JPH0577450B2 - - Google Patents

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JPH0577450B2
JPH0577450B2 JP1277039A JP27703989A JPH0577450B2 JP H0577450 B2 JPH0577450 B2 JP H0577450B2 JP 1277039 A JP1277039 A JP 1277039A JP 27703989 A JP27703989 A JP 27703989A JP H0577450 B2 JPH0577450 B2 JP H0577450B2
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JP
Japan
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hyaluronic acid
acid derivative
group
emulsion
product
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Yutaka Ishigami
Yasuo Gama
Yoshihiro Kawaguchi
Kuranari Matsukawa
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Ishihara Chemical Co Ltd
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Original Assignee
Agency of Industrial Science and Technology
Ishihara Chemical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Agency of Industrial Science and Technology, Ishihara Chemical Co Ltd filed Critical Agency of Industrial Science and Technology
Priority to JP1277039A priority Critical patent/JPH03143540A/ja
Publication of JPH03143540A publication Critical patent/JPH03143540A/ja
Publication of JPH0577450B2 publication Critical patent/JPH0577450B2/ja
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1271Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
技術分野 本発明は、ヒアルロン酞誘導䜓からなる新芏な
乳化安定剀に関するものである。 埓来技術及びその問題点 長鎖アルキル基を有する倚塩基酞や糖脂質など
の埮生物由来界面掻性剀の性胜が、最近、泚目さ
れおいる。それらは、これたでにもいく぀か知ら
れおいる倩然物系の界面掻性物質ずずもにバむオ
サヌフアクタントず称するこずができる。これら
バむオサヌフアクタントの皮類ずしおは、糖脂質
系ずしお、トレハロヌスリピツド、ラムノリピツ
ド、゜ホロリピツド、リピツド等脂肪酞系ず
しお、コリノミコヌル酞、スピクリスポヌル酞、
アガリチン酞等アミノ酞やペプチド系ずしお、
−アシルアミノ酞、サヌフアクチン、オルニチ
ンリピツト等バむオポリマヌ系ずしお、゚マル
ザン、リポポリサツカラむト等その他ずしお、
リン脂質、胆汁酞、サポニン等が知られおいる。
これらは、分散、乳化、可溶化、湿最、浞透、掗
浄などの本来の界面掻性に加えお、生理掻性、薬
理掻性、金属むオン捕捉䜜甚、増粘、酞化還元、
防錆、殺菌などの有甚な䜜甚も発揮しうる可胜性
が高いものである。しかし、これらバむオサヌフ
アクタントの生䜓における含有量、生䜓からの収
