JPH0559050A - ３−キヌクリジン誘導体 - Google Patents
３−キヌクリジン誘導体Info
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- JPH0559050A JPH0559050A JP4013087A JP1308792A JPH0559050A JP H0559050 A JPH0559050 A JP H0559050A JP 4013087 A JP4013087 A JP 4013087A JP 1308792 A JP1308792 A JP 1308792A JP H0559050 A JPH0559050 A JP H0559050A
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- azabicyclo
- formula
- quinuclidine
- melting point
- octane
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】認識障害及びコリン作用不全の治療用医薬に使
用される３−キヌクリジン誘導体を提供する。 【構成】式Ｉで表わされる３−キヌクリジン誘導体また
はその医薬的に容認される塩、該誘導体の製造方法、な
らびに、該誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。 〔式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アラルキルオ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ＮＯ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＮＲ1 Ｒ2 、及びＣＯＲ3 （ここで、Ｒ1
及びＲ2 は独立に、水素、低級アルキル及び低級アルカ
ノイルから選択され、Ｒ3 は、ＯＨ、低級アルキル、低
級アルコキシ及びＮＲ4 Ｒ5 （ここでＲ4 及びＲ5 は独
立に水素または低級アルキルである）から選択される）
から独立に選択される１〜５個の置換基を表わす〕
用される３−キヌクリジン誘導体を提供する。 【構成】式Ｉで表わされる３−キヌクリジン誘導体また
はその医薬的に容認される塩、該誘導体の製造方法、な
らびに、該誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。 〔式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アラルキルオ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ＮＯ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＮＲ1 Ｒ2 、及びＣＯＲ3 （ここで、Ｒ1
及びＲ2 は独立に、水素、低級アルキル及び低級アルカ
ノイルから選択され、Ｒ3 は、ＯＨ、低級アルキル、低
級アルコキシ及びＮＲ4 Ｒ5 （ここでＲ4 及びＲ5 は独
立に水素または低級アルキルである）から選択される）
から独立に選択される１〜５個の置換基を表わす〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−キヌクリジン誘導
体、その製造方法、これを含む医薬組成物及び医薬製造
のためのかかる３−キヌクリジン誘導体の使用に係わ
る。
体、その製造方法、これを含む医薬組成物及び医薬製造
のためのかかる３−キヌクリジン誘導体の使用に係わ
る。
【０００２】かかるキヌクリジン誘導体は公知であり、
例えば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｏｂ及びＡ．Ｓｉｅｂｅｒによっ
てＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５０（８），２５３
１−４２（１９６７）に記載されている（２−キヌクリ
ジニル）−フェニルエーテルがある。この化合物は、
（２−キヌクリジニル）−フェニルケトオキシムトシレ
ートのフラグメント化によって得られたが、薬理学的活
性は評価も示唆もされていない。
例えば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｏｂ及びＡ．Ｓｉｅｂｅｒによっ
てＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ５０（８），２５３
１−４２（１９６７）に記載されている（２−キヌクリ
ジニル）−フェニルエーテルがある。この化合物は、
（２−キヌクリジニル）−フェニルケトオキシムトシレ
ートのフラグメント化によって得られたが、薬理学的活
性は評価も示唆もされていない。
【０００３】本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化４】
【０００５】〔式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、水
素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アラルキルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＲ1 Ｒ2 、及びＣＯＲ3
（ここで、Ｒ1 及びＲ2 は独立に、水素、低級アルキル
及び低級アルカノイルから選択され、Ｒ3は、ＯＨ、低
級アルキル、低級アルコキシ及びＮＲ4 Ｒ5 （ここでＲ
4 及びＲ5 は独立に水素または低級アルキルである）か
ら選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基
を表わす〕を有する３−キヌクリジン誘導体またはその
医薬的に容認可能な塩に係わる。
素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アラルキルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＣＮ、ＮＲ1 Ｒ2 、及びＣＯＲ3
（ここで、Ｒ1 及びＲ2 は独立に、水素、低級アルキル
及び低級アルカノイルから選択され、Ｒ3は、ＯＨ、低
級アルキル、低級アルコキシ及びＮＲ4 Ｒ5 （ここでＲ
4 及びＲ5 は独立に水素または低級アルキルである）か
ら選択される）から独立に選択される１〜５個の置換基
を表わす〕を有する３−キヌクリジン誘導体またはその
医薬的に容認可能な塩に係わる。
【０００６】本発明の化合物はムスカリン特性を有す
る。本発明の化合物は、ラット大脳皮質の膜調製物また
はラット前脳由来の膜におけるムスカリンレセプターの
アゴニスト部位に優先的に結合する能力において例証さ
れるように、ムスカリンアンタゴニストレセプター部位
と比較して２〜７５０倍の選択性でムスカリンアゴニス
トレセプター部位に結合する。好ましい化合物は、１０
