JPH05506158A - イオン導入による薬物投与デバイスと方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン　による薬　デバイスと１法 扶癒分！ 本発明はイオン導入による経皮的又は経粘膜的な薬剤（ａｇｅｎ’ｔ）投与のた めのデバイス及び方法に関する。さらに詳しくは、本発明はデバイスの薬剤層め と電極との間に配置された選択的透過性分離膜を有する電気的強化イオン導入投 与デバイスに関する。

茸員筺術 Ｄｏｒｌａｎｄの図解医学辞典によると、イオン導入は「治療目的のための身体 組織中への溶解性塩のイオンの電流による導入」であると定義される。イオン導 入デバイスは１９００年代初期から知られている。英国特許明細書第４１０゜０ ０９号（１９３４）は当時当技術分野に知られた、このような初期デバイスの欠 点の１つ、すなわち特に低い張力（低電圧）の電流の必要性（このことは患者を このような電源の近くに固定する必要があることを意味する）を克服するイオン 導入デバイスを述べている。この英国特許明細書のデバイスは電極と、経皮投与 すべき薬剤又は薬物を含む物質とから電池を形成することによって製造される。

この電池は薬剤をイオン導入投与するために必要な電流を製造する。従って、こ の移動用（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）デバイスは患者の日常活動を実質的に殆ど妨 げないイオン導入薬物投与を可能にした。

さらに最近では、幾つかの米国特許がイオン導入法分野において発行されており 、この薬物投与形式に新たに関心が持たれていることを実証している。例えば、 Ｖｅｒｎｏｎ等に発行された米国特許第３．９９１．７５５号；Ｊａｃｏｂｓｅ ｎ等に発行された米国特許第４．１４１．３５９号；Ｗｉｌｓｏｎに発行された 米国特許第４．３９８．５４５号、及びＪａｃｏｂｓｅｎに発行された米国特許 第４．２５０．８７８号はイオン導入デバイスの例とその幾つかの用途を開示す る。イオン導入法はリドカイン塩酸、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン 、デキサメタシン　リン酸ナトリウム、インシュリン及びその他の多くの薬物を 含めた薬剤又は薬物の経皮投与に有効である。イオン導入法の最も一般的な用途 はピロカルビン虐をイオン導入投与することによる嚢胞性ｊｌｌ尿症診断である 。ピロカルビンは発汗を刺激する。汗を回収し、この疾患の有篇を検出するため に塩化物含量に関して分析した。

現在公知のイオン導入デバイスでは、少なくとも２個の電極が用いられる。これ らの電極の両方は身体の一部と密接に電気的に接触するように配置される。活性 もしくはドナー電極と呼ばれる、一方の電極はそれからイオン性物質、薬剤、薬 物先駆体又は薬物が電気拡散によって身体中に投与される電極である。カウンタ ー電極（ｃｏｕｎｔｅｒ　ｅｒｅｃｔｒｏｄｅ）もしくはリターンｌＫ極と呼ば れる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉じるように作用する。患者の皮 膚と電極との接触に関係して、電気エネルギーのソース、例えば電池への電極の 結合によって回路が完成する。例えば、身体へ投与すべきイオン性物質が陽性に 荷電する（すなわちカチオンである）場合には、アノードが活性電極であり、カ ソードは回路の完成に役立つ。身体へ投与すべきイオン性物質が陰性に荷電する （すなわちアニオンである）場合には、カソードが活性電極であり、アノードは カウンター電極になる。

或いは、アノードとカソードとの両方を用いて、対立電画の薬物を身体中に投与 することができる。このような場合には、両電極は活性もしくはドナー電極であ ると考えられる。例えば、アノードは陽性に荷電したイオン性物質を身体に投与 することができ、カソードは陰性に荷電したイオン性物質を身体に投与すること ができる。

無荷電薬物又は薬剤の身体への投与にイオン導入投与デバイスを用いることがで きることも公知である。これは電気浸透と呼ばれる方法によって達成される。

電気浸透はドナー電極によって皮膚を通って与えられる電界の存在によって誘導 される液体溶剤（例えば、薬物又は薬剤を含む液体溶剤）の経皮フラックスであ る。理論では、全てのイオン導入投与デバイスは電気浸透フラックス成分を有す る。荷１１１Ｎ物イオンを対立電荷を有するドナー電極（すなわち、電気拡散に よって投与される薬物）から投与する場合に、電気浸透フラックス成分は電気拡 散成分に比べて非常に小さい。他方では、イオン導入投与デバイスから無荷電薬 物を投与する場合には、電気浸透経皮フラックス成分か無荷電薬物の経皮フラッ クス中の主要なフラックス成分になる。

さらに、既存のイオン導入デバイスは一般に、身体中にイオン導人的に投与又は 導入すべき有効剤（好ましくは、イオン化もしくはイオン化可能な薬剤又はこの ような薬剤の先駆体）の溜めもしくはソースを必要とする。イオン化もしくはイ オン化可能な薬剤のこのような溜めもしくはソースの例には、前記Ｊａｃｏｂｓ ｅｎの米国特許第４．２５０．８７８号に述べられているようなボウチ又はＷｅ ｂｓｔｅｒの米国特許第４．３８２．５２９号に述べられているような予成形ゲ ル体がある。このような薬物溜めはイオン導入デバイスのアノード又はカソード に結合して、１種以上の好ましい薬物の固定もしくは再生可能な（ｒｅｎｅｗａ ｂｌｅ）ソースを形成する。

典型的な電気輸送系は投与すべき薬剤又は薬物を、例えば緩衝剤、塩及び電気化 学的反応物質のような、他の電解質成分と結び付ける。これらの電解質成分は成 る場合には薬物と直接結合するか、又は投与系の性能が不利に影響されるように 薬物溜めの組成を変えることがある。例えば、薬物を沈殿させ、続いて電極面を ブロックし、絶縁する反応生成物はデバイスの操作に不利に影響する。電極の放 電中に生ずる金属イオンの伝達のために皮膚への損傷が生ずることもある。

イオン導入薬物投与デバイスにはｐＨ制御の問題も存在する。イオン導入薬物投 与中に存在する条件下での水の電解によってアノードにはプロトンが発生し、カ ソードにはヒドロキシトイオンが発生する。発生するイオンが薬物イオンと同じ 電荷を有する場合には、身体組織中への輸送に関してこれらは薬物と競合する。

アノード電極アセンブリから投与される、陽性に荷電した薬物の場合には、水の 電気分解によってアノードにプロトンが発生する傾向がある　Ｈ，０−２８’＋ １／２０ｔ＋２ｅ−。プロトンは陽性荷ＩＫ藁物イオンよりも可動であるので、 薬物イオンよりも容易に皮膚に投与される。皮下組織中のプロトン濃度の増加は アノード　ドナー電極におけるプロトンの連続発生によって生ずるドナー電極ア センブリからのプロトン輸送の増加による。皮膚へのプロトンの投与は重度の刺 激状態（例えば酸火傷）を生ずることがある。薬物溜めのｐＨも同様にプロトン 濃度の増加によって影響される。多くの場合に、ｐＨ変化は薬物の安定性に不利 に影響することがある。薬物溜めのｐＨ変化は薬物伝達特性の明白な変化を生ず ることがあると同時に、皮膚への刺激と損傷を生ずることがある。同様な問題は 陰性荷電薬物イオンをイオン導入投与する場合に、カソード　ドナー電極におけ るヒドロキシルイオンの発生に関しても起こりうる。

選択的透過膜はイオン導入投与デバイスのドナー電極アセンブリとカウンター電 極アセンブリとの両方に用いられている。例えば、５ｉｂａｌｉｓの米国特許第 ４．６４０．６８９号はニコンパートメント薬物溜めと共にドナー電極アセンブ リを有するイオン導入投与デバイスを開示する。下部コンパートメントは低濃度 の薬物を含むが、上部コンパートメントは高濃度の薬物を含む。２コンパートメ ントは薬物イオンの通過に対しては透過性である「半透」膜によって分離される 。Ｐａｒｓｉの米国特許第４．７３１．０４９号は、薬物溜めマトリックスとし てイオン交換樹脂又は配位子アフィニティ媒賀を用いて薬物溜め中にイオン化薬 物を結合させるイオン導入投与デバイスを開示する。Ｐａｒｓｉはまた、デバイ スのドナー電極アセンブリ中の薬物溜めと電解質層めとの間に選択的透過膜（例 えば、イオン交換膜又は通常の半透性限外濾過型膜〕を配置する。残念ながら、 ５ｉｂａｌｉｓとＰａｒｓｉとが開示するような通常の半透性限外濾過イ膜の多 くは高い電気抵抗（すなわち、イオン輸送に対する高い抵抗）を有し、このこと が低電圧電池（例えば、約２０ｖｏ　Ｉ　を未滴の電圧を有する電池）によって 動力を与えられる小型ポータプルイオン導入投与デバイスへの使用に半透性限外 濾過型膜を不適当にしている。それ故、薬剤層めと電解質層めとを分離するため 、任意に、電力供給（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　ｐｏｗｅｒｅｄ）イオン導入 薬剤投与デバイス中のドナー電極アセンブリの薬剤層めと電解貫層めとを分離す るための改良手段が必要である。

