JPH0576467B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
米国特許第3965143号は式
【化】
〔式中R1,R2,R3,R4,R6およびR7は水素ま
たは低級アルキル基であることができ、R5は水
素または低級アルカノイル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラン−2−イル、トリ(低級
アルキル)シリルまたは低級アルキル基であるこ
とができ、Xはカルボニル、ヒドロキシメチレン
または(低級アルカノイル)オキシメチレン基で
あり、Vはメチレン、ヒドロキシメチレン、(低
級アルカノイル)オキシメチレン、テトラヒドロ
フラニルオキシメチレン、テトラヒドロピラン−
2−イルオキシメチレンまたはトリ(低級アルキ
ル)シリルオキシメチレン基であり、Yはエチレ
ン、シス−ビニレンまたはトランス−ビニレン基
であり、Zはエチレン、シス−ビニレン、トラン
ス−ビニレンまたはエチニレン基であり、波線は
二者択一のαおよびβ立体化学配置を表わし、点
線は任意の二重結合の存在を示し、mは2より大
であつて、5より小の整数であり、そしてR8は
3〜5個の炭素原子を有するアルキル基または5
〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わす〕 で示される化合物を一般的に記載しており、具体
的には式
たは低級アルキル基であることができ、R5は水
素または低級アルカノイル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラン−2−イル、トリ(低級
アルキル)シリルまたは低級アルキル基であるこ
とができ、Xはカルボニル、ヒドロキシメチレン
または(低級アルカノイル)オキシメチレン基で
あり、Vはメチレン、ヒドロキシメチレン、(低
級アルカノイル)オキシメチレン、テトラヒドロ
フラニルオキシメチレン、テトラヒドロピラン−
2−イルオキシメチレンまたはトリ(低級アルキ
ル)シリルオキシメチレン基であり、Yはエチレ
ン、シス−ビニレンまたはトランス−ビニレン基
であり、Zはエチレン、シス−ビニレン、トラン
ス−ビニレンまたはエチニレン基であり、波線は
二者択一のαおよびβ立体化学配置を表わし、点
線は任意の二重結合の存在を示し、mは2より大
であつて、5より小の整数であり、そしてR8は
3〜5個の炭素原子を有するアルキル基または5
〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わす〕 で示される化合物を一般的に記載しており、具体
的には式
【化】
の化合物であるメチル7−〔3(R)−ヒドロキシ
−2β−(4〔RS〕−4−シクロヘキシルメチル−4
−ヒドロキシ−4−メチル−トランス−1−ブテ
ニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプ
タノエートを記載している。 英国特許第1492426号は構造式
−2β−(4〔RS〕−4−シクロヘキシルメチル−4
−ヒドロキシ−4−メチル−トランス−1−ブテ
ニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプ
タノエートを記載している。 英国特許第1492426号は構造式
【化】
〔式中R1,R2およびR3は水素または1〜7個
の炭素原子を有するアルキル基であり;R4は1
〜7個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R5は水素、1〜7個の炭素原子を有するアルキ
ル基または1〜7個の炭素原子を有するアルカノ
イル基であり;R6は2〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基または5〜7個の炭素原子を有する
シクロアルキル基であり;Xはカルボニルまたは
ヒドロキシメチレンであり;Vはメチレン、ヒド
ロキシメチレンまたはアルカノイルオキシメチレ
ンであり、ここでアルカノイル基は1〜7個の炭
素原子を含有し;またはXがカルボニルである場
合に、Vはまた式
の炭素原子を有するアルキル基であり;R4は1
〜7個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R5は水素、1〜7個の炭素原子を有するアルキ
ル基または1〜7個の炭素原子を有するアルカノ
イル基であり;R6は2〜4個の炭素原子を有す
るアルキル基または5〜7個の炭素原子を有する
シクロアルキル基であり;Xはカルボニルまたは
ヒドロキシメチレンであり;Vはメチレン、ヒド
ロキシメチレンまたはアルカノイルオキシメチレ
ンであり、ここでアルカノイル基は1〜7個の炭
素原子を含有し;またはXがカルボニルである場
合に、Vはまた式
【化】
の基であることができ、この場合に一般式に点線
で示されている結合が存在し;Yはエチレンまた
はビニレンであり;Y′はビニレン、エチレンま
たは基
で示されている結合が存在し;Yはエチレンまた
はビニレンであり;Y′はビニレン、エチレンま
たは基
【化】
であり、ここでnはゼロ〜1であり、そしてR7
およびR8は水素または1〜7個の炭素原子を有
するアルキル基であり;Zはエチレン、ビニレン
またはエチニレンであり;そして波線は二者択一
のαまたはβ立体化学配置またはエピマー混合物
を表わす〕 を有する化合物を記載している。 前記構造式に示されているアルキル基としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチルおよびその分枝鎖状異性体が
例示されている。 前記式で意図されているアルカノイル基として
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、お
よび相当する分枝鎖状異性体が例示されている。 前記式で意図されているシクロアルキル基とし
てはシクロペンチルおよびシクロヘキシルが例示
されている。 本発明の化合物は4−5位置にシスビニレン基
を有する点で構造上の差違を有する。 本発明は下記の式で示されるプロスタグラン
ジン化合物を包含する:
およびR8は水素または1〜7個の炭素原子を有
するアルキル基であり;Zはエチレン、ビニレン
またはエチニレンであり;そして波線は二者択一
のαまたはβ立体化学配置またはエピマー混合物
を表わす〕 を有する化合物を記載している。 前記構造式に示されているアルキル基としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチルおよびその分枝鎖状異性体が
例示されている。 前記式で意図されているアルカノイル基として
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、お
よび相当する分枝鎖状異性体が例示されている。 前記式で意図されているシクロアルキル基とし
てはシクロペンチルおよびシクロヘキシルが例示
されている。 本発明の化合物は4−5位置にシスビニレン基
を有する点で構造上の差違を有する。 本発明は下記の式で示されるプロスタグラン
ジン化合物を包含する:
【式】
〔式中Xはシスまたはトランス−CH=CH−,
−C≡C−、メチレンまたはエチレンを表わし; R1は式
−C≡C−、メチレンまたはエチレンを表わし; R1は式
【式】
のシクロアルキル基を表わし、ここでmは1〜3
(1と3を含む)であり、そしてR2は水素または
XおよびR1中の炭素原子の合計が7またはそれ
以下であるという条件付で低級アルキルであり; R′は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、ビニルまたはエチニルであり; Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
または−CO2R′′′′であり、ここでR′′′′は水
素ま
たは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり;そして 波線は任意のRまたはS立体化学形態を表わ
す〕。 これらの化合物は強力な抗分泌性化合物であ
り、また減少した下痢副作用を有する細胞保護剤
(cytoprotective agents)である。 本発明の好適態様の化合物は下記式で示され
る:
(1と3を含む)であり、そしてR2は水素または
XおよびR1中の炭素原子の合計が7またはそれ
以下であるという条件付で低級アルキルであり; R′は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、ビニルまたはエチニルであり; Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
または−CO2R′′′′であり、ここでR′′′′は水
素ま
たは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり;そして 波線は任意のRまたはS立体化学形態を表わ
す〕。 これらの化合物は強力な抗分泌性化合物であ
り、また減少した下痢副作用を有する細胞保護剤
(cytoprotective agents)である。 本発明の好適態様の化合物は下記式で示され
る:
【化】
