JPH0571599B2 - - Google Patents

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JPH0571599B2
JPH0571599B2 JP61246238A JP24623886A JPH0571599B2 JP H0571599 B2 JPH0571599 B2 JP H0571599B2 JP 61246238 A JP61246238 A JP 61246238A JP 24623886 A JP24623886 A JP 24623886A JP H0571599 B2 JPH0571599 B2 JP H0571599B2
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streptomyces
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Mitsunobu Hara
Kozo Asano
Mayumi Koda
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205Bacterial isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
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    • C12R2001/465Streptomyces

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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明はベンゾジアゼピン骨格を有する新規抗
腫瘍抗生物質DC−102およびその製造法に関す
る。 従来の技術 従来、ベンゾジアゼピン骨格を有する抗腫瘍抗
生物質としてアントラマイシン(anthramycin)、
マゼトラマイシン(mazethramycin)、トメイマ
イシン(tomaymycin)、ネオトラマイシン
(neothra−mycin)、シビロマイシン
(sybiromycin)、SEN−215、シクロペニア
(cyclopenia)等が知られている(CRC
Handbook of Antibiotic Compounds,
181,CRC Press,USA,1981)。 発明が解決しようとする問題点 優れた抗腫瘍活性を有する物質は常に求められ
ている。 問題点を解決するための手段 本発明の優れた抗腫瘍活性および抗菌活性を有
するDC−102の化学構造式および理化学的性質は
以下のとおりである。 化学構造式:
【化】 理化学的性質: (a) 分子量および分子式 分子量 461、分子式C24H35N3O6 ベンゾジアゼピン骨格を有するトメイマイシン
などではEIマススペクトル測定において分子イ
オンピークは観測されず、CH3OHを失つたM+
−32のピークが最大イオンピークとしてあらわれ
ることが知られている。 DC−102も同様と考えられる。 (b) 質量分析値 429.2261(EIマススペクトル法) (c) 紫外部吸収スペクトル(MeOH中で測定): 第1図に示す。 (d) 赤外部吸収スペクトル(KBrにより測定): 第2図に示す。 (e) 13C−NMRスペクトル(100MHz,CD3OD
中で測定、内部標準TMS):第3図に示す。 (f) 元素分析値 C 61.47%、H 7.52%、N 8.67% (g) 溶剤に対する溶解性 メタノール、アセトン、水に易溶、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ヘキサンに不溶 (h) 白色の塩基性物質 (i) DC−102の薄層クロマトグラフイー〔シリカ
ゲル(商品名Kieselgel 60 Art.5715,E.
Merck 西独)を用い、室温で1時間展開す
る。〕でのRf値は第1表の通りである。 第1表 溶媒系 Rf クロロホルム:メタノール(5:1) 0.38 酢酸エチル:メタノール(3:1) 0.20 メタノール 0.51 展開後DC−102のスポツトは、Bacillus
sulitilisを用いるバイオアツセイ、熱硫酸、ニン
ヒドリン試薬、エールリツヒ試薬および紫外部吸
収により検出できる。 (j) 3H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD中
で測定、内部標準TMS):第2表に示す。
【表】 DC−102は従来のベンゾジアゼピン骨格を有する
抗腫瘍抗生物質と分子式等で異なる。DC−102の
上記骨格中のメトキシ基は他のベンゾジアゼピン
系抗腫瘍抗生物質と同様、水またはメタノール以
外の低級アルカノールで処理することにより、ヒ
ドロキシル基または他の低級アルコキシル基に容
易に置換する。 次にDC−102の薬理活性を示す。 (A) 抗菌活性 DC−102の各種細菌に対する抗菌活性(寒天希
釈法、PH7.0)を示すと、第2表の通りである。 第2表 被検菌名
