JPH0558974A - アントラニル酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基
を意昧する］で示される化合物またはその塩を還元反応
に付すことにより一般式： 【化２】 ［Ｒ^１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基］で示
される化合物またはその塩を得るアントラニル酸誘導体
の製造法 【効果】この製造法によれば、安価にそして安全簡便
に、しかも高収率でアントラニル酸誘導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、特開昭６４−２５７
６７号公報記載のキナゾリン誘導体の原料またはその他
の薬物を製造するための原料として有用なアントラニル
酸誘導体の新規製造法に関する。

【発明の目的】この発明は、アントラニル酸誘導体
（Ｉ）の新規な工業的製造法を提供するものである。

【発明の構成】この発明は一般式：

【化３】 ［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基
を意味する］で示されるアントラニル酸誘導体（Ｉ）ま
たはその塩の製造法に関する。この発明によるアントラ
ニル酸誘導体（Ｉ）またはその塩の製造法は下記の通り
である。製造法

【化４】 ［式中、Ｒ^１は前と同じ意味］

【０００２】この発明の発明者等は、アントラニル酸誘
導体（Ｉ）の新規製造法についての種々の研究の結果、
化合物（ＩＩ）を還元反応に付すことにより、安価に、
高収率でアントラニル酸誘導体（Ｉ）が得られることを
見い出しこの発明を完成した。この発明で得られるアン
トラニル酸誘導体（Ｉ）の塩としては、例えばリチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシルム塩等のアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩等の無機塩基との塩、例えばトリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
アミン塩などの有機塩基との塩のような塩基との塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機
酸付加塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
付加塩のような酸との塩等が挙げられる。原料化合物
（ＩＩ）は例えば下記の合成法により製造される。

【化５】

【０００３】この明細書で用いられる「低級」という用
語は、別段の指示のない限り１〜６個の炭素原子を意味
するものとする。適当な「ハロゲン」としては、例えば
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。適当な
「低級アルコキシ」は直鎖または分岐のものを包含し、
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、等であり、なかでも
更に好ましいのはメトキシである。この発明のアントラ
ニル酸誘導体（Ｉ）の製造法を以下にくわしく説明す
る。製造法 アントラニル酸誘導体（Ｉ）またはその塩は、化合物
（ＩＩ）またはその塩を還元反応に付すことにより製造
することができる。化合物（ＩＩ）の適当な塩は、化合
物（Ｉ）について述べたものと同様のものであってよ
い。還元は化学的還元および接触還元を含む常法によっ
て行われる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組
合わせ、またはヒドラジン（またはその水化物）が挙げ
られる。還元剤としてヒドラジン（またはその水化物）
を使用する場合には、通常塩化第二鉄−活性炭または接
触還元で例示した様な触媒の存在下で行われる。接触還
元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白金海
面、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金
触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイド
パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム炭
酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、
酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例え
ば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例
えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものであ
る。最も好ましい還元法は、ヒドラジン（またはその水
化物）による還元である。還元は通常、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液体であ
る場合には、それらを溶媒として使用することもでき
る。この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は
室温ないし加熱下に反応が行われる。

【０００４】合成法 原料化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）
またはその塩を酸化反応に付すことにより製造すること
ができる。原料化合物（ＩＩ）の合成法に使用すべき試
薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条件については
例えば後記の製造例を参照すればよい。化合物（ＩＩ
Ｉ）の適当な塩は、化合物（Ｉ）について述べたものと
同様のものであってよい。以下、この発明を製造例およ
び実施例によって説明する。製造例１ Ｏ−ニトロトルエン（１０ｇ）、硫酸水素テトラブチル
アンモニウム（０．９９ｇ）を次亜塩素酸ナトリウム水
溶液（２００ｍｌ）中へ加え２０％硫酸でｐＨ９に調整
した。続いて、ＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（０．２ｇ）を加
え、２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、
２３〜２７℃で１時間３０分間激しく攪拌した。反応液
にｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を加え攪拌した後、水層を
分取し、浮遊物を濾過した。濾液を２０％硫酸でｐＨ２
に調整し、析出した結晶を濾取し、Ｏ−ニトロ安息香酸
（８．４２ｇ）を得た。 ｍ．ｐ．：１４２−１４４℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６８５，１６００，１５３０，
１３７０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８５−７．８３（２Ｈ，
ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），６．３９（１
Ｈ，ｂｓ）製造例２ 製造例１と同様の操作により、４−フルオロ−２−ニト
ロトルエン（２５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（２．５ｇ）、ＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（０．４
ｇ）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４５０ｍｌ）か
ら、４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（２２．７１
ｇ）を得た。 ｍ．ｐ．：１４５−１４６℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７．５，１６２０，１５３０，
１３６０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．１２（１Ｈ，ｂｓ），８．
００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．３１Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６４，２．４７Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ＡＢＸｓｙｓ，Ｊ＝８．６４，
７．４６，２．５１Ｈｚ）