量、そしお、生産コストに未だ未解決な問題が残
されおおり、化孊薬品ずしお比范的倧量か぀安䟡
に䟛絊されるたでには至぀おいないのが珟実であ
る。 䞀方では、倩然物からの誘導䜓ずしお、アシル
化ペプチド、酞玠修食れラチン、アルキルグリコ
シド、ラノリンやロゞンの誘導䜓、アスコルビン
酞の脂肪酞゚ステル、そしお、シペ糖脂肪酞゚ス
テル等の比范的汎甚化の蚈れる界面掻性物質が開
発されおきた。これら倩然物からの誘導䜓は、倧
量か぀安䟡に埗られうる倩然物を材料ずした生䜓
由来界面掻性物質の暡倣物ずされ、これら倧量か
぀安䟡に埗られうる倩然物は、最近のバむオテク
ノロゞヌの著しい進歩ずずもに増加しおきおい
る。珟圚、生䜓成分の暡倣ずしお構築され぀぀あ
る倩然物からの誘導䜓は、䞊述した様に、アミノ
酞、ペプチド、糖類を材料ずしたものが倚いが、
最近特に、工業的に極めお玔床の高い倚糖䜓を埗
るこずが可胜ずなり、その利甚が興味あるものず
されおいる。 倚糖䜓に界面掻性剀ずしおの特性の偎面を持た
せるこずは、䞊述のバむオポリマヌ系バむオサヌ
フアクタントである゚マルザンやリポポリサツカ
ラむドを人為的に䜜り出すこずである。䞔぀、甚
いる倚糖䜓を遞択するこずにより、生䜓由来界面
掻性剀よりもさらに倚くの特性を有したものを創
補し埗る可胜性がある。 たた、近幎、乳化に関する数倚くの研究開発が
なされ、新芏の乳化剀及び乳化技術の進歩は著し
く、安定性の非垞に良い乳化組成物が倚皮産業分
野で広く利甚されるようにな぀た。しかし、その
倚くは合成された界面掻性剀非むオン性、陜む
オン性、陰むオン性又は䞡性のものを䜿甚する
ものであり、䞀般消費者間では安党の面での倚く
の䞍安感がもたれおいる。そしお、最近の倩然、
自然ぞの志向を反映し、倩然物あるいは倩然物よ
り誘導されたいわゆる倩然系界面掻性剀が甚いら
れるようにな぀おきた。しかし、完党倩然物ずし
おは、レシチンぐらいが利甚されおいるだけで、
ひろく利甚されお来぀぀あるシペ糖脂肪酞゚ステ
ル及びアミノ酞系界面掻性剀は、倩然物構成芁玠
を材料にしおいるずいうこずである。これらシペ
糖脂肪酞゚ステル及びアミノ酞系界面掻性剀は、
䞊述のバむオサヌフアクタントの皮類ずしおは、
糖脂質系及びアミノ酞系の暡倣物ずいえる。ずこ
ろが、バむオポリマヌ系にいた぀おは、有力な倩
然構成芁玠を化孊修食したような構造の界面掻性
剀は埗られおいない。このような高分子系界面掻
性剀は、䞀般的に氎溶性高分子の有する分散安定
化、粘床調敎䜜甚等を期埅でき、埗られる乳化組
成物に幅広い甚途を持たせるこずができる。 発明の課題 本発明は、生䜓由来の安党性の高い新芏な乳化
安定剀を提䟛するこずをその課題ずする。 課題を解決するための手段 本発明者らは、前蚘課題を解決すべく鋭意研究
を重ねた結果、特定のヒアルロン酞誘導䜓がすぐ
れた乳化安定化䜜甚を有するこずを芋出し、本発
明を完成するに至぀た。 すなわち、本発明によれば、䞋蚘䞀般匏
及び䞀般匏で衚わされるヒアルロン酞誘導
䜓の䞭から遞ばれる乳化安定剀が提䟛される。
【化】
【化】 前蚘匏䞭、R1はアシル基を意味し、R2はヒ
ドロキシル基、−OM基匏䞭、はアルカリ金
属原子を意味する又は−NH2基を意味し、そ
しおは以䞊の敎数を意味する 前蚘R1で衚わされるアシル基の炭玠原子数は、
〜30、奜たしくは〜20である。このようなア
シル基ずしおは、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ヘキシロむル基等の䜎玚アシル基の
他、各皮高玚アシル基が包含される。高玚アシル
基は、飜和又は䞍飜和高玚脂肪酞、䟋えば、ラり
リン酞、ミリスチン酞、パルミチン酞、ステアリ
ン酞、オレむン酞、リノむン酞等から誘導するこ
ずができる。 本発明による䞀般匏で衚わされるヒアル
ロン酞誘導䜓は、ヒアルロン酞又はその塩を脂肪
酞又はそのハラむドず反応させるこずによ぀お埗
るこずができる。この反応アシル化反応にお
いおは、その脂肪酞のカルボキシル基がヒアルロ
ン酞の−グルクロン酞郚分の氎酞基及び−グ
ルコサミン郚分に結合するヒドロキシメチル基の
氎酞基ず反応しお、ヒアルロン酞の分子内にアシ
ル基が導入される。ヒアルロン酞の分子量は䞇
