JPH05943A

JPH05943A - 制癌剤

Info

Publication number: JPH05943A
Application number: JP17447191A
Authority: JP
Inventors: Hajime Kiyono; 肇清野; Takeshi Uchibori; 毅内堀; Hiroki Komiyama; 寛機小宮山; Hisayuki Nishitani; 壽行西谷
Original assignee: Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd; Kitasato Institute
Current assignee: Kitasato Institute; DKS Co Ltd
Priority date: 1991-06-19
Filing date: 1991-06-19
Publication date: 1993-01-08

Abstract

(57)【要約】【目的】この化合物は肺腫瘍、Ｂ１６悪性黒色腫瘍お
よびコロン２６結腸癌に対して優れた制癌作用を有し、
癌の予防および治療の制癌剤として有用である。【構成】ソルビトールオレイン酸エステルおよびソル
ビトールリノール酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エ
ステルを有効成分とする制癌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、糖アルコール脂肪酸エ
ステルを有効成分とする肺腫瘍（癌）、Ｂ１６悪性黒色
腫瘍およびコロン２６結腸癌用の制癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖アルコール脂肪酸エステルは、公知の
物質であるが、医薬品としての用途で臨床に供されてい
る報告は未だない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、癌の予防または
治療に種々の薬剤が臨床で使用されているが、肺腫瘍、
悪性黒色腫瘍およびコロン２６結腸癌に顕著な効果を示
すものは未だ見出されておらず、これらに対する制癌剤
の開発が強く望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら腫
瘍に効果を示し、優れた制癌活性を示す物質について探
索した結果、糖アルコール脂肪酸エステル、特にソルビ
トール脂肪酸エステルがこれらの腫瘍に優れた制癌活性
を有することを見出し、本発明を完成させたものであ
る。

【０００５】すなわち、本発明は、糖アルコール脂肪酸
エスエルを有効成分とする肺腫瘍、Ｂ１６悪性黒色腫瘍
およびコロン２６結腸癌用の制癌剤である。また、本発
明は、糖アルコール脂肪酸エステルが、ソルビトール、
ソルビタン、アラビトール、キシリトール、マンニトー
ルまたはズルシトールの脂肪酸エステルである。更に、
本発明は、脂肪酸エステルが高級脂肪酸エステルであ
り、高級脂肪酸が炭素数８〜２２個の飽和または不飽和
脂肪酸である。

【０００６】更に又、本発明は、ソルビトールオレイン
酸エステルまたはソルビトールリノール酸エステルを有
効成分とする制癌剤である。又、本発明はソルビトール
オレイン酸エステルが、ソルビトールオレイン酸モノエ
ステルである。更に本発明は、ソルビトールオレイン酸
エステルが、ソルビトールオレイン酸ジエステルであ
る。

【０００７】本発明で使用される糖アルコール脂肪酸エ
ステルは、糖アルコールとしては、ソルビトール、ソル
ビタン、アラビトール、キシリトール、マンニトール、
ズルシトールなどで構成される。

【０００８】本発明に用いられる脂肪酸エステルとして
は、炭素数８〜２２個の飽和または不飽和高級脂肪酸で
あつて、いわゆる中鎖ならびに長鎖を包含し、例えばカ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸、
カプロレイン酸、リンデル酸、ミリストレイン酸、パル
ミトレイン酸、オレイン酸、カドレイン酸、エルカ酸、
デカジエン酸、リノール酸、ヒラゴ酸、リノレン酸、エ
イコサトリエン酸、ステアリドン酸、アラキドン酸、ド
コサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、イワシ酸、
サビニン酸、イプロール酸、ヤラビノール酸、リシノー
ル酸、フエロン酸などで構成される物質を挙げることが
できる。

【０００９】この糖アルコール脂肪酸エステルは、モノ
エステル、ジエステル、トリエステルなどの種々のエス
テルのタイプが挙げられるが、モノエステルさらに好ま
しくはジエステルが望ましい。特に、ソルビトールオレ
イン酸モノエスエル、さらに好ましくはソルビトールオ
レイン酸ジエステルは好ましい一例である。

【００１０】上記の糖アルコール脂肪酸エステルは公知
の物質であって、例えば特開昭６０−２２７６８７号、
特開昭６１−４３９９２号などの方法により容易に製造
することができる。糖アルコール脂肪酸エステルは、制
癌剤として用いる場合、単独または薬剤として許容され
得る担体と複合して投与される。その組成は、投与経路
や投与方法などによって決定されるべきである。

