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られる白色泡状物をイソプロピ
ルエーテルで処理して粉末化すると、フェノキシアセチ
ル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−
メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(3)（1.21ｇ）を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.42(18H,s)，3.9-4.6(3H,
m)，4.54(2H,s)，5.17(2H,s)，6.85-7.30(5H,m)，7.35
(5H,s) (2)工程２ フェノキシアセチル−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(3)
（1.13ｇ）をメタノール（20ml）に溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（3.0ml）を室温下に加えた。同温度
で４時間攪拌した後、減圧濃縮し油状残渣を得た。これ
を酢酸エチル（60ml）、水（10ml）及び１Ｎ塩酸（４m
l）からなる混液に溶解し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後濃縮すると、フェノキシアセチル−γ−Ｄ
−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−
（Ｄ）−NHNHBoc(4)（670mg）が得られた。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.43(18H,s)，4.00-4.70(3H,
m)，4.60(2H,s)，7.24-7.50(5H,m) (3)工程３ フェノキシアセチル−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(4)（615mg)
をトリフルオロ酢酸（３ml）に溶解し、室温で１時間放
置した。溶媒を留去するとペースト状物が得られ、エー
テルで処理すると白色粉末が得られた。この粉末を水
（25ml）と１Ｎ硫酸の混液に溶解し氷浴中で冷却した。
この溶液に過沃素酸ナトリウム（300mg）を加え、０゜C
で２時間攪拌した。この混合物を亜硫酸水素ナトリウム
水溶液で処理し、多孔質非イオン性吸着樹脂HP−20のカ
ラムに展開した。水とメタノールの混液（７：３）で溶
出を行ない、溶出液を減圧濃縮して得られる白色粉末を
水に溶解し、凍結乾燥すると、フェノキシアセチル−γ
−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP(5)（150mg）が
得られた。
N.M.R.(D2O+NaHCO3)，δ(ppm)：1.25-2.35(10H,m)，3.7
2(1H,t,J＝6Hz)，4.00-4.35(2H,m)，4.63(2H,s)，7.0-
7.5(5H,m) 実施例17 (1)工程１ 参考例４の工程１と実質的に同様の方法に従って化合物
(1)、(2)からＺ−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)
を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(6H,d,J＝7Hz)，1.20-
2.30(10H,m)，4.0-4.63(5H,m)，5.07(2H,s)，5.15(2H,
s)，7.40(5H,s)，7.73-8.50(3H,m)，9.63(1H,d,J＝7Hz) (2)工程２ 参考例４の工程２と実質的に同様の方法に従って化合物
(3)からＬ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Tfa
−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(4)を得た。
N.M.R.(D2O，δ(ppm)，：1.43(3H,d,J＝7Hz)，1.60(3H,
d,J＝7Hz)，1.40-2.70(10H,m)，4.00-4.50(5H,m) (3)工程３ Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH−（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）
−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−Ala(OH)(4)（810mg）を塩化メ
チレン（30ml）、メタノール（３ml）、及びトリエチル
アミン（594mg）の混合物に溶解した。この溶液にレチ
ノン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル（584m
g）を加え、室温で２日間反応させた。次いでトリエチ
ルアミン（150mg）を加え、更に１日反応させた。得ら
れた混合物を蒸発させ、油状残渣を１Ｎ硫酸で酸性にし
てから酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると黄色泡状残渣
（1.10ｇ）が得られた。これをエチルエーテルとイソプ
ロピルエーテルの混液で十分に洗浄すると、レチノイル
−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Tfa−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(5)（940mg）が得
られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.00(6H,s)，1.03(3H,d,J
＝7Hz)，1.23(3H,d,J＝7Hz)，1.0-2.40(16H,m)，1.66(3
H,s)，1.93(3H,s)，2.25(3H,s)，4.0-4.50(5H,m)，5.83
-6.50(5H,m)，6.70-7.30(1H,m)，7.70-8.40(4H,m) (4)工程４ レチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(5)（0.90
ｇ）を、水（15ml）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4.