イオン導入によるペプチドと蛋白質（遺伝子工学蛋白質を含む）の経皮投与はま すます注目を集めている。一般的に言うと、経皮又は経粘膜投与のために考えら れるペプチドと蛋白質は約５００〜４０．０００ダルトンの範囲内の分子量を有 する。これらの高分子量物質は治療的に有効レベルにおいて皮膚を通って受動的 に拡散するには大きすぎる。多くのペプチドと蛋白質は正味陽性もしくは正味陰 性の電荷を有するので、またこれらは皮膚を通って受動的に拡散することができ ないので、イオン導入投与の可能な候補者と考えられる。残念ながら、ペプチド と蛋白質はドナー電極表面において反応し、不活性化及び／又は金属触媒作用分 解を受ける。さらに、ペプチドと蛋白質は電極表面に吸着されて、それによって 投与系の抵抗性を高める。これは電極から薬物溜めを分離する手段を有さない通 常のイオン導入デバイスにおける特別な問題である。

通常のイオン導入投与デバイスに伴う、もう一つの問題は患者の皮膚又は血流中 の荷電物質が投与デバイスのドナー電極アセンブリ及びカウンター電極アセンブ リ中に押しやられる傾向である。例えば脂肪及び脂質のような、成る種の物質は 電極を汚し、投与すべき薬剤の経皮フラックスを低下させる。例えば薬物溜め中 の薬物対イオン又はその他の成分のような、他の物質も電極物質自体を不利に妨 げる又は腐食し、それによってデバイスの性能を損なうことがある。

＆咀９開丞 それ故、電力供給イオン導入薬剤投与デバイスの投与効率を改良する方法を提供 することが本発明の目的である。

イオン導入投与デバイスの電力（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　ｐｏｗｅｒ）必要性を 最小にする、このような方法を提供することが本発明のもう一つの目的であるド ナー電極、薬剤（例えば薬物）溜め及び任意の電解質層めを含むドナー電極アセ ンブリを有し、薬剤イオンとドナー電極との相互作用を阻止し、薬剤溜めから電 解質層めへの薬剤イオンの通過を任意に阻止し、電解買溜めから薬剤溜めへの薬 剤イオンと同じ電荷の電解質イオンの通過を阻止するイオン導入投与デノくイス を提供することが、本発明の他の目的である。

上記その他の目的は電力供給イオン導入薬剤投与ドナー電極アセンブリの薬剤投 与効率を高めるためのデバイス及び方法によって満たされる。このドナー電極ア センブリは、例えば無傷の皮膚又は粘膜のような、体表にそれを通して有効剤を イオン導入投与するために配置するのに適する。ドナー電極アセンブリは体表に 薬剤伝達関係に配置するのに適した薬剤溜め、電力源に電気的に結合するのに適 したドナー電極、及び薬剤溜めと電極との中間の選択的透過膜を含む。この膜は 所定分子量よりも大きい分子量の種の通過に対するよりも所定分子量よりも小さ い分子量の橿の通過に対してより大きく透過性である。換言すると、この膜は拡 散する橿のサイズ又は分子量に基づいて選択的に透過性である。薬剤は薬剤溜め から選択されて投与される。薬剤は薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離す ることができる。

第１実施態様では、選択的透過膜は薬剤溜めとドナー電極との間に配置され、ド ナー電極に直接接触して、好ましくはそれとラミネートを形成する。薬剤が対立 電荷の薬剤イオンと対イオンとに解離するときに薬剤イオンが所定分子量よりも 大きい分子量を有し、従って膜の通過を実質的に阻止されるように、薬剤と膜と を選択する。対イオンは好ましくは所定分子量よりも小さい分子量を有し、その ため膜を容易に通過することができる。

第２実施態様では、選択的透過膜は同様に薬剤溜めとドナー電極との間に配置さ れ、ドナー電極と直接接触し、好ましくはそれとラミネートを形成する。デバイ スから投与される予定の薬剤イオンは低分子量を有するので、公知のサイズ排他 型選択的透過膜を用いて含まれることが困難である。このような場合に、薬剤と 膜とは、薬剤が薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離するときに対イオンが 所定分子量よりも大きい分子量を有し、従って膜の通過を実質的に阻止されるよ うに、選択される。この実施態様では、少なくとも膜が、好ましくは膜と薬剤溜 めとの両方がデバイスの作用前に実質的に乾燥状態に維持される。膜を乾燥状態 に維持することによって、低分子量薬剤イオンは薬剤溜めから選択的透過膜を通 って透過することができない、選択的透過膜を透過する場合は薬剤イオンは電極 と好ましくなく相互作用する。作用中に、薬剤溜めと膜とは水和され、体表と薬 剤伝達関係に置かれ、その後デバイスは電流を通過させ始める。電流がデバイス を通って流れると、薬剤イオンが薬剤溜めから出て身体に入る。対イオンはそれ らの大きさのために選択的透過膜を通過することが実質的にできない。

第３実施態様では、電解質層めが電極と選択的透過膜との中間に配置される。

電解質層めには、陽性筒１１１１１１解質イオンと陰性荷＊ｉｉ解實イオンとに 解離することのできる電解質を選択する。この実施態様では、薬剤が薬剤イオン と対立電荷の対イオンとに解離する時に薬剤イオンが所定分子量よりも大きい分 子量を有し、そのため膜の通過を実質的に阻止されるように、薬剤、電解質及° び膜を選択する。対イオンは所定分子量よりも小さい分子量を有し、そのため膜 を容易に通過することができる。電解質が陽性荷電イオンと陰性荷電イオンとに 解離する時に薬剤イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量よりも大きい分 子量を有し、そのため膜の通過を実質的に阻止されるように、電解質は選択され る。

第４実施態様では、電解質層めを同様に電極と選択的透過膜との中間に配置する 。デバイスから投与される予定の薬剤イオンは低分子量を有し、従って公知のサ イズ排除型選択的透過膜の使用を含むことは困難である。薬剤、電解質及び膜は 、解離時に薬剤対イオンが所定分子量よりも大きい分子量を有し、そのため膜の 通過を実質的に阻止されるように選択される。電解質は、解離時に薬剤イオンと 同じ電荷の電解質イオンが所定分子量よりも小さい分子量を有し、そのため膜を 容易に通過することができるように選択される。対イオンと同じ電荷の電解質イ オンは所定分子量よりも大きい分子量を有し、そのため膜の通過を実質的に阻止 される。この実施態様では、少なくとも膜が、好ましくは膜、薬剤溜め及び電解 質層めの全てがデバイスの作用前は実質的に乾燥状態に維持される。膜を乾燥状 態に維持することによって、低分子量薬剤イオンは薬剤溜めから膜を通って、薬 剤イオンが電極と好ましくなく相互作用する電解質層めへ拡散することができな い。膜、薬剤溜め及び電解質層めを水和し、薬剤溜めを体表と薬剤伝達関係に置 くことによってデバイスは作用を開始する。その後、デバイスは電流を通し始め る。電流が流れると、薬剤イオンと同じ電荷を有する電解質イオンは電解質層め から選択的透過膜を通って薬剤溜め中に輸送される。同時に、薬剤イオンが薬剤 溜めから身体中に放出される。対イオン又は対イオンと同じ電荷を有する電解質 イオンはそれらの高分子量のために半透膜を通過することができる。

好ましくは、４実施態様の全てにおいて、膜はデバイスの作用中に対イオン導入 によって電極アセンブリ中に押しやられる傾向を有する、身体中の物質に対して 実質的に不透過性である。膜は電極と身体との間に配置されるので、さもなくば 電極の汚染を生じうる身体物質の通過を抑制する。

第５実施態様では、電力供給イオン導入薬剤投与デバイスはドナー電極アセンブ リ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセンブリとカウンター電極ア センブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含む。ドナー電極アセンブリ は、薬剤を含み、例えば無傷の皮膚又は粘膜のような体表と薬物伝達関係に置く のに適した薬剤溜めを含む。薬剤は薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離す ることができる。ドナー電極アセンブリは電力源に電気的に結合するのに適した ドナー電極をも含む。キレート化剤を含む選択的透過膜を電極と薬剤溜めとの中 間に配置する。膜中のキレート化剤は薬剤イオンの電荷と同じ電荷を有するイオ ンを捕捉することができるが、対立電荷を有するイオンの透過を捕捉もしくは妨 害しない。これは対イオンの電荷と同じ電荷を有する橿に対して膜を透過性にし 、薬剤イオンの電荷と同じ電荷を有する種に対しては実質的に低透過性にする区 面塁直！ム説明 図１は本発明による有効剤のイオン導入投与デバイスの１実施態様の概略図であ る。

図２は本発明によるイオン導入投与デバイスのもう一つの実施態様の概略図であ る： 図３は本発明によるイオン導入投与デバイスのもう一つの実施態様の概略図であ る： 図４は本発明によるイオン導入投与デバイスのもう一つの実施態様の概略図であ る。