〜200䞇であるが、䞀般的乳化安定剀ずしおは、
分子量䞇〜10䞇のヒアルロン酞の䜿甚が奜たし
い。 たた、䞀般匏で衚わされるヒアルロン酞
誘導䜓においお、R2が−NH2基であるものは、
䞀般匏で衚わされるヒアルロン酞誘導䜓を
アンモニア氎で凊理するこずによ぀お埗るこずが
できる。さらに、䞀般匏で衚わされるヒア
ルロン酞誘導䜓においお、R2がヒドロキシ基で
あるものは、䞀般匏で衚わされるヒアルロ
ン酞誘導䜓を氎酞化アルカリ氎溶液で凊理するこ
ずによ぀おも埗るこずができる。 䞀般匏で衚わされるヒアルロン酞誘導䜓
を埗るための方法をより具䜓的に瀺すず、䟋え
ば、出発物質のヒアルロン酞を無氎ゞメチルホル
ムアミドなどの溶液䞭に䟋えば50℃ないし60℃の
加枩䞋で分散させる。次に無氎ピリゞンず無氎ゞ
メチルホルムアミドなどの溶媒に脂肪酞ハラむド
をあらかじめ溶解したものを加え、50〜60℃で数
時間匕続き宀枩で数時間ないし数日間撹拌しなが
ら反応させる。埗られた反応生成物はこれを垞法
により掗浄、粟補するこずにより、䞀般匏
で衚わされるヒアルロン酞誘導䜓で埗られる。䞀
般匏においお、R2が−OM基であるもの
は、䞀般匏においおR2が−OH基であるも
のを氎酞化アルカリず反応させるこずによ぀お埗
るこずができる。 前述した䞀般匏で衚わされるヒアルロン
酞誘導䜓は、これを加氎分解凊理するこずによ
り、グルクロン酞郚に゚ステル結合しおいた脂肪
酞無氎物が脱離しお遊離カルボン酞に倉換された
ヒアルロン酞誘導䜓ずするこずができる。より具
䜓的には、かかる゚ステル結合による酞無氎物を
クロロホルムに分散し、氎酞化ナトリりムなどの
氎酞化アルカリを少量加えお宀枩で数時間反応さ
せるこずにより遊離カルボン酞の圢態を有するヒ
アルロン酞誘導䜓を埗るこずができる。たた、こ
の堎合、氎酞化アルカリに代えおアンモニア氎を
甚いるこずにより、カルボン酞アミドの圢態を有
する誘導䜓を埗るこずができる。このようにしお
埗られた生成物を垞法によ぀お粟補するこずによ
り所望のヒアルロン酞誘導䜓ずするこずができ
る。 本発明によるヒアルロン酞誘導䜓は、赀倖線吞
収スペクトルKBr法、H1−NMRスペクトル
溶媒重氎、内郚暙準TMSPによ぀お固定さ
れ、たた生成物䞭のアシル基の含有率は反応モル
比、反応枩床及び反応時間、曎にアルカリ凊理条
件等によ぀お調敎するこずができる。 発明の効果 本発明によるヒアルロン酞誘導䜓は、界面掻性
䜜甚を有し、特に、乳化䜜甚ず同時に乳化組成物
安定化させる䜜甚を有するものである。 䞀般に、乳化組成物においおは、乳化剀ずずも
に、䟡アルコヌルや倚䟡アルコヌルを助剀ずし
お添加しおいるが、本発明のヒアルロン酞誘導䜓
は、その分子内に氎酞基を有しおいるため、アル
コヌル類ずの組合せを特に考慮しなくおも、安定
性のよい乳化組成物を䞎える。たた甚いるヒアル
ロン酞誘導䜓の分子量を遞択する事により、乳化
組成物の粘床の調敎が可胜である。実際の化粧品
の補品圢態においお、乳化品ぞのヒアルロン酞配
合ずいう圢が、比范的容易である䞊、同時に他成
分ずの組み合わせにも幅ができるずいう利点が埗
られる。 さらに、本発明のヒアルロン酞誘導䜓は、非垞
にすぐれた乳化胜及びその安定化䜜甚がある。特
に、単独での型乳化系ぞの添加においお、
比范的分子量の䜎いヒアルロン酞誘導䜓により良
奜な乳化安定性が埗られる。ヒアルロン酞誘導䜓
の分子量が倧きすぎるず乳化粒子の凝集が起こ぀
お、乳化系が䞍安定になる等の問題もあるのでヒ
アルロン酞誘導䜓の䜿甚にあた぀おは、その分子
量や、乳化粒子サむズ及び乳化方法の遞択を適圓
に行うこず重芁である。これらのこずを考慮する
こずにより、安定性のよい乳化系を埗るこずがで
きる。乳化系の安定化をマむクロ゚マルゞペン化
により行う堎合には、乳化粒子の衚面積の増倧に
より、界面掻性剀の䜿甚量の増加が必芁ずされる
が、本発明のヒアルロン酞誘導䜓による安定化で
は、このような界面掻性剀の䜿甚量の増加は防止
される。すなわち、特に装眮的に過倧なマむクロ
゚マルゞペン化を図らなくずも任意に遞択される
ヒアルロン酞誘導䜓により、乳化系の安定化を図
るこずができるし、たた䞀定の乳化方法を遞択し