最小阻止濃度(μg/ml)DC−102 スタフイロコツカス・アウレウス 83 ATCC 6538P バチルス・ズブチリス 42 No.10707 クレグシエラ・ニユーモニエ >100 ATCC 10031 サルモネラ・タイホーサ >100 ATCC 9992 エシエリキヤ・コリ >100 ATCC 26 (B) 急性毒性(LD50) マウスへの腹腔内投与で約1.5mg/Kgであつた。 (C) リンホサイテイツク・リユーケミアp−388
腫瘍に対する治療効果 体重約22gのCDF1雄マウス1群5匹に、リン
ホサイテイツク・リユーケミア(Lymphocytic
Leukemia)p−388腫瘍細胞1×106個を腹腔内
移植した。移植後24時間目にDC−102のPBS溶液
0.2mlを1回腹腔内に投与した。比較例として、
腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンCの
PBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。移
植後の平均生存日数及びT/C(T:試験例の平
均生存日数、C:対照の平均生存日数)を第3表
に示す。
【表】 次にDC−102の製造法について説明する。 DC−102はストレプトマイセス属に属し、DC
−102を生産する能力を有する微生物を培地に培
養し、培養物中にDC−102を蓄積せしめ、該培養
物からDC−102を採取することによつて得ること
ができる。 DC−102生産菌株としてはストレプトマイセス
属に属し、DC−102生産能を有する菌株であれば
いずれの菌株でも用いることができる。またこれ
らの菌株の人口的変異方法、例えば紫外線照射、
X線照射、変異誘起剤処理等あるいは自然発生に
よる変異株中にもDC−102を生産するものが見い
出され、これらの変異株も本発明に用いることが
できる。代表的菌株としてDC−102株があげられ
る。 DC−102株の菌学的性質について以下に述べる
が、該性質の決定は、国際ストレプトマイセス
(Streptomyces)プロジエクト(ISP)がストレ
プトマイセス種の特性決定のために推奨する方法
〔E.B.シエリング(E.B.Shirling)およびD.ゴツ
トリープ(D.Gott−lieb),インター・ジヤーナ
ル・システマテイツク・バクテリオロジー(Int.
J.Syst.Bacteriol.)16,313〜340(1966)〕に従つ
て行つた。又、全細胞の加水分解物中のジアミノ
ピメリン酸の異性体の立体配置を、B.ベツカー
(B.Becker)らの方法〔アプライド・ミクロバイ
オロジー(Appl.Microbiol.)12,421〜423
(1964)〕によつて決定した。形態学的検討は、光
学顕微鏡を用い、特に胞子表面の形態については
走査電子顕微鏡によつて行つた。色の表示はカラ
ー・ハーモニー・マニユアル(Color Harmony
Manual,Container Corporationof America),
第4版(1958)に従つた。 (1) 形態的特徴 気菌糸:分枝するが、分断はない。 基生菌糸:分枝するが、分断はない。 胞子:気菌糸から単純分枝した先端に、スパイ
ラル(spiral)な鎖状として10個から30個もしく
はさらに多数着生。 胞子の表面:平滑 胞子の形・大きさ: 楕円形0.5〜0.6×0.7〜0.9μm 胞子の運動性:なし なお、菌核、胞子のうは観察されない。 (2) 色調 気菌糸:グレー 基生菌糸:ブラウン〜デイープ・ブラウン 可溶性色素:イエロー系〜ブラウン系の色素を
わずかに産出する。 (3) ジアミノピメリン酸の立体型:LL型 (4) 炭素源の同化性 同化する:セロビオース、フラクトース、ガラ
クトース、グルコース、グリセロール、マル
トース、メチル・グルコサイド、スターチお
よびキシロース。 同化しない:アドニトール、アラビノース、エ
リスリトール、イノシトール、ラクトース、
マンニトール、メリビオース、メレチトー
ス、ラフイノース、ラムノース、サリシン、
ソロビトールおよびシユクロース。 (5) 生理的性質 ゼラチンの液化:陰性 スターチの加水分解:陽性 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化:共に陽性 繊維素の分解:陰性 メラニン様色素の生成:陰性 生育温度範囲:10℃〜34℃ NaCl耐性:5%W/Vまで生育できる 抗生物質耐性 セフアロリジン(100μg/ml):耐性 ノボビオシン(20μg/ml):感受性 ペニシリンG(10単位):耐性 リゾチーム耐性(0.005%、W/V):耐性 なお、生育温度範囲については2日後、ゼラチ
ン、脱脂牛乳および繊維素に対する作用について
は28℃、一ケ月後の結果を、そのほかの性質は28
℃、2週間後の結果を示した。 (6) 各種寒天培地における生育状態
【表】
【表】 なお、これらは28℃、21日間の培養の結果であ
る。表中略号は次の意味を表す。G:増殖性、
AM:気菌糸の着生度および色調、SM:基生菌
糸の色調、SP:可溶性色素の生成またはその色
調 (7) D0−102株の同定 DO−102株は、LL型ジアミノピメリン酸が検
出されることから、レチエバリエ・アンド・レチ
エバリエによる分類(M.P.Lechevalier and H.
