JPH0559895B2 - - Google Patents
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Description
放射性薬品は心臓機能を評価するのに広く使用
されている。使用されている放射性剤としては、
例えば、心臓の血液容量、左心室の壁運動及び収
縮期の心拍出率を決定するための、99mTcラベル
付きヒト血清アルブミン及び99mTcラベル付き赤
血球がある。冠状動脈血液流の評価は、放射性不
活性ガス例えばキセノン−133及びクリプトン−
85により、又は放射性ラベル付き粒子例えば99m
Tc−マクロ凝集化アルブミンにより、実施する
ことができる。 カリウムの類似体がしばしば考慮される放射性
核種は、心筋潅流の研究に使用されてきた。その
中では、201Tl+が現在のところ、えり抜きの薬剤
である。タリウム摂取の機序は、Na−Ｋ・ATP
アーゼポンプを経由したものであることができ
る。心筋梗塞又は減少した冠状動脈血液流は、潅
流不充分の心筋においてK+又は201Tl+摂取の減
少をもたらす。梗塞又は之血性心筋層は、低
201Tl+活性の領域として目に見えるようにされ
る。この型の研究は「コールドスポツト」像形成
と称されている。「コールドスポツト」像形成は、
ラベル付き脂肪酸例えば11C−パルミテート及び
123I−脂肪酸を使用して実施することもでき、最
近の研究は親油性カチオン性99mTc錯体を使用す
ることができることを示している。〔Science、
214、85（1981）〕。 数種の薬剤が梗塞心筋組織に集中することが示
されている。心臓の損傷部分中に活性が集中する
ので、この型の研究は「ホツトスポツト」像形成
と称されている。これらの薬剤は、心筋梗塞の検
出に関し、「コールドスポツト」像形成よりも敏
感であることがわかつている。 多数の非テクネチウム剤が「ホツトスポツト」
心臓形成用として提案されてきた。例えば、131I
−ローズベンガル、203Hg−クロルメロドリン、
67G−シトレート、及び203Hg−ジヨードマーキ
ユリヒドロキシフルオラセインが提案されてき
た。しかしながら、Tc−99m剤の方が好評なの
で、前記の剤は一般的には使用されていない。 多数の器官走査剤がテクネチウム−99mの錯体
に置き替えられている。この核種は、像形成に関
して理想的な物性（T1/2＝６時間、141kevのγ光
子）を有している。更には、−99／Tc−99m発生
器によつて容易に入手できる。従つて、大部分の
像形成がTc−99mを使用して現在実施されてい
る。 テクネチウム−99mは発生器からペルテクネテ
ートイオン（TcO4 -）として＋７の酸化状態で得
られる。錯体を形成するためには、Tcを一層低
い酸化状態すなわち＋３、＋４又は＋５に還元す
る必要がある。他の還元剤を使用することもでき
るが、Sn2+が最も頻繁に使用されている。従つ
て、Tc−99m錯体は、錯生成剤の存在下でSn2+
を使用してTcO4 -を還元することによつて生成す
ることができる。これは通常、静脈注射に適した
塩水溶液中で実施する。 市販の錯生成剤は放射性薬品キツトとして販売
されている。キツトは、錯生成剤、還元剤並びに
恐らくは緩衝剤及び安定剤を含む、エバキユエー
トしたバイアルから成る。Tc−99m−錯体を調
製するには、塩水中のナトリウム・ペルテクネテ
ート溶液をmlのオーダーでバイアル中に注入す
る。得られた溶液を像形成用に使用する。 種々の99mTc−キレートが梗塞に蓄積すること
が示されている。〔J.Nuclear Med.、17、534
（1976）〕。すなわち、99mTc−ヒドロキシエチレン
ジホスネート、99mTc−メチレンジホスホネート、
99mTc−グリコヘプトネートが試験されており、
その中には高い骨摂取を示すものもある。 「ホツトスポツト」心臓像形成用に最も広範に
使用された薬剤は99mTc−プロホスフエートであ
る〔Radiology、110、473（1974）〕。99m Tc−ホスフエート及びホスホネートの多くが9
９ｍTc−ピロホスフエートと匹敵する梗塞対通常
心筋層比を有しているが、99mTc−ピロホスフエ
ートの方が他の99mTc−骨探捜剤（seeking
agent）と比べて梗塞対骨比が比較的高く、従つ
て助骨及び胸骨からの干渉が少ないので好ましい
〔Seminars in Nuclear Medicine、巻、４号、
241（1979）〕。 99mTc−ピロホスフエートは急性心筋梗塞の像
形成に選ばれた薬剤であるが、それでも問題点が