(式中Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO2R′′′′を表わし、ここでR
′′′′は水素または1〜6個の炭素原子を有する低
級アルキルを表わし;R′は1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキル、ビニルまたはエチニルを
表わし;R″は3〜5個の炭素原子を有するシク
ロアルキルを表わし;そして波線は任意のR,S
立体化学形態を表わす〕。 本発明はRが−CH2−OH,−CO−CH2CH
または−CO2R′′′′(ここでR′′′′は水素また
はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルのような低級アルキ
ルである)を表わし;R′が前記のような低級ア
ルキルまたはビニルあるいはエチニルを表わし;
そしてR″はシクロプロピル、1−メチルシクロ
プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルの
ようなシクロアルキルを表わす式の化合物を包
含する。 本発明のもう1つの好適態様の化合物は下記式
で示される化合物である:
セチルまたは−CO2R′′′′を表わし、ここでR
′′′′は水素または1〜6個の炭素原子を有する低
級アルキルを表わし;R′は1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキル、ビニルまたはエチニルを
表わし;R″は3〜5個の炭素原子を有するシク
ロアルキルを表わし;そして波線は任意のR,S
立体化学形態を表わす〕。 本発明はRが−CH2−OH,−CO−CH2CH
または−CO2R′′′′(ここでR′′′′は水素また
はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルのような低級アルキ
ルである)を表わし;R′が前記のような低級ア
ルキルまたはビニルあるいはエチニルを表わし;
そしてR″はシクロプロピル、1−メチルシクロ
プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルの
ようなシクロアルキルを表わす式の化合物を包
含する。 本発明のもう1つの好適態様の化合物は下記式
で示される化合物である:
【式】
(式中R′′′′は水素または1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキルを表わし;Xは−CH2−,
−CH2−CH2−,−CH=CH−または−C≡C−
を表わし;R1はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、1−メチルシクロプロピルまた
はシクロプロピルメチルを表わし;そして波線は
任意のR,S立体化学形態を表わす〕。 本発明の化合物は次の反応式により製造され
る:
を有する低級アルキルを表わし;Xは−CH2−,
−CH2−CH2−,−CH=CH−または−C≡C−
を表わし;R1はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、1−メチルシクロプロピルまた
はシクロプロピルメチルを表わし;そして波線は
任意のR,S立体化学形態を表わす〕。 本発明の化合物は次の反応式により製造され
る:
【化】
この一般的反応は米国特許第4322543号および
同第4271314号に記載されている。これらの特許
はまた水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル等からRを変更する方法並びにメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル
等からR′を変更する方法を記載している。R′基
の変更は、たとえば本発明の例1により6−ヘプ
テン−3−オンを用いてR′がエチルである式
の化合物を生成させるか、または例2におけるメ
チルマグネシウムブロミドの代りにビニルマグネ
シウムブロミドを用いてR′がビニルである式
の化合物を生成させることにより達成される。 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−4−ヒドロ
キシ−4−メチル−6−(シクロペンチル−1−
トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペン
タン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート、例
2で生成される化合物および例3のシクロブチル
化合物は、これらの化合物が強力な抗分泌活性お
よび低い下痢誘発性を有することから本発明の好
適化合物である。これらの化合物の細胞保護性は
これらの化合物を潰瘍、膵臓炎および肝硬変のよ
うな肝臓病の処置に有効にする。 さらにまた、シクロペンチル誘導体(例2の化
合物)は下部食道括約筋を収縮させる特異な性質
を示す。この性質を有する化合物は逆流性食道炎
の処置に有用であることができる。 選ばれた投与経路に関係なく、本発明の新規化
合物は調剤技術で既知の慣用の方法により医薬と
して受容されうる投与形に製剤化することができ
る。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末または顆粒のような経口単位投与形で投与でき
る。これらの化合物はまた調剤技術で既知の形態
を用いて、腹腔内、皮下または筋肉内に投与でき
る。一般に、経口投与形が好ましい。有効で非毒
性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物
による細胞保護用の投与計画は患者の種、年令、
体重、性別および病気の状態、保護しようとする
器管、投与経路および使用する特定の化合物を含
む種々の因子により選択される。通常の技術を有
する医師は症状の進行を防止または軽減するに要
する細胞保護剤の有効量を容易に決定し、指示す
ることができる。このような処置では、医師は先
ず比較的低い投与量を使用し、次いで最高応答が
得られるまで投与量を増加することができる。本
発明の化合物の投与量は通常、0.01〜10.000μg/
Kgの範囲である。 本発明の化合物の細胞保護有用性はそれらのエ
タール誘発胃病巣を減じる能力を示す標準試験に
より証明される。 24時間断食させた成人した体重180〜220gの雄
のチヤールスリバー種ラツトに0.5mg/Kgを経口
投与する。30分後に、無水エタノール1.0mlを胃
内投与する。ラツトをアルコール投与後60分で犠
牲にし、その胃粘膜を病巣の存在について目で検
査する。病巣の数および重篤度を記録する。対照
群に比較して病巣の数および(または)重篤度に
統計学的に有意の減少を生じさせた場合に、その
化合物を活性であるとする。 胃分泌防止活性の検出に使用した標準試験方法
を下記に示す: 体重6〜11Kgの成人した雌のビーグル犬に全胃
単純トーマス型胃カニユーレをつける。 胃カニユーレ移植の外科手術から充分に回復し
た後に、犬をパブロフ型犬拘束吊り包帯で充分に
意識はあるが静かに立つているように訓練し、ヒ
スタミン静脈注入に慣らす。 実験は18時間、犬を水以外の食物を絶つて開始
する。0.15M塩化ナトリウムを6.5ml/時間の一
定速度で初期注入しながら、カニユーレに固定さ
れているプラスチツクビン中に採取された胃分泌
液を15分間隔で採取し、0.1ml近くまでの精度で
量を測定する。30〜45分の基礎的分泌期間の後
に、採取ビンを取り出し、投与用プラグを挿入
し、化合物を投与する。次いで直ちに塩類溶液
3.0mlで洗浄する。 30分の薬物吸収期間の終了後に、胃を空にし、
再び採取ビンを付け、30分間隔で採取を再び続け
る。同時的に、塩類溶液注入の代りに塩類溶液中
のヒスタミン2塩酸塩の15μg/Kg/時間の連続
静脈内注入を変えて4時間続ける。胃試料をPHお
よび滴定可能な酸度測定値について分析する。 測定または誘導された変化する数値についての
データの評価は処置後に記録された測定値をヒス
タミン刺戟だけを受けた同一群の動物について得
られた変化する数値と比較することにより行な
う。胃液量(ml/30分)、酸濃度(mEq/L)お
よび総酸産出量(mEq/30分)の3種のパラメ
ーターを個別に評価する。このようにして得られ
たデータを変化する数値のインターバル×インタ
ーバル対スチユーデントt−試験(interval by
interval paired Student′s t−test)または二
元分析法を用いて分析し、作用の強度および持続
に係る指示値を得る。抑止%は4時間の処置時間
について集計した平均値を用いて計算する。活性
の持続は有意の抑止の時間の長さとする。 下痢は抗分泌性および細胞保護性プロスタグラ
ンジンが通常付随する望ましくない副作用であ
る。 下痢発症活性は下記の標準試験法により証明さ
れる。 1群6匹の体重範囲180〜200gの成人した雄の
チヤールスリバー種ラツトを試験物質の投与前の
24時間断食させる。被験プロスタグランジン化合
物は100〜3000マイクログラム/Kgの範囲の投与
量で等浸透のリン酸塩緩衝剤中の10ml/Kgの容量
で胃内投与する。対照動物にはベヒクルだけを与
える。ラツトを1匹づつワイヤーメツシユのカゴ