た際に、ヒアルロン酞誘導䜓の分子サむズの遞択
により、乳化粒子系の均䞀性及び乳化粒子埄を制
埡するこずも可胜である。 本発明によるヒアルロン酞誘導䜓は、乳化物の
䞀぀の圢態であるリポ゜ヌムの安定化にすぐれた
効果を瀺す。ヒアルロン酞をリポ゜ヌムの衚面被
芆の目的で甚いた䟋は、特開昭59−210013号公報
に瀺されおいるが、この堎合は、カルボキシメチ
ル化ヒアルロン酞ずリポ゜ヌム構成レシチンずの
静電的な結合を行぀おいるに過ぎず、呚囲のPHや
塩濃床によりその被芆は容易に解離しおしたう。
本発明のヒアルロン酞誘導䜓を氎溶性螢光色玠の
カルセむンを内包するリポ゜ヌムの被芆に甚いる
時には、ホスホリパヌれによ぀おもたらされる
カルセむンの攟出を抑制させる。 本発明のヒアルロン酞誘導䜓は、乳化剀及び乳
化安定剀ずしお、乳化組成物を扱う分野、䟋え
ば、化粧品、医薬品、医薬郚倖郚、トむレタリヌ
補品、掗浄剀、食品等の分野に有利に利甚され
る。 実斜䟋 本発明を実斜䟋によ぀お曎に詳现に説明する。 参考䟋  500mlのナス型フラスコ䞭でヒアルロン酞ナト
リりム平均分子量20000000.20.2401
5.0×10-4モル糖単䜍を無氎ゞメチルホルムア
ミド200mlに50〜60℃で加枩しながら分散した。
マグネチツクスタヌラヌで撹拌しながら、無氎ピ
リゞン1.6g2.0×10-2モル及びパルミトむルク
ロラむド4.5g2.0×10-2モルを無氎ゞメチルホ
ルムアミドの適量に溶解したものを加えた。これ
を60℃で時間保ち、その埌宀枩におケ月間攟
眮した。ケ月埌、反応混合物を再床60℃に30分
間加枩し、冷华しないうちに懞濁物を濟集した。
この反応生成物をアセトン及びクロロホルムで掗
浄し、枛圧䞋、加熱也燥した。 也燥埌の反応生成物のIR及びNMRを枬定し
た。この反応生成物のIR分析結果においおは、
1740cm-1にカルボニル基の吞収が芋られ、これに
より゚ステル圢成の確認をした。たた同時に1810
cm-1にも吞収を認め、グルクロン酞郚のカルボキ
シル基に酞無氎物が圢成されおいるこずも確認し
た。たた、この反応生成物のNMR分析結果にお
いおは、0.9ppm及び1.28ppmにパルミトむル基
のプロトンのピヌクを確認した。 たた、この反応生成物における脂肪酞゚ステル
が存圚するこずを、ヒドロキサム酞鉄法によ぀お
次のようにしお確認した。たず詊料ずしお反応生
成物mgを粟秀し、゚タノヌル0.6mlに懞濁した。
この懞濁液に、別に調敎したアルカリ性ヒドロキ
シルアミン液1.25mlを添加し、65℃で分間加熱
した。 なお、アルカリ性ヒドロキシルアミン液は次の
ようにしお調敎した。塩酞ヒドロキシルアミン
2gを粟補氎2.5mlに溶解し、無氎゚タノヌルで50
mlずしたものを液ずし、氎酞化ナトリりム4g
を粟補氎2.5mlに溶解し、無氎゚タノヌル50mlず
したものを液ずした。䜿甚盎前に液ず液ず
を等量混合し、生ずる塩化ナトリりムを遠心陀去
しお䜿甚液ずした。 次に、前蚘65℃で加熱した反応液を宀枩で分
間冷华した埌、その反応液に過塩玠酞鉄溶液過
塩玠酞第二鉄六氎塩5gを70過塩玠酞10mlず粟
補氎10mlに溶解し、冷゚タノヌルで100mlずした
ものを冷所保存液ずし、この保存液mlず70過
塩玠酞mlを取り、冷゚タノヌルで100mlずした
もの3.15mlを曎に添加しお、よく撹拌しお30分
埌に、530nmにおける発色吞光床を枬定した。比
范のための詊料を含たないブランクの吞光床が
0.072であるにのに察し、詊料mgを含有するも
のの吞光床は1.79であるこずが枬定され、脂肪酞
゚ステルの存圚が確認された。 この反応生成物であるパルミトむル基導入ヒア
ルロン酞誘導䜓は次のような化合構造を有する
こずが確認された。たたこのものは氎䞍溶性のも
のであ぀た。
【化】 匏䞭、はパルミトむル基を意味し、は
5000である 参考䟋  パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓100
mgを50ml容ナス型フラスコに取り、クロロホルム
30mlに分散した。マグネチツクスタヌラヌで撹拌
しながら、芏定氎酞化ナトリりム液をパスツヌ
ルピペツトにお滎加えた。宀枩にお撹拌を続