Ｒ盟９叉施聾揮 図１は体表２２を通して有効剤を投与するためのイオン導入投与デバイス１０の 概略図である。体表２２は典型的には無傷の皮膚又は粘膜である。イオン導入投 与デバイス１０はドナー電極アセンブリ８とカウンター電極アセンブリ９とを含 む。電極アセンブリ８と９は、典型的に１個以上の低電圧電池である電力源２７ 及び以下でさらに詳述する、任意の制御回路１９と連続的に結合する。デバイス １０が貯蔵中である時に、デバイスは閉じた回路を形成しないので、電流は流れ ない。ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリ８と９は通常は、電極 アセンブリ８と９を体表２２に貼付する前に除去される、除去可能な剥離ライナ ー（図示せず）を含む。電極アセンブリ８と９の結合皮膚接触部分は１ｃｍ”未 滴から２００ｃｍ”を越えるまでに変化しうる。しかし、平均的なデバイス１０ は約５　５０ｃｍ２の範囲内の結合皮膚接触部分を含む電極アセンブリを有すド ナー電極アセンブリ８はドナー電極１１、電解質溜め１３、選択的透過性分離Ｍ １４及び薬剤溜め１５を含む。薬剤溜め１５は薬剤イオン（デバイス１ｏによっ てイオン導入投与される予定のイオン）と対立電荷の対イオンとに解離すること ができる有効剤を含む。ドナー電極アセンブリ８はイオン伝導接着剤層１７を用 いて体表２２に接着される。

デバイス１０はドナー電極アセンブリ８から間隔をおいて離れた位置の体表２２ に配置されるカウンター電極アセンブリ９を含む。カウンター電極アセンブリ９ はカウンター電極１２と電解質溜め１６とを含む。カウンター電極アセンブリ９ はイオン伝導接着剤層１８を用いて体表２２に接着される。

デバイス１０を患者の皮膚に配置すると、電極間の回路は閉じて、電力源はデバ イスと患者の身体とを通して電流を供給し始める。電流の少なくとも一部、好ま しくは電流の高い割合はドナー電極アセンブリ８がら皮膚２２中に投与される薬 剤イオンによって運ばれる。特定のイオン種ｊによって運ばれる電流部分は種Ｊ の移動数（ｔｒａｎｓｆｅｒｅｎｃｅ　ｎｕｍｂｅｒ）と呼ばれ、数学的に次式 ：ｔｌ＝ｉ＋／１ 式中　ｉ＝総電流密度 ｉ、！＝イオイン橿Ｊによって運ばれる電流密度として表現される。

本発明のデバイスはイオン化薬剤の移動数を高め、それによってデバイスの薬剤 投与効率を高める。

電極１１と１２は金属ホイル、例えば銀、アルミニウム又は亜鉛ホイルでありう る、又は金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維もしくは他の適当な導電性物質を負荷し たポリマーマトリックスでありうる。他の多くの電極物質が技術上周知であり、 例えば米国特許第４．４７４．５７０号及び第４．５５７．　７２３号に開示さ れており、これらの両方ともがここに参考文献として関係する。

電力源としての電池の代替え手段として、デバイス１０にドナー電極１１と逆電 極１２によって形成される電池によって電力を与えることができる、ドナー電極 １１とカウンター電極１２は異なる電気化学的対物質（ｃｏｕｐ　Ｉ　ｅ）から 構成され、相互に電気的に接触して配置される。典型的な物質は亜鉛ドナー電極 １１と銀／塩化銀カウンター電極１２を含む。Ｚｎ−Ａｇ／ＡｇＣｌ電池対物貰 は、装置、０ｖｏｌｔの電位を与える。

電解質溜め１６は、電解質溜め１６が一度水和されたならば、適当な分子量のカ チオンとアニオンとに解離することができる、適当な薬理学的に受容される電解 質種を含む。図１に図示したデバイスでは、溜め１６内の電解實橿の分子量は決 定的ではない。従って、電解質橿は如何なる薬理学的に受容される塩からも選択 されることができる。適当な塩には、塩化ナトリウム、例えば塩化物、硫酸塩、 硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩及び例えばアスコルビン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩の ような有機塩のようなアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩並びにこれらの混 合物がある。溜め１６は緩衝剤を含むこともできる。カウンター電極１２がカソ ードであり、銀／塩化銀と任意にリン酸ナトリウム緩衝剤とから構成される場合 に、塩化ナトリウムは適当な電解質である。

選択的透過膜１４はイオン導入投与デバイスの作用条件下で所定分子量よりも大 きい分子量のイオンに対するよりも所定分子量よりも小さい分子量のイオンに対 してより大きく透過性である。従って、！１１４は所定分子量よりも小さい分子 量を有するイオンに対して透過性であり、このようなイオンを膜に自由に透過さ せるが、所定分子量よりも大きい分子量を有するイオンに対して実質的に低透過 性であり、このような高分子量イオンの通過を実質的に阻止する。Ｈが完全な選 択性を有さず、所定分子量よりも大きい分子量を有するイオンの少量の通過は不 可避であることを留意すべきである。膜１４のサイズ排除特性は下記のように定 義される質量比、Ｒ，、、、とじて表現される。

Ｒ，、、、＝Ｍ、、、、／Ｍ、、。

式中、Ｍ、、、、はデバイスの作用寿命中に膜を通過する薬剤種Ｊの質量であり ：Ｍ７１．は薬剤溜めに最初に含まれる薬剤種」の総質量である。

一般に、選択的透過膜は約０．３未鳩、好ましくは約０．　１未膚の質量比・Ｒ ，、□を有すべきである。

分１１膜１４は、特定薬物イオン、対イオン及び／又は電解質イオンの通過を抑 制する他に、例えば１個以上の低電圧電池のようなポータプル低電圧電力源が患 者の皮膚又は粘膜を通して治療有効量の有効剤を投与することができるほど充分 に低い、膜を横切る電圧低下を有するべきである。　膜１４は　５０ｋｏｈｍ・ ｃｍ２未鳩、好ましくは約５ｋｏｈｍ−ｃｍ２未満、最も好ましくは約１ｋｏｈ ｍ・ｃｍ”未滴の面積抵抗を有するべきである。膜の面積抵抗は１００μＡ／ｃ ｍ”の直流密度が流れる時に膜を横切る電圧低下を測定することによって決定さ れる。次に、オームの法則、すなわちＲ−Ｖ／ｉを用いて抵抗が算出される。例 えば、１００μＡ／ｃｍ２の電流密度が１００ｍＶの電位低下を生ずるならば、 膜の面積抵抗はｌｋｏｈｍ−ａｍ’である。

透過する種のサイズ又は分子量に基づいて選択的に透過性である公知の選択的透 過膜はＨＩ３又は１４ａとして使用できる可能性がある。膜は例えばポリエチレ ングリコールのような水溶性孔形成剤を含む、均質物質又は不均質物質のいずれ でもよい。膜１４と１４ａを製造するための適当な材料は、限定する訳ではなく 、ポリカーボネート、すなわち例えばビスフェノールＡのようなジヒドロキシ芳 香族のホスゲン化によってポリマー鎖中にカーボネート基が反復するカルボン酸 の線状ポリエステル、ポリ塩化ビニル、例えばポリヘキサメチレンアジパミド及 びその他の、一般に「ナイロン」として一般に知られるポリアミドのようなポリ アミド、例えばポリ塩化ビニルとアクリロニトリルとから形成されるコポリマー 及びスチレン−アクリル酸フポリマーようなモダクリルコポリマー、例えばその 線状鎖中のジフェニレンスルホン基を特徴とするようなポリスルホン、例えばポ リフッ化ビニリデンとポリフッ化ビニルのようなハロゲン化ポリマー、ポリクロ ロエーテルと熱可塑性ポリエーテル、例えばポリホルムアルデヒドのようなアセ タールポリマー、例えばポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート及び ポリｎ−プチルメククリレートのようなアクリル樹脂、ポリウレタン、ポリイミ ド、ポリベンズイミダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族と脂肪族のポリエーテル 、例えばセルローストリアセテートのようなセルロースエステル、セルロース、 コロジオン、エボ牛シ樹脂、例えばポリエチレンとポリプロピレンのようなポリ オレフィン、多孔質ゴム、架橋ポリ（エチレンオキシド）、架橋ポリビニルピロ リドン、架橋ポリ　（ビニルアルコール）、例えばポリ（スチレンスルホン酸ナ トリウム）と架橋ポリビニルベンジルトリメチル−アンモニウムクロリドのよう なポリスチレン誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（イソ ブチルビニルエーテル）、ポリイソプレン、ポリアルケン、例えば、ここに参考 文献として関係する米国特許第４．１４４，３１７号に述べられているコポリマ ーのような、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　 にューヨーク州、二ニーヨーク）によって製造されるＰｏ１ｙｏｘ”のようなポ リエチレンオキシド又はポリアクリル酸もしくはＣａｒｂｏｐｏｌ”とＰｏ１ｙ ＯＸとのブレンド、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ペ クチン、澱粉、グアーガム、ローカスビーンガム等を、これらのブレンドと共に 含む。このリストは本発明への使用に適した物質の単なる例示に過ぎない。より 広範囲なリストは、Ｊ、Ｒ，５ｃｏｔｔとＷ、Ｊ、　Ｒｏ　ｆ　ｆのＨａｎｄｂ ｏｏｋｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　（ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９７１ ）と、ここに参考文献として関係する米国特許第３，７９７，４９４号のような 、微孔質膜製造用に適した材料を開示する特許とに見い出すことができる。分離 膜１４と１４ａは約０．　１〜３０重量％、好ましくは約１〜２０重量％の平衡 水含量を有する。好ましい膜材料は例えば４００〜８０００の範囲内の分子量を 有するポリエチレングリコールのような孔形成剤　２０重量％までを負荷したセ ルロースアセテートである。好ましい膜の特定の例を下記に挙げる。