5ml）の混液に溶解し、同温度で２時間保持した後、１
Ｎ硫酸で酸性にした。反応混合物をｎ−ブタノール（10
0ml）で抽出し、有機層を水（20ml）で３回抽出した。
溶媒を留去して得られる黄色固形残渣をエチルエーテル
で十分に洗浄すると、レチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−G
lu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−メゾDAP−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(6)が得られた。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.06(6H,s)，1.20(3H,d,J
＝7Hz)，1.30(3H,d,J＝7Hz)，1.73(3H,s)，2.00(3H,
s)，2.30(3H,s)，1.00-2.50(16H,m)，3.30-3.70(1H,
m)，4.00-4.66(4H,m)，5.86-6.50(5H,m)，6.70-7.30(1
H,m)，7.70-8.30(4H,m) 実施例18 (1)工程１ 実施例17の工程１と実質的に同様の方法に従って化合物
(1)、(2)からＺ−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(3)を得
た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H,d,J＝7Hz)，1.20-
2.50(10H,m)，3.75(2H,d,J＝6Hz)，4.0-4.60(4H,m)，5.
03(2H,s)，5.13(2H,s)，7.10-7.30(1H,broad)，7.33(10
H,s)，7.83-8.50(3H,m)，9.60(1H,d,J＝7Hz) (2)工程２ 実施例17の工程２と実質的に同様の方法に従って化合物
(3)からＬ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Tfa
−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(4)を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.56(3H,d,J＝7Hz)，1.20-2.63
(10H,m)，3.95(2H,s)，4.00-4.50(4H,m) (3)工程３ 実施例17の工程３と実質的に同様の方法に従って化合物
(4)からレチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）
−（Ｌ）−Tfa−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(5)を
得た。
N.M.R.(DMSO-D6)，δ(ppm)：1.00(6H,s)，1.06(3H,d,J
＝7Hz)，1.00-2.40(16H,m)，1.66(3H,s)，1.90(3H,s)，
2.33(3H,s)，3.70(2H,broad)，4.0-4.50(4H,m)，5.83-
6.50(5H,m)，6.70-7.30(1H,m)，7.70-8.40(4H,m) (4)工程４ 実施例17の工程４と実質的に同様の方法に従って、化合
物(5)からレチノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−O
H）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(6)を得た。
N.M.R.(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.00(6H,s)，1.23(3H,d,J
＝7Hz)，1.70(3H,s)，1.96(3H,s)，2.26(3H,s)，1.00-
2.50(16H,m)，3.50(1H,broad s)，3.76(2H,broad s)，
4.0-4.50(4H,m)，5.70-7.30(6H,m)，7.70-8.30(4H,m) 実施例19 (1)工程１ 参考例１の工程１と実質的に同様の方法に従って５−
（Ｎ−Ｚ−５−オキソ−４−オキサゾリジニル）バレリ
ル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu−（α−OH）−（Ｌ）−Boc
−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−（Ｌ）−GlyOH
(2)を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.38(3H,d,J＝7Hz)，1.50(18
H,s)，1.38-2.50(18H,m)，4.00(2H,s)，4.10-4.60(5H,
m)，4.27(2H,s)，6.60(2H,ABq,J＝4 and 6Hz)，7.43(5
H,s) (2)工程２ 参考例２の工程２と実質的に同様の方法に従ってα−ア
ミノピメリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｄ）−NHNHBoc−
（Ｌ）−GlyOH(3)を得た。
N.M.R.(CD3OD)，δ(ppm)：1.35(3H,d,J＝7Hz)，1.42(18
H,s)，1.34-2.50(18H,m)，3.92(2H,s)，3.63-4.50(5H,
m) (3)工程３ 参考例３の工程２と実質的に同様の方法に従ってα−ア
ミノピメリル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−GlyOH(4)を得た。
N.M.R.(D2O)，δ(ppm)：1.38(3H,d,J＝7Hz)，1.33-2.50
(18H,m)，3.73(1H,t,J＝7Hz)，3.83(1H,t,J＝7Hz)，3.9
7(2H,s)，4.07-4.30(3H,m) 実施例20 (1)工程１ Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH（1.64ｇ）(1)を
ジオキサン（30ml）と水（30ml）の混液に溶解し、この
溶液にトリエチルアミン（606mg）を加えた。これに10