〜４００のアゴニスト／アンタゴニスト結合比を示す。
７５０よりはるかに高い比を有する化合物は、副作用ま
たは毒性を示し得るが故に望ましくない。類似の薬理学
的特性を有する化合物も公知であり、例えばピロカルピ
ン及びオキソトレモリンがあるが、これらの化合物の化
学構造は、本発明の３−キヌクリジン誘導体と関係はな
い。
る。本発明の化合物は、ラット大脳皮質の膜調製物また
はラット前脳由来の膜におけるムスカリンレセプターの
アゴニスト部位に優先的に結合する能力において例証さ
れるように、ムスカリンアンタゴニストレセプター部位
と比較して２〜７５０倍の選択性でムスカリンアゴニス
トレセプター部位に結合する。好ましい化合物は、１０
〜４００のアゴニスト／アンタゴニスト結合比を示す。
７５０よりはるかに高い比を有する化合物は、副作用ま
たは毒性を示し得るが故に望ましくない。類似の薬理学
的特性を有する化合物も公知であり、例えばピロカルピ
ン及びオキソトレモリンがあるが、これらの化合物の化
学構造は、本発明の３−キヌクリジン誘導体と関係はな
い。
【０００７】３−キヌクリジン誘導体は、アルツハイマ
ー病を含む初老及び老年痴呆のような認識障害の治療、
及びハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動
過剰症、躁病及びトゥレット症候群のような他のコリン
作用不全の治療に適している。
ー病を含む初老及び老年痴呆のような認識障害の治療、
及びハンチングトン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動
過剰症、躁病及びトゥレット症候群のような他のコリン
作用不全の治療に適している。
【０００８】本発明の好ましい化合物は、ＸがＯである
３−キヌクリジン誘導体であり、より好ましいのは、Ｘ
がＯであり且つＲがＣＦ3 、臭素またはヨウ素から選択
される３−キヌクリジンである。Ｒはオルト位置にある
１つの置換基を表わすのが好ましい。
３−キヌクリジン誘導体であり、より好ましいのは、Ｘ
がＯであり且つＲがＣＦ3 、臭素またはヨウ素から選択
される３−キヌクリジンである。Ｒはオルト位置にある
１つの置換基を表わすのが好ましい。
【０００９】式Ｉの定義に使用されているハロゲンなる
用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
臭素及びヨウ素は好ましいハロゲンである。
用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
臭素及びヨウ素は好ましいハロゲンである。
【００１０】低級アルキルなる用語は、１〜４個の炭素
原子を含む分枝状または非分枝状のアルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは
ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
原子を含む分枝状または非分枝状のアルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは
ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１１】低級アルコキシ基中に存在するアルキル部
分は、低級アルキルについて前記したのと同じ意味を有
する。
分は、低級アルキルについて前記したのと同じ意味を有
する。
【００１２】低級アルカノイルなる用語は、そのアルキ
ル部分が低級アルキルと同じ意味を有するアルカノイル
（アシル）基を意味する。アセチルは好ましい低級アル
カノイル基である。低級アルカノイルオキシ基中のアル
カノイル基は同じ意味を有する。
ル部分が低級アルキルと同じ意味を有するアルカノイル
（アシル）基を意味する。アセチルは好ましい低級アル
カノイル基である。低級アルカノイルオキシ基中のアル
カノイル基は同じ意味を有する。
【００１３】低級アラルキルオキシなる用語は、そのア
ルキル部分が１〜４個の炭素原子、好ましくはメチレン
基を有し、そのアリール部分が、好ましくは、必要によ
ってはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンで置換されているフェニル基であるアラルキ
ルオキシ基を意味している。好ましいアラルキルオキシ
基はフェニル−メトキシ（ベンジルオキシ）基である。
ルキル部分が１〜４個の炭素原子、好ましくはメチレン
基を有し、そのアリール部分が、好ましくは、必要によ
ってはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンで置換されているフェニル基であるアラルキ
ルオキシ基を意味している。好ましいアラルキルオキシ
基はフェニル−メトキシ（ベンジルオキシ）基である。
【００１４】式Ｉの新規の化合物は、反応混合物から医
薬的に容認可能な塩の形態で単離することができる。医
薬的に容認可能な塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 ，Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタン−スルホン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸といった有機または無機酸を用いて、式Ｉの遊
離塩基を処理することにより得ることもできる。
薬的に容認可能な塩の形態で単離することができる。医
薬的に容認可能な塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 ，Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタン−スルホン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸といった有機または無機酸を用いて、式Ｉの遊
離塩基を処理することにより得ることもできる。
【００１５】本発明の化合物はキラル炭素原子を有して
おり、従って純粋な鏡像異性体としてまたは鏡像異性体
の混合物として、特にラセミ混合物として得ることがで
きる。純粋な鏡像異性体を得る方法は当業者には公知で
あり、例えばキラル的に純粋な３−キヌクリジノールま
たは３−チオキヌクリジノールからの合成、光学的に活
性な酸から得られる塩及びラセミ混合物の結晶化、また
はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって
得られる。
おり、従って純粋な鏡像異性体としてまたは鏡像異性体
の混合物として、特にラセミ混合物として得ることがで
きる。純粋な鏡像異性体を得る方法は当業者には公知で
あり、例えばキラル的に純粋な３−キヌクリジノールま
たは３−チオキヌクリジノールからの合成、光学的に活
性な酸から得られる塩及びラセミ混合物の結晶化、また
はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって
得られる。
【００１６】本発明の３−キヌクリジン誘導体は、類縁