A.Lechevalier,Int.J.Syst.Bacteriol.20,435〜
444(1970)〕によると細胞壁型となる。さらに
該菌株の形態学的特徴を考え合わせると、この菌
株をストレプトマイセス属ワツクスマン アンド
ヘンリツヒ(StreptomycesWaksman and
Henrich)(1943)に帰属させるのが適当である。 よつて、DO−102株をストレプトマイセス
(Streptomyces)と同定し、ストレプトマイセ
ス・sp.DO−102と命名し、工業技術院微生物工
業技術研究所に微工研条寄第1163号として寄託さ
れている(原寄託日:昭和61年8月29日)。 次に培養法について述べる。 本発明の培養においては通常の放線菌の培養法
が一般に用いられる。培地としては資化可能な炭
素源、窒素源、無機物及び必要な生育、生産促進
物質を程よく含有する培地であれば合成培地、天
然培地いずれでも使用可能である。 炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリ
ン、マンノース、フラクトース、シユークロー
ス、ラクトース、キシロース、アラビノース、マ
ンニトール、糖蜜などが単独または組み合わせて
用いられる。さらに、菌の資化能によつては炭化
水素、アルコール類、有機酸なども用いられる。
窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿
素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵
母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カゼミ
ノ酸などが単独または組み合わせて用いられる。
そのほか、必要に応じて食塩、塩化カリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カルシウム、燐酸二水素カ
リウム、燐酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、塩化
カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅な
どの無機塩類を加える。さらに使用菌の生育は
DC−102の生産を促進する微量成分を適当に添加
することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部攪拌
培養法がもつとも適している。培養温度は25〜40
℃、特に28〜38℃が適当であり、培養中の培地の
PHはアンモニア水や炭酸アンモニウム溶液などを
添加して、4〜10、特に6〜8に維持することが
望ましい。 液体培養で通常1〜7培養を行うと、目的物質
DC−102が培養液中および菌体中に生成蓄積され
る。 培養物中の生成量が最大に達したときに培養を
停止する。 培養物からDC−102の単離精製は、微生物代謝
生産物をその培養物から単離精製するために常用
される方法に従つて行われる。例えば培養物を濾
過により培養濾液と菌体に分け、菌体をクロロホ
ルム、アセトン等で抽出する。ついで、抽出液と
培養濾液とを合わせて、非イオン生多孔生樹脂例
えばダイヤイオンHP20(三菱化成工業社製)等
に通塔して活性成分を吸着させ、ついでメタノー
ル、アセトン等で溶出する。溶出液を濃縮し、濃
縮物に水を加えて希釈し、陽イオン交換樹脂例え
ばダイヤイオンSK104(三菱化成工業社製)のア
ンモニア型のカラムに通塔して活性成分を吸着さ
せ、塩を含む溶液で溶出する。溶出された活性成
分はさらにHP20への吸着、シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフイーなどにより精製し、DC
−102の白色粉末を得る。 なお、培養、精製操作中のDC−102の動向はバ
チルス・ズブチリスNo.10707を用いるバイオアツ
セイDC−102、又は薄層クロマトグラフイーによ
るDC−102の紫外部吸収を目安として追跡するこ
とができる。 DC−102は必要に応じ、少なくとも1種の製剤
上の希釈剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤と
して用いることができる。例えば哺乳動物特に人
に対しDC−102は0.008〜0.88mg/Kgの投与量で、
生理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニツト
注射液に溶解して注射剤として通常静脈内に投与
する。さらに、同様の投与量で動脈内投与、腹腔
内投与、胸腹内投与も可能である。また日本薬局
方に基づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリ
ウムを加えた粉末注射剤としてもよい。さらに医
薬品的用途を満たした塩類のような、よく知られ
た薬学的に許容されている希釈剤、補助剤およ
び/または担体を含んでもよい。注射剤として使
用する場合には溶解度を高めるための助剤を併用
するのが好ましい場合もある。投与量は年齢や症
状により適宜増減できる。投与スケジユールは症
状は投与量によつて変えることができ、たとえば
週1回あるいは3週間に1回などの間歇投与を行
う。また同様の投与量、投与方法で経口投与、直
腸投与も可能である。経口投与に際しては適当な
補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロツプ剤、
坐剤として投与できる。 上記抗腫瘍剤は慢性リンパ性白血病、慢性骨髄
性白血病、乳癌、胃癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、