【００１１】投与量は、患者の年令、健康状態、体重、
症状の程度、他剤との併用がある場合には、その種類、
処置頻度、所望効果の性質などにより決定される。治療
量は、一般に、非経口投与で５０〜２００mg／kg、経口
投与で２５０〜１０００mg／kgである。

【００１２】本有効成分を経口投与する場合は、錠剤、
カプセル剤、粉剤、顆粒状剤、液剤などの形態で投与さ
れ、また、非経口投与の場合は、液体または懸濁液など
の殺菌した液状の形態、あるいは座剤の形態で投与され
る。これらの形態で用いられる場合、固体または液体の
非毒性の製剤用担体を薬物組成に含有させることができ
る。

【００１３】固体の担体の例としては、製剤用担体とし
て用いられる種々の賦形剤をあげることができる。賦形
剤としては、乳糖、白糖、グルコースなどの糖類、コー
ン澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉などの澱粉
類、カルボキシメチルセルロース、セラミック、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドンなどの高分子物質、
ステアリン酸などの脂肪酸、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸が挙げられる。

【００１４】更には、タルク、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸カ
ルシウムなどの無機物、植物油、アルギン酸ナトリウ
ム、寒天末、ゼラチン溶液、ガムなどの天然物などがあ
げられる。そして、有効成分は賦形剤とともにあるいは
それなしに錠剤化、カプセル化、顆粒過、粉末化、座剤
化され、製剤とすることができる。

【００１５】液状担体としては、水、生理食塩水、エタ
ノール、ステアリルアルコール、ベンジルアルコールな
どのアルコール、グリセリン、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグ
リコール類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、糖シロップ、ブドウ糖液、デキストロース液など
の糖類溶液、ゼラチン溶液などがあげられる。

【００１６】これらの錠剤、カプセル、粉剤、顆粒剤、
座剤は、一般的には５〜１００重量％、好ましくは２５
〜１００重量％に有効成分を含む。また液剤は０．５〜
１０重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップ剤の
形で服用される。これらの液剤には、香料、シロップ、
乳化剤などの賦形剤を用いることもできる。

【００１７】非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下
注射で投与する場合、本有効成分は溶液を等張にするた
めに、食塩、緩衝液またはグルコースなどの他の溶質を
添加した無菌溶液として使用される。静脈内投与の場合
は、通常の静脈内注射の他、点滴静注が可能である。

【００１８】注射用の適当な溶剤としては、蒸留水、生
理食塩水、ブドウ糖溶液、電解質溶液、その他静脈内注
射用液体などがあげられる。これらの注射液の場合に
は、通常０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量
％の有効成分を含有するのが望ましい。

【００１９】

【発明の効果】次に、本発明の制癌剤の急性毒性および
制癌作用について述べる。〔１〕急性毒性糖アルコール脂肪酸エステルのマウス（ＩＣＲ、１０週
令）に対する急性毒性は、ＬＤ₅₀；経口投与で１ｇ／kg
以上である。

【００２０】〔２〕制癌作用（１）試験方法マウスルーウイス肺癌細胞またはＢ１６悪性黒色腫瘍を
表１に示すような条件で移植し、薬剤を翌日より連日腹
腔内に投与した。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１中におけるコロン２６結腸癌およびＢ
１６悪性黒色腫瘍の場合は、マウスの生存日数を観察す
ると同時に、皮下移植した腫瘍の大きさをノギスを用い
て長径×短径（mm²）を測定して判定した。更に又、ル
ーウイス肺癌の場合は、移植１８日目に腫瘍移植部位を
外科的に切除し、重量を秤った。次いで２５日目に屠殺
して肺に転移した腫瘍の転移巣を算定した。

【００２３】（２）試験結果薬剤としては、ソルビトールオレイン酸モノ及びジエス
テル（以下「モノオレエート」「ジオレエート」と称す
ることがある）を使用した場合の試験結果は、表２、表
３、表４および表５の通りである。すなわち、表２に
は、ルーウイス肺癌（固型）に対するソルビトールジオ
レエートの試験結果を示した。表３には、肺癌に対する
ソルビトールモノオレエートの試験結果を示した。表４
にはＢ１６悪性黒色腫瘍（固型）に対するソルビトール
ジオレエートの試験結果を示した。表５にはコロン２６
結腸癌（固型）に対するソルビトールジオレエートの試
験結果をそれぞれ示した。