存在する。例えば、重層（overlying）骨格構造
中の摂取による干渉があること、最新の梗塞検出
が不可能なこと、及び血液クリアランスが比較的
遅いことによつて、99mTc−ピロホスフエートの
有用性が制限されている。従つて、心臓梗塞の像
形成の新規の改良された薬剤に対する要求はあい
変わらず存在している。 本発明は心筋梗塞の像形成用の新規錯体の使用
に関する。錯生成剤を含む塩溶液にSn2+を加え
た場合に、錯生成剤が安定なTc−99m錯体を形
成することが見出された。前記錯体は、骨格摂取
を伴うものの腎臓を通して容易に消失する。他の
器官（例えば肝臓）においては、最小の摂取が存
在する。大量の錯体が、傷ついた心臓組織によつ
て摂取される。 放射性核種用の新規な安定した有機錯生成剤は
ジシクロペンタジエンビス（メチルアミン）のメ
チレンホスホン酸誘導体である。 前記錯体は、傷ついた心臓組織用の優れた放射
性の像形成剤であることが今や確認された。 式 〔式中、…ものとする〕」とあるを『〔式中、Ａ
とＢとＸとＹとは相互に独立にメチレンホスホン
酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、アンモニア塩又はアミン塩から選ばれる〕で
表わされる化合物を、Tc−99m用の錯生成剤と
して使用した場合に、心臓梗塞の改良された像形
成が見出された。 本発明において有用な錯生成剤は、３(4)，８(9)
−ビス（アミノメチル）−トリシクロ〔５、２、
１、02,6〕デカン〔この化合物はジシクロペンタ
ジエンビス（メチルアミン）とも称し、DCPD−
BMAと略称することもある〕と、そのDCPD−
BMAに反応性で前記部分を提供する化合物とを
反応させることによつて形成する。 ホルムアルデヒド及び亜リン酸をDCPDビス
（メチルアミン）〔以下、DCPD−BMAと称する
ことがある〕と完全に反応させた場合に、以下の
構造式を有する化合物が得られる。 錯体の調製 水冷還流冷却器、メカニカルスタラー、温度制
御器付温度計及び添加漏斗を備えた500mlの丸底
反応フラスコ中に、脱イオン水（100ｇ）及び３
(4)，８(9)−ビス（アミノメチル）−トリシクロ
〔５、２、１、02,6〕デカン（DCPD−BMA）
49.0ｇ（0.25モル）を秤量した。そのアミン水溶
液に濃HCl溶液約120ｇ及び亜リン酸98.7ｇ（1.20
モル）を加え、反応混合物を還流温度に加熱して
１時間維持した。37％ホルムアルデヒド水溶液
（85.1ｇ、1.05モル）を添加漏斗中に入れ、２時
間かけて反応器中に加えた。反応混合物を更に２
時間還流温度に加熱してから冷却した。沈澱が生
成するまで、その溶液中にエタノールを加えた。
白色固体を過し、乾かした。得られた生成物は
DCPD−BMA誘導体であり、その誘導体におい
て各アミン窒素原子はメチレンホスホン酸基 によつて置換されている。この生成物は前記式
（）で表わされる構造を有するものである。 前記の固体をmgのオーダーで0.9％NaCl溶液１
ml中に溶かし、N2を吹込んだ。希NaOH及び
HClを使用してPHを３に調節し、発生器から新し
く溶出したNaTcO4溶液0.1mlを加えた。この溶
液に、新しく調製した酒石酸第一錫
（SnC4H4O6）100mlを加えた。溶離剤として塩水
及びアセトンを使用したペーパークロマトグラフ
イーは、TcO4 -又は還元された非錯体化Tcとし
ての活性５％未満を示した。 以下の実施例によつて前記錯体の使用及びその
結果を説明する。 例 １ 塩酸イソプロテレノール（15mg／ml等張塩水）
溶液を皮下注射することにより、実験用ラツト
（体重215〜285ｇ）において、心臓の傷を誘発さ
せた。使用した投薬量はラツトの体重に比例させ
た（体重１Kg当り、塩酸イソプロテレノール30
mg）。 ５時間後に、尾の静脈から前記の放射性溶液
50μ（約１ｍCi）を動物に注射した。テクネチ
ウム錯体を注射してから60分後に、頚部脱臼によ
つて前記の動物を殺した。心臓を切徐し、切開
し、吸い取り紙で処理した。続いて、心臓組織を
等張塩溶液で洗い、秤量した。他の器官も切開し
て秤量した。各組織の放射線量は、NaIシンチレ
ーシヨンカウンターを使用して定量的に決定し
た。標準錯体溶液50μもカウントした。比較の
ために、メチレンジホスホネート及びピロホスフ
エートの市販キツトを同じ方法で使用した。それ
らの薬剤に関し、血液、肝臓及び筋肉中で測定さ
れたレベルを表１に示す。そのレベルは、組織又
は流体（血液）により摂取された放射能の元の投
与量％で示した。
されている。使用されている放射性剤としては、