に入れ、受け皿には褐色紙を敷く。下痢はプロス
タグランジンの投与後の8時間まで有り無しを基
準にして1時間間隔で評価する。下痢はいづれか
のゆるいまたは水状の便であると規定する。
ED50値は1時間毎の下痢発症応答について評価
する。 例2の化合物および式
同第4271314号に記載されている。これらの特許
はまた水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル等からRを変更する方法並びにメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニル
等からR′を変更する方法を記載している。R′基
の変更は、たとえば本発明の例1により6−ヘプ
テン−3−オンを用いてR′がエチルである式
の化合物を生成させるか、または例2におけるメ
チルマグネシウムブロミドの代りにビニルマグネ
シウムブロミドを用いてR′がビニルである式
の化合物を生成させることにより達成される。 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−4−ヒドロ
キシ−4−メチル−6−(シクロペンチル−1−
トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペン
タン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート、例
2で生成される化合物および例3のシクロブチル
化合物は、これらの化合物が強力な抗分泌活性お
よび低い下痢誘発性を有することから本発明の好
適化合物である。これらの化合物の細胞保護性は
これらの化合物を潰瘍、膵臓炎および肝硬変のよ
うな肝臓病の処置に有効にする。 さらにまた、シクロペンチル誘導体(例2の化
合物)は下部食道括約筋を収縮させる特異な性質
を示す。この性質を有する化合物は逆流性食道炎
の処置に有用であることができる。 選ばれた投与経路に関係なく、本発明の新規化
合物は調剤技術で既知の慣用の方法により医薬と
して受容されうる投与形に製剤化することができ
る。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、粉
末または顆粒のような経口単位投与形で投与でき
る。これらの化合物はまた調剤技術で既知の形態
を用いて、腹腔内、皮下または筋肉内に投与でき
る。一般に、経口投与形が好ましい。有効で非毒
性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物
による細胞保護用の投与計画は患者の種、年令、
体重、性別および病気の状態、保護しようとする
器管、投与経路および使用する特定の化合物を含
む種々の因子により選択される。通常の技術を有
する医師は症状の進行を防止または軽減するに要
する細胞保護剤の有効量を容易に決定し、指示す
ることができる。このような処置では、医師は先
ず比較的低い投与量を使用し、次いで最高応答が
得られるまで投与量を増加することができる。本
発明の化合物の投与量は通常、0.01〜10.000μg/
Kgの範囲である。 本発明の化合物の細胞保護有用性はそれらのエ
タール誘発胃病巣を減じる能力を示す標準試験に
より証明される。 24時間断食させた成人した体重180〜220gの雄
のチヤールスリバー種ラツトに0.5mg/Kgを経口
投与する。30分後に、無水エタノール1.0mlを胃
内投与する。ラツトをアルコール投与後60分で犠
牲にし、その胃粘膜を病巣の存在について目で検
査する。病巣の数および重篤度を記録する。対照
群に比較して病巣の数および(または)重篤度に
統計学的に有意の減少を生じさせた場合に、その
化合物を活性であるとする。 胃分泌防止活性の検出に使用した標準試験方法
を下記に示す: 体重6〜11Kgの成人した雌のビーグル犬に全胃
単純トーマス型胃カニユーレをつける。 胃カニユーレ移植の外科手術から充分に回復し
た後に、犬をパブロフ型犬拘束吊り包帯で充分に
意識はあるが静かに立つているように訓練し、ヒ
スタミン静脈注入に慣らす。 実験は18時間、犬を水以外の食物を絶つて開始
する。0.15M塩化ナトリウムを6.5ml/時間の一
定速度で初期注入しながら、カニユーレに固定さ
れているプラスチツクビン中に採取された胃分泌
液を15分間隔で採取し、0.1ml近くまでの精度で
量を測定する。30〜45分の基礎的分泌期間の後
に、採取ビンを取り出し、投与用プラグを挿入
し、化合物を投与する。次いで直ちに塩類溶液
3.0mlで洗浄する。 30分の薬物吸収期間の終了後に、胃を空にし、
再び採取ビンを付け、30分間隔で採取を再び続け
る。同時的に、塩類溶液注入の代りに塩類溶液中
のヒスタミン2塩酸塩の15μg/Kg/時間の連続
静脈内注入を変えて4時間続ける。胃試料をPHお
よび滴定可能な酸度測定値について分析する。 測定または誘導された変化する数値についての
データの評価は処置後に記録された測定値をヒス
タミン刺戟だけを受けた同一群の動物について得
られた変化する数値と比較することにより行な
う。胃液量(ml/30分)、酸濃度(mEq/L)お
よび総酸産出量(mEq/30分)の3種のパラメ
ーターを個別に評価する。このようにして得られ
たデータを変化する数値のインターバル×インタ
ーバル対スチユーデントt−試験(interval by
interval paired Student′s t−test)または二
元分析法を用いて分析し、作用の強度および持続
に係る指示値を得る。抑止%は4時間の処置時間
について集計した平均値を用いて計算する。活性
の持続は有意の抑止の時間の長さとする。 下痢は抗分泌性および細胞保護性プロスタグラ
ンジンが通常付随する望ましくない副作用であ
る。 下痢発症活性は下記の標準試験法により証明さ
れる。 1群6匹の体重範囲180〜200gの成人した雄の
チヤールスリバー種ラツトを試験物質の投与前の
24時間断食させる。被験プロスタグランジン化合
物は100〜3000マイクログラム/Kgの範囲の投与
量で等浸透のリン酸塩緩衝剤中の10ml/Kgの容量
で胃内投与する。対照動物にはベヒクルだけを与
える。ラツトを1匹づつワイヤーメツシユのカゴ
に入れ、受け皿には褐色紙を敷く。下痢はプロス
タグランジンの投与後の8時間まで有り無しを基
準にして1時間間隔で評価する。下痢はいづれか
のゆるいまたは水状の便であると規定する。
ED50値は1時間毎の下痢発症応答について評価
する。 例2の化合物および式
【化】
の化合物は二重結合の位置だけが異なつている、
すなわち式の化合物ではC−5,6にそして例
2の化合物ではC−4,5位置に二重結合が存在
する。式の化合物は英国特許第1492468号の一
般的記載の範囲内に入る。 これらの化合物は下記のデータにより例示され
ているように、抗分泌活性の点で予想されなかつ
た差違を有する。 犬における抗分泌活性ED50(μg/Kg)−胃内
投与 例1の化合物 0.2 例2の化合物 0.3 例3の化合物 0.08 例6の化合物 0.3 例7の化合物 0.3 これに対して、化合物(従来技術)は0.3お
よび1.0で不活性である。 本発明を次例でさらに詳細に説明する。これら
の例は本発明を精神または範囲において制限しよ
うとするものではない。 例 1 5−ヘキセン−2−オン4.9部をベンゼン357容
量部にアルゴン雰囲気下に溶解し、ジエチルアエ
ンの25%溶液75容量部を15分間にわたり滴下して
加える。ベンゼン500容量部中のジヨードメタン
40部を15分間にわたり加える。12時間攪拌した後
に、反応混合物をヘキサンと1N塩酸との混合物
中に注ぎ入れる。反応混合物をヘキサンで数回抽
出し、集めた有機抽出液を水で3回、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。残留す
る油状物を減圧下に蒸留し、4−シクロプロピル
−2−ブタノンを得る;沸点:57〜60℃。 テトラヒドロフラン25容量部中のマグネシウム
1容量部に少量のプロパルギルブロミドおよび塩
化水銀をアルゴン雰囲気に加えて反応を開始させ
る。反応が開始したならば、テトラヒドロフラン
50容量部中の4−シクロプロピル−2−ブタノン
36部およびプロパルギルブロミド6.3部を還流が
維持されるようにして滴下して加える。反応が完
了した時点で、反応混合物を室温に冷却させ、エ
ーテルと1N HClとの混合物中に注ぎ入れる。水
性相をエーテルで2回抽出する。エーテル抽出液
を集め、水で3回、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発させて残留油状物を得
る。残留油状物を減圧下に蒸留して、4−メチル
−4−ヒドロキシ−6−シクロプロピル−ヘキシ
−1−インを得る。 この生成物1.1部をイミダゾール1部を含有す
るジメチルホルムアミド10容量部中に入れた溶液
にトリメチルシリルクロリド0.865部を加える。
30分攪拌した後に、反応混合物をエーテル/水混
合物中に注ぎ入れ、さらにエーテルで抽出する。
有機層を集め、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。溶剤を除去し、残留する油状物をシ
リカゲル上で5%酢酸エチル/ヘキサンを用いて
クロマトグラフイ処理し、4−メチル−4−トリ