−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾ
キノ−６−イル）デカン酸のＮ−ヒドロキシこはく酸イ
ミド（872mg）を加えた。反応混合物を室温で24時間放
置した後、濃縮し酢酸エチルで抽出した。有機層を塩
酸、水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後溶媒を留去した。残留泡状物をエーテルで処理す
ると、粉末状の10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノ−６−イル）デカノイル−Ｌ−Al
a−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メ
ゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)（0.97ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3280，1710，1640，1610cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：1.48(9H,s)，2.00(3H,s)，4.00(6
H,s)，3.66-4.66(5H,m) (2)工程２ 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノ−６−イル）デカノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu
（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−
Ｄ−AlaOH(2)（0.945ｇ）をトリフルオロ酢酸（20ml）
に溶解し、室温で１時間保持した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣を水に溶解した。水溶液のpHを２〜３にした
後、全溶液をHP−20のカラム（100ml）に展開した。水
とメタノール／水混液（１：２）で溶出し、後者の画分
を蒸発するとオレンジ色の泡状物が得られた。これを水
に溶解し凍結乾燥すると、10−（２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノ−６−イル）−Ｌ−Al
a−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）
−Ｄ−AlaOH(3)（0.80ｇ）を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1720，1640，1610，1530cm-1 N.M.R.(CD3CD)，δ：2.00(3H,s)，3.92(6H,s)，3.60-4.
50(5H,m) 実施例21 (1)工程１ 実施例20の工程１と実質的に同様の方法に従って10−
（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニル）−
デカノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）
−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)を得
た。
I.R.(Nujol)：1710，1640，1530cm-1 N.M.R.(CDCl3)：δ1.46(9H,s)，2.27(3H,s)，3.90(9H,
s)，4.00-5.00(5H,m)，6.50(1H,s) (2)工程２ 実施例20の工程２と実質的に同様の方法に従って10−
（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニル）デ
カノイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−
メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3260，1720，1620，1530cm-1 N.M.R.(CD3OD)：δ2.26(3H,s)，3.83(9H,s)，6.60(1H,
s) 実施例22 (1)工程１ 実施例20の工程１と実質的に同様の方法に従ってＯ−ス
テアロイル−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)
を得た。
I.R.(Nujol)：3300，1720，1630cm-1 N.M.R.(CDCl3)，δ：0.90(3H,m)，4.15-4.90(5H,m)，5.
17(1H,m) (2)工程２ 実施例20の工程２と実質的に同様の方法に従ってＯ−ス
テアロイル−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(3)を得た。
I.R.(Nujol)：3370，1740，1650(sh)，1630cm-1 N.M.R.(D2O-NaHCO3)，δ：0.87(3H,m)，3.74(1H,m)，4.
0-4.5(4H,m)，5.10(1H,m) ［α］Ｄ＝-38.24゜（C＝0.30，５％NaHCO3） 参考例７ (1)工程１ （Ｄ）−Boc−メゾDAP(1)（580mg）を、メタノール（10
ml）、塩化メチレン（40ml）及びトリエチルアミン（40
4mg）の混液に溶解した。この溶液にステアロイル−Ｌ
−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl）OSu（1.34ｇ）を加えた。
これを室温で一夜放置し、溶媒を留去して酸性にした後
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を留去すると、ステアロイル−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−メゾDAP(3)（1.10ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2700-2500(broad)，1720(broad)，
1650(sh)，1630cm-1 N.M.R.(DMSO-d6)：δ0.88(3H,m)，1.0-2.50(54H,m)，4.
