JPH05503291A - 陰茎組織における変性過程の予防のためのトロンボキサン―ａ↓２―レセプター拮抗剤の使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 陰茎組織における変性過程の予防のだめのトロンボキサン−Ａ２−レセプター拮 抗剤の使用法本発明は、陰茎組織における変性変化を予防する医療薬を調製する ためのトロンボキサン（ＴＸ）−Ａ２レセプター拮抗剤の使用法に関する。

プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びロイコトリエン類のようなエイ コサノイド類は、生理学的調節機構に関与する、身体に特有な物質のグループで ある。この点について、これらの物質は局所的な調節にとって重要である。これ に関しては、これらは反応性器官に直接作用するばかりでなく、他のホルモン類 及び伝達物質類を介して間接的にも作用する。これらが特別に重要であるのは、 膜に位置する保護機構のためであると思われ、この機構は細胞の完全性が障害を 受けると活性化され、かっ、他の因子と共に組織をストレスの状況に適合させる 。一方では、例えば、組織損傷もしくは組織破壊の場合の、これらの化合物の局 所的濃度の増大が、疾患の発症の増加に寄与することもある（Ｋ、５ｃｈｒｏｒ 、プロスタグランジン、ジープ・バーラッグ社、シュツットガルト　１９８３年 ；Ｂ、Ｐ、Ｃｕｒｔｉｓ−Ｐｒｉｏｒ、プロスタグランジン類、チャーチル社、 リビングストン、ニシンバラ、１９８８年）。これらの病理機構における選択的 介在により、最も広い意味での臓器の損傷もしくは疾患が予防可能、あるいは治 療可能であることに特別な薬理学的重要性がある。

勃起不全症の場合においては、陰茎組織の限界構造的変化が発見されている。特 徴的な病理学的兆候としては、収縮性の筋線維であるアクチンとミオシンの欠損 が記載されている（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ　２５巻、４２４ページ、１９ ８３年）。特にミトコンドリアの凝集かこの変化の初期段階において確認されて いる（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ　１９１巻、１７２ページ、１９８５年 ）。これらの変性過程が進行性の場合には、核周囲の小器官の増加のような更に 進んだ細胞内変化、及び細胞核変性が結果として生じる（泌尿語学セミナー、Ｖ ＩＩＩ（２）！、８０−９３ページ、１９９０年）。これらの病理学的過程は、 最終的には勃起性組織萎縮に至る（２年おきに開催される第３回勃起不全症世界 会議会報、マサチュウセッッ州、ボストン、１９８８年１０月６日から９日）。

形態学組的変化は勃起障害の臨床写真に相関する。陰茎動脈ではなく、記載され ている変性変化が、臓器的原因による勃起障害の病理学において重要な役割を果 たしていることは自明である（泌尿器楽セミナー、ＶＩＩＩ巻（２）巻、８０− ９３ページ、１９９０年）。その後の研究においては、妨害されている脂質代謝 と血管系の勃起性機能不全との間の関連性が記載されている（Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｉ ｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ、　、１９９０年９月、２巻、増刊号２．３４ページ ）。

様々な度合いの勃起性組織の不全症を引き起こす陰茎組織の変性における重要な 変化とは、勃起性組織の萎縮、細胞核の変性、及び筋線維の崩壊である。これら の過程を予防もしくはかなり制限する活性物質は、一連の病理学的状況において 治療的な価値を有する。

本発明の基盤を形成する課題は、陰茎組織の変性変化の治療に使用することが可 能な、有効で適切な医療薬を調整することである。

本発明の範囲においては、驚くべきことに、ＴＸＡ、レセプター拮抗剤が、勃起 性組織の不全症を誘発する陰茎における変性変化を軽減することが今回見いださ れた。

トロンボキサン（ＴＸ）−Ａ！レセプター拮抗剤は、特別な規制食に起因してウ サギに発生した陰茎組織における変性変化を軽減することか可能である。そのた め、この物質は、医療薬摂取、ニコチン濫用、及びアルコール中毒のような危険 因子が存在する場合にしばしば検出される陰茎組織の変性過程の治療及び予防に 適している。

ＴＸＡ、レセプター拮抗剤の治療的使用における通常の用量と予防する。陰茎の 変性過程の本発明による抑制、及び、ＴＸＡ。

レセプター拮抗剤による本発明に係わる勃起性組織の不全症の予防は、一連の臨 床状況において治療的価値を存する。上述の危険グループの他にも、陰茎プロテ ーゼの防止、並びに、パパベリン、ハハベリン／フエントラミン、プロスタグラ ンジン類、あるいは、ヨヒンビンの静脈注射の予防もしくは低減がこれらに属す る。