化合物の製造に公知の方法によって製造することができ
る。
化合物の製造に公知の方法によって製造することができ
る。
【００１７】適当な方法は、３−キヌクリジノールまた
は３−チオキヌクリジオールを式ＩＩ：
は３−チオキヌクリジオールを式ＩＩ：
【００１８】
【化５】
【００１９】〔式中、Ｒは前記所与の意味を有し、Ｈａ
ｌはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であ
る〕を有するベンゼン誘導体、または式ＩＩＩ：
ｌはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であ
る〕を有するベンゼン誘導体、または式ＩＩＩ：
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中、Ｒは前記所与の意味を有する〕を
有するヨードニウム誘導体と縮合することであり、その
後、得られた化合物をその鏡像異性体に単離するか及び
／または医薬的に容認可能な塩に変換することができ
る。
有するヨードニウム誘導体と縮合することであり、その
後、得られた化合物をその鏡像異性体に単離するか及び
／または医薬的に容認可能な塩に変換することができ
る。
【００２２】得られた生成物を、上述の方法によって、
本発明に従う別の生成物に変換することもできる。一般
に知られた方法によって、例えば、芳香族置換基を他の
芳香族置換基に変換することができる。アルコキシ置換
基は、ＢＢｒ3 のような強酸で処理してヒドロキシ置換
基を得ることができる。ヒドロキシ置換化合物は、酸性
媒質中で低級アルコールと縮合してアルコキシ誘導体を
得ることもできるし、またはアシル無水物を用いてアシ
ル化してアルカノイル置換誘導体を得ることもできる
し、ニトロ置換化合物を還元してアミン化合物を得るこ
ともできる。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び／またはＲ4 が水素
である化合物は、例えばロイカルト−ワーラッハ反応に
よってアルキル化して、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び／または
Ｒ4 がアルキルである化合物を得ることができる。この
ことは実施例において更に例証する。
本発明に従う別の生成物に変換することもできる。一般
に知られた方法によって、例えば、芳香族置換基を他の
芳香族置換基に変換することができる。アルコキシ置換
基は、ＢＢｒ3 のような強酸で処理してヒドロキシ置換
基を得ることができる。ヒドロキシ置換化合物は、酸性
媒質中で低級アルコールと縮合してアルコキシ誘導体を
得ることもできるし、またはアシル無水物を用いてアシ
ル化してアルカノイル置換誘導体を得ることもできる
し、ニトロ置換化合物を還元してアミン化合物を得るこ
ともできる。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び／またはＲ4 が水素
である化合物は、例えばロイカルト−ワーラッハ反応に
よってアルキル化して、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び／または
Ｒ4 がアルキルである化合物を得ることができる。この
ことは実施例において更に例証する。
【００２３】本発明の化合物は、経小腸または非経口
で、ヒトには好ましくは体重１ｋｇ当たりの１日の投与
量を０．００１〜１０ｍｇとして投与することができ
る。例えば標準基準であるＣｈａｓｅ ｅｔ ａｌ．，
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されているように医薬的に
適当な補助剤と混合して、該化合物を、丸薬、錠剤とい
った固形投与単位体に圧縮することもできるし、カプセ
ルまたは座薬に加工することもできる。医薬的に適当な
液体によって該化合物は、溶液、懸濁液の形態で注射製
剤として、またはスプレー、例えば鼻孔スプレーとして
服用することもできる。
で、ヒトには好ましくは体重１ｋｇ当たりの１日の投与
量を０．００１〜１０ｍｇとして投与することができ
る。例えば標準基準であるＣｈａｓｅ ｅｔ ａｌ．，
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されているように医薬的に
適当な補助剤と混合して、該化合物を、丸薬、錠剤とい
った固形投与単位体に圧縮することもできるし、カプセ
ルまたは座薬に加工することもできる。医薬的に適当な
液体によって該化合物は、溶液、懸濁液の形態で注射製
剤として、またはスプレー、例えば鼻孔スプレーとして
服用することもできる。
【００２４】以下の実施例によって本発明を更に説明す
る。
る。
【００２５】実施例１３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタンジオエート ３−キヌクリジノール１．７８ｇ（１４ｍｍｏｌ）を乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中
に溶解した溶液を、乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中の０．６ｇ
（１５ｍｍｏｌ）のナトリウム水素化物の懸濁液に窒素
下で滴下して加えた。この混合物を７０℃で１５分間攪
拌し、３．８ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−
（トリフルオロメチル）ベンゼンを８ｍｌの乾燥ＤＭＦ
中に溶解した溶液を滴下して加えた。混合物を更に１．
５時間攪拌し、その後溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。酢酸エチル層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥した。
粗生成物を、溶出液としてメタノール−ジクロロメタン
（２：８）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、３．０ｇ（収率５９％）の３
−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンが得られ、これをシ
ュウ酸を用いて処理することによりシュウ酸塩に変換
し、メタノールで再結晶させた。融点１７４℃。
アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタンジオエート ３−キヌクリジノール１．７８ｇ（１４ｍｍｏｌ）を乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中
に溶解した溶液を、乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中の０．６ｇ
（１５ｍｍｏｌ）のナトリウム水素化物の懸濁液に窒素
下で滴下して加えた。この混合物を７０℃で１５分間攪