【００２４】ルーウイス肺癌（固型）に対するソルビト
ールジオレエートの効果

【表２】

【００２５】肺癌に対するソルビトールモノオレエート
転移抑制効果

【表３】

【００２６】Ｂ１６悪性黒色腫瘍（固型）に対するソル
ビトールジオレエートの効果

【表４】

【００２７】コロン２６結腸癌（固型）に対するソルビ
トールジオレエートの効果

【表５】

【００２８】以上の結果、ソルビトールモノオレエート
は、ルーウイス肺癌の肺転移を抑制し、ソルビトールジ
オレエートは、ルーウイス肺癌、Ｂ−１６悪性黒色腫瘍
およびコロン２６結腸癌に対し顕著な増殖抑制作用が認
められた。このように、本有効成分は優れた制癌作用を
有し、癌の予防および治療にきわめて有用である。

【００２９】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これにより本発明を限定するものではない。実施例１注射剤の製造微粉末化したソルビトールオレイン酸ジエステル１００
mgをクロロホルム５mlに溶解し、Ｔｗｅｅｎ−８０を１
０mg加えて混和し、ミリポアフイルタで濾過滅菌した
後、無菌エバポレータにて蒸発乾固させた。無菌蒸留水
１０mlを加え、はげしく混和後、Ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒ
ａｘを用いてホモジナイズした。更に超音波処理してア
ンプルに封入し、注射剤を調製した。

【００３０】実施例２錠剤の製造組成重量ソルビトールオレイン酸ジエステル２５０ｇ乳糖５０ｇトウモロコシ澱粉３０ｇ１０％ポリビニールポリエチレンアルコール液６０ml 上記組成の成分をよく混和し、風乾した後、１４号ふる
いにかけ細粒を得た。次いで、これにステアリン酸マグ
ネシウム３ｇを加え、よく混合した後、打錠機にかけ、
錠剤１０００錠を調製した。

【００３１】実施例３カプセルの製造ソルビトールオレイン酸ジエステル粉末２５０ｇと乳糖
５０ｇを均等混和した後、１号カプセルを用い、１００
０カプセルに充填した。

【００３２】実施例４錠剤の製造組成重量ソルビトールオレイン酸モノエステル２００ｇ乳糖１００ｇトウモロコシ澱粉３０ｇ１０％ポリビニルポリエチレンアルコール液６０ml 上記組成の成分をよく混和し、風乾した後、１４号ふる
いにかけ細粒を得た。次いで、これにステアリン酸マグ
ネシウム３ｇを加え、よく混和した後、打錠機にかけ、
錠剤１０００錠を調製した。

【００３３】実施例５カプセルの製造ソルビトールオレイン酸モノエステル粉末２５０ｇと乳
糖５０ｇを均等混和した後、１号カプセルを用い、１０
００カプセルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者清野肇東京都世田谷区羽根木１−14−８ (72)発明者内堀毅神奈川県横浜市泉区岡津町1161 (72)発明者小宮山寛機神奈川県横浜市南区六ツ川２−３−301− 104号 (72)発明者西谷壽行滋賀県近江八幡市篠原町２丁目８−12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】糖アルコール脂肪酸エステルを有効成分
とする肺腫瘍、Ｂ１６悪性黒色腫瘍およびコロン２６結
腸癌用の制癌剤。
【請求項２】糖アルコール脂肪酸エステルが、ソルビ
トール、ソルビタン、アラビトール、キシリトール、マ
ンニトールまたはズルシトールの脂肪酸エステルである
請求項１記載の制癌剤
【請求項３】脂肪酸エステルが、高級脂肪酸エスエル
である請求項１記載の制癌剤
【請求項４】高級脂肪酸が炭素数８〜２２個の飽和ま
たは不飽和脂肪酸である請求項３記載の制癌剤。
【請求項５】ソルビトールオレイン酸エステルまたは
ソルビトールリノール酸エステルを有効成分とする制癌
剤。
【請求項６】ソルビトールオレイン酸エステルが、ソ
ルビトールオレイン酸モノエステルである請求項５記載
の制癌剤。
【請求項７】ソルビトールオレイン酸エステルが、ソ
ルビトールオレイン酸ジエステルである請求項５記載の
制癌剤。