JPH0571599B2 - - Google Patents

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JPH0571599B2
JPH0571599B2 JP61246238A JP24623886A JPH0571599B2 JP H0571599 B2 JPH0571599 B2 JP H0571599B2 JP 61246238 A JP61246238 A JP 61246238A JP 24623886 A JP24623886 A JP 24623886A JP H0571599 B2 JPH0571599 B2 JP H0571599B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明はベンゾジアゼピン骨格を有する新規抗
腫瘍抗生物質DC−102およびその製造法に関す
る。 従来の技術 従来、ベンゾジアゼピン骨格を有する抗腫瘍抗
生物質としてアントラマイシン（anthramycin）、
マゼトラマイシン（mazethramycin）、トメイマ
イシン（tomaymycin）、ネオトラマイシン
（neothra−mycin）、シビロマイシン
（sybiromycin）、SEN−215、シクロペニア
（cyclopenia）等が知られている（CRC
Handbook of Antibiotic Compounds，５，
181，CRC Press，USA，1981）。 発明が解決しようとする問題点 優れた抗腫瘍活性を有する物質は常に求められ
ている。 問題点を解決するための手段 本発明の優れた抗腫瘍活性および抗菌活性を有
するDC−102の化学構造式および理化学的性質は
以下のとおりである。 化学構造式：
【化】 理化学的性質： (a) 分子量および分子式 分子量 461、分子式C24H35N3O6 ベンゾジアゼピン骨格を有するトメイマイシン
などではEIマススペクトル測定において分子イ
オンピークは観測されず、CH3OHを失つたM+
−32のピークが最大イオンピークとしてあらわれ
ることが知られている。 DC−102も同様と考えられる。 (b) 質量分析値 429.2261（EIマススペクトル法） (c) 紫外部吸収スペクトル（MeOH中で測定）： 第１図に示す。 (d) 赤外部吸収スペクトル（KBrにより測定）： 第２図に示す。 (e) 13C−NMRスペクトル（100MHz，CD3OD
中で測定、内部標準TMS）：第３図に示す。 (f) 元素分析値 Ｃ 61.47％、Ｈ 7.52％、Ｎ 8.67％ (g) 溶剤に対する溶解性 メタノール、アセトン、水に易溶、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ヘキサンに不溶 (h) 白色の塩基性物質 (i) DC−102の薄層クロマトグラフイー〔シリカ
ゲル（商品名Kieselgel 60 Art.5715，E.
Merck 西独）を用い、室温で１時間展開す
る。〕でのRf値は第１表の通りである。 第１表 溶媒系 Rf クロロホルム：メタノール（５：１） 0.38 酢酸エチル：メタノール（３：１） 0.20 メタノール 0.51 展開後DC−102のスポツトは、Bacillus
sulitilisを用いるバイオアツセイ、熱硫酸、ニン
ヒドリン試薬、エールリツヒ試薬および紫外部吸
収により検出できる。 (j) 3H−NMRスペクトル（400MHz，CD3OD中
で測定、内部標準TMS）：第２表に示す。
【表】 DC−102は従来のベンゾジアゼピン骨格を有する
抗腫瘍抗生物質と分子式等で異なる。DC−102の
上記骨格中のメトキシ基は他のベンゾジアゼピン
系抗腫瘍抗生物質と同様、水またはメタノール以
外の低級アルカノールで処理することにより、ヒ
ドロキシル基または他の低級アルコキシル基に容
易に置換する。 次にDC−102の薬理活性を示す。 (A) 抗菌活性 DC−102の各種細菌に対する抗菌活性（寒天希
釈法、PH7.0）を示すと、第２表の通りである。 第２表 被検菌名
最小阻止濃度（μｇ／ml）DC−102 スタフイロコツカス・アウレウス 83 ATCC 6538P バチルス・ズブチリス 42 No.10707 クレグシエラ・ニユーモニエ ＞100 ATCC 10031 サルモネラ・タイホーサ ＞100 ATCC 9992 エシエリキヤ・コリ ＞100 ATCC 26 (B) 急性毒性（LD50） マウスへの腹腔内投与で約1.5mg／Kgであつた。 (C) リンホサイテイツク・リユーケミアｐ−388
腫瘍に対する治療効果 体重約22ｇのCDF1雄マウス１群５匹に、リン
ホサイテイツク・リユーケミア（Lymphocytic
Leukemia）ｐ−388腫瘍細胞１×106個を腹腔内
移植した。移植後24時間目にDC−102のPBS溶液
0.2mlを１回腹腔内に投与した。比較例として、
腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンＣの
PBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。移
植後の平均生存日数及びＴ／Ｃ（Ｔ：試験例の平
均生存日数、Ｃ：対照の平均生存日数）を第３表
に示す。
【表】 次にDC−102の製造法について説明する。 DC−102はストレプトマイセス属に属し、DC
−102を生産する能力を有する微生物を培地に培
養し、培養物中にDC−102を蓄積せしめ、該培養
物からDC−102を採取することによつて得ること
ができる。 DC−102生産菌株としてはストレプトマイセス
属に属し、DC−102生産能を有する菌株であれば
いずれの菌株でも用いることができる。またこれ
らの菌株の人口的変異方法、例えば紫外線照射、
Ｘ線照射、変異誘起剤処理等あるいは自然発生に
よる変異株中にもDC−102を生産するものが見い
出され、これらの変異株も本発明に用いることが
できる。代表的菌株としてDC−102株があげられ
る。 DC−102株の菌学的性質について以下に述べる
が、該性質の決定は、国際ストレプトマイセス
（Streptomyces）プロジエクト（ISP）がストレ
プトマイセス種の特性決定のために推奨する方法
〔E.B.シエリング（E.B.Shirling）およびD.ゴツ
トリープ（D.Gott−lieb），インター・ジヤーナ
ル・システマテイツク・バクテリオロジー（Int.