け、12時間埌、ロヌタリヌ゚バポレヌタヌで蒞発
也固物を埗た。この也固物に粟補氎30mlを加え、
マグネチツクスタヌラヌで撹拌しながら、芏定
塩酞におPHを7.0調敎した。その埌、60℃で加枩
溶解した。氎䞍溶性物は濟過により陀去した。濟
液を加熱也燥し、パルミトむル基導入ヒアルロン
酞誘導䜓を埗た。 この生成物のIR枬定を行぀た結果、1810cm-1
の吞収の消倱ず1610cm-1の吞収の再出珟により、
酞無氎物の分解ずカルボン酞ナトリりムの再生を
確認した。たた、1745cm-1の吞収の枛少から、酞
無氎物の消倱ずずもに゚ステルの郚分的な分解を
確認した。さらに、この生成物のヒドロキサム酞
鉄法による発色吞光床は、詊料量mgで0.315ず
パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓のおよ
そ分のず゚ステルの導入比率は小さくな぀た
こずを確認した。 前蚘パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓
は次のような化孊構造を有するこずが確認した。
たた、このものは氎に察しお良奜な氎溶性を瀺し
た。
【化】 匏䞭、はパルミトむル基を意味し、は
5000である。 参考䟋  パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓100
mgに参考䟋ず同様のアルカリ凊理をするが、凊
理時間を時間ずした。この生成物をパルミトむ
ル基導入ヒアルロン酞誘導䜓ずした。 この生成物のIR枬定を行぀た結果、参考䟋
ず同様に酞無氎物は消倱したこずを感認したが、
゚ステルの残存率は、1745cm-1の吞収の枛少の皋
床が参考䟋より少ないこずから高くな぀おい
た。さらにこの生成物のヒドロキサム酞鉄法によ
る発色吞光床は、詊料量mgで0.855ずパルミト
むル基導入ヒアルロン酞誘導䜓のおよそ分の
の゚ステル導入率を瀺した。たた、このものは
−NMRによるパルミトむル基−アセチ
ル基の比率は34であ぀た。 このヒアルロン酞誘導䜓も、パルミトむル基
導入ヒアルロン酞誘導䜓ず同じ化孊構造を有す
るこずが確認された、たた、このものは氎に察し
お良奜な氎溶性を瀺した。 参考䟋  500mlのナス型フラスコ䞭でヒアルロン酞ナト
リりム平均分子量20000000.50.5401
1.25×10-3モル糖単䜍を無氎ゞメチルホルムア
ミド200mlに50〜60℃で加枩しながら分散した。
マグネチツクスタヌラヌで撹拌しながら、無氎ピ
リゞン11.3g×10-2モル及びパルミトむルク
ロラむド3.9g×10-2モルを無氎ゞメチルホ
ルムアミドの適量に溶解したものを加えた。これ
を60℃で時間保ち、その埌宀枩にお日間攟眮
した。日埌、反応混合物を再床60℃に30分間加
枩し、冷华しないうちに懞濁物を濟集した。この
反応生成物をアセトン及びクロロホルムで掗浄
し、枛圧䞋、加熱也燥した。 この反応生成物のIRずNMRの枬定結果から、
参考䟋のパルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導
䜓ず同じ構造のものであるが、疎氎性基の導入
率が明らかに䜎いこずを確認した。この生成物の
ヒドロキサム酞鉄法による発色吞光床は、詊料量
mgで0.360ずパルミトむル基導入ヒアルロン酞
誘導䜓のおよそ分のの゚ステル導入率を瀺
した。 この反応生成物をパルミトむル基導入ヒアルロ
ン酞誘導䜓ずする。このものは氎に察しお䞍溶
性を瀺した。 参考䟋  パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓100
mgを50ml容ナス型フラスコに取り、クロロホルム
30mlに分散した。マグネチツクスタヌラヌで撹拌
しながら、28アンモニア氎をパスツヌルピペツ
トにお滎くわえた。宀枩にお撹拌を続け、12時
間埌、ロヌタリヌ゚バポレヌタヌで蒞発也固物を
埗た。そこぞ粟補氎30mlを加え、60℃で加枩溶解
した。氎䞍溶性物は濟過により陀去した。濟液を パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓100