表１ 狡Ｚ組成　分子［厚さ　抵抗 カットオフ　ダルトン　（１％ ｃＡ３９ｇ−１０＄５ｘＰＥＧ４００”含有　＜３００　２．８　８．４Ｃ＾３ ９８−１０１０駕ＰＥＧ４００含有　＜３００　３．０　２．３Ｃ＾３９８−１ ０１５％ＰＥＧ４００含有　＜３００　３．９　１．２Ｃ＾３９８−１０１０％ ＰＥＧ３３５０含有　＜３００　５．９　１．８Ｃ＾３９８−１０１５％ＰＥＧ ３３５０含有　＜３００　５．９　３．９Ｃ＾３９８−１０１２．５駕ＰＥＧ３ ０００含有　＜３００　３．８　３．６Ｃ＾３９８−１０１５ＸＰＥＧ８０００ 含有　＜３００　４．０　２．４Ｃ＾３９８−１０１７．５％ＰＥＧ３０００含 有　＜３００　４．３　４．５ｓｐｅｃｔｒａｐｏげ章零天然セルロース　５０ ０−１０’　≦１　−一＊　ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣＣｏｒ ｐ、から販売されている、３９．８％のトリアセテート置換したセルロースアセ テート樹脂＊＊　カリフォルニア州ロスアンジェルスのＭｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｄ ｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、から販売 ＋　カリフォルニア州ロングビーチのＵｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅから販売され ているポリエチレングリコール 図２は数字２０によって示す、もう一つのイオン導入投与デバイスを説明する。

デバイス２０も、デバイス１０と同様に、電力源２７（例えば、電池）と任意の 制御回路１９とを含む。しかし、デバイス２０では、ドナー電極アセンブリ８と カウンター電極アセンブリ２９は絶縁体２６に結合し、単一の組込み式ユニット を形成する。絶縁体２６は体表２２を通るイオン輸送なしにドナー電極アセンブ リ８からカウンター電極アセンブリ２９への直接のイオン輸送を阻止することに よってデバイスの短絡を防止する機能を果たす。絶縁体２６は好ましくはイオン と水との両方に対して不透過性である疎水性非導電性ポリマー物質から形成され る。好ましい絶縁性物質は非孔質エチレンー酢酸ビニルと、独立気泡型発泡プラ スチックスである。ドナー電極アセンブリ８はデバイス１０（図１）中のアセン ブリ８と同じ構造を有する。カウンター電極アセンブリ２９（図２）はカウンタ ー電極１２、電解質溜め１６、薬剤溜め２５及び選択的透過性分離膜１４ａを含 む。それ故、この実施態様では、ドナー電極アセンブリ８とカウンター電極アセ ンブリ２９との両方を用いて、種々な有効剤を体表２２を通してイオン導入投与 する。例えば、正の薬剤イオンをアノード電極アセンブリから体表２２を通して 投与することができ、負の薬剤イオンはカソード電極アセンブリから体表２２を 通して投与することができる。或いは、中性薬物をいずれかの電極アセンブリか ら電気浸透によって導入することができる。

図２に示したドナー電極アセンブリ８、絶縁体２６及びカウンター電極アセンブ リ２９の並列配向の代替え手段として、電極アセンブリを同心的に配置して、中 心に配置したカウンター電極アセンブリを絶縁体２６とドナー電極アセンブリに よって囲むことができる。電極アセンブリを逆にして、中心に配置されたドナー 電極アセンブリをカウンター電極が囲むようにすることができる。電極アセンブ リの同心配向は円形、楕円形、長方形又は多様な幾何学的形状のいずれかのなり うる。

図３は数字３０によって示す、もう一つのイオン導入投与デバイスを説明する。

デバイス３０は下記を例外として図１に示したデバイス１０と実買的に同じであ る。デバイス３０では、ドナー電極アセンブリ８は電解質溜め１３を含まない。

従って、選択的透過膜１４はドナー電極１１と直接接触する。

図４は数字４０によって示す、さらにもう一つのイオン導入投与デバイスを説明 する。デバイス４０は下記を例外として図２に示したデバイス２０と実買的に同 じである。デバイス４０のドナー電極８は電解質溜め１３を含まず、カウンター 電極アセンブリ２９は電解質溜め１６を含まない。選択的透過性分離膜１４はド ナー電極１１と直接接触し、選択的透過性分離Ｍ１１４ａは電極１２と直接接触 する。

制御回路１９は任意に備えられる。制御回路１９は「必要に応じて」薬物を投与 するためにｏｎ−ｏｆｆスイッチ、タイマー、固定又は可変な電気抵抗体、身体 の自然のもしくは約２４時間のパターンに適合するように望ましい周期性でデバ イスをオン及びオフに自動的に切り替える制御器、又は技術上公知の他のより精 緻な電子制御装置の形状を取る（例えば、痛覚治療のための鎮痛薬を患者−制御 する）ことができる。例えば、定常な電流レベルは薬物もしくは薬剤が皮膚を通 して定常速度で投与されることを保証するので、所定の定常レイルの電流をデバ イス１０から放出することが望ましい。電流レベルは多様な公知の手段、例えば 抵抗体、又は抵抗器と電界効果型トランジスターとを用いる単純な回路によって 制御することができる。制御回路１９は有効剤の投与量を制御するように、又は 所定投与法を維持する投与量を調節するためにセンサーシグナルに反応するよう にも設計することができる積算回路を含むこともできる。比較的簡単な回路が時 間の関数として電流を調節することができ、望ましい場合には、パルス又はシヌ ソイダル（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）波のような、複雑な電流波形を発生すること ができる。さらに、制御回路１９は、バイオシグナルを監視し、治療法を評価し 、これに応じて薬物投与を調節するバイオ−フィードバック系を用いることがで きる。典型的な例は糖尿病患者にインシュリンを制御投与するための血糖レベル の監視である。

本発明の第１実施態様によると、ドナー電極アセンブリ８はドナー電極１１と薬 剤溜め１５とを含み、電極１１と薬剤溜め１５とは選択的透過膜１４によって分 離される（すなわち、ドナー電極アセンブリ８は図３と４に示した形態を有する ）。薬剤と膜１４とは、薬剤イオンが所定分子量より大きい分子量を有し、対イ オンが所定分子量よりも小さい分子量を有するように選択される。従って、膜１ ４は薬剤イオンが薬剤溜め１５から１１１１４中へ及び膜１４を通って透過する のを阻止する、さもなくば薬剤イオンは電極１１及び／又は電解質溜め１３中に 存在する他のイオン種と不利に反応することになる。

本発明の第２実施態様によると、ドナー電極アセンブリ８はドナー電極１１と薬 剤溜め１５とを含み、電極１１と薬剤溜め１５とは選択的透過膜によって分離さ れる（すなわち、ドナー電極アセンブリ８は図３と４に示した形態を有する）。

薬剤と１１１１４とは、薬剤対イオンが所定分子量より大きい分子量を有し、薬 剤イオンが所定分子量よりも小さい分子量を有するように選択される。この実施 態様は、分子量が小さすぎて公知のサイズ排除型の選択的透過膜を用いて含める ことができない薬剤イオンの投与に用いられる。サイズ排除型膜は、膜の面積抵 抗を許容できないレベル（すなわち、５０ｋＯｈｍ−Ｃｍ２より有意に高いレベ ル）に高めることなしには、約１００ダルトン未満の分子量を有するイオン種の 通過を抑制することが一般にできない。従って、本発明によって小さい可動な薬 剤イオン（すなわち、約１００ダルトン朱満の分子量を有する薬剤イオン）を投 与する場合には、対イオンが所定分子量より大きい分子量を有するように、薬剤 を選択する。第２実施態様では、選択的透過膜、好ましくは薬剤溜めと選択的透 過膜との両方が使用まで非水和状態に維持される。膜を非水和状態に維持するこ とによって、身体に配置するまでイオン種は膜を透過することができない。薬剤 だめを一度、体表と薬剤伝達関係に置き、薬剤溜めと膜が充分に水和されるなら ば、デバイスは電流を通し始める。膜の非水和初期状態は、水和後に膜を通って 与えられる電界と共に、薬剤溜めから膜への及び膜を通っての低分子量薬剤イオ ンの通過を抑制する、低分子量薬剤イオンが膜を通過する場合は薬剤イオンは電 極１１と好ましくなく相互作用する。

本発明の第３実施態様によると、ドナー電極アセンブリ８はドナー電極１１、薬 剤溜め１５及び電解質溜め１３を含み、溜め１３と１５は選択的透過膜１４によ って分離される（すなわち、ドナー電極アセンブリ８は図１と２に示した形態を 有する）。薬剤と膜１４は、薬剤イオンが所定分子量より大きい分子量を有し、 対イオンが所定分子量よりも小さい分子量を有するように選択される。電解質は 、薬剤イオンと同じ電荷を有する電解質イオンが所定分子量より大きい分子量を 有するように、選択される。このようにして、薬剤イオンと、薬剤イオンと同じ 電荷を有する電解質イオンとの両方が膜１４の透過を阻止される。従って、膜１ ４は薬剤イオンが薬剤溜め１５から電解質溜め１３中へ透過するのを阻止する、 さもなくば薬剤イオンは電極１１及び／又は電解質溜め１３中に存在する他のイ オン種と不利に反応する。同様に、薬剤イオンと同じ電荷を有する、電解質溜め １３中の電解質イオンは膜１４から薬剤溜め１５中への透過から阻止される、薬 剤１＠め中では電解質イオンは体表２２を通して投与するための薬剤イオンと不 利に競合して、薬剤イオンの移動数を下げ、それによってデバイスの薬剤投与効 率を低下させる。