メチルシリルオキシ−6−シクロプロピル−ヘキ
シ−1−インを得る。この生成物0.577部をトリ
−n−ブチルスズ水素化物0.748部と20℃で紫外
光を触媒として、米国特許第4271314号に記載の
方法に従い反応させ、式
すなわち式の化合物ではC−5,6にそして例
2の化合物ではC−4,5位置に二重結合が存在
する。式の化合物は英国特許第1492468号の一
般的記載の範囲内に入る。 これらの化合物は下記のデータにより例示され
ているように、抗分泌活性の点で予想されなかつ
た差違を有する。 犬における抗分泌活性ED50(μg/Kg)−胃内
投与 例1の化合物 0.2 例2の化合物 0.3 例3の化合物 0.08 例6の化合物 0.3 例7の化合物 0.3 これに対して、化合物(従来技術)は0.3お
よび1.0で不活性である。 本発明を次例でさらに詳細に説明する。これら
の例は本発明を精神または範囲において制限しよ
うとするものではない。 例 1 5−ヘキセン−2−オン4.9部をベンゼン357容
量部にアルゴン雰囲気下に溶解し、ジエチルアエ
ンの25%溶液75容量部を15分間にわたり滴下して
加える。ベンゼン500容量部中のジヨードメタン
40部を15分間にわたり加える。12時間攪拌した後
に、反応混合物をヘキサンと1N塩酸との混合物
中に注ぎ入れる。反応混合物をヘキサンで数回抽
出し、集めた有機抽出液を水で3回、次いで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。残留す
る油状物を減圧下に蒸留し、4−シクロプロピル
−2−ブタノンを得る;沸点:57〜60℃。 テトラヒドロフラン25容量部中のマグネシウム
1容量部に少量のプロパルギルブロミドおよび塩
化水銀をアルゴン雰囲気に加えて反応を開始させ
る。反応が開始したならば、テトラヒドロフラン
50容量部中の4−シクロプロピル−2−ブタノン
36部およびプロパルギルブロミド6.3部を還流が
維持されるようにして滴下して加える。反応が完
了した時点で、反応混合物を室温に冷却させ、エ
ーテルと1N HClとの混合物中に注ぎ入れる。水
性相をエーテルで2回抽出する。エーテル抽出液
を集め、水で3回、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発させて残留油状物を得
る。残留油状物を減圧下に蒸留して、4−メチル
−4−ヒドロキシ−6−シクロプロピル−ヘキシ
−1−インを得る。 この生成物1.1部をイミダゾール1部を含有す
るジメチルホルムアミド10容量部中に入れた溶液
にトリメチルシリルクロリド0.865部を加える。
30分攪拌した後に、反応混合物をエーテル/水混
合物中に注ぎ入れ、さらにエーテルで抽出する。
有機層を集め、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。溶剤を除去し、残留する油状物をシ
リカゲル上で5%酢酸エチル/ヘキサンを用いて
クロマトグラフイ処理し、4−メチル−4−トリ
メチルシリルオキシ−6−シクロプロピル−ヘキ
シ−1−インを得る。この生成物0.577部をトリ
−n−ブチルスズ水素化物0.748部と20℃で紫外
光を触媒として、米国特許第4271314号に記載の
方法に従い反応させ、式
【化】
の化合物を得る。
このトランスビニルスズ生成物0.483部を−60
℃に冷却したテトラヒドロフラン3容量部に溶解
し、1.66モル濃度のブチルリチウム0.55容量部
を、反応混合物をアルゴン雰囲気下に保持しなが
ら加える。−60℃で1時間後に、エーテル3.5容量
部中の銅ペンチン0.125部およびヘキサメチルリ
ントリアミド0.307部の溶液を加える。10分後に、
エーテル3.5容量部中の7−(3−トリエチルシリ
ルオキシ−5−オキソシクロペント−1−エン)
−ヘプト−4−シス−エノエート(米国特許第
4271314号)0.176部の溶液をゆつくり加える。溶
液を1時間攪拌し、次いでエーテルと1N塩酸と
の混合物中に注ぎ入れる。エーテル層を分離採取
し、水で2回洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いでエーテルを減圧で蒸発により
除去する。残留する油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理し(溶出液として5%酢酸エチ
ル/ヘキサンを使用する)、保護されているプロ
スタグランジンを得る。この生成物を酢酸:テト
ラヒドロフラン:水の3:1:1混合物5容量部
に溶解し、室温で30〜60分間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で5回洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。エーテルを減圧で
蒸発により除去し、残留する油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフイ処理し(溶出液として60%
酢酸エチル/ヘキサンを使用する)、式
℃に冷却したテトラヒドロフラン3容量部に溶解
し、1.66モル濃度のブチルリチウム0.55容量部
を、反応混合物をアルゴン雰囲気下に保持しなが
ら加える。−60℃で1時間後に、エーテル3.5容量
部中の銅ペンチン0.125部およびヘキサメチルリ
ントリアミド0.307部の溶液を加える。10分後に、
エーテル3.5容量部中の7−(3−トリエチルシリ
ルオキシ−5−オキソシクロペント−1−エン)
−ヘプト−4−シス−エノエート(米国特許第
4271314号)0.176部の溶液をゆつくり加える。溶
液を1時間攪拌し、次いでエーテルと1N塩酸と
の混合物中に注ぎ入れる。エーテル層を分離採取
し、水で2回洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いでエーテルを減圧で蒸発により
除去する。残留する油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理し(溶出液として5%酢酸エチ
ル/ヘキサンを使用する)、保護されているプロ
スタグランジンを得る。この生成物を酢酸:テト
ラヒドロフラン:水の3:1:1混合物5容量部
に溶解し、室温で30〜60分間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で5回洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。エーテルを減圧で
蒸発により除去し、残留する油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフイ処理し(溶出液として60%
酢酸エチル/ヘキサンを使用する)、式
【化】
を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロプロピル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
トを得る。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ0.90m,シクロプロパン;δ1.17s,16−CH3; δ3.66,s,メチルエステル; C−11のδ4.03;δ5.34,mC−4,5 例 2 3−シクロペンチルプロピオン酸10部をエチル
エーテル150容量部に溶解し、アルゴン雰囲気下
に−20℃に冷却させる。2.8モル濃度のメチルマ
グネシウムブロミド50容量部を滴下して加える。
メチルマグネシウムブロミドの添加が完了した後
に、混合物を室温に温める。濁つた反応混合物を
1N塩酸で処理し、清明になつた反応混合物をエ
ーテルで、次いで酢酸エチルで抽出する。集めた
有機抽出液を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残留
する油状物をシリカゲル上で溶出液として10%酢
酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフイ処
理し、4−シクロペンチル−2−ブタノンを得
る。 例1に記載の方法に従い、反応剤を等量で使用
して、4−シクロペンチル−2−ブタノンを式
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロプロピル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
トを得る。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ0.90m,シクロプロパン;δ1.17s,16−CH3; δ3.66,s,メチルエステル; C−11のδ4.03;δ5.34,mC−4,5 例 2 3−シクロペンチルプロピオン酸10部をエチル
エーテル150容量部に溶解し、アルゴン雰囲気下
に−20℃に冷却させる。2.8モル濃度のメチルマ
グネシウムブロミド50容量部を滴下して加える。
メチルマグネシウムブロミドの添加が完了した後
に、混合物を室温に温める。濁つた反応混合物を
1N塩酸で処理し、清明になつた反応混合物をエ
ーテルで、次いで酢酸エチルで抽出する。集めた