例えば、心臓の血液容量、左心室の壁運動及び収
縮期の心拍出率を決定するための、99mTcラベル
付きヒト血清アルブミン及び99mTcラベル付き赤
血球がある。冠状動脈血液流の評価は、放射性不
活性ガス例えばキセノン−133及びクリプトン−
85により、又は放射性ラベル付き粒子例えば99m
Tc−マクロ凝集化アルブミンにより、実施する
ことができる。 カリウムの類似体がしばしば考慮される放射性
核種は、心筋潅流の研究に使用されてきた。その
中では、201Tl+が現在のところ、えり抜きの薬剤
である。タリウム摂取の機序は、Na−Ｋ・ATP
アーゼポンプを経由したものであることができ
る。心筋梗塞又は減少した冠状動脈血液流は、潅
流不充分の心筋においてK+又は201Tl+摂取の減
少をもたらす。梗塞又は之血性心筋層は、低
201Tl+活性の領域として目に見えるようにされ
る。この型の研究は「コールドスポツト」像形成
と称されている。「コールドスポツト」像形成は、
ラベル付き脂肪酸例えば11C−パルミテート及び
123I−脂肪酸を使用して実施することもでき、最
近の研究は親油性カチオン性99mTc錯体を使用す
ることができることを示している。〔Science、
214、85（1981）〕。 数種の薬剤が梗塞心筋組織に集中することが示
されている。心臓の損傷部分中に活性が集中する
ので、この型の研究は「ホツトスポツト」像形成
と称されている。これらの薬剤は、心筋梗塞の検
出に関し、「コールドスポツト」像形成よりも敏
感であることがわかつている。 多数の非テクネチウム剤が「ホツトスポツト」
心臓形成用として提案されてきた。例えば、131I
−ローズベンガル、203Hg−クロルメロドリン、
67G−シトレート、及び203Hg−ジヨードマーキ
ユリヒドロキシフルオラセインが提案されてき
た。しかしながら、Tc−99m剤の方が好評なの
で、前記の剤は一般的には使用されていない。 多数の器官走査剤がテクネチウム−99mの錯体
に置き替えられている。この核種は、像形成に関
して理想的な物性（T1/2＝６時間、141kevのγ光
子）を有している。更には、−99／Tc−99m発生
器によつて容易に入手できる。従つて、大部分の
像形成がTc−99mを使用して現在実施されてい
る。 テクネチウム−99mは発生器からペルテクネテ
ートイオン（TcO4 -）として＋７の酸化状態で得
られる。錯体を形成するためには、Tcを一層低
い酸化状態すなわち＋３、＋４又は＋５に還元す
る必要がある。他の還元剤を使用することもでき
るが、Sn2+が最も頻繁に使用されている。従つ
て、Tc−99m錯体は、錯生成剤の存在下でSn2+
を使用してTcO4 -を還元することによつて生成す
ることができる。これは通常、静脈注射に適した
塩水溶液中で実施する。 市販の錯生成剤は放射性薬品キツトとして販売
されている。キツトは、錯生成剤、還元剤並びに
恐らくは緩衝剤及び安定剤を含む、エバキユエー
トしたバイアルから成る。Tc−99m−錯体を調
製するには、塩水中のナトリウム・ペルテクネテ
ート溶液をmlのオーダーでバイアル中に注入す
る。得られた溶液を像形成用に使用する。 種々の99mTc−キレートが梗塞に蓄積すること
が示されている。〔J.Nuclear Med.、17、534
（1976）〕。すなわち、99mTc−ヒドロキシエチレン
ジホスネート、99mTc−メチレンジホスホネート、
99mTc−グリコヘプトネートが試験されており、
その中には高い骨摂取を示すものもある。 「ホツトスポツト」心臓像形成用に最も広範に
使用された薬剤は99mTc−プロホスフエートであ
る〔Radiology、110、473（1974）〕。99m Tc−ホスフエート及びホスホネートの多くが9
９ｍTc−ピロホスフエートと匹敵する梗塞対通常
心筋層比を有しているが、99mTc−ピロホスフエ
ートの方が他の99mTc−骨探捜剤（seeking
agent）と比べて梗塞対骨比が比較的高く、従つ
て助骨及び胸骨からの干渉が少ないので好ましい
〔Seminars in Nuclear Medicine、巻、４号、
241（1979）〕。 99mTc−ピロホスフエートは急性心筋梗塞の像
形成に選ばれた薬剤であるが、それでも問題点が
存在する。例えば、重層（overlying）骨格構造
中の摂取による干渉があること、最新の梗塞検出
が不可能なこと、及び血液クリアランスが比較的
遅いことによつて、99mTc−ピロホスフエートの
有用性が制限されている。従つて、心臓梗塞の像
形成の新規の改良された薬剤に対する要求はあい