本発明の第４実施態様によると、ドナー電極アセンブリ８はドナー電極１１、薬 剤溜め１５及び電解質溜め１３を含み、溜め１３と１５は選択的透過膜１４によ って分離される（すなわち、ドナー電極アセンブリ８は図１と２に示した形態を 有する）。薬剤と膜１４は、薬剤イオンが所定分子量より小さい分子量を有し、 対イオンが所定分子量よりも大きい分子量を有するように選択される。本発明の この実施態様は公知のサイズ排除型選択的透過膜を用いて含まれるにはあまりに も小さすぎる分子量を有する薬剤イオンの投与に有用である。サイズ排除型膜は 、膜の面積抵抗を許容できないレベル（すなわち、５０ｋｏｈｍ−ｃｍ”より有 意に高いレベル）に高めることなしには、約１００ダルトン未満の分子量を有す るイオン種の通過を抑制することが一般にできない。従って、本発明によって小 さい可動な薬剤イオン（すなわち、約１００ダルトン未滴の分子量を有する薬剤 イオン）を投与する場合には、対イオンが所定分子量より大きい分子量を有する ように、薬剤を選択する。さらに、電解質は薬剤イオンと同じ電荷を有する電解 質イオンが所定分子量より小さい分子量を有し、対イオンと同じ電荷を有する電 解質イオンが所定分子量よりも大きい分子量を有するように、選択される。本発 明の第４実施態様では、体表に配置するまで、少なくとも膜、好ましくは膜と薬 剤溜めとの両方が実質的に非水和状態に維持される。膜の非水和初期状態は、水 和後に膜を通って与えられる電界と共に、薬剤溜めから膜への及び膜を通っての 低分子量薬剤イオンの通過を抑制する、低分子量薬剤イオンが膜を通過する場合 は薬剤イオンは電極１１と好ましくなく相互作用する。

身体に配置されるまで、選択的透過膜１４を実質的に非水和状態に維持しなけれ ばならないような、本発明の実施態様では、「非水和」なる用語はイオン種を溶 剤中に溶解し、膜を通して輸送することを可能にするために不充分な溶剤が膜に 含まれることを意味する。大抵の場合に、溶剤は水である。しかし、「水和」及 び「非水和」なる用語は水以外の溶剤（すなわち、非水性溶剤）の使用を含むほ ど充分に広範囲である。

本発明に使用するために適した高分子量イオンは少なくとも約１００ダルトン、 好ましくは約３００ダルトンを越える分子量と、デバイス中に用いられる溶剤（ 例えば、水）への良好な溶解度とを有するべきである。高分子量イオンの特定の 例を下記に挙げる・ 及びＣａｍｍａｒａｔａのｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、第３版（１９ ８３）において詳細に考察されている。

本発明は無傷な皮膚、粘膜及び爪を含めた体表を通して通常投与される広範な種 類の薬物に関連して有用性を有する。ここで用いる「薬剤」及び、「薬物」なる 表現は互換的に用いられ、望ましい効果、通常は有効効果を生ずるために生存生 物に投与される治療有効物質として最も広い解釈を有するように意図される。一 般に、これは主要な治療分野の全てにおける治療剤を含み、限定する訳ではなく 、例えば抗生物質と抗ウィルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬と鎮痛複合薬、麻酔 薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙彎薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下 痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗り物酔い治療剤、例えばメ トクロプラミドのような抗おう吐薬、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬 、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動 薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウム　チャンネル遮断薬、ベー タ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身、冠状、末梢及び脳血管を含 む血管拡張薬を含む心臓血管製剤、中枢神経系刺激薬、咳き及び風邪薬、うっ血 除去薬、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬 、副交感神経遮断薬、蛋白質、ペブトド、ポリペプチド及び遺伝工学ペプチドと 蛋白質を含む他の高分子、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む。

投与すべき薬物又は薬剤の水溶性塩を用いることが、最も好ましい。

高分子量を有する薬剤イオンを用いる本発明の実施態様（それ故、薬剤イオンが 選択的透過膜１４と１４ａを透過すること）は、典型的に少なくとも焼（３００ ダルトン、最も典型的には約３００〜４０．０００ダルトンの範囲内の分子量を 有するペプチド、ポリペプチド、蛋白質及び他の高分子の制御投与に特に有用で ある。このサイズ範囲内のペプチド及び蛋白質の特別の例には、限定する訳では なく、ＬＨＲＨ，例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフェレリン及びロイプロ リドのようなＬＨＲＨ類似体、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、エンド ルフィン、ＴＲＨ，ＮＴ−３６（化学名・Ｎ−［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼ チジニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリナミド）、リブレシン、下垂体ホルモ ン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモブレッシン等）、卵胞ルテオ イド、αＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）　、βＭＳＨ，ソマトスタチン 、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板誘導成長因子、アスバルギナーゼ、 硫酸プレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性廁刺激ホルモ ン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）　、エリスロポイエチン、エボブロステノー ル（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン 、インターロイキン−２、メツトロピン（例えば、ウロフオリトロピン（ＦＳＨ ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因 子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ％ＡＮＰクリアラ ンス阻害因子、アンギオテンシン■アンタゴニスト、抗利尿ホルモン　アゴニス ト、抗利尿ホルモン　アンタゴニスト、ブラディキニン　アンタゴニスト、ＣＤ ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＧＨＲＨ， ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、上皮小体ホルモンとアゴ ニスト、上皮小体ホルモン　アンタゴニスト、プロスタグランジン　アンタゴニ スト、ペンチゲチド、プロティンＣ，プロティン＄ルニン阻害因子、チモシンα −１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレッシン　アンタゴニスト類似体 、α−１抗トリプシン（組換え体）及びインターフェロンがある。

図１−４に示したイオン伝導接着剤層１７と１８の代替え手段として、薬剤溜め １５と２５及び電解質溜め１６は自己接着性マトリックスを含むことができる。

適当な自己接着性マトリックス物置には、限定する訳ではなく、ポリ（スチレン −ブタジェン）とポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）ブロックコポリマー 、高分子量と低分子量のポリイソブチレンコポリマーがある。他の適当な自己接 着性マトリックス物質は、ここに参考文献として関係する米国特許第４．３９１ ．２７８号、第４．４７４．５７０号、第４．５９３，０５３号、第４，７０２ ．７３２号及び第４．８２０．２６３号に述べられている。自己接着性薬剤溜め 又は電解質溜めを用いる場合は、樹脂粘着付与剤を加えることによって、ポリマ ーマトリックスの接着性は強化される。適当な粘着付与剤の例には、Ｈｅｒｃｕ ｌｅｓ、Ｉｎｃ、（プラウエア州、ウイルミントン）から商品名５ｔａｙｂｅ１ ｉｔｅ　Ｅｓｔｅｒ＃５と＃１０、Ｒｅｇａｌ−Ｒｅｚ及びＰｉｃｃｏｔａｃで 販売されている粘着付与剤かある。さらに、マトリックスは例えば鉱油又はシリ カのようなレオロジー剤（ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ）を含むことが できる。

図１−４に示したイオン伝導接着剤層１７と１８の他の代替え手段として、接着 性オーバーレイを用いてイオン導入投与デバイス１０．２０．３０及び４０を皮 膚に接着させることかできる。皮膚に受動性経皮投与デバイスを固定するために 用いられる、通常の接着性オーバーレイのいずれも使用可能である。

薬剤溜め１５と２５及び電解質溜め１３と１６は好ましい薬剤、薬物、電解質又 は他の成分をポリマーと混和して、例えば溶融プレス成形、溶液流延法又は押出 成形によってマトリックス（例えば、フィルムとして）を形成することによって 成形されるポリマーマトリックス構造体でありうる。ポリマーマトリックス中の 薬物及び／又は電解質負荷は一般に約２０〜９５重量％、好ましくは約３０〜８ ０重量％、最も好ましくは約３０〜６０重量％である。

溜め１３，１５．１６及び２５のマトリックスとしての使用に適したポリマーに は、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン及び ポリアルケン、ゴム、例えばＫｒａｔｏｎ’のようなコポリマー、ポリ酢酸ビニ ル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビ ニル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロ ース、セルロースアセテート、エチレン−酢酸ビニル、ポリウレタン、ナイロン 、及びこれらのブレンドがある。マトリックスは例えばシラスティック　マトリ ックスのような、適所の成分によって架橋することができる、又はセルロース、 繊維織物パッド及びスポンジの場合のように、ポリマーを予め製造し、溶液から 成分を吸収させることができる。

或いは、溜め１３．１５．１６及び２５のマトリックスを例えばヒドロゲルのよ うな、水中で膨潤もしくは溶解可能な親水性ポリマーから形成することができる 。適当な親水性ポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、 ポリエチレンオキシド、Ｐｏ１ｙｏｘ”、ポリアクリル酸もしくはＣａｒｂ。

ｐＯＩＩ′をブレンドしたＰＯＩＹＯＸ’、例えばヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのよう なセルロース誘導体、ペクチン、澱粉、グアーガム、ローカストビーンガム等と 、これらのブレンドがある。