0-4.50(4H,m)，5.12(2H,s)，7.36(5H,s)，7.84(1H,d,J
＝7Hz)，8.04(1H,d,J=7Hz)，8.28(1H,d,J＝7Hz) (2)工程２ ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−DAP(3)（1.10ｇ）を酢酸（80m
l）に溶解し、10％パラジウム−炭素（120mg）上で水素
添加した。触媒を濾去し濾液を蒸発させるとゴム状の残
渣が得られ、これをトリフルオロ酢酸（5ml）に溶解し
た。室温で15分放置した後、溶媒を留去すると泡状物が
残り、これをジエチルエーテルで処理して粉末化する
と、ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−
（Ｌ）−メゾDAP(4)（0.90ｇ）が得られた。
I.R.(Nujol)：3300，2600-2300，1720，1650(sh)，1630
cm-1 N.M.R.(NaOD-D2O)：δ0.84(3H,m)，1.0-2.60(45H,m)，
3.10-3.40(1H,m)，4.0-4.50(3H,m) 製造例115 (1)工程１ 製造例85と同様にしてステアロイルＬ−Ser（OBzl）−
Ｄ−Glu（α−OBzl）(2)を製造した。
NMR(CDCl3-CD3OD)，δ(ppm)：0.90(3H,m)，1.1-1.9(30
H,m)，1.95-2.65(6H,m)，3.60-3.90(3H,m)，4.32(2H,
s)，5.19(2H,s)，7.35(10H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてステアロイル−Ｌ−Ser（OBzl）
−Ｄ−Glu（α−OBzl）−γ−OSu(3)を製造した。
NMR(CDCl3,δ)：0.89(3H,m),1.28(30H,s)，2.81(4H,
s)，4.56(2H,s)，5.20(2H,s)，7.33(5H,s)，7.36(5H,s) 製造例116 (1)工程１ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaO
Bzl(1)（11.0ｇ）をメタノール（100ml）に溶解し、ジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えた。15分間攪拌したあ
と、反応混合液を酢酸で処理し、濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、３％炭酸水素ナトリウムで洗浄したあ
と硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、Ｚ−（Ｌ）−
Boc−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−Ala（OBzl）−
（Ｄ）−OMe(2)（9.1ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.3-2.0(18H,m)，3.72(3H,s)，
4.32(1H,m)，4.82(1H,t,J＝7Hz)，5.12(2H,s)，5.18(2
H,s)，5.59(1H,d,J＝8Hz)，6.82(1H,d,J＝8Hz)，7.37(1
0H,s) (2)工程２ Ｚ−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−Ala
（OBzl）−（Ｄ）−OMe(2)（9.1ｇ）をメタノール（100
ml）と水（20ml）の混液に溶解し、32気圧の水素気流
中、10％パラジウム−炭素を用いて水素化した。反応終
了後、反応混液を濃縮し、エーテルで処理すると結晶状
のかたまり（5.7ｇ）が得られた。これをHp−20で精製
してBoc−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH−
（Ｄ）−OMe(3)（5.02ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.30-2.00(18H,m)，3.72(3H,
s)，3.90-4.45(3H,m) 製造例117 製造例63と同様してＺ−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｄ）−NHN
HZ−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH(2)を製造した。
mp 161-165゜C(dec) 製造例118 (1)工程１ 製造例53と工程１と同様にしてＺ−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe−（Ｄ）−NHNHB
oc(2)を製造した。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.05-1.95(2H,m)，3.65(3H,
s)，3.70-4.65(3H,m)，5.08(2H,s)，6.70(1H,m)，7.35
(5H,s)，8.34(2H,m)，8.68(1H,m)，9.61(1H,s) (2)工程２ 製造例53の工程２と同様にしてＺ−（Ｌ）−mesoDAP−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe(3)を製造した。
NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.35(3H,d,J＝7Hz)，1.45-2.10
(6H,m)，3.71(3H,s)，4.15(1H,m)，4.42(1H,q,J＝7H
z)，5.11(2H,s)，7.36(5H,s) (3)工程３ 製造例53の工程３と同様にしてＺ−（Ｌ）−Boc−
（Ｄ）−mesoDAP−（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe(4)を製造した。
NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.35(3H,d,J＝7Hz)，1.43(9H,
s)，3.69(3H,s)，4.16(1H,m)，4.41(1H,q,J＝7Hz)，5.1