本発明の目的に適するＴ　Ｘ　Ａ　！レセプター拮抗剤は、ｒｙＨ積医薬索引（ Ｃｕｍｕｌａｔｅｄ　Ｉｎｄｅｘ　Ｍｅｄｉｃｕｓ）１９７８年−１９８９年」 中の索引「トロンボキサンもしくはトロンボキサン−Ａ、拮抗剤及び阻害剤」に 全て掲載されている、スロトロバン（ＢＭ　１３．１７７）、ダルトロパン（Ｂ Ｍ　１３゜５０５）、Ｌ−６４０，０３５、Ｌ−６４１，９５３、Ｌ−６５５， ２４０，０ＫＹ−０４６，０ＫＹ−１５８１、ＯＮＯ−１０７８，０ＮＯ−１２ ７０、○Ｎｏ−３７０８、○Ｎｏ−１１１１３、ＳＱ　２８６８８、ＳＱ　２９ ５４８、ＳＱ　３０７４１、ＡＨ２３８４８、ＳＫ＆Ｆ　８８０４６、ＥＰ　０ ４５、Ｓ−１４５、Ｓｃｈ　３７２２４、ＫＦ　４９３９、ＥＧ−６２６、Ｎ− ベンジル−トリメトキノール類縁体、９．１１−エポキシ−９−ホモ−１４−チ アブロスト−５−エン酸誘導体類、１３−アザブロスタン酸、３−アルキロアミ ノ−ビナン誘導体類、ピナン−Ｔ　Ｘ　Ａ　ｘ誘導体類、９．１１−アゾ−１２ −才キシー１５−ヒドロキシブロスタン酸、９．１１−エポキシ−イミノ−プロ スタ−５，１１−ジエン酸、及び、ダントロレン、並びに、Ｔｈｒ。

ｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　６２巻（１）、１−６４７ペ ージ（１９８９年）中に全て記載されているＲ６８０７０、ＡＡ　２４１４、Ｓ Ｑ　３３２６１ＳＳＱ　３３５５２、ＦＲ１０６８８１、ＢａｙＵ　３４０５、 ＩＣＩ　１９２６９５、Ｌ　６７０５９６、Ｌ　６５７９２５、Ｌ　６５７９２ ６、ＧＲ３２１９１、及び、５ＣＲＩＰ　Ｎｏ、　１５３７．２８ページ（１９ ９０年）に記載しであるＷ−４０９９である。

ＴＸＡ２　レセプター拮抗剤として特にこれらの化合物は論点となるところであ り、これらは、特許出願類、ＥＰ−Ａ−３１，９５４、ＥＰ−Ａ−２２１，３４ ４、ＥＰ−Ａ−２２３，５９３、ＥＰ−Ａ−２３９，９０７、ＥＰ−Ａ−３０４ ，２７Ｌ欧州ＥＰ−Ａ−３２２，６９２、ＥＰ−Ａ−３２５，２４５、ＥＰ−Ａ −３５３，４４８、ＥＰ−Ａ−３５６，９８９、ＥＰ−Ａ−３６１，１１３、Ｅ Ｐ−Ａ−３６５，１８３、もしくは、ＤＥ−Ｐ４００６６４０．１に記載されて いる。

全てのＴＸＡ、拮抗剤を代表するものとして見なすことが可能な研究はダルトロ パン（４−［２−（４−クロロフェニル）−スルフォニルアミノエチル］−フェ ニル酢酸）を用いておこなわれた。この化合物はＥＰ−Ｂ−３１，９５４に記載 されている。陰茎組織における変性過程の予防のためにはＴＸＡｉ拮抗剤を全身 的に投与し、好ましくは経腸的に、特に好ましくは経口的に投与するが、それば かりでなく非経口的（静脈注射）にも投与する。

その用量は個々の患者の必要性により変わり、かつ、主治医により決定される。

一般的に、ダルトロパンについては、約１０から１０００ｍｇ、特に１００から ８００ｍｇの１日の用量が使用されるべきである。１日当たり１００から８００ ｍｇの用量範囲は、トロンボキサン起因性の疾患の場合に治療的に好んで使用さ れる用量に相当する。この１日用量を、１回の投与で、あるいは、該当する部分 量の投与により１日数回の投与で投与することが可能である。他のＴ　Ｘ　Ａ　 ｔレセプター拮抗剤は、主治医により個々に決定される用量指示どうりに投与す ることが可能である。

Ｔ　Ｘ　Ａ　２レセプター拮抗剤の経口投与が可能であることにより、治療期間 か時間的に制限されることがなく、このことは本発明による使用法にとって重要 なことである。

投与剤型として、全身性投与については、例えば座薬のような通常の固体もしく は液体剤型、及び、例えばカプセル、錠剤、ラッカー被覆錠剤、糖衣錠、ビル、 顆粒剤などのような固体の経口投与剤型、あるいは、溶液、シロップ、懸濁液、 エリキシルなどのような液体の経口投与剤型、あるいは、静脈もしくは筋肉に注 入することが可能な注入液もしくは注射液のような非経口投与剤型が考慮の対象 となってくる。

投与に適するあらゆる量のＴ　Ｘ　Ａ、　ｔレセプター拮抗剤を経腸もしくは経 口投与剤型中に組み込むことは本発明の範囲内に属する。

しかしなから、用量単位あたり最高で８００ｍｇまての、好ましくは約１００な いし２００ｍｇの量の活性物質を含む製剤を製造することか好ましい。用量単位 としてのカプセル剤、錠剤、及びラッカー被覆錠剤の製造が特に好ましい。これ らは、医師によって確認されるべき特定の必要条件に従い、１日１回もしくは数 回投与することか可能である。