溜め１３．１５及び１６は、薬剤、薬物又は電解質の他に、例えば染料、顔料、 不活性フィラー、可塑剤、その他の賦形剤のような、他の通常の物質も含むこと ができる。

我々の発明を一般的に説明したが、下記実施例は本発明のイオン導入投与デバイ スのある一定の好ましい実施態様を説明する。

実施例１ メトクロプラミドをイオン導入投与するためのデバイスを下記のように製造する 。ドナー電極アセンブリは亜鉛ホイル　ドナー電極、ポリエチレンオキシドベー スド電解質溜め、セルロースアセテート選択的透過膜及びポリビニルピロリドン ベースド薬物溜めを含む多層状（ｍｕｌｔｉｌａｍｉｎａｔｅ）構造を有する薬 物溜めは重量平均分子量３６０．０００を有する粉状ポリビニルピロリドン（Ｇ ＡＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔ　ｉｏｎによって製造されるＰＶＰ−に９０）６５重量 部とメトクロプラミドＨＣＩ　３５重量部とをブラベンダーミキサーを用いて６ ５℃において乾式混和することによって製造する。混合物を６ｍｉ＋厚さを有す るシートに押出成形し、５ｃｍ２の面積を有する方形切片を切り取る。

電解質溜めはポリエチレンオキシド［Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　にューヨー ク州、ニューヨーク）によって製造されるＰａ　ｌ　ｙｏｘゝ］７０重量部と塩 化コレスチラミン塩　３０重量部とを乾式混和することによって製造する。コレ スチラミンカチオンは１００．０００ダルトンを越える分子量を有する。混合物 を６ｍｊｌ厚さを有するシートに押出成形し、５ｃｍ”の面積を有する方形切片 を切り取る。

選択的透過膜はセルロースアセテート［ＦＭｃ　Ｃａｒｐ、（ペンシルバニア州 、フィラデルフィア）によって製造されるＣＡ３９８−１０］　９０重量部と、 ポリエチレングリコール［Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　（カリフォルニア州、 ロングビーチ）によって製造されるＰＥＧ４−００］　１０重量部とをホーバー トミキサーにおいて塩化メチレン溶剤と混合することによって製造する。混合物 を３ｍ１ｌ厚さを有するシートに溶液流延する。キャストシートの５４！’ｍ２ 方形切片を切り取る。膜の面積抵抗は約２ｋｏｈｍ−ｃｍ２である。この膜は約 １００ダルトン未膚の分子量を有するイオン種に対して自由透過性である。高分 子量メトクロプラミドイオンに対しては、膜は約０．０２のＲ，、、、を示す。

水和セルロースアセテート膜を通してのコレスチラミンの移動数ｔは約０．０１ 未満である。

薬物溜めと電解質層めとを熱と圧力を用いて選択的透過膜の両側に重ねる。次い で、亜鉛ホイル電極を熱と圧力を用いて電解質層めの自由表面に重ねる。

カウンター電極アセンブリはポリアクリル酸ナトリウム（Ｍｉｔｓｕｉ　Ｃｙａ ｎａｍｉｄｅ　Ｃｏ、　によって製造されるＡｃｏｆ　１ｏｃｋ　Ａ−１３０） ７０重量部と、塩化ナトリウム　３０重量部とをブラベンダーミキサーを用いて ６５℃において乾式混和することによって製造する。混合物を６ｍ１ｌ厚さを有 するシートに押出成形する。５ｃｍ”の面積を有する方形切片を切り取る。５ｃ ｍ２の面積を有する焼結Ａｇ／ＡｇＣｌディスクをポリアクリレートフィルムの 片側に重ねる。

亜鉛ホイルドナー電極とＡｇ／ＡｇＣ＋カウンター電極とを定常レベルの５゜Ｏ μＡ又は１００μＡ／ａｍ２直流を供給する電力源に電気的に結合させる。亜鉛 電極を電源の正端子に結合させ、Ａｇ／ＡｇＣｌ＊極を電源の負端子に結合させ る。周辺シリコーンベースド接着剤を有するフレキシブル　ポリエチレンシート を含む、通常の経皮型接着性オーバーレイを用いて、デバイス全体を体表に接着 させる。

デバイスの作用中に、薬剤カチオン（メトクロプラミド、分子量＝３００ダルト ン）と電解質カチオン（コレスチラミン、分子量＞ｉｏｏ、ｏｏｏダルトン）の 両方は実質的にセルロースアセテート膜を通って浸透することができない。メト クロプラミドイオンが身体中に押しやられると、薬物対イオン（すなわち、クロ リドイオン）が半透膜を通って電解質膜中に入る。電解質カチオン（すなわち、 コレスチラミンイオン）は選択的透過性セルロースアセテート膜を透過できない ので、これらは薬物溜め中に入らない、さもなくばこれらは薬物溜め中で身体中 への投与に関してメトクロプラミドイオンと不利に競合する。それ故、供給電流 の高い割合が身体中に輸送されるメトクロプラミドイオンによって運ばれ、それ によってメトクロプラミドイオンの移動数とデバイスのメトクロプラミド投与効 率とを高める。

害麿何ｌ リチウムをイオン導入投与するためのデバイスは実施例１のデバイスと同じ構造 を有する。ポリビニルピロリドン薬剤溜め中の薬剤はグルコン酸リチウムから成 る。薬剤イオン（すなわち、リチウムイオン）は僅が７ダルトンの分子量を有し 、あまりに小さ過ぎて、サイズ排除型膜を用いて実際に含まれることができない 。グルコネート対イオンは１９５ダルトンの分子量を有するので、膜（膜が一度 水和されたならば）を通過することが実質的にできない。ポリエチレンオキラド 電解質溜め中の電解質はアルギン酸ナトリウムである。ナトリウムイオンは僅か ２３ダルトンの分子量を有するので、−炭水和された膜を容易に通過することが できる。アルギネートアニオンは約２４０，０００ダルトンの分子量を有し、あ まりに大き過ぎて、膜を通過することができない。ドナー電極は銀ホイルである 。リチウムイオンは低分子量を有する（それ故、選択的透過膜を容易に透過する ことができる）ので、膜は、好ましくは膜と薬物溜めと電解質層めとの３要素の 全ては、患者上に配置する前に、非水和状態に維持される。膜を非水和状態に維 持することによって、リチウムイオンは身体上に配置する前に薬物溜めから膜を 通って透過することができない。

使用中に、デバイスを身体上に配置するときに、膜と薬物溜めと電解質層めとは 水和される。水和は身体からの水吸収（例えば、汗の吸収、経表皮性損失水の吸 収、又は頬粘膜の場合には唾液の吸収）によって、又は外部ソースからの水を用 いて達成される。一度、薬剤溜めと電解質層めと膜とが水和され、薬剤溜めが体 表と薬剤伝達関係に置かれるならば、デバイスは電流を通し始める。電流がデバ イスを通って流れると、リチウムイオンが薬物溜めから身体中に移動する。グル コネート対イオンはそれらのサイズのために選択的透過膜を通過することができ ない。低分子量リチウムイオンに対しては、水和膜は０３未満のＲ，、、、を示 す。高分子量アルギネートイオンとグルコネートイオンとに対しては、水和膜は 約０．　１未満のＲ，、、、を示す。膜の面積抵抗は約２ｋｏｈｍ−ｃｍ’であ る。

このデバイスでは、薬物対イオン（グルコネートイオン、分子１１＝１９５ダル トン）と電解質アニオン（アルギネートイオン、分子量＝２４０，０００ダルト ン）の両方はセルロースアセテート膜を通過することか実質的にできない。作用 前に、系は水和されず、従って全てのイオン種の拡散は阻害される。使用中に、 系か水和され、身体上に置かれると、その直後に電流を通し始める。電流が流れ ると、ナトリウムイオンが電解質層めから半透膜を通って薬剤溜め中に輸送され る。同時に、リチウムイオンが薬剤溜めから皮膚中に放出される。アルギネート イオンとグルコネートイオンのいずれも半透膜を横切ることができない。膜と薬 剤溜めと電解質層めとの非水和初期状態は、水和後に半透膜を横切って与えられ る電界と共に、リチウムイオンの薬剤溜めから電解質層めへの通過を阻害する。

寒施例１ インシュリン（塩化物塩として）をイオン導入投与するためのデバイスは、下記 を例外として、実施例１に述べたデバイスと同じ構造及び組成を有する。第一に 、電解質層めを用いない。第二に、電極は銀ホイルである。従って、セルロース アセテート膜を熱と圧力を用いて銀ホイル上に直接重ねる。水和膜を通してのイ ンシュリンのＲ，、、、は０．０５未満である。水和膜の面積抵抗は約１０ｋｏ ｈｍ”ｃｍ２である。

インシュリンイオン（分子量　約６０００ダルトン）は選択的透過性セルロース アセテート膜を透過することができないので、インシュリンと金属電極との間の 好ましくない反応は起こることができない。他方では、薬物対イオン（クロリド イオン）は半透膜を透過して、電極に発生する銀イオンと反応して、膜自体の中 で不溶性ＡｇＣ１沈殿を形成することができる。

栗施例Ａ リチウムをイオン導入投与するためのデバイスは、薬物溜めがインシュリンの代 わりにグルコン酸リチウムを含み、ドナー電極か銀ホイルではな（亜鉛ホイルか ら構成されることを除いて、実施例３のデバイスと同じ構造及び組成を有する。