0(2H,s)，7.34(5H,s) (4)工程４ 製造例53の工程４と同様にしてBoc−（Ｄ）−mesoDAP−
（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe(5)を製造した。
NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.2-2.0(18H,m)，3.77(3H,s)，
3.7-4.1(2H,m)，4.51(1H,q,J＝7Hz) 製造例119 (1)工程１ 製造例85と同様にしてステアロイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu
OMe(2)を製造した。
NMR(CDCl3-CD3OD)，δ(ppm)：0.90(3H,m)，1.30(30H,
s)，1.42(9H,s)，3.79(3H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてステアロイル−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu
（α−OMe）（γ−OSu）(3)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.89(3H,m)，1.30(30H,s)，1.45
(9H,s)，2.88(4H,s)，4.4-4.9(2H,m)，6.61(1H,d,J＝7H
z)，7.57(1H,d,J＝7Hz) 製造例120 Boc−Ｌ−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl）(1)（1.68ｇ）をト
リフルオロ酢酸（10ml）に加えて、15分間室温で攪拌し
た。トリフルオロ酢酸を留去したあと、残渣をジオキサ
ン（30ml）に溶解した。溶液をトリエチルアミンで中性
にしたあと、Ｄ−LacOSu（0.77ｇ）のメチルシアナイド
（10ml）溶液を加えた。得られた混液を室温で５時間攪
拌したあと溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチル層を水（30ml）で２回洗浄したあと硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮すると油状物質が得られた。
この油状物をシリカゲルクロマトにかけクロロホルムと
メタノール（20：１）の混液で溶出して、Ｄ−Lac−Ｌ
−Ala−Ｄ−Glu（α−OBzl）(2)(0.77ｇ）を得た。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(6H,d,J＝7Hz)，1.8-2.6(4
H,m)，4.2-4.8(3H,m)，5.17(2H,s)，7.35(5H,s) 製造例121 (1)工程１ 製造例85と同様にしてフェニルアセチル−Ｄ−Glu（α
−OBzl）(2)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.80-2.50(4H,m)，3.50(2H,s)，
4.50-4.90(1H,m)，5.13(2H,s)，6.33(1H,d,J＝8Hz)，7.
26(5H,s)，7.33(5H,s)，9.76(1H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてフェニルアセチル−Ｄ−Glu（α
−OBzl）γ−OSu(3)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.06-2.72(4H,m)，2.76(4H,s)，
3.66(2H,s)，4.60-4.88(1H,m)，5.20(2H,s)，6.64(1H,
d,J＝8Hz)，7.40(5H,s)，7.48(5H,s) 製造例122 (1)工程１ 製造例85と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−Ala−Ｄ
−Glu（α−OBzl）(2)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.23(3H,d,J＝7Hz)，1.80-2.50
(4H,m)，3.53(2H,s)，4.33-4.80(2H,m)，5.10(2H,s)，
6.90(1H,d,J＝7Hz)，7.30(5H,s)，7.40(5H,s)，7.60(1
H,d,J＝7Hz)，8.83(1H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−Ala−Ｄ
−Glu（α−OBzL）−γ−OSu(3)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.23(3H,d,J＝7Hz)，1.84-2.67
(4H,m)，2.76(4H,s)，3.53(2H,s)，4.40-4.86(2H,m)，
5.13(2H,s)，6.40(1H,d,J＝8Hz)，7.27(5H,s)，7.33(5
H,s) 製造例123 (1)工程１ 製造例85と同様にしてｎ−オクタノイル−Ｌ−Ala−Ｄ
−Glu（α−OBzl）(2)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.68-2.50(22H,m)，4.40-4.80(2
H,m)，5.15(2H,s)，6.70(1H,d,J＝7Hz)，7.30(5H,s)，
7.54(1H,d,J＝7Hz)，9.50(1H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてｎ−オクタノイル−Ｌ−Ala−Ｄ
−Glu（α−OBzL）−γ−OSu(3)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.92(3H,t,J＝7Hz)，1.10-1.80
(15H,m)，2.0-2.80(4H,m)，2.82(4H,s)，4.50-4.84(2H,
m)，5.24(2H,s)，6.68(1H,d,J＝8Hz)，7.44(5H,s)，7.6
8(1H,d,J＝8Hz) 製造例124 (1)工程１ 製造例85と同様にしてｎ−オクタノイル−Ｄ−Glu（α