変わらず存在している。 本発明は心筋梗塞の像形成用の新規錯体の使用
に関する。錯生成剤を含む塩溶液にSn2+を加え
た場合に、錯生成剤が安定なTc−99m錯体を形
成することが見出された。前記錯体は、骨格摂取
を伴うものの腎臓を通して容易に消失する。他の
器官（例えば肝臓）においては、最小の摂取が存
在する。大量の錯体が、傷ついた心臓組織によつ
て摂取される。 放射性核種用の新規な安定した有機錯生成剤は
ジシクロペンタジエンビス（メチルアミン）のメ
チレンホスホン酸誘導体である。 前記錯体は、傷ついた心臓組織用の優れた放射
性の像形成剤であることが今や確認された。 式 〔式中、…ものとする〕」とあるを『〔式中、Ａ
とＢとＸとＹとは相互に独立にメチレンホスホン
酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、アンモニア塩又はアミン塩から選ばれる〕で
表わされる化合物を、Tc−99m用の錯生成剤と
して使用した場合に、心臓梗塞の改良された像形
成が見出された。 本発明において有用な錯生成剤は、３(4)，８(9)
−ビス（アミノメチル）−トリシクロ〔５、２、
１、02,6〕デカン〔この化合物はジシクロペンタ
ジエンビス（メチルアミン）とも称し、DCPD−
BMAと略称することもある〕と、そのDCPD−
BMAに反応性で前記部分を提供する化合物とを
反応させることによつて形成する。 ホルムアルデヒド及び亜リン酸をDCPDビス
（メチルアミン）〔以下、DCPD−BMAと称する
ことがある〕と完全に反応させた場合に、以下の
構造式を有する化合物が得られる。 錯体の調製 水冷還流冷却器、メカニカルスタラー、温度制
御器付温度計及び添加漏斗を備えた500mlの丸底
反応フラスコ中に、脱イオン水（100ｇ）及び３
(4)，８(9)−ビス（アミノメチル）−トリシクロ
〔５、２、１、02,6〕デカン（DCPD−BMA）
49.0ｇ（0.25モル）を秤量した。そのアミン水溶
液に濃HCl溶液約120ｇ及び亜リン酸98.7ｇ（1.20
モル）を加え、反応混合物を還流温度に加熱して
１時間維持した。37％ホルムアルデヒド水溶液
（85.1ｇ、1.05モル）を添加漏斗中に入れ、２時
間かけて反応器中に加えた。反応混合物を更に２
時間還流温度に加熱してから冷却した。沈澱が生
成するまで、その溶液中にエタノールを加えた。
白色固体を過し、乾かした。得られた生成物は
DCPD−BMA誘導体であり、その誘導体におい
て各アミン窒素原子はメチレンホスホン酸基 によつて置換されている。この生成物は前記式
（）で表わされる構造を有するものである。 前記の固体をmgのオーダーで0.9％NaCl溶液１
ml中に溶かし、N2を吹込んだ。希NaOH及び
HClを使用してPHを３に調節し、発生器から新し
く溶出したNaTcO4溶液0.1mlを加えた。この溶
液に、新しく調製した酒石酸第一錫
（SnC4H4O6）100mlを加えた。溶離剤として塩水
及びアセトンを使用したペーパークロマトグラフ
イーは、TcO4 -又は還元された非錯体化Tcとし
ての活性５％未満を示した。 以下の実施例によつて前記錯体の使用及びその
結果を説明する。 例 １ 塩酸イソプロテレノール（15mg／ml等張塩水）
溶液を皮下注射することにより、実験用ラツト
（体重215〜285ｇ）において、心臓の傷を誘発さ
せた。使用した投薬量はラツトの体重に比例させ
た（体重１Kg当り、塩酸イソプロテレノール30
mg）。 ５時間後に、尾の静脈から前記の放射性溶液
50μ（約１ｍCi）を動物に注射した。テクネチ
ウム錯体を注射してから60分後に、頚部脱臼によ
つて前記の動物を殺した。心臓を切徐し、切開
し、吸い取り紙で処理した。続いて、心臓組織を
等張塩溶液で洗い、秤量した。他の器官も切開し
て秤量した。各組織の放射線量は、NaIシンチレ
ーシヨンカウンターを使用して定量的に決定し
た。標準錯体溶液50μもカウントした。比較の
ために、メチレンジホスホネート及びピロホスフ
エートの市販キツトを同じ方法で使用した。それ
らの薬剤に関し、血液、肝臓及び筋肉中で測定さ
れたレベルを表１に示す。そのレベルは、組織又
は流体（血液）により摂取された放射能の元の投
与量％で示した。
【表】
＊は本発明の実施例ではないことを示
す。
例 ２ 対照用の動物（イソプロテレノールを注射して
いない動物）にも、数種の99mTc錯体を注射し
た。正常な心臓組織と比較した、傷ついた心臓組
織における活性度（％吸収）を表に示す。
す。
例 ２ 対照用の動物（イソプロテレノールを注射して
いない動物）にも、数種の99mTc錯体を注射し