従って、セルロースアセテート膜を熱と圧力を用いて亜鉛ホイル上に直接重ねる 。グルコネート対イオン（分子！　１９５ダルトン）は、そのサイズのために、 セルロースアセテート膜を透過することが実質的にできない。

作用前に、薬物溜めと膜とは非水和状態に維持される。従って、薬物溜め中のイ オン種は非水和膜を透過することができない。従って、低分子量リチウムイオン は薬物溜め中に保留される。

使用中に、身体上に配置後に（又は直前に）薬物溜めと膜は水和され、デバイス は電流を通し始める。電流が流れると、リチウムイオンが薬物溜めから皮膚中に 放出される。グルコネートイオンは半透膜を横切ることが実質的にできない。

水和膜を通るリチウムのＲ，、、、は０，３未満である。水和膜の面積抵抗は約 ３０ｋｏｈｍ−ｃｍ２である。水和膜を通るグルコネートイオンの移動数ｔは０ ．　１未満である。薬剤溜めと膜との非水和初期状態は、水和後に膜を横切って 与えられる電界と共に、リチウムイオンの薬剤溜めから膜への及び膜を通っての 通過を阻害する、膜中ではリチウムイオンは亜鉛電極さ不利に相互作用する。

本発明を一般的に述べ、そのある一定の好ましい実施態様を詳述したが、下記請 求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の種々な変更 が当業者によってなされうることは容易に明らかであろう。