肺癌、膵癌、子宮癌、頭頸部腫瘍等の治療への使
用が期待される。該抗腫瘍剤中のDC−102の含量
は注射として用いる場合は20〜50mlに0.01〜20mg
が適当であり、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、坐剤として用いる場合は0.001〜85重量%が
適当である。 以下に本発明の実施例及び参考例を示す。 実施例 1 種菌としてストレプトマイセス・sp.DO−102
を用いる。該菌株を2容量の三角フラスコ中の
バクト・トリプトン(Difco社製)5g/、酵
母エキス5g/、肉エキス3g/、可溶性澱
粉10g/、グルコース10g/、炭酸カルシウ
ム5g/の組成を有する種培地(殺菌前PH7.2)
300mlに植菌し、30℃で48時間振とう(200rpm)
培養した。 かくして得られた種培養液を30容量のジヤー
フアーメンター中の上記組成と同一組成の培地15
に5%(容量)の割合で移し、28℃で24時間攪
拌方式(回転数200rpm、通気量15ml/min)に
より培養を行つた。かくして得られた培養液を
200容量のタンクフアーメンター中の下記組成
の発酵培地150に10%(容量)の割合で移し、
28℃で通気攪拌方式(回転数200rpm、通気量15
ml/min)により培養を行つた。 発酵培地組成:デキストリン50g/,ドライ
イースト10g/,NaNH4HPO/4H2O 10
g/,KH2PO4 0.5g/,MgSO4・7H2
0.5g/、塩化カリウム10g/、炭酸カル
シウム5g/(殺菌前PH7.2、NaOHで調整)。 培養中培地のPHは制御しないで、70時間培養し
た。培養物より菌体および沈殿物を濾別し、濾液
100を得た。 濾液をポリスチレン系吸着剤ダイヤイオン
HP20(三菱化成工業社製)2のカラムに通塔
して活性物質を吸着させた。脱イオン水で不純物
を溶出後、メタノールで活性物質を溶出した。活
性物質を含む画分を濃縮後、水を加えて希釈し、
陽イオン交換樹脂SK104(三菱化成工業社製)の
アンモニア型2のカラムに通塔し、活性物質を
吸着させた。脱イオン水で不純物を溶出後、2M
酢酸アンモニウムとメタノール(1:1)の混合
液で活性物質を溶出し、活性のある画分を濃縮
後、HP20のカラムに通塔し、メタノールで溶出
した。溶出液を濃縮、乾固すると褐色の粗粉末
0.3gが得られた。粗粉末をシリカゲル(Wako
Gel−C200;和光純薬工業社製)のカラムにか
け、クロロホルムについでクロロホルムとメタノ
ール(7:3)の混合液で溶出した。活性物質を
含む画分を濃縮し、得られた粉末をシリカゲル
(Lichroprep Si 60;メルク社製)を充填した耐
圧カラムにかけ、酢酸エチルついで酢酸エチルと
メタノール(20:1)の混合液で溶出した。DC
−102を含む画分を濃縮し、n−ヘキサンを加え
て沈殿させ、沈殿を減圧下で乾燥させることによ
り、DC−102の白色粉末5mgが得られた。得られ
たDC−102の理化学的性質、抗菌活性、抗腫瘍活
性は前記の通りである。 参考例(注射剤) DC−102 10mgを50mlのエタノールに溶解し、
攪拌した後エタノールを吸引除去する。残渣を滅
菌した生理的食塩水約10mlに溶解し注射液とす
る。 発明の効果 本発明により抗菌、抗腫瘍活性を有する新規発
酵生産物DC−102が提供される。
【図面の簡単な説明】
第1図はDC−102の紫外部吸収スペクトル
(CH3OH溶液)を示す。実線は中性、点線は塩
酸酸性(0.01N)、一点鎖線は水酸化ナトリウム
水溶液アルカリ性(0.01N)での測定結果を示
す。第2図はDC−102の赤外部吸収スペクトル
(KBr)を示す。第3図はDC−102の13C−NMR
スペクトル(100MHz、CD3OD中で測定、内部標
準TMS)を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 下記式で表わされる新規物質DC−102。 【化】
JP61246238A 1986-10-16 1986-10-16 新規物質dc―102 Granted JPS63101336A (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61246238A JPS63101336A (ja) 1986-10-16 1986-10-16 新規物質dc―102
EP87115147A EP0264138B1 (en) 1986-10-16 1987-10-16 Novel compound dc-102 and process for production thereof
DE8787115147T DE3774994D1 (de) 1986-10-16 1987-10-16 Verbindung dc-102 und verfahren zu ihrer herstellung.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61246238A JPS63101336A (ja) 1986-10-16 1986-10-16 新規物質dc―102

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EP0264138A2 (en) 1988-04-20
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EP0264138B1 (en) 1991-12-04

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