−OBzl）(2)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.87(3H,t,J＝7Hz)，1.0-2.60(1
6H,m)，4.50-5.00(1H,m)，5.20(2H,s)，6.35(1H,d,J＝7
Hz)，7.40(5H,s)，9.90(1H,s) (2)工程２ 製造例86と同様にしてｎ−オクタノイル−Ｄ−Glu（α
−OBzl）−γ−OSu(3)を製造した。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.90(3H,t,J＝7Hz)，1.20-1.80
(12H,m)，2.16-2.80(4H,m)，2.86(4H,s)，4.68-4.96(1
H,m)，5.62(2H,s)，6.52(1H,d,J＝8Hz)，7.48(5H,s) 製造例125 製造例20と同様にしてBoc−（Ｄ）−mesoDAP−（Ｄ）−
NHNHBoc(2)を製造した。
NMR(CD3OD-D2O)，δ(ppm)：1.50-2.20(24H,m)，3.60-3.
90(1H,m)，4.00-4.20(1H,m) 実施例23 (1)工程１ 参考例７の工程１と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OBzl）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）
−mesoDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(3)を製造した。
NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.47(18H,s)，3.60(2H,s)，5.20
(2H,s)，7.33(5H,s)，7.40(5H,s) (2)工程２ 参考例６の工程２と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu（α−OH）−（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−m
esoDAP−（Ｄ）−NHNHBoc(4)を製造した。
NMR(CD3OD)，δ(ppm)：1.47(18H,s)，3.60(2H,s)，4.00
-4.66(4H,s)，7.30(5H,s) (3)工程３ 参考例６の工程３と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−(GLu（α−OH）−（Ｌ）−mesoDAP(5)を
製造した。
NMR(D2O)，δ(ppm)：1.40(3H,d,J＝8Hz)，3.60(2H,s)，
3.80(1H,m)，4.24(2H,t,J＝7Hz)，7.36(5H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ７９３７３４３ (32)優先日 1979年10月29日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３５２３ (32)優先日 1979年11月13日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 １１００２０ (32)優先日 1980年１月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 １４７７１０ (32)優先日 1980年５月８日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 １４９４４１ (32)優先日 1980年５月13日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 北浦 良彦 奈良県桜井市粟殿523 (72)発明者 中口 修 大阪府豊中市城山町１―５―10 （グリー ンハイツ曽根418) (72)発明者 逸見 恵次 大阪府吹田市青葉丘南８番Ｓ―501 (72)発明者 荒谷 松彦 大阪府吹田市佐竹台１―４（Ａ13―108) (72)発明者 武野 秀一 奈良県天理市前栽町67 (72)発明者 岡田 達 大阪府高槻市川添２丁目21―７ (72)発明者 田中 洋和 兵庫県宝塚市花屋敷荘園３―10―21 (72)発明者 橋本 真志 兵庫県宝塚市中山五月台１―６―17 (56)参考文献 特開 昭55−76850（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−36440（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−45447（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−141718（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−391（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−18996（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒ１はベンゾイル、マンデリル、フェニルアセ
    チル、フェノキシアセチル、チエニルアセチル、フェニ
    ルカルバモイル、アダマンタンカルボニル、サリチロイ
    ル、ジフェニルアセチル、ニコチノイル、 ５−オキソ−２−ピロリジンカルボニル、ベンゼンスル
    ホニル、シンナモイル、レチノイル、α−アミノピメリ
    ル、 １０−（２，３ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
    ゾキノ−６−イル）デカノイル、１０−（２，３，４−
    トリメトキシ−６−メチルフェニル）デカノイル、ｏ−
    ステアロイルラクトイルまたはアラキドニルを、Ｒｐは
    カルボキシまたはフェニル低級アルコキシカルボニル
    を、Ｒ２はカルボキシまたは式：−CONH−Ｒ2 a［式中、
    Ｒ2 aはカルボキシ低級アルキルを意味する］で示される
    基を、Ｒｑはカルボキシまたは式：−CONHNHY［式中、