Ｆｌに、７ ＦＩＧ、　３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ドナー電極アセンブリ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセン ブリとカウンター電極アセンブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含む 電力供給イオン導入薬剤投与デバイスにおいて、ドナー電極アセンブリが次の要 素： 薬剤を含み、体表と薬剤伝達関係に置かれるのに適した薬剤溜め；電力源に電気 的に結合するのに適したドナー電極；所定分子量より小さい種に対しては透過性 であるが、所定分子量より大きい種に対しては実質的に低透過性である、電極と 薬剤溜めとの中間の選択的透過膜を含み、 薬剤が薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離することができ、薬剤イオンが 所定分子量より大きい分子量を有するデハイス。 ２　対イオンが所定分子量より小さい分子量を有する請求項１記載のデバイス。 ３　選択的透過膜が膜を通る薬剤イオンに対して約０．３未満の質量比Ｒ■■■ を有し、質量比が次式： Ｒ■■■■＝Ｍ■■■■／Ｍ■■■ ［式中、Ｍ■■■■はデバイスの作用寿命中に膜を透過する薬剤イオンの質量で ありＭ■■は薬剤溜め中に最初に含まれる薬剤イオンの総質量である］によって 定義される請求項１記載のデハイス。 ４　Ｒ■■■■が約０．１未満である請求項３記載のデバイス。 ５　選択的透過膜が約５０ｋｏｈｍ　ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項１記載 のデハイス。 ６　選択的透過膜が約５ｋｏｈｍ　ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項１記載の デハイス。 ７　対イオンがナトリウム、カリウム及びクロリドイオンから成る群から選択さ れる請求項１記載のデバイス。 ８　体表が無傷の皮膚及び粘膜から成る群から選択される請求項１記載のデハイ ス。 ９　所定分子量が約１００〜約１０．０００ダルトンの範囲内である請求項１記 載のデハイス。 １０　薬剤が約３００ダルトンより大きい分子量を有する薬物イオンと、約１０ ０ダルトンより小さい分子量を有する対イオンとに解離することができる薬物を 含む請求項１記載のデハイス。 １１　薬剤が約３００〜４０　０００ダルトンの範囲内の分子量を有するへプチ ド、ポリへプチド、蛋白質及び他の高分子から成る群から選択される請求項１記 載のデハイス。 １２　電力源が電池を含む請求項１記載のデバイス。 １３　カウンター電極アセンブリが電力源に電気的に結合するのに適したカウン ター電極と、体表と電解質伝達関係に置かれるのに適した電解質溜めとを含む請 求項１記載のデハイス。 １４　カウンター電極アセンブリ中の電解質が薬理学的に受容される塩を含む請 求項１３記載のデハイス。 １５　ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリとが電気的絶縁体によ って分離される請求項１４記載のデバイス。 １６　ドナー電極と膜との中間にドナー電解質溜めを含み、トナー電解質溜め中 の電解質が正に荷電した電解質イオンと負に荷電した電解質イオンとに解離する ことができ、薬剤イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より大きい分子 量を有し、対イオンと同し電荷の電解質イオンが所定分子量より小さい分子量を 有する請求項１記載のデバイス。 １７　所定分子量より大きい分子量を有する電解質イオンがテトラアルキルアン モニウム、コレスチラミン、グルコネート、ヒアルロネート、アルギネート、デ キストランカーボネート、アミン化スチレン、ポリビニルイミン、ポリエチレン イミン、ポリ（ビニル−４−アルキルヒリジニウム）、ポリ（メチレン−ＮＮ− ジメチルピペリジニウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、 ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリスチレンスルホネート、ラウリル スルフェート、タルトレート、テトラデシルスルフェート、及びデキストランス ルフェートイオンから成る群から選択される請求項１６記載のデバイス。 １８．所定分子量より小さい分子量を有する電解質イオンがアルカリ金属、アル カリ土類金属、ハロゲン、アンモニウム、ホスフェート、スルフェート、バーク ロレート、カーボネート、シトレート、アセテート、ベンゾエート、オキシレー ト及びボレートイオンから成る群から選択される請求項１６記載のデバイス。 １９．所定分子量より小さい分子量を有する電解質イオンがナトリウム、カリウ ム及びクロリドイオンから成る群から選択される請求項１８記載のデバイス。 ２０．ドナー電極アセンブリ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセ ンブリとカウンター電極アセンブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含 む電力供給イオン導入薬剤投与デバイスにおいて、ドナー電極アセンブリが次の 要素： 薬剤を含み、体表と薬剤伝達関係に置かれるのに適した薬剤溜め；電力源に電気 的に結合するのに適したドナー電極；一度水和されたならば、所定分子量より小 さい種に対しては透過性であるが、所定分子量より大きい種に対しては実質的に 低透過性である、電極と薬剤溜めとの中間の水和可能な選択的透過膜； を含み、 薬剤が薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離することができ、薬剤イオンが 所定分子量より小さい分子量を有し、対イオンが所定分子量より大きい分子量を 有し、 デバイスが体表に配置されるまで膜が実質的に非水和状態に維持され、体表への 配置後に膜が水和されるデバイス。 ２１．選択的透過膜が膜を通る薬剤イオンに対して約０．３未満の質量比，Ｒ■ ■■■を有し、質量比が次式： Ｒ■■■■＝Ｍ■■■■／Ｍ■■■ ［式中、Ｍ■■■■はデバイスの作用寿命中に膜を透過する薬剤イオンの質量で あり；Ｍ■■■は薬剤溜め中に最初に含まれる薬剤イオンの総質量である］によ って定義される請求項２０記載のデバイス。 ２２．Ｒ■■■■が約０．１未満である請求項２１記載のデバイス。 ２３．水和選択的透過膜が約５０ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項 ２０記載のデバイス。 ２４．水和選択的透過膜が約５ｋｏｈｍ・ｏｍ２未満の面積抵抗を示す請求項２ ０記載のデバイス。 ２５．水和選択的透過膜が約１ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項２ ０記載のデバイス。 ２６．水和対イオンがテトラアルキルアンモニウム、コレスチラミン、グルコネ ート、ヒアルロネート、アルギネート、デキストランカーボネート、アミン化ス チレン、ポリビニルイミン、ポリエチレンイミン、ポリ（ビニル−４−アルキル ピリジニウム）、ポリ（メチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム）、ポリ（ ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、ポリアクリレート、ポリメタクリレ ート、ポリスチレンスルホネート、ラウリルスルフェート、タルトレート、テト ラデシルスルフェート、及びデキストランスルフェートイオンから成る群から選 択される請求項２０記載のデバイス。 ２７．体表が無傷の皮膚及び粘膜から成る群から選択される請求項２０記載のデ バイス。 ２８．薬剤が約１００ダルトンより小さい分子量を有する薬物イオンと、約３０ ０ダルトンより大きい分子量を有する対イオンとに解離することができる薬物を 含む請求項２０記載のデバイス。 ２９．所定分子量が約１００〜約１０，０００ダルトンの範囲内である請求項２ ０記載のデバイス。 ３０．電力源が電池を含む請求項２０記載のデバイス。 ３１．カウンター電極アセンブリが電力源に電気的に結合するのに適したカウン ター電極と、体表と電解質伝達関係に置かれるのに適した電解質溜めとを含む請 求項２０記載のデバイス。 ３２．カウンター電極アセンブリ中の電解質が薬理学的に受容される塩を含む請 求項３１記載のデバイス。 ３３．ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリとが電気的絶縁体によ って分離される請求項３１記載のデバイス。 ３４．ドナー電極と膜との中間にドナー電解質溜めを含み、ドナー電解質溜め中 の電解質が正に荷電した電解質イオンと負に荷電した電解質イオンとに解離する ことができ、薬剤イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より大きい分子 量を有し、対イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より小さい分子量を 有する請求項２０記載のデバイス。 ３５．所定分子量より大きい分子量を有する電解質イオンがテトラアルキルアン モニウム、コレスチラミン、グルコネート、ヒアルロネート、アルギネート、デ キストランカーボネート、アミン化スチレン、ポリビニルイミン、ポリエチレン イミン、ポリ（ビニル−４−アルキルピリジニウム）、ポリ（メチレン−ＮＮ− ジメチルピペリジニウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、 ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリスチレンスルホネート、ラウリル スルフェート、タルトレート、テトラデシルスルフェート、及びデキストランス ルフェートイオンから成る群から選択される請求項３４記載のデバイス。 ３６．所定分子量より小さい分子量を有する電解質イオンがアルカリ金属、アル カリ土類金属、ハロゲン、アンモニウム、ホスフェート、スルフェート、バーク ロレート、カーボネート、シトレート、アセテート、ベンゾエート、オキシレー ト及びボレートイオンから成る群から選択される請求項３４記載のデバイス。 ３７．所定分子量より小さい分子量を有する電解質イオンがナトリウム、カリウ ム及びクロリドイオンから成る群から選択される請求項３６記載のデバイス。 ３８．ドナー電極アセンブリ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセ ンブリとカウンター電極アセンブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含 み、ドナー電極アセンブリが、薬剤を含み、体表と薬剤伝達関係に置かれるのに 適した薬剤溜めと、電力源に電気的に結合するのに適したドナー電極とを含む電 力供給イオン導入薬剤投与デバイスの薬剤投与効率を高める方法において、（ａ ）薬剤溜めとドナー電極との中間に、所定分子量より小さい種の通過に対しては 透過性であるが、所定分子量より大きい種の通過に対しては実質的に低透過性で ある選択的透過膜を配置すること；及び（ｂ）薬剤溜めから投与する薬剤として 、薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離することができ、薬剤イオンが所定 分子量より大きい分子量を有し、対イオンが所定分子量より小さい分子量を有す る薬剤を選択することを含む方法。 ３９．ドナー電極アセンブリがドナー電極と膜との中間にドナー電解質溜めを含 む請求項３８記載の方法であって、（ａ）ドナー電解質溜めの電解質として、正 に荷電した電解質イオンと負に荷電した電解質イオンとに解離することができ、 薬剤イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より大きい分子量を有し、対 イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より小さい分子量を有する電解質 を選択することをさらに含む方法。 ４０．選択的透過膜が膜を通る薬剤イオンに対して約０．３未満の質量比，Ｒ■ ■■■を有し、質量比が次式： Ｒ■■■■＝Ｍ■■■■／Ｍ■■■ ［式中、Ｍ■はデバイスの作用寿命中に膜を透過する薬剤イオンの質量であり； Ｍ■■■は薬剤溜め中に最初に含まれる薬剤イオンの総質量である］によって定 義される請求項３８記載の方法。 ４１．Ｒ■■■■が約０．１未満である請求項４０記載の方法。 ４２．選択的透過膜が約５０ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項３８ 記載の方法。 ４３．選択的透過膜が約５ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項３８記 載の方法。 ４４．選択的透過膜が約１ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項３８記 載の方法。 ４５．対イオンがナトリウム、カリウム及びクロリドイオンから成る群から選択 される請求項３８記載の方法。 ４６．体表が無傷の皮膚及び粘膜から成る群から選択される請求項３８記載の方 法。 ４７．薬剤が約３００ダルトンより大きい分子量を有する薬物イオンと、約１０ ０ダルトンより小さい分子量を有する対イオンとに解離することができる薬物を 含む請求項３８記載の方法。 ４８．薬剤が約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有するペプチ ド、ポリペプチド、蛋白質及び他の高分子から成る群から選択される請求項４７ 記載の方法。 ４９．ドナー電極アセンブリ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセ ンブリとカウンター電極アセンブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含 み、ドナー電極アセンブリが、薬剤を含み、体表と薬剤伝達関係に置かれるのに 適した薬剤溜めと、電力源に電気的に結合するのに適したドナー電極とを含む電 力供給イオン導入薬剤投与デバイスの薬剤投与効率を高める方法において、（ａ ）薬剤溜めとドナー電極との中間に、一度水和されたならば、所定分子量より小 さい種に対しては透過性であるが、所定分子量より大きい種に対しては実質的に 低透過性である非水和選択的透過膜を配置すること；（ｂ）薬剤溜めから投与す る薬剤として、薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離することができ、薬剤 イオンが所定分子量より小さい分子量を有し、対イオンが所定分子量より大きい 分子量を有する薬剤を選択すること；及び（ｃ）ほぼデバイスを体表に配置した 時に膜を水和することを含む方法。 ５０．ドナー電極アセンブリがドナー電極と膜との中間にドナー電解質溜めを含 む請求項４９記載の方法であって、（ａ）ドナー電解質溜めの電解質として、正 に荷電した電解質イオンと負に荷電した電解質イオンとに解離することができ、 薬剤イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より小さい分子量を有し、対 イオンと同じ電荷の電解質イオンが所定分子量より大きい分子量を有する電解質 を選択することをさらに含む方法。 ５１．選択的透過膜が膜を通る薬剤イオンに対して約０．３未満の質量比，Ｒ■ ■■■を有し、質量比が次式： Ｒ■■■■＝Ｍ■■■■／Ｍ■■■ ［式中、Ｍ■■■■はデバイスの作用寿命中に膜を透過する薬剤イオンの質量で ありＭ■■■は薬剤溜め中に最初に含まれる薬剤イオンの総質量である］によっ て定義される請求項４９記載の方法。 ５２．Ｒ■■■■が約０．１未満である請求項５１記載の方法。 ５３．水和選択的透過膜が約５０ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項 ４９記載の方法。 ５４．水和選択的透過膜が約５ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項４ ９記載の方法。 ５５．水和選択的透過膜が約１ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項４ ９記載の方法。 ５６．体表が無傷の皮膚及び粘膜から成る群から選択される請求項４９記載の方 法。 ５７．薬剤が約１００ダルトンより小さい分子量を有する薬物イオンと、約３０ ０ダルトンより大きい分子量を有する対イオンとに解離することができる薬物を 含む請求項４９記載の方法。 ５８．ドナー電極アセンブリ、カウンター電極アセンブリ、及びドナー電極アセ ンブリとカウンター電極アセンブリとに電気的に結合するのに適した電力源を含 む電力供給イオン導入薬剤投与デバイスにおいて、ドナー電極アセンブリが次の 要素： 薬剤イオンと対立電荷の対イオンとに解離することができる薬剤を含み、体表と 薬剤伝達関係に置かれるのに適した薬剤溜め；電力源に電気的に結合するのに適 したドナー電極：薬剤イオンの電荷と同じ電荷を有するイオンを捕捉することが できるキレート化剤を含み、対イオンの電荷と同じ電荷を有する種に対しては透 過性であるが薬剤イオンの電荷と同じ電荷を有する種に対しては実質的に低透過 性である、電極と薬剤溜めとの中間の選択的透過膜； を含むデバイス。 ５９．選択的透過膜が膜を通る薬剤イオンに対して約０．３未満の質量比，Ｒ■ ■■■を有し、質量比が次式： Ｒ■■■■＝Ｍ■■■■／Ｍ■■■ ［式中、Ｍ■■■■はデバイスの作用寿命中に膜を透過する薬剤イオンの質量で あり；Ｍ■■■は薬剤溜め中に最初に含まれる薬剤イオンの総質量である］によ って定義される請求項１記載のデバイス。 ６０．Ｒ■■■■が約０．１未満である請求項５９記載のデバイス。 ６１．ドナー電極が被酸化性金属から構成され、キレート化剤が金属電極の酸化 中に発生する金属イオンを捕捉することができる請求項５８記載のデバイス。 ６２．膜が架橋ヒドロゲルを含む請求項５８記載のデバイス。 ６３．ヒドロゲルがポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセル ロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレ ート、アルブミン、ゼラチン及びセルロースポリマーから成る群から選択される 請求項６２記載のデバイス。 ６４．キレート化剤がＥＤＴＡを含む請求項５８記載のデバイス。 ６５．選択的透過膜が約５０ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項５８ 記載のデバイス。 ６６．選択的透過膜が約５ｋｏｈｍ・ｃｍ２未満の面積抵抗を示す請求項５８記 載のデバイス。 ６７．選択的透過膜が約１ｋｏｈｍ・ｃｍ２未滿の面積抵抗を示す請求項５８記 載のデバイス。 ６８．対イオンがナトリウム、カリウム及びクロリドイオンから成る群から選択 される請求項５８記載のデバイス。 ６９．体表が無傷の皮膚と粘膜とから成る群から選択される請求項５８記載のデ バイス。 ７０．薬剤が薬物である請求項５８記載のデバイス。 ７１．薬剤がペプチド、ポリペプチド、蛋白質及び他の高分子から成る群から選 択される請求項５８記載のデバイス。 ７２．電力源が電池を含む請求項５８記載のデバイス。 ７３．カウンター電極アセンブリが電力源に電気的に結合するのに適したカウン ター電極と、体表と電解質伝達関係に置かれるのに適した電解質溜めとを含む請 求項５８記載のデバイス。 ７４．カウンター電極アセンブリ中の電解質が薬理学的に受容される塩を含む請 求項７３記載のデバイス。 ７５．ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリとが電気的絶縁体によ って分離される請求項７４記載のデバイス。 ７６．ドナー電極と膜との中間にドナー電解質溜めを含み、ドナー電解質溜め中 の電解質が正に荷電した電解質イオンと負に荷電した電解質イオンとに解離する ことができる請求項５８記載のデバイス。