有機抽出液を水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残留
する油状物をシリカゲル上で溶出液として10%酢
酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフイ処
理し、4−シクロペンチル−2−ブタノンを得
る。 例1に記載の方法に従い、反応剤を等量で使用
して、4−シクロペンチル−2−ブタノンを式
【化】
を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロペンチル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
トに変換する。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ1.17s,16−CH3;δ3.66,sメチルエステル; δ4.03q,C−11; δ5.34,mC−4,5 例 3 テトラヒドロフラン中のシクロブチルカルボン
酸クロリド10部を炭素上10%パラジウム触媒上で
水素添加してシクロブチルカルボキシアルデヒド
を得る。 ベンゼン60容量部中の前記シクロブチルカルボ
キシアルデヒド6.3部およびトリフエニルホスホ
ラニリデン−2−プロパノン25部を窒素雰囲気下
に8時間還流させる。溶剤を減圧下に蒸発により
除去し、4−シクロブチル−3−ブテン−2−オ
ンを得る。 エタノール中のこの生成物7.5部を炭素上5%
パラジウム上で水素添加して、4−シクロブチル
−2−ブタノンを得る。 反応剤を等量で使用して例1の方法に従い、次
式
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロペンチル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
トに変換する。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ1.17s,16−CH3;δ3.66,sメチルエステル; δ4.03q,C−11; δ5.34,mC−4,5 例 3 テトラヒドロフラン中のシクロブチルカルボン
酸クロリド10部を炭素上10%パラジウム触媒上で
水素添加してシクロブチルカルボキシアルデヒド
を得る。 ベンゼン60容量部中の前記シクロブチルカルボ
キシアルデヒド6.3部およびトリフエニルホスホ
ラニリデン−2−プロパノン25部を窒素雰囲気下
に8時間還流させる。溶剤を減圧下に蒸発により
除去し、4−シクロブチル−3−ブテン−2−オ
ンを得る。 エタノール中のこの生成物7.5部を炭素上5%
パラジウム上で水素添加して、4−シクロブチル
−2−ブタノンを得る。 反応剤を等量で使用して例1の方法に従い、次
式
【化】
を有するメチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロブチル−
1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート
を得る。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ1.16,s,16−CH3;δ3.65,s,メチルエス
テル; δ4.03,q,C−11;δ5.32,m,C−4,5 例 4 例1のトランスビニルスズ生成物1.0部を乾燥
テトラヒドロフラン3.0容量部に溶解し、−60℃に
冷却し、次いで2.3モル濃度のn−ブチルリチウ
ム0.87容量部で処理する。反応混合物を−60℃で
1時間攪拌し、次いで銅1−ペンチンイリド0.26
部およびヘキサメチルリントリアミド0.64部を含
有するエーテル溶液で処理する。この溶液を次い
で−60℃でさらに10分間攪拌し、(±)メチル7
−(3−トリエチルシリルオキシ−5−オキソシ
クロペント−1−エン)−ヘプト−4−シス−エ
ノエート0.35部を含有するエーテル溶液を加え
る。溶液を1時間攪拌し、次いでエーテル2容量
部中のt−ブチルジメチルシリルクロリド0.3部
で処理し、次いでヘキサメチルリントリアミド3
容量部を加える。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、次いで0℃までゆつくり上昇させる。混合物
を次いでエーテルおよび1N塩酸中に注ぎ入れる。
層を分離させ、エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで溶剤をストリツピ
ング除去する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理し(5%酢酸エチル/95%ヘキサン
を用いる)、ラセミ体メチル7−〔3−トリエチル
シリルオキシ−2β−(4−トリメチルシリルオキ
シ−4−メチル−6−シクロプロピル−1−トラ
ンス−ヘキセニル)−5−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−シクロペント−1(5)−エン〕−1α
−ヘプト−4−シス−エノエートを得る。テトラ
ヒドロフラン10部中の前記化合物0.7部を0°に冷
却させ、次いでリチウムアルミニウム水素化物
0.038部で処理する。0°で1時間後に、反応混合
物を水で冷却させる。溶液をエーテルで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を酢酸:水:
テトラヒドロフランの3:1:1混合物25容量部
に取り、次いで室温で16時間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で4〜5回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
(溶出液として10%酢酸エチルを使用する)、次式
を有する生成物7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロプロピル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エン−1
−オールを無色粘性油状物として得る:
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロブチル−
1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート
を得る。 H′NMRデータ(CDCl3中): δ1.16,s,16−CH3;δ3.65,s,メチルエス
テル; δ4.03,q,C−11;δ5.32,m,C−4,5 例 4 例1のトランスビニルスズ生成物1.0部を乾燥
テトラヒドロフラン3.0容量部に溶解し、−60℃に
冷却し、次いで2.3モル濃度のn−ブチルリチウ
ム0.87容量部で処理する。反応混合物を−60℃で
1時間攪拌し、次いで銅1−ペンチンイリド0.26
部およびヘキサメチルリントリアミド0.64部を含
有するエーテル溶液で処理する。この溶液を次い
で−60℃でさらに10分間攪拌し、(±)メチル7
−(3−トリエチルシリルオキシ−5−オキソシ
クロペント−1−エン)−ヘプト−4−シス−エ
ノエート0.35部を含有するエーテル溶液を加え
る。溶液を1時間攪拌し、次いでエーテル2容量
部中のt−ブチルジメチルシリルクロリド0.3部
で処理し、次いでヘキサメチルリントリアミド3
容量部を加える。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、次いで0℃までゆつくり上昇させる。混合物
を次いでエーテルおよび1N塩酸中に注ぎ入れる。
層を分離させ、エーテル層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで溶剤をストリツピ
ング除去する。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイ処理し(5%酢酸エチル/95%ヘキサン
を用いる)、ラセミ体メチル7−〔3−トリエチル
シリルオキシ−2β−(4−トリメチルシリルオキ
シ−4−メチル−6−シクロプロピル−1−トラ
ンス−ヘキセニル)−5−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−シクロペント−1(5)−エン〕−1α
−ヘプト−4−シス−エノエートを得る。テトラ
ヒドロフラン10部中の前記化合物0.7部を0°に冷
却させ、次いでリチウムアルミニウム水素化物
0.038部で処理する。0°で1時間後に、反応混合
物を水で冷却させる。溶液をエーテルで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を酢酸:水:
テトラヒドロフランの3:1:1混合物25容量部
に取り、次いで室温で16時間放置する。溶液をエ
ーテルで稀釈し、水で4〜5回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
(溶出液として10%酢酸エチルを使用する)、次式
を有する生成物7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4
−ヒドロキシ−4−メチル−6−シクロプロピル