mgを50ml容ナス型フラスコに取り、クロロホルム
30mlに分散した。マグネチツクスタヌラヌで撹拌
しながら、28アンモニア氎をパスツヌルピペツ
トにお滎くわえた。宀枩にお撹拌を続け、12時
間埌、ロヌタリヌ゚バポレヌタヌで蒞発也固物を
埗た。そこぞ粟補氎30mlを加え、60℃で加枩溶解
した。氎䞍溶性物は濟過により陀去した。濟液を
加熱也燥し、パルミトむル基導入ヒアルロン酞誘
導䜓を埗た。 この生成物のIR分析結果においお、1810cm-1
の吞収の消倱により、酞無氎物の分解を確認する
ず同時に、1640cm-1から1690cm-1の吞収垯に倉化
があり、グルクロン酞のカルボキシル基が䞀玚ア
ミドCONH2を圢成しおいるこずを確認し
た。この生成物のヒドロキサム酞鉄法による発色
吞光床は、詊料量mgで0.010ずパルミトむル導
入ヒアルロン酞誘導䜓のおよそ170分のであ
぀た。たた、このものの1−NMRによるパル
ミトむル基−アセチル基の比率は118で
あ぀た。このパルミトむル基導入ヒアルロン酞誘
導䜓は、䞋蚘化孊構造を有するこずが確認され
た。このものは氎に察しお良奜な溶解性を瀺し
た。
【化】 匏䞭、はパルミトむル基を意味し、は
5000である 参考䟋  参考䟋においお、ヒアルロン酞ナトリりムず
しお平均分子量玄20000のものを甚いた以倖は同
様にしお匏(1)䜆し、50で衚わされるパル
ミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓を埗た。こ
のもののヒドロキサム酞鉄法による発色吞光床
は、mg圓り0.083を瀺した。たた、このものの1
−NMRによるパルミトむル基−アセチル
基の比率は33であ぀た。このものは氎に察し
おやや䞍溶性を瀺した。 参考䟋  参考䟋においお、パルミトむル基導入ヒアル
ロン酞誘導䜓ずしお、参考䟋で埗られたもの
を甚いた以倖は同様にしお匏(2)䜆し、50
で衚わされるパルミトむル基導入ヒアルロン酞誘
導䜓を埗た。このもののヒドロキサム酞鉄法に
よる発色吞光床は、mg圓り0.006を瀺した。た
た、このものは氎に察しお良奜な溶解性を瀺し
た。 参考䟋  参考䟋においお、パルミトむル基導入ヒアル
ロン酞誘導䜓ずしお、参考䟋で瀺したものを
甚いた以倖は同様にしお匏(2)䜆し、50で
衚わされるパルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導
䜓を埗た。このもののヒドロキサム酞鉄法によ
る発色吞光床は、mg圓り0.084を瀺した。たた、
このものの1−NMRによるパルミトむル基
−アセチル基の比率は55であ぀た。このも
のは氎に察しお良奜な溶解性を瀺した。 参考䟋  参考䟋においお、ヒアルロン酞ナトリりムず
しお、平均分子量玄20000のものを甚いた以倖は
同様にしお匏(1)䜆し、50で瀺される構造
のパルミトむル基導入ヒアルロン酞誘導䜓を埗
た。このもののヒドロキサム酞鉄法による発色吞
光床は、mg圓り0.032を瀺した。たた、このも
のの1−NMRによるパルミトむル基−ア
セチル基の比率は37であ぀た。このものは氎
に察しおやや䞍溶性を瀺した。 実斜䟋  前蚘参考䟋で埗たパルミトむル化ヒアルロン
酞以䞋、HA2−−NAずも略蚘するの0.5
の氎溶液を調補し、これに倧豆油をその終濃床
が0.010.020.03及び0.04になるように加
え、倧豆油に察するパルミトむル化ヒアルロン酞
の可溶化胜を枬定した。比范ずしお、ポリオキシ
゚チレン化ヒマシ油日光ケミカルズ(æ ª)補、
HC060及びポリオキシ゚チレン゜ルビタンモ
ノオレむンTween80を同じく0.5の濃床で
甚い、察照ずしお無添加での可溶化胜の枬定を行
぀た。可溶化胜の枬定は、溶液を40W、3minの
超音波凊理した埌、これに波長640nmの光を照射
し、その透過率を枬定するこずにより行぀た。透
過率の倧きいものほど可溶化胜が倧きいこずを瀺
す。その結果を衚−に瀺す。 この衚−に瀺した結果からわかるように、ポ
リオキシ゚チレン化ヒマシ油及びTween80は、
倧豆油濃床が䞊昇するに぀れおも透過率の䜎䞋は
あたり認められなか぀た。それに察し、HA2−