    Ｙは水素または低級アルコキシカルボニルを意味する］
    で示される基を、Ｒｒは水素、低級アルコキシカルボニ
    ルまたはハロ低級アルカノイルをそれぞれ意味する］で
    示される新規ペプタイドおよびその医薬として許容され
    得る塩。
JP2095413A 1979-07-31 1990-04-10 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法 Expired - Lifetime JPH0613549B2 (ja)

Applications Claiming Priority (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7926705 1979-07-31
GB7926705 1979-07-31
GB7935401 1979-10-11
GB7935401 1979-10-11
GB7935730 1979-10-15
GB7935730 1979-10-15
GB7936000 1979-10-17
GB7936000 1979-10-17
GB7937343 1979-10-29
GB7937343 1979-10-29
US06/093,523 US4311640A (en) 1978-11-14 1979-11-13 Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US93523 1979-11-13
US11002080A 1980-01-07 1980-01-07
US14771080A 1980-05-08 1980-05-08
US147710 1980-05-08
US14944180A 1980-05-13 1980-05-13
US7936000 1980-05-13
US7926705 1980-05-13
US7937343 1980-05-13
US7935401 1980-05-13
US149441 1980-05-13
US7935730 1980-05-13
US110020 1993-08-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63054435A Division JPS63258488A (ja) 1979-07-31 1988-03-08 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02288895A JPH02288895A (ja) 1990-11-28
JPH0613549B2 true JPH0613549B2 (ja) 1994-02-23

Family

ID=27576280

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63054435A Granted JPS63258488A (ja) 1979-07-31 1988-03-08 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法
JP2095413A Expired - Lifetime JPH0613549B2 (ja) 1979-07-31 1990-04-10 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63054435A Granted JPS63258488A (ja) 1979-07-31 1988-03-08 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0025842B1 (ja)
JP (2) JPS63258488A (ja)
AU (1) AU544864B2 (ja)
DE (1) DE3071977D1 (ja)
DK (1) DK156252C (ja)
GR (1) GR65931B (ja)
HU (1) HU188565B (ja)
MX (1) MX5971E (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3001173U (ja) * 1994-02-18 1994-08-23 有限会社野々川商事 染毛用ブラシ

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801580A (en) * 1978-11-14 1989-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US4539155A (en) * 1978-11-14 1985-09-03 Fuisawa Pharmaceutical Company, Ltd. New peptide, process for preparation thereof and use thereof
US4725582A (en) * 1978-11-14 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US4749691A (en) * 1978-11-14 1988-06-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US4458078A (en) * 1978-11-14 1984-07-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Oxazole derivatives
IE51684B1 (en) * 1980-10-27 1987-02-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GR81332B (ja) * 1980-12-01 1984-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4565653A (en) * 1984-03-30 1986-01-21 Pfizer Inc. Acyltripeptide immunostimulants
ATE46347T1 (de) * 1985-11-25 1989-09-15 Pfizer Immunostimulierende peptide.