J.Syst.Bacteriol.）16，313〜340（1966）〕に従つ
て行つた。又、全細胞の加水分解物中のジアミノ
ピメリン酸の異性体の立体配置を、B.ベツカー
（B.Becker）らの方法〔アプライド・ミクロバイ
オロジー（Appl.Microbiol.）12，421〜423
（1964）〕によつて決定した。形態学的検討は、光
学顕微鏡を用い、特に胞子表面の形態については
走査電子顕微鏡によつて行つた。色の表示はカラ
ー・ハーモニー・マニユアル（Color Harmony
Manual，Container Corporationof America），
第４版（1958）に従つた。 (1) 形態的特徴 気菌糸：分枝するが、分断はない。 基生菌糸：分枝するが、分断はない。 胞子：気菌糸から単純分枝した先端に、スパイ
ラル（spiral）な鎖状として10個から30個もしく
はさらに多数着生。 胞子の表面：平滑 胞子の形・大きさ： 楕円形0.5〜0.6×0.7〜0.9μm 胞子の運動性：なし なお、菌核、胞子のうは観察されない。 (2) 色調 気菌糸：グレー 基生菌糸：ブラウン〜デイープ・ブラウン 可溶性色素：イエロー系〜ブラウン系の色素を
わずかに産出する。 (3) ジアミノピメリン酸の立体型：LL型 (4) 炭素源の同化性 同化する：セロビオース、フラクトース、ガラ
クトース、グルコース、グリセロール、マル
トース、メチル・グルコサイド、スターチお
よびキシロース。 同化しない：アドニトール、アラビノース、エ
リスリトール、イノシトール、ラクトース、
マンニトール、メリビオース、メレチトー
ス、ラフイノース、ラムノース、サリシン、
ソロビトールおよびシユクロース。 (5) 生理的性質 ゼラチンの液化：陰性 スターチの加水分解：陽性 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化：共に陽性 繊維素の分解：陰性 メラニン様色素の生成：陰性 生育温度範囲：10℃〜34℃ NaCl耐性：５％Ｗ／Ｖまで生育できる 抗生物質耐性 セフアロリジン（100μｇ／ml）：耐性 ノボビオシン（20μｇ／ml）：感受性 ペニシリンＧ（10単位）：耐性 リゾチーム耐性（0.005％、Ｗ／Ｖ）：耐性 なお、生育温度範囲については２日後、ゼラチ
ン、脱脂牛乳および繊維素に対する作用について
は28℃、一ケ月後の結果を、そのほかの性質は28
℃、２週間後の結果を示した。 (6) 各種寒天培地における生育状態
【表】
【表】 なお、これらは28℃、21日間の培養の結果であ
る。表中略号は次の意味を表す。Ｇ：増殖性、
AM：気菌糸の着生度および色調、SM：基生菌
糸の色調、SP：可溶性色素の生成またはその色
調 (7) D0−102株の同定 DO−102株は、LL型ジアミノピメリン酸が検
出されることから、レチエバリエ・アンド・レチ
エバリエによる分類（M.P.Lechevalier and H.