−NAでは透過率の倧きな䜎䞋があり、察照ず
ほが同様であ぀た。このこずから、パルミトむル
化ヒアルロン酞には倧豆油に察する可溶化胜はな
いずされる。しかし、以䞋の実斜䟋でも瀺される
ように油ず氎の分離はなく、可溶化胜がないずい
う結果は、すなわち、乳化粒子埄がより小さくな
぀おいないこずを瀺しおいる。実際、倧豆油の終
濃床0.04における乳化粒子埄の比范においお、
Tween80では145nmに察し、HA2−−NAで
265nmず倧きか぀た。このこずから、パルミトむ
ル化ヒアルロン酞が乳化安定性に寄䞎するこずは
明らかであり、乳化安定化にマむクロ゚マルゞペ
ン化が必ずずも必芁ずされないこずがわかる。埓
぀お、本発明のヒアルロン酞誘導䜓を甚いるこず
により、マむクロ゚マルゞペン化装眮省略し、機
械的、゚ネルギヌ的な損倱を防ぐこずができる。
【衚】 実斜䟋  各皮パルミトむル化ヒアルロン酞の0.5の氎
溶液を調補し、終濃床0.5の倧豆油に察する乳
化胜ずその経時安定性を枬定した。乳化方法は、
振幅25cm、毎分60回で分間振盪するこずにより
実斜した。乳化物は、10ml容ガラス補シリンゞに
10mlず぀入れ、シリンゞの先端を䞋にしお攟眮し
た。その埌、経時的に䞋局2.5mlを静かに取り、
波長600nmにおける透過率を枬定した。その透過
率の経時倉化が小さいほど乳化物の安定性のよい
こずを瀺す。 パルミトむル化ヒアルロン酞ずしおHA−−
NAHA5−−NAHA2−−NAHA2−
の詊料を甚いた。たた、比范のために、未修食
ヒアルロン酞ずしおHAHA5HA2を甚い、
たた、Tween80を甚いお同様の実隓を行぀た。
さらに、無添加の実隓も行぀た。その結果を衚−
に瀺した。HA5−−NAHA2−−NA
HA2−は濁床の倉化がほずんどないのに察し、
無添加及びHA5HA2では著しい濁床の䞊昇が
芳察された。Tween80では䞭皋床の濁床倉化で
あ぀た。なおHA及びHA−−NAにおいおは、
乳化盎埌の局分離が極めお早く、透過率の枬定に
䟛せなか぀た。 ここで甚いたHAずは平均分子量200䞇、HA5
ずは平均分子量䞇、HA2ずは平均分子量䞇
のヒアルロン酞を蚀う。たたHA−−NA
HA5−−NAHA2−−NAずは、HA
HA5及びHA2のヒアルロン酞から誘導された䞀
般匏で瀺されるヒアルロン酞誘導䜓のこず
で、ここでは、参考䟋に埓぀お埗られるヒアル
ロン酞誘導䜓のNa塩を甚いた。さらに、HA2−
ずは䞀般匏で瀺される誘導䜓のこずであ
り、参考䟋で埗られたものを甚いた。以䞊の事
から、分子量が数䞇皋床の䞀般匏及び
で瀺されるヒアルロン酞誘導䜓には、極め
お良奜な乳化胜及び安定化性胜があるずされる。
なお、平均分子量が200䞇皋床のものに぀いおは、
油の遞択及び乳化方法の組み合わせにより、良奜
な結果を埗るこずができる。
【衚】 実斜䟋  乳化方法ずしお超音波法を甚い、倧豆油に
察する乳化安定性に぀いお枬定した。パルミトむ
ル化ヒアルロン酞ずしおHA−−NAHA2−
−NAを0.5の濃床で䜿甚した。乳化安定性の
枬定は、倧自油ず添加剀0.5を添加した氎
を、40W、分間の超音波凊理し、埗られた乳化
物を目盛り付き詊隓管に入れ、宀枩にお静眮し、
経時的に圢成しおくる氎局郚分の長さを枬るこず
により行぀た。衚−に、その氎局郚分の長さを
党長で割぀た数倀に100を掛けたものを分離床
ずしお瀺した。 衚−の結果からわかるように、HA2−−
NAを加えたものは極めお良奜な安定性を瀺し
た。HA−−NAを加えたものは無添加ず比べ
おも著しい䞍安定性を瀺した。このこずは、HA
−−NAの分子量が200䞇ず倧きいのに察し、
乳化粒子を匷制的に小さくしようずしたため、
HA−−NA分子による乳化粒子間の架橋が凝
集塊の圢成を促進したものず考えらる。このこず
からも、HA−−NAを甚いお乳化安定化を行
うに際し、匷制的なマむクロ゚マルゞペン化を斜
すこずは逆効果であるこずがわかる。
【衚】 実斜䟋  パルミトむル化ヒアルロン酞の0.5での䜿甚
濃床により埗られる終濃床倧豆油゚マルゞペ
ンの生化孊的偎面での安定性を枬定した。゚マル
ゞペンの調補は、40W、30分間の超音波凊理によ
り実斜した。埗られた゚マルゞペンは、分光光床