拌し、３．８ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−
（トリフルオロメチル）ベンゼンを８ｍｌの乾燥ＤＭＦ
中に溶解した溶液を滴下して加えた。混合物を更に１．
５時間攪拌し、その後溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。酢酸エチル層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥した。
粗生成物を、溶出液としてメタノール−ジクロロメタン
（２：８）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、３．０ｇ（収率５９％）の３
−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンが得られ、これをシ
ュウ酸を用いて処理することによりシュウ酸塩に変換
し、メタノールで再結晶させた。融点１７４℃。
【００２６】実施例２ 実施例１に記載したのと同様の方法で以下の化合物を製
造した。
造した。
【００２７】３−フェノキシ−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（融点４９℃）、３−（４−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２４２℃）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２３０℃）、３−（２−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２３７℃）、３−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点２０６℃）、３
−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１８１℃）、３−（２−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１８４℃）、３−（３−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１９６℃）、３−（４−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（融点６６℃）、３
−（４−クロロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点１９８℃）、３
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート
（融点１２９℃）、３−（２，６−ジクロロフェノキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（融点１３７℃）、３−（２，
３−ジクロロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点
１７９℃）、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（融点１５４℃）、３−（３−フルオロ
フェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンヒドロクロリド（融点２０６℃）、３−（２−フルオ
ロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点９２℃）、３
−（２−フルオロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンエタンジオエート（融点１７４
℃）、３−（２−ブロモフェノキシ）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（融点１３９℃）、３−（２−ヨードフェノキシ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（融点１５９℃）、３−（４−メトキ
シフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン（油性）、３−（３−メトキシフェノキシ）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（油性）、３−
（２−メトキシフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点１６６℃）、３
−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（油性）、（３−［２
−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンの触媒水素化によって得られ
る）２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−
３−イル）オキシ］フェノール（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート（融点１２６℃）、（２−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］フェノール
の無水酢酸／Ｋ2 ＣＯ3 処理によって得られる）２−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］フェノールアセテート（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（融点１６１℃）、（３−（２−ニトロフェ
ノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの
触媒水素化によって得られる）２−［（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼン
アミンジヒドロクロリド（融点２５０℃以上）、（３−
（３−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンの触媒水素化によって得られる）３−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド、（３−
（４−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンの触媒水素化によって得られる）４−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド（融点２
５０℃以上）、（４−［（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼンアミンのアセ
チル化によって得られる）Ｎ−［４−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］フェニ
ル］アセトアミドヒドロクロリド（融点２５０℃以