A.Lechevalier，Int.J.Syst.Bacteriol.20，435〜
444（1970）〕によると細胞壁型となる。さらに
該菌株の形態学的特徴を考え合わせると、この菌
株をストレプトマイセス属ワツクスマン アンド
ヘンリツヒ（StreptomycesWaksman and
Henrich）（1943）に帰属させるのが適当である。 よつて、DO−102株をストレプトマイセス
（Streptomyces）と同定し、ストレプトマイセ
ス・sp.DO−102と命名し、工業技術院微生物工
業技術研究所に微工研条寄第1163号として寄託さ
れている（原寄託日：昭和61年８月29日）。 次に培養法について述べる。 本発明の培養においては通常の放線菌の培養法
が一般に用いられる。培地としては資化可能な炭
素源、窒素源、無機物及び必要な生育、生産促進
物質を程よく含有する培地であれば合成培地、天
然培地いずれでも使用可能である。 炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリ
ン、マンノース、フラクトース、シユークロー
ス、ラクトース、キシロース、アラビノース、マ
ンニトール、糖蜜などが単独または組み合わせて
用いられる。さらに、菌の資化能によつては炭化
水素、アルコール類、有機酸なども用いられる。
窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿
素、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵
母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、カゼミ
ノ酸などが単独または組み合わせて用いられる。
そのほか、必要に応じて食塩、塩化カリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カルシウム、燐酸二水素カ
リウム、燐酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、塩化
カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅な
どの無機塩類を加える。さらに使用菌の生育は
DC−102の生産を促進する微量成分を適当に添加
することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部攪拌
培養法がもつとも適している。培養温度は25〜40
℃、特に28〜38℃が適当であり、培養中の培地の
PHはアンモニア水や炭酸アンモニウム溶液などを
添加して、４〜10、特に６〜８に維持することが
望ましい。 液体培養で通常１〜７培養を行うと、目的物質
DC−102が培養液中および菌体中に生成蓄積され
る。 培養物中の生成量が最大に達したときに培養を
停止する。 培養物からDC−102の単離精製は、微生物代謝
生産物をその培養物から単離精製するために常用
される方法に従つて行われる。例えば培養物を濾
過により培養濾液と菌体に分け、菌体をクロロホ
ルム、アセトン等で抽出する。ついで、抽出液と
培養濾液とを合わせて、非イオン生多孔生樹脂例
えばダイヤイオンHP20（三菱化成工業社製）等
に通塔して活性成分を吸着させ、ついでメタノー
ル、アセトン等で溶出する。溶出液を濃縮し、濃
縮物に水を加えて希釈し、陽イオン交換樹脂例え
ばダイヤイオンSK104（三菱化成工業社製）のア
ンモニア型のカラムに通塔して活性成分を吸着さ
せ、塩を含む溶液で溶出する。溶出された活性成
分はさらにHP20への吸着、シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフイーなどにより精製し、DC
−102の白色粉末を得る。 なお、培養、精製操作中のDC−102の動向はバ
チルス・ズブチリスNo.10707を用いるバイオアツ
セイDC−102、又は薄層クロマトグラフイーによ
るDC−102の紫外部吸収を目安として追跡するこ
とができる。 DC−102は必要に応じ、少なくとも１種の製剤
上の希釈剤、補助剤または担体と共に抗腫瘍剤と
して用いることができる。例えば哺乳動物特に人
に対しDC−102は0.008〜0.88mg／Kgの投与量で、
生理食塩水、ブドウ糖、ラクトース、マンニツト
注射液に溶解して注射剤として通常静脈内に投与
する。さらに、同様の投与量で動脈内投与、腹腔
内投与、胸腹内投与も可能である。また日本薬局
方に基づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリ
ウムを加えた粉末注射剤としてもよい。さらに医
薬品的用途を満たした塩類のような、よく知られ
た薬学的に許容されている希釈剤、補助剤およ
び／または担体を含んでもよい。注射剤として使
用する場合には溶解度を高めるための助剤を併用
するのが好ましい場合もある。投与量は年齢や症
状により適宜増減できる。投与スケジユールは症
状は投与量によつて変えることができ、たとえば
週１回あるいは３週間に１回などの間歇投与を行
う。また同様の投与量、投与方法で経口投与、直
腸投与も可能である。経口投与に際しては適当な
補助剤と共に、錠剤、粉剤、粒剤、シロツプ剤、
坐剤として投与できる。 上記抗腫瘍剤は慢性リンパ性白血病、慢性骨髄
性白血病、乳癌、胃癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、