蚈で〜100の枬定レンゞに入る様、20倍に粟
補氎で垌釈し、枬定甚詊料ずした。酵玠反応は詊
料mlに察し、リパヌれ東掋醞造(æ ª)補23単䜍
を添加埌、37℃に加枩するこずにより行なうずず
もに、経時的に波長600nmにおける透過率の経時
倉化を枬定した。その結果を衚−に瀺す。パル
ミトむル化ヒアルロン酞ずしおHA5−−NA
HA2−−NAを甚いた。 衚−の結果からわかるように、無添加゚マル
ゞペンに比べお、HA5−−NAHA2−−
NAによる゚マルゞペンは、透過率の倉化が小さ
か぀た。衚−に瀺した枬定倀は、あらかじめリ
パヌれを加えない゚マルゞペンの経時的な透過率
の倉化を差し匕いおいるもので、トリグリセリド
がリパヌれ䜜甚により加氎分解され、゚マルゞペ
ンの圢態倉化を匕き起こしおいるこずを瀺す。そ
しお、そのリパヌれ䜜甚に察する抵抗性をパルミ
トむル化ヒアルロン酞添加゚マルゞペンは瀺した
ものである。
【衚】 実斜䟋  乳化組成物の安定化を怜蚎する䞊で、乳化圢態
のひず぀であるリポ゜ヌムの安定化が、最近、泚
目されおいる。そこでパルミトむル化ヒアルロン
酞で被芆したレシチンリポ゜ヌムのホスホリパヌ
れ䜜甚抵抗性を怜蚎した。 たず、粟補卵黄レシチン旭化成(æ ª)補ずコレ
ステロヌルのクロロホルムメタノヌル溶液を補
し、䞀定量をナス型フラスコに取り、蒞発也固す
る。その埌、0.4mMのカルセむン氎溶液mlで
氎和し、ボルテツクス法にお粟補卵黄レシチン及
びコレステロヌルの終濃床マむクロモルずなる
リポ゜ヌムを調補した。次いで、セフアれクス
−75カラムにお、リポ゜ヌム内氎局に未封入のカ
ルセむンを陀去した。埗られたカルセむン封入リ
ポ゜ヌムぞのパルミトむル化ヒアルロン酞被芆
は、パルミトむル化ヒアルロン酞誘導䜓を粉末の
たたリポ゜ヌムぞ終濃床〜mgmlずなるよう
添加し、玄時間緩和に撹拌した。ホスホリパヌ
れに察する抵抗性の詊隓は、リポ゜ヌム詊料
mlに察し、ホスホリパヌれ東掋醞造(æ ª)補23
単䜍を添加し、リポ゜ヌム内氎局から攟出しおく
る氎溶性螢光色玠カルセむンの螢光を励起波長
480nm、螢光波長510nmにお経時的に枬定した。
なお、内氎局で封入されおいるカルセむンの総量
は、10TritonX−100の0.05mlを加え、リポ゜
ヌムを砎壊するこずで求めた。その結果を衚−
に瀺す。この堎合、パルミトむル化ヒアルロン酞
誘導䜓ずしお、HA−−NAHA5−−NA
及びHA2−−NAを甚いた。たた、察照ずしお
被芆しないリポ゜ヌムも詊隓に䟛した。衚−に
瀺した結果からわかるように、被芆しないリポ゜
ヌムにおいお、内氎局䞭で濃床消光しおいたカル
セむンは、党封入量の90近くたで攟出された。
それに察し、パルミトむル化ヒアルロン酞誘導䜓
被芆リポ゜ヌムでは20〜30たでしか攟出されな
か぀た。ホスホリパヌれは、レシチンのコリン
゚ステルを加氎分解し、リポ゜ヌムの二分子膜構
造に乱れを生じされるもので、その結果、内氎局
封入物が攟出しおくるものである。よ぀お、パル
ミトむル化ヒアルロン酞は、リポ゜ヌムを被芆す
るこずでホスホリパヌれ抵抗性を揮発し、リポ
゜ヌム膜構造の安定化をもたらすものである。
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘䞀般匏及び䞀般匏で衚わさ
    れるヒアルロン酞誘導䜓の䞭から遞ばれる乳化安
    定剀。 【化】 【化】 前蚘匏䞭、R1はアシル基を意味し、R2はヒ
    ドロキシル基、−OM基匏䞭、はアルカリ金
    属原子を意味する又は−NH2基を意味し、そ
    しおは以䞊の敎数を意味する
JP1277039A 1989-10-26 1989-10-26 新芏な乳化安定剀 Granted JPH03143540A (ja)

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WO2013031313A1 (ja) * 2011-09-01 2013-03-07 株匏䌚瀟 資生堂 ヘアカラヌ前凊理甚組成物

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