上）、２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（融点１３７℃）、３−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゾ
ニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、４−［（１−
アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキ
シ］ベンゾニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、
（２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）オキシ］ベンゾニトリルのＫＯＨ／ｔ−ブタノ
ール加水分解によって得られる）２−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼ
ンカルボキサミド（融点１４４℃）、４−［（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベ
ンゼンカルボキサミドヒドロクロリド（融点２５０℃以
上）、３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）オキシ］ベンゼンカルボキサミドヒドロク
ロリド（融点２５０℃以上）、２−［（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］安息香
酸。
２．２］オクタン（融点４９℃）、３−（４−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２４２℃）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２３０℃）、３−（２−ニトロフ
ェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ヒドロクロリド（融点２３７℃）、３−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ］−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点２０６℃）、３
−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１８１℃）、３−（２−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１８４℃）、３−（３−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド（融
点１９６℃）、３−（４−クロロフェノキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（融点６６℃）、３
−（４−クロロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点１９８℃）、３
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート
（融点１２９℃）、３−（２，６−ジクロロフェノキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（融点１３７℃）、３−（２，
３−ジクロロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点
１７９℃）、３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（融点１５４℃）、３−（３−フルオロ
フェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンヒドロクロリド（融点２０６℃）、３−（２−フルオ
ロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点９２℃）、３
−（２−フルオロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンエタンジオエート（融点１７４
℃）、３−（２−ブロモフェノキシ）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（融点１３９℃）、３−（２−ヨードフェノキシ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（融点１５９℃）、３−（４−メトキ
シフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン（油性）、３−（３−メトキシフェノキシ）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（油性）、３−
（２−メトキシフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンヒドロクロリド（融点１６６℃）、３
−［２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（油性）、（３−［２
−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンの触媒水素化によって得られ
る）２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−
３−イル）オキシ］フェノール（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート（融点１２６℃）、（２−［（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］フェノール
の無水酢酸／Ｋ2 ＣＯ3 処理によって得られる）２−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］フェノールアセテート（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（融点１６１℃）、（３−（２−ニトロフェ
ノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの
触媒水素化によって得られる）２−［（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼン
アミンジヒドロクロリド（融点２５０℃以上）、（３−
（３−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンの触媒水素化によって得られる）３−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド、（３−
（４−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンの触媒水素化によって得られる）４−