−1−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エン−1
−オールを無色粘性油状物として得る:
【化】
例 5
反応剤を等量で使用し、例1に記載の方法に従
い、8−(3−トリエチルシリルオキシ−5−オ
キソシクロペント−1−エン)−1−トリエチル
シリルオキシ−2−オキソ−オクト−5−シス−
エン(米国特許第4322543号)および4−シクロ
ペンチル−2−ブタノンを式
い、8−(3−トリエチルシリルオキシ−5−オ
キソシクロペント−1−エン)−1−トリエチル
シリルオキシ−2−オキソ−オクト−5−シス−
エン(米国特許第4322543号)および4−シクロ
ペンチル−2−ブタノンを式
【化】
を有する8−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒド
ロキシ−4−メチル−6−シクロペンチル−1−
トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペン
テン〕−1α−1−ヒドロキシ−2−オキソ−オク
ト−5−シス−エンに変換する。 例 6 塩化メチレン100ml中の1−メチルシクロプロ
ピルメタノール25gの溶液を塩化メチレン500ml
中のピリジニウムクロルクロメート92gの攪拌懸
濁液に急速に加える。添加が完了した後の約1時
間で、エーテル100mlを加え、反応混合物を数分
間攪拌する。有機溶液をガム状残留物からデカン
テーシヨン採取し、濾過し、溶剤を蒸留により注
意して除去する。残留物を小さいフラスコに移
し、大気圧で蒸留して、105〜106°で沸とうする
清明な溶液13gを得る。この生成物は1−メチル
シクロプロピル−カルボキシアルデヒドである。 トルエン500ml中の前記アルデヒド13gおよび
トリフエニルホスホラニリデン−2−プロパノン
63gを約16時間還流させる。溶剤を大気圧で蒸留
により除去する。残留物をヘキサンで数回抽出す
る。ヘキサン抽出液を集め、濾過し、次いで少量
に蒸発させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して5%ヘキサン中酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイ処理し、4−(1−メチルシクロプロピ
ル)−3−トランス−ブテン−2−オン13gを淡
黄色油状物として得る。 反応例を等量で使用し、例1の方法に従つて、
式
ロキシ−4−メチル−6−シクロペンチル−1−
トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペン
テン〕−1α−1−ヒドロキシ−2−オキソ−オク
ト−5−シス−エンに変換する。 例 6 塩化メチレン100ml中の1−メチルシクロプロ
ピルメタノール25gの溶液を塩化メチレン500ml
中のピリジニウムクロルクロメート92gの攪拌懸
濁液に急速に加える。添加が完了した後の約1時
間で、エーテル100mlを加え、反応混合物を数分
間攪拌する。有機溶液をガム状残留物からデカン
テーシヨン採取し、濾過し、溶剤を蒸留により注
意して除去する。残留物を小さいフラスコに移
し、大気圧で蒸留して、105〜106°で沸とうする
清明な溶液13gを得る。この生成物は1−メチル
シクロプロピル−カルボキシアルデヒドである。 トルエン500ml中の前記アルデヒド13gおよび
トリフエニルホスホラニリデン−2−プロパノン
63gを約16時間還流させる。溶剤を大気圧で蒸留
により除去する。残留物をヘキサンで数回抽出す
る。ヘキサン抽出液を集め、濾過し、次いで少量
に蒸発させる。残留物をシリカゲル上で溶出液と
して5%ヘキサン中酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイ処理し、4−(1−メチルシクロプロピ
ル)−3−トランス−ブテン−2−オン13gを淡
黄色油状物として得る。 反応例を等量で使用し、例1の方法に従つて、
式
【化】
を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ−
2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−
〔1−メチルシクロプロピル〕−1,5−トランス
−ヘキサジエニル−5−オキソシクロペンタン〕
−1α−ヘプト−4−シス−エノエート: H′NMRデータ(CDCl3中): δ0.55,s,シクロプロパン;1.14,s,cltz;
1.33, s,CH3;3.15,s,メチルエステル,4.00,
q,C−11. および式
2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−
〔1−メチルシクロプロピル〕−1,5−トランス
−ヘキサジエニル−5−オキソシクロペンタン〕
−1α−ヘプト−4−シス−エノエート: H′NMRデータ(CDCl3中): δ0.55,s,シクロプロパン;1.14,s,cltz;
1.33, s,CH3;3.15,s,メチルエステル,4.00,
q,C−11. および式
【化】
を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ−
2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−
〔1−メチルシクロプロピル〕−1,5−トランス
−ヘキサジエニル−5−オキソシクロペンタナ
ル〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートを得
る。 例 7 前記例からの4−(1−メチルシクロプロピル)
−3−ブテン−2−オン4.4gを室温で触媒とし
てラネーニツケルを用いて水素添加し、4−(1
−メチルシクロプロピル)−2−ブタン−2−オ
ンを得る。 反応例を等量で使用し、例1の方法に従い、次
式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ
−2β−(4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1
−メチルシクロプロピル〕−1−トランス−ヘキ
セニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
プト−4−シス−エノエートを得る:
2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−
〔1−メチルシクロプロピル〕−1,5−トランス
−ヘキサジエニル−5−オキソシクロペンタナ
ル〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートを得
る。 例 7 前記例からの4−(1−メチルシクロプロピル)
−3−ブテン−2−オン4.4gを室温で触媒とし
てラネーニツケルを用いて水素添加し、4−(1
−メチルシクロプロピル)−2−ブタン−2−オ
ンを得る。 反応例を等量で使用し、例1の方法に従い、次
式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ
−2β−(4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1
−メチルシクロプロピル〕−1−トランス−ヘキ
セニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
プト−4−シス−エノエートを得る:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):δ0.25,s,シクロ
プロパン;1.02,s,CH3;1.16,s,CH3;
4.04,q,C−11. 例 8 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200ml中のイ
ソプロピルシクロヘキシルアミン27gの溶液をア
ルゴン雰囲気下に−20℃に冷却させ、ヘキサン中
の1.6Mn−ブチルリチウム115mlで処理する。−20
℃で約30分間攪拌し、次いで−70℃に冷却させ
る。THF100ml中のメチルシクロブタンカルボキ
シレート14gの溶液を1時間の間に滴下して加え
る。添加完了後に、溶液を0℃近くに温め、ヨウ
化メチル33gを急速に加える。反応混合物を室温
まで温め、次いでエーテルと1N HClとの混合物
中に注ぎ入れる。有機層を分離し、次いで後続の
水性層の酢酸エチル抽出液と合せる。集めた有機
抽出液を稀亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで水で
2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤を大気圧で蒸留により除去する。残留物を減圧
下に蒸留して、メチル1−メチルシクロブタンカ
ルボキシレート11.4gを得る。 エーテル25ml中のメチル−1−メチル−シクロ
ブタンカルボキシレート5.5gの溶液をエーテル
50ml中のリチウムアルミニウム水素化物1.63gの
溶液に室温で滴下して加える。溶液を30分間攪拌
し、次いで1N HClを滴下して加えることにより
注意して冷却させる。混合物をエーテルで稀釈