た。正常な心臓組織と比較した、傷ついた心臓組
織における活性度（％吸収）を表に示す。
【表】
＊は本発明の実施例ではないことを示
す。
例 ３ 実験用ラツトに心臓の傷を誘発させ、そのラツ
トに前記例１の放射性錯体を注射した。１時間後
に、ラツトに麻酔をかけ、ガンマカメラを使用し
て胸部のシンチレーシヨンスキヤンをとつた。前
記の放射性錯体を使用したスキヤンは、助骨又は
胸骨からの干渉が比較的少なく、心臓の輪郭を明
瞭に表示していた。
す。
例 ３ 実験用ラツトに心臓の傷を誘発させ、そのラツ
トに前記例１の放射性錯体を注射した。１時間後
に、ラツトに麻酔をかけ、ガンマカメラを使用し
て胸部のシンチレーシヨンスキヤンをとつた。前
記の放射性錯体を使用したスキヤンは、助骨又は
胸骨からの干渉が比較的少なく、心臓の輪郭を明
瞭に表示していた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ テクネチウム−99mと式 〔式中、ＡとＢとＸとＹとは相互に独立にメチレ
ンホスホン酸基及びそのアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、アンモニア塩又はアミン塩から選
ばれる〕 で表わされる化合物との錯体を有効成分とする心
臓像形成用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US533332 | 1983-09-19 | ||
| US06/533,332 US4582698A (en) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | Process for imaging cardiac infarcts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6087228A JPS6087228A (ja) | 1985-05-16 |
| JPH0559895B2 true JPH0559895B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=24125502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
| US (1) | US4582698A (ja) |
| EP (1) | EP0138384B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6087228A (ja) |
| AU (1) | AU573622B2 (ja) |
| BR (1) | BR8404721A (ja) |
| CA (1) | CA1254508A (ja) |
| DE (1) | DE3465882D1 (ja) |
| ES (1) | ES8700671A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6607080B2 (en) * | 1993-04-30 | 2003-08-19 | Varco I/P, Inc. | Screen assembly for vibratory separators |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518118B2 (de) * | 1964-10-22 | 1973-12-20 | Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen | Verfahren zur Hydrierung von Nitrilen |
| GB1081124A (en) * | 1965-06-04 | 1967-08-31 | Bayer Ag | Diimides of substituted naphthalene tetracarboxylic acids |
| US3983227A (en) * | 1973-05-23 | 1976-09-28 | The Procter & Gamble Company | Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents |
| US4036945A (en) * | 1976-05-03 | 1977-07-19 | The Massachusetts General Hospital | Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts |
| CA1078731A (en) * | 1976-12-16 | 1980-06-03 | Charles E. Frosst And Co. | Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid) |
| US4234562A (en) * | 1978-03-20 | 1980-11-18 | The Procter & Gamble Company | Radiographic scanning |
| US4387087A (en) * | 1980-04-18 | 1983-06-07 | Research Corporation | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging |
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
| US4504463A (en) * | 1982-06-10 | 1985-03-12 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging |
| EP0096931B1 (en) * | 1982-06-10 | 1987-03-25 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Radiographic imaging agents |
| US4666697A (en) * | 1982-12-08 | 1987-05-19 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive diagnostic agent |
| US4515767A (en) * | 1983-06-20 | 1985-05-07 | The Dow Chemical Company | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) |
-
1983
- 1983-09-19 US US06/533,332 patent/US4582698A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-13 EP EP84306263A patent/EP0138384B1/en not_active Expired
- 1984-09-13 CA CA000463084A patent/CA1254508A/en not_active Expired
- 1984-09-13 DE DE8484306263T patent/DE3465882D1/de not_active Expired
- 1984-09-14 AU AU33050/84A patent/AU573622B2/en not_active Ceased
- 1984-09-18 BR BR8404721A patent/BR8404721A/pt unknown
- 1984-09-18 ES ES536010A patent/ES8700671A1/es not_active Expired
- 1984-09-18 JP JP59194079A patent/JPS6087228A/ja active Granted
- 1984-09-19 ZA ZA847379A patent/ZA847379B/xx unknown
Also Published As
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| EP0138384A2 (en) | 1985-04-24 |
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| EP0138384B1 (en) | 1987-09-09 |
| CA1254508A (en) | 1989-05-23 |
| AU573622B2 (en) | 1988-06-16 |
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| ES8700671A1 (es) | 1986-10-16 |
| ZA847379B (en) | 1986-05-28 |
| AU3305084A (en) | 1985-03-28 |
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