FR2611721B1 (fr) * 1987-02-26 1990-01-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2635779A2 (fr) * 1987-02-26 1990-03-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4938956A (en) * 1987-04-01 1990-07-03 International Minerals & Chemical Corp. Synergistic immunostimulating composition and method
GB8806429D0 (en) * 1988-03-18 1988-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900493 substance process for production & pharmaceutical composition containing same
FR2684674B1 (fr) * 1991-12-10 1994-01-28 Thevac Sarl Azapeptides et leur procede de preparation.
AUPO161196A0 (en) * 1996-08-13 1996-09-05 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2248025A2 (en) * 1973-10-23 1975-05-16 Anvar Vaccine compsns. - contg. N-acyl muramic acid deriv. as adjuvant
FR2292486A1 (fr) * 1974-07-01 1976-06-25 Anvar Adjuvants immunologiques solubles dans l'eau, notamment pour vaccins, obtenus a partir de microbacteries et autres micro-organismes
FR2324311A1 (fr) * 1975-09-17 1977-04-15 Anvar Adjuvants immunologiques solubles dans l'eau, notamment pour vaccins, obtenus a partir de mycobacteries et autres micro-organismes
FR2343484A1 (fr) * 1976-03-10 1977-10-07 Anvar Le 2- (2-acetamido-2-deoxy-3-o-d-glucopyranosyl) -d-propionyl-l-alanyl-d- (a-methylamide)-glutamique et medicaments le contenant
JPS52151731A (en) * 1976-06-14 1977-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Tumor-inhibitory composition
JPS52151732A (en) * 1976-06-14 1977-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Prophylactic and therapeutic agent against bacterial
CA1138436A (en) * 1978-02-24 1982-12-28 Gerhard Baschang Process for the manufacture of novel antigens
JPS54130516A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yuuichi Yamamura Acyllnnacetylmuramylpeptide derivativeeantigen combination
GB2033906B (en) * 1978-10-19 1982-12-01 Anvar Water-soluble compounds derived from extracts of streptomyces stimulosus process for their production and compositions containing them
FR2460289A1 (fr) * 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2460290A1 (fr) * 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux tetra- ou pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3001173U (ja) * 1994-02-18 1994-08-23 有限会社野々川商事 染毛用ブラシ

Also Published As

Publication number Publication date
MX5971E (es) 1984-09-10
DK156252C (da) 1989-12-18
EP0025842A3 (en) 1982-02-10
AU6093980A (en) 1981-03-19
AU544864B2 (en) 1985-06-20
GR65931B (ja) 1980-12-16
DE3071977D1 (en) 1987-07-09
HU188565B (en) 1986-04-28
DK327280A (da) 1981-02-01
JPS63258488A (ja) 1988-10-25
EP0025842B1 (en) 1987-06-03
JPH02288895A (ja) 1990-11-28
JPH0327560B2 (ja) 1991-04-16
EP0025842A2 (en) 1981-04-01
DK156252B (da) 1989-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0613549B2 (ja) 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩およびその製造法
ES2210294T3 (es) Inhibidores lactamicos biciclicos de la enzima conversora de interleuquina-1beta.
KR870000372B1 (ko) 아실트리펩타이드의 제조방법
US4311640A (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US4401658A (en) Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them
EP0027260B1 (en) Peptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4421765A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
USRE32992E (en) Peptide process for preparation thereof and use thereof
JPH0113463B2 (ja)
CA1247084A (en) Peptide process for preparation thereof and use thereof
US4354966A (en) Peptides, process for preparation thereof and use thereof
PL136098B1 (en) Process for preparing novel tripeptides
CA1241642A (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
EP0053388B1 (en) New peptide, process for preparation thereof and use thereof
KR860000518B1 (ko) 펩타이드의 제조방법
EP0057419B1 (en) New peptide, process for preparation thereof and use thereof
JPH068314B2 (ja) 新規ペプチド化合物、その製造法およびその用途
JPH0331703B2 (ja)
EP0051812A1 (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
MXPA96006192A (en) Inhibitors of lactama biciclica de la enzima queconvierte la interleucina-1-b