［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド（融点２
５０℃以上）、（４−［（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼンアミンのアセ
チル化によって得られる）Ｎ−［４−（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］フェニ
ル］アセトアミドヒドロクロリド（融点２５０℃以
上）、２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（融点１３７℃）、３−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゾ
ニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、４−［（１−
アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキ
シ］ベンゾニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、
（２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）オキシ］ベンゾニトリルのＫＯＨ／ｔ−ブタノ
ール加水分解によって得られる）２−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベンゼ
ンカルボキサミド（融点１４４℃）、４−［（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］ベ
ンゼンカルボキサミドヒドロクロリド（融点２５０℃以
上）、３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）オキシ］ベンゼンカルボキサミドヒドロク
ロリド（融点２５０℃以上）、２−［（１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクト−３−イル）オキシ］安息香
酸。
【００２８】実施例３４−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−
イル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド ３−（４−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン（実施例２）にエタノール中で
Ｐｄ／Ｃを用いて触媒水素化を実施し、次いで遊離塩基
を塩酸塩に変換して、４−［（１−アザビシクロ［２．
２．２］−オクト−３−イル）オキシ］ベンゼンアミン
ジヒドロクロリド（融点２５０℃以上）を得た。
イル）オキシ］ベンゼンアミンジヒドロクロリド ３−（４−ニトロフェノキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン（実施例２）にエタノール中で
Ｐｄ／Ｃを用いて触媒水素化を実施し、次いで遊離塩基
を塩酸塩に変換して、４−［（１−アザビシクロ［２．
２．２］−オクト−３−イル）オキシ］ベンゼンアミン
ジヒドロクロリド（融点２５０℃以上）を得た。
【００２９】実施例４Ｎ−［４−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）オキシ］フェニル］アセトアミドヒドロク
ロリド ４−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−
イル）オキシ］ベンゼンアミン（実施例３）に乾燥ピリ
ジン中で酢酸無水物を用いて−１０℃でアセチル化し
た。粗生成物を塩酸塩に変換して、Ｎ−［４−［（１−
アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル）オキ
シ］フェニル］アセトアミドジヒドロクロリド（融点２
５０℃以上）を得た。
−３−イル）オキシ］フェニル］アセトアミドヒドロク
ロリド ４−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−
イル）オキシ］ベンゼンアミン（実施例３）に乾燥ピリ
ジン中で酢酸無水物を用いて−１０℃でアセチル化し
た。粗生成物を塩酸塩に変換して、Ｎ−［４−［（１−
アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル）オキ
シ］フェニル］アセトアミドジヒドロクロリド（融点２
５０℃以上）を得た。
【００３０】実施例５ 実施例１に記載したのと同様の方法で、（Ｓ）−または
（Ｒ）−３−キヌクリジノ−ルから以下の化合物を製造
した。
（Ｒ）−３−キヌクリジノ−ルから以下の化合物を製造
した。
【００３１】（Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタンジオ
エート（融点１５８℃）；［α］D 20＝＋２７．５゜
（ｃ＝１，水）、（Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタン
ジオエート（融点１５９℃）；［α］D 20＝−２７．５
゜（ｃ＝１，水）。
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタンジオ
エート（融点１５８℃）；［α］D 20＝＋２７．５゜
（ｃ＝１，水）、（Ｒ）−３−（２−フルオロフェノキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンエタン
ジオエート（融点１５９℃）；［α］D 20＝−２７．５
゜（ｃ＝１，水）。
【００３２】実施例６ 実施例１に記載したのと同様の方法で、３−キヌクリジ
ノールに代えて３−チオキヌクリジノール（Ｋ．Ｂ．Ｓ
ｈａｗ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３（１９６５）３
１１２）を使用し、以下の化合物を製造した。
ノールに代えて３−チオキヌクリジノール（Ｋ．Ｂ．Ｓ
ｈａｗ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３（１９６５）３
１１２）を使用し、以下の化合物を製造した。
【００３３】３−（２−ニトロフェニルチオ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（融点１５６℃）、３−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニルチオ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点
１２０℃）、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ルチオ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点１２７℃）、（３