肺癌、膵癌、子宮癌、頭頸部腫瘍等の治療への使
用が期待される。該抗腫瘍剤中のDC−102の含量
は注射として用いる場合は20〜50mlに0.01〜20mg
が適当であり、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、坐剤として用いる場合は0.001〜85重量％が
適当である。 以下に本発明の実施例及び参考例を示す。 実施例 １ 種菌としてストレプトマイセス・sp.DO−102
を用いる。該菌株を２容量の三角フラスコ中の
バクト・トリプトン（Difco社製）５ｇ／、酵
母エキス５ｇ／、肉エキス３ｇ／、可溶性澱
粉10ｇ／、グルコース10ｇ／、炭酸カルシウ
ム５ｇ／の組成を有する種培地（殺菌前PH7.2）
300mlに植菌し、30℃で48時間振とう（200rpm）
培養した。 かくして得られた種培養液を30容量のジヤー
フアーメンター中の上記組成と同一組成の培地15
に５％（容量）の割合で移し、28℃で24時間攪
拌方式（回転数200rpm、通気量15ml／min）に
より培養を行つた。かくして得られた培養液を
200容量のタンクフアーメンター中の下記組成
の発酵培地150に10％（容量）の割合で移し、
28℃で通気攪拌方式（回転数200rpm、通気量15
ml／min）により培養を行つた。 発酵培地組成：デキストリン50ｇ／，ドライ
イースト10ｇ／，NaNH4HPO／4H2Ｏ 10
ｇ／，KH2PO4 0.5ｇ／，MgSO4・7H2Ｏ
0.5ｇ／、塩化カリウム10ｇ／、炭酸カル
シウム５ｇ／（殺菌前PH7.2、NaOHで調整）。 培養中培地のPHは制御しないで、70時間培養し
た。培養物より菌体および沈殿物を濾別し、濾液
100を得た。 濾液をポリスチレン系吸着剤ダイヤイオン
HP20（三菱化成工業社製）２のカラムに通塔
して活性物質を吸着させた。脱イオン水で不純物
を溶出後、メタノールで活性物質を溶出した。活
性物質を含む画分を濃縮後、水を加えて希釈し、
陽イオン交換樹脂SK104（三菱化成工業社製）の
アンモニア型２のカラムに通塔し、活性物質を
吸着させた。脱イオン水で不純物を溶出後、2M
酢酸アンモニウムとメタノール（１：１）の混合
液で活性物質を溶出し、活性のある画分を濃縮
後、HP20のカラムに通塔し、メタノールで溶出
した。溶出液を濃縮、乾固すると褐色の粗粉末
0.3ｇが得られた。粗粉末をシリカゲル（Wako
Gel−C200；和光純薬工業社製）のカラムにか
け、クロロホルムについでクロロホルムとメタノ
ール（７：３）の混合液で溶出した。活性物質を
含む画分を濃縮し、得られた粉末をシリカゲル
（Lichroprep Si 60；メルク社製）を充填した耐
圧カラムにかけ、酢酸エチルついで酢酸エチルと
メタノール（20：１）の混合液で溶出した。DC
−102を含む画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え
て沈殿させ、沈殿を減圧下で乾燥させることによ
り、DC−102の白色粉末５mgが得られた。得られ
たDC−102の理化学的性質、抗菌活性、抗腫瘍活
性は前記の通りである。 参考例（注射剤） DC−102 10mgを50mlのエタノールに溶解し、
攪拌した後エタノールを吸引除去する。残渣を滅
菌した生理的食塩水約10mlに溶解し注射液とす
る。 発明の効果 本発明により抗菌、抗腫瘍活性を有する新規発
酵生産物DC−102が提供される。
【図面の簡単な説明】
第１図はDC−102の紫外部吸収スペクトル
（CH3OH溶液）を示す。実線は中性、点線は塩
酸酸性（0.01N）、一点鎖線は水酸化ナトリウム
水溶液アルカリ性（0.01N）での測定結果を示
す。第２図はDC−102の赤外部吸収スペクトル
（KBr）を示す。第３図はDC−102の13C−NMR
スペクトル（100MHz、CD3OD中で測定、内部標
準TMS）を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされる新規物質DC−102。 【化】
JP61246238A 1986-10-16 1986-10-16 新規物質ｄｃ―１０２ Granted JPS63101336A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61246238A JPS63101336A (ja) 1986-10-16 1986-10-16 新規物質ｄｃ―１０２
DE8787115147T DE3774994D1 (de) 1986-10-16 1987-10-16 Verbindung dc-102 und verfahren zu ihrer herstellung.
EP87115147A EP0264138B1 (en) 1986-10-16 1987-10-16 Novel compound dc-102 and process for production thereof

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JP61246238A JPS63101336A (ja) 1986-10-16 1986-10-16 新規物質ｄｃ―１０２

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EP0264138B1 (en) 1991-12-04
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