し、次いで1N HClで洗浄する。有機層を分離採
取し、水性層をさらに2回抽出したエーテル抽出
液と合せる。集めた抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで溶剤を減圧下に除去する。残留物はさらに精
製または同定することなく次の工程で使用する。 塩化メチレン中の前記アルコール生成物の溶液
を塩化メチレン100ml中のピリジニウムクロルク
ロメートの懸濁液中に室温で滴下して加える。添
加完了後の約1時間で、反応混合物をエーテルで
稀釈し、濾過し、溶剤を減圧で除去して黄色液体
を得る。 反応剤を等量で使用して例1に記載の方法に従
い、1−メチルシクロブタン−カルボキシアルデ
ヒドを次式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メ
チル−6−〔1−メチルシクロブチル〕−1,5−
トランス−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
プロパン;1.02,s,CH3;1.16,s,CH3;
4.04,q,C−11. 例 8 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200ml中のイ
ソプロピルシクロヘキシルアミン27gの溶液をア
ルゴン雰囲気下に−20℃に冷却させ、ヘキサン中
の1.6Mn−ブチルリチウム115mlで処理する。−20
℃で約30分間攪拌し、次いで−70℃に冷却させ
る。THF100ml中のメチルシクロブタンカルボキ
シレート14gの溶液を1時間の間に滴下して加え
る。添加完了後に、溶液を0℃近くに温め、ヨウ
化メチル33gを急速に加える。反応混合物を室温
まで温め、次いでエーテルと1N HClとの混合物
中に注ぎ入れる。有機層を分離し、次いで後続の
水性層の酢酸エチル抽出液と合せる。集めた有機
抽出液を稀亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで水で
2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶
剤を大気圧で蒸留により除去する。残留物を減圧
下に蒸留して、メチル1−メチルシクロブタンカ
ルボキシレート11.4gを得る。 エーテル25ml中のメチル−1−メチル−シクロ
ブタンカルボキシレート5.5gの溶液をエーテル
50ml中のリチウムアルミニウム水素化物1.63gの
溶液に室温で滴下して加える。溶液を30分間攪拌
し、次いで1N HClを滴下して加えることにより
注意して冷却させる。混合物をエーテルで稀釈
し、次いで1N HClで洗浄する。有機層を分離採
取し、水性層をさらに2回抽出したエーテル抽出
液と合せる。集めた抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで溶剤を減圧下に除去する。残留物はさらに精
製または同定することなく次の工程で使用する。 塩化メチレン中の前記アルコール生成物の溶液
を塩化メチレン100ml中のピリジニウムクロルク
ロメートの懸濁液中に室温で滴下して加える。添
加完了後の約1時間で、反応混合物をエーテルで
稀釈し、濾過し、溶剤を減圧で除去して黄色液体
を得る。 反応剤を等量で使用して例1に記載の方法に従
い、1−メチルシクロブタン−カルボキシアルデ
ヒドを次式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メ
チル−6−〔1−メチルシクロブチル〕−1,5−
トランス−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):1.21,s,CH3;
1.29,s,CH3;4.00,q,C−11. および次式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4−メ
チル−6−〔1−メチルシクロブチル〕−1,5−
トランス−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
1.29,s,CH3;4.00,q,C−11. および次式を有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒ
ドロキシ−2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4−メ
チル−6−〔1−メチルシクロブチル〕−1,5−
トランス−ヘキサジエニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):1.21,s,CH3;
1.29,s,CH3;3.98,q,C−11. に変換する。 例 9 前記例からの4−(1−メチルシクロブチル)−
3−ブテン−2−オン0.62gを触媒として木炭上
5%パラジウムを用いて室温で水素添加し、4−
(1−メチルシクロブチル)−3−ブタン−2−オ
ンを得る。 反応剤を等量で使用し例1の方法に従い次式を
有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β
−(4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1−メチ
ルシクロブチル〕−1−トランス−ヘキセニル−
5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト−4−
シス−エノエートを得る:
1.29,s,CH3;3.98,q,C−11. に変換する。 例 9 前記例からの4−(1−メチルシクロブチル)−
3−ブテン−2−オン0.62gを触媒として木炭上
5%パラジウムを用いて室温で水素添加し、4−
(1−メチルシクロブチル)−3−ブタン−2−オ
ンを得る。 反応剤を等量で使用し例1の方法に従い次式を
有するラセミ体メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β
−(4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1−メチ
ルシクロブチル〕−1−トランス−ヘキセニル−
5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト−4−
シス−エノエートを得る:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):δ1.07,s,CH3;
δ1.18,s,CH3;δ4.02 q C−11. 例 10 反応剤を等量で使用し、例1に記載の方法に従
い、4−シクロペンチル−3−ブチン−2−オン
を次式で示されるラセミ体メチル7−〔3α−ヒド
ロキシ−2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メチ
ル−6−〔シクロペンチル〕−1−トランス−ヘキ
セン−5−インイル)−5−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート:
δ1.18,s,CH3;δ4.02 q C−11. 例 10 反応剤を等量で使用し、例1に記載の方法に従
い、4−シクロペンチル−3−ブチン−2−オン
を次式で示されるラセミ体メチル7−〔3α−ヒド
ロキシ−2β−(〔4S〕−4−ヒドロキシ−4−メチ
ル−6−〔シクロペンチル〕−1−トランス−ヘキ
セン−5−インイル)−5−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):δ1.46,s,CH3;
4.03,q,C−11;3.66,s,メチルエステル,
5.33,m,C−4,5. および次式で示されるラセミ体メチル7−〔3α
−ヒドロキシ−2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4
−メチル−6−〔シクロペンチル〕−1−トランス
−ヘキセン−5−インイル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
4.03,q,C−11;3.66,s,メチルエステル,
5.33,m,C−4,5. および次式で示されるラセミ体メチル7−〔3α
−ヒドロキシ−2β−(〔4R〕−4−ヒドロキシ−4
−メチル−6−〔シクロペンチル〕−1−トランス
−ヘキセン−5−インイル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエー
ト:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):1.46,s,CH3,
4.03,q,C−11;2.72,dd,C−10;5.33,m,
C−4,5. に変換する。 例 12 反応剤を等量で使用し、例1に記載の方法に従
い、シクロペンチルアセトンを次式で示されるメ
チル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキ
シ−4−メチル−5−〔シクロペンチル〕−1−ト
ランス−ペンテニル)−5−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートに変換
する:
4.03,q,C−11;2.72,dd,C−10;5.33,m,
C−4,5. に変換する。 例 12 反応剤を等量で使用し、例1に記載の方法に従
い、シクロペンチルアセトンを次式で示されるメ
チル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキ
シ−4−メチル−5−〔シクロペンチル〕−1−ト
ランス−ペンテニル)−5−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートに変換
する:
【化】
H1NMRデータ(CDCl3中):
δ1.20 s 16−CH3,3.55s,メチルエステル,
4.02q,C−11,5.32m,C−4,5. 例 13 前記例に記載の方法に従い、メチル7−〔3α−
ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキシ−4−メチル
−6−シクロプロピル−1−トランス−ヘプテニ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートを製造する。
4.02q,C−11,5.32m,C−4,5. 例 13 前記例に記載の方法に従い、メチル7−〔3α−
ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキシ−4−メチル
−6−シクロプロピル−1−トランス−ヘプテニ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートを製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 【化】 〔式中Xはシスまたはトランス−CH=CH−,
−C≡C−、メチレンまたはエチレンを表わし; R1は式 【式】 のシクロアルキル基を表わし、ここでmは1〜3
(1と3を含む)であり、そしてR2は水素または
XとR1との炭素原子の合計が7またはそれ以下
である条件で低級アルキルを表わし; R′は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、ビニルまたはエチニルを表わし; Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシアセチル
または−CO2R′′′′を表わし、ここでR′′′′は
水素
または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル
を表わし;そして 波線は任意のRまたはS立体化学形態を表わ
す〕 で示される化合物。 2 式 【化】 〔式中Rはヒドロキシメチル、ヒドロキシア
セチルまたは−CO2R′′′′を表わし、ここでR
′′′′は水素または1〜6個の炭素原子を有する低
級アルキルを表わし; R′は1〜6個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、ビニルまたはエチニルを表わし; R″は3〜5個の炭素原子を有するシクロアル
キルを表わし;そして 波線は任意のR,S立体化学形態を表わす〕 で示される化合物である特許請求の範囲第1項の
化合物。 3 式 【化】 〔式中R′′′′は水素または1〜6個の炭素原子
を有する低級アルキルを表わし; Xは−CH2−,−CH2CH2−,−CH=CH−また
は−C≡C−を表わし; R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、1−メチルシクロプロピルまたはシク
ロプロピルメチルを表わし;そして 波線は任意のR,S立体化学形態を表わす〕 で示される化合物である特許請求の範囲第1項の
化合物。 4 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒ
ドロキシ−4−メチル−6−シクロプロピル−1
−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペ
ンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートで
ある特許請求の範囲第1項の化合物。 5 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒ
ドロキシ−4−メチル−6−シクロブチル−1−
トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペン
タン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートであ
る特許請求の範囲第1項の化合物。 6 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒ
ドロキシ−4−メチル−6−シクロペンチル−1
−トランス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペ
ンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエートで
ある特許請求の範囲第1項の化合物。 7 8−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキ
シ−4−メチル−6−シクロペンチル−1−トラ
ンス−ヘキセニル)−5−オキソシクロペンタン〕
−1α−1−ヒドロキシ−2−オキソ−オクト−
5−シス−エンである特許請求の範囲第1項の化
合物。 8 7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−ヒドロキ
シ−4−メチル−6−シクロプロピルヘキセニ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エン−1−オールである特許請求の
範囲第1項の化合物。 9 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(〔4S〕−
4−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−メチル
シクロプロピル)−1,5−トランス−ヘキサジ
エニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
プト−4−シス−エノエートである特許請求の範
囲第1項の化合物。 10 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(〔4R〕
−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1−メチ
ルシクロプロピル〕−1,5−トランス−ヘキサ
ジエニル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−
ヘプト−4−シス−エノエートである特許請求の
範囲第1項の化合物。 11 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−
ヒドロキシ−4−メチル−6−〔1−メチルシク
ロプロピル〕−1−トランス−ヘキセニル−5−
オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス
−エノエートである特許請求の範囲第1項の化合
物。 12 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(〔4S〕
−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔シクロペ
ンチル〕−1−トランス−ヘキセン−5−インイ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートである特許請求の範囲第
1項の化合物。 13 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(〔4R〕
−4−ヒドロキシ−4−メチル−6−〔シクロペ
ンチル〕−1−トランス−ヘキセン−5−インイ
ル)−5−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプト
−4−シス−エノエートである特許請求の範囲第
1項の化合物。 14 メチル7−〔3α−ヒドロキシ−2β−(4−
ヒドロキシ−4−メチル−5−シクロペンチル−
1−トランス−ペンテニル)−5−オキソシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプト−4−シス−エノエート
である特許請求の範囲第1項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/551,238 US4499296A (en) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Omega cycloalkyl prostaglandins |
US551238 | 1995-10-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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