上述の使用剤型の製造は、通常の方法、例えば、ダルトロパンについての以下の 実施例に基づいて行うことが可能である。

実施例１　錠剤用もしくはカプセル充填用混合塊の調製２００ｍｇのダルトロパ ンを含む錠剤 組　成　ｍｇ／カプセル セルダルトロパン、微粉状　２００．０２　ラクトース×ｌＨ２Ｏ５０，０ ３、クロスポビドン　１０．０ ４、ポビドン　２５，０００　．１０．５５、クロスポビドン　５．０ ６、コロイド状二酸化ケイ素　２．５ ７．８＆細結晶状セルロース　２０．０８、ステアリン酸マグネシウム　５，０ 充填重量　３０３．０ それぞれの成分を、従来の方法に従い混合し、湿式もしくは乾式顆粒化する。最 終混合塊を６型に対して圧縮し、直接錠剤として、もしくは、被膜でコートして 被覆錠剤として使用することか可能である。その塊を、例えば、サイズＯのゼラ チンカプセルのようなカプセル内に直接充填することも可能である。

実施例２　治療的作用 陰茎組織の変性変化におけるダルトロパンの治療的作用は、以下の実験から検分 することが可能である。

ａ）一般原理 ウサギに特別な規制食を投与する場合、ヒトの場合の過程に相当する細胞核変性 、筋線維の細胞内欠損、及び勃起組織萎縮か結果として生じた（Ｉｎｖｅｓｔｉ ｇａｔｉｖｅ　Ｕｒｏｌｏｇｙ３巻、５３−５９ページ、１９８９年：泌尿語学 セミナー　ＶＩＩＩ（２）巻、８０−９３ページ、１９９０年）。これらの過程 は、様々な程度の勃起性組織の不全症を引き起こす。規制食は９６日に亘り投与 した。更に、ダルトロパンを４２日目から１０ｍ　ｇ　／　Ｋ　ｇ　／日の用量 で投与した。この研究により、ダルトロパンか陰茎組織の変性過程に対する作用 を有するか否かに関する結論か出された。選択された実験計画は、治療期間全体 に亘るダルトロパン投与を困難にしうるテスト条件に該当するか、治療的使用に 関係しているので、ヒトの場合の状況に最も迫るものである。

変性変化の程度は、その後陰茎の横方向切片から、光学及び電子顛微鏡の専門家 による鑑定に基づき決定される。

ｂ）実験の説明 実験開始時に体重が約２．０ｋｇのオスの白色のニューシーラントウサギは、９ ６日（こ亘り、カゼイン、グルコース／デンプン、セルロース、０．５％のコレ ステロール、並びに、食塩及びビタミン混合物からなる半合成的な規定食を摂取 した。４２日目からは、ｔｏｍｇ／ｋｇ／日の用量でダルトロパンを更に投与し た。

投与は、飲料水を通して行い、水の消費量を通して記録した。実験終了時に、陰 茎の頂点、中間部、及び基底部から切片を採取した。形態学の専門家による鑑定 のため、陰茎切片を固定化、脱水化、及び最後には包埋した。変性変化の程度は 、陰茎切片上の横方向切片における光学及び透過電子顕微鏡の専門家による鑑定 の助けを借りて決定した。以下の特徴が鑑定に用いられた二部繊維の崩壊、細胞 核の変性、及び勃起性組織萎縮。

Ｃ）結果 ４２日目から追加的にダルトロパンで処理した動物は、規定食対照動物と比較し て、検査した陰茎断片において、筋線維崩壊、細胞核の変性、及び勃起性組織萎 縮の明らかに低い発症率を示す。

標準的な規定食を与えたウサギは変性変化を示さなかった。

その後の研究において再現的に確認された、ダルトロパンに起因する陰茎組織の 変性変化の形態的に顕著な軽減は、この物質が陰茎組織の変性過程において阻害 作用を有することを示す。これらの結果はこの物質の新しい活性性質を実証して いる。

このように、ダルトロパンに基づき、ＴＸＡＩ　レセプター拮抗剤は陰茎の変性 変化の増加を軽減することか明確に示される。

本文中に記載されているＴＸＡ、レセプター拮抗剤の新しい使用法は、上述の変 性過程か生ずる場合において、代謝状態が健全である場合にのみ適応可能なので はな（、脂質代謝異常症及び糖尿病の患者のような代謝疾患症の被験者にも適応 可能であり、また、普通血圧の被験者の場合のみでなく高血圧患者の場合にも適 応できる。特に、性交能力障害の既存の状況での薬物治療の場合において、ダル トロパンでの追加治療か適用される。

要約 本発明は、陰茎組織における変性変化を予防する医療薬を調製するためのトロン ボキサン（ＴＸ）−Ａ、レセプター拮抗剤の使