【０００５】製造例３ ４−クロロ−２−ニトロトルエン（５ｇ）を１，２−ジ
クロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、これに次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えさらに硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム（０．４ｇ）を加え、２０％硫
酸でｐＨ９に調整した。続いてＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏを
加え２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、
２０〜３０℃で１時間３０分間激しく攪拌した。反応終
了後ｎ−へプタン（２０ｍｌ）を加え攪拌した後、水層
を分取し、２０％硫酸でｐＨ１．５に調整し、析出した
結晶を瀘取して、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸
（３．７９ｇ）を得た。 ｍ．ｐ：１３２−１３６℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７．５，１６１０，１５４０，
１３６０ｃｍ^−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．０２
（１Ｈ，ｂｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ），７．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．９９）製造例４ 製造例１と同様の操作により、４−メトキシ−２−ニト
ロトルエン（５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム（０．４９ｇ）、ＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（０．０８７
ｇ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１９１ｍｌ）より４
−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２．２１ｇ）を得
た。 ｍ．ｐ．：１９３−１９５℃ ＩＲ（ヌジョール）：１７００，１６１０，１５７５，
１５４０，１３４５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：９．７６（１Ｈ，ｂｓ），７．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６０），７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４６），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６１，２．５２），３．９０（３Ｈ，ｓ）製造例５ 製造例１と同様の操作により、２−フルオロ−６−ニト
ロトルエン（５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム（０．４８ｇ）、ＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（０．０８
ｇ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）から２−
フルオロ−６−ニトロ安息香酸（２．５９ｇ）を得た。 ｍ．ｐ：＞２５０℃ ＩＲ（ヌジョール）：１６９５，１６２０，１３４０ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ^３）：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０７），７．４２−７．６１（２Ｈ，ｍ），３．４２
（１Ｈ，ｂｓ）

【０００６】製造例６ ４−フルオロ−２−ニトロトルエン（３０ｇ）、１２％
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）およびテト
ラブチルアンモニウムブロミド（２．４９ｇ）を室温下
で混合し、混合物を攪拌下１５℃以下まで冷却し、２０
％Ｈ^２ＳＯ^４水溶液（約５０ｍｌ）でｐＨ９．０±０．
２に調整する。１０〜１５℃でＲｕＣｌ^３・３Ｈ^２Ｏ
（０．２５１ｇ）を加え、２４％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ９．０±０．２に調整し、１０〜１５℃で約６
時間反応させる。２０〜３０℃で３６％塩酸水溶液（７
５ｍｌ）を滴下し、ｐＨ１．５以下に調整する。徐冷
後、５℃以下で１時間以下攪拌する。濾過し、冷水（４
５ｍｌ）で洗浄後、棚温３５℃で一夜真空乾燥し、４−
フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３１．３０ｇ）を得
る。実施例１ 水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ：０．５８ｇ，水：
１９ｍｌ）中へＯ−ニトロ安息香酸（２ｇ）を溶解し、
これにＦｅＣｌ^３・６Ｈ^２Ｏ（０．２ｇ）、活性炭
（０．１ｇ）、イソプロピルアルコール（１ｍｌ）を加
え７５℃まで昇温し、約１時間かけてヒドラジン水化物
（１．８０ｇ）を滴下した。同温で２時間反応した後、
活性炭を瀘過し、内温４０℃で濃塩酸でｐＨ４．６に調
整した。冷却下（５℃）で１．５時間攪拌し析出した結
晶を濾取して、アントラニル酸（１．５８ｇ）を得た。 ｍ．ｐ．：１４４−１４５℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３４０，３２５０，１６７０，
１５９０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７２，２．０９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝８．４０，１．６４），６．６４−６．７１（２Ｈ，
ｍ）実施例２ 実施例１と同様な操作により４−フルオロ−２−ニトロ
安息香酸（５ｇ）、水酸化ナトリウ水溶液（ＮａＯＨ：
１．３２ｇ，水：４７．５ｍｌ）、ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２
Ｏ（０．５ｇ）、活性炭（０．２５ｇ）、イソプロピル
アルコール（２．５ｍｌ）、ヒドラジン水化物（４．０
５ｇ）より、４−フルオロアントラニル酸（３．９０
ｇ）を得た。 ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃ ＩＲ（ヌジョール）：３５２０，３４００，１６８０，
１６１５，１５８５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７６，６．５２），６．３１−６．４３（２Ｈ，
ｍ）

【０００７】実施例３ 実施例１と同様な操作により４−クロロ−２−ニトロ安
息香酸（５ｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ：
１．２１ｇ，水：４７．５ｍｌ）、ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２
Ｏ（０．５ｇ）、活性炭（０．２５ｇ）、イソプロピル
アルコール（２．５ｍｌ）、ヒドラジン水化物（３．７
２ｇ）より、４−クロロアントラニル酸（４．２３ｇ）
を得た。 ｍ．ｐ．：２２６−２２９℃ ＩＲ（ヌジョール）：３５００，３３９０，１６７０，
１６１０，１５８５，１５４５ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈ
ｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．５０
Ｈｚ）実施例４ 実施例１と同様な操作により４−メトキシ−２−ニトロ
安息香酸から、４−メトキシアントラニル酸を得た。 ｍ．ｐ．：１７０−１７０．５℃ ＩＲ（ヌジョール）：３４７０，３４４０，３３４０，
１６５５，１６２０，１６００，１５５０（ｃｍ^−１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９６，
２．４３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈ
ｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ）実施例５ 実施例１と同様な操作により２−フルオロ−６−ニトロ
安息香酸から、２−フルオロアントラニル酸を得た。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３４００，１６７０，
１５４０（ｃｍ^−１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．１３（１Ｈ，ＡＢＸｓｙ
ｓ，Ｊ＝８．１７，５．９０），６．４７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３２），６．３２（１Ｈ，ＡＢＸｓｙｓ，Ｊ＝
８．９６，１１．５６，１．４９）

【０００８】

【発明の効果】この発明によれば、安価にそして安全簡
便に、しかも高収率でアントラニル酸誘導体が得られ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基
   を意味する］で示される化合物またはその塩を還元反応
   に付すことにより一般式： 【化２】 ［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基
   を意味する］で示される化合物またはその塩を得ること
   を特徴とするアントラニル酸誘導体の製造法。