−（２−ニトロフェニルチオ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンの鉄／塩酸還元によって得られ
た）２−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）チオ］ベンゼンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオ
エ−ト（融点１０６℃）、Ｎ−［４−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオ］フェニ
ル］アセトアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート。
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（融点１５６℃）、３−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニルチオ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点
１２０℃）、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ルチオ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（融点１２７℃）、（３
−（２−ニトロフェニルチオ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンの鉄／塩酸還元によって得られ
た）２−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）チオ］ベンゼンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオ
エ−ト（融点１０６℃）、Ｎ−［４−［（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）チオ］フェニ
ル］アセトアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート。
フロントページの続き (72)発明者 スヨールド・フオルケルト・フアン・アイ ルスト オランダ国、5366・ベー・イエー・メーヘ ン、トーレンストラート・17 (72)発明者 ラルフ・プラーテ オランダ国、5344・カー・デー・オツス、 コルテンホルストストラート・１
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アラルキルオ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ＮＯ2 、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＮＲ1 Ｒ2 、及びＣＯＲ3 （ここで、Ｒ1
及びＲ2 は独立に、水素、低級アルキル及び低級アルカ
ノイルから選択され、Ｒ3 は、ＯＨ、低級アルキル、低
級アルコキシ及びＮＲ4 Ｒ5 （ここでＲ4 及びＲ5 は独
立に水素または低級アルキルである）から選択される）
から独立に選択される１〜５個の置換基を表わす〕を有
する３−キヌクリジン誘導体またはその医薬的に容認可
能な塩。 - 【請求項２】 ＸがＯである請求項１に記載の３−キヌ
クリジン誘導体またはその医薬的に容認可能な塩。 - 【請求項３】 Ｒが、ＣＦ3 、臭素及びヨウ素から選択
される請求項１または２に記載の３−キヌクリジン誘導
体またはその医薬的に容認可能な塩。 - 【請求項４】 Ｒがオルト位置にある置換基を表わす請
求項１から３のいずれか一項に記載の３−キヌクリジン
誘導体。 - 【請求項５】 治療に使用するための請求項１から４の
いずれか一項に記載の３−キヌクリジン誘導体。 - 【請求項６】 ３−キヌクリジノールまたは３−チオキ
ヌクリジノールを、式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒは前記所与の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン
である〕を有するベンゼン誘導体、または式ＩＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒは前記所与の意味を有する〕を有するヨード
ニウム誘導体と縮合させ、次いで得られた化合物をその
鏡像異性体に分離することもできるし及び／または医薬
的に容認可能な塩に変換することもできることを特徴と
する、請求項１から４のいずれか一項に記載の３−キヌ
クリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 医薬的に容認可能な補助剤と混合されて
いる請求項１から４のいずれか一項に記載の３−キヌク
リジン誘導体を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 認識障害及びコリン作用不全の治療用の
医薬の製造のための請求項１から４のいずれか一項に記
載の３−キヌクリジン誘導体の使用。
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=8207508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4013087A Pending JPH0559050A (ja) | 1991-02-01 | 1992-01-28 | ３−キヌクリジン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5258392A (ja) |
| EP (1) | EP0497415A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0559050A (ja) |
| KR (1) | KR920016453A (ja) |
| AU (1) | AU1033992A (ja) |
| CA (1) | CA2059477A1 (ja) |
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| IE (1) | IE920338A1 (ja) |
| NO (1) | NO920420L (ja) |
| NZ (1) | NZ241456A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2005538187A (ja) * | 2002-08-14 | 2005-12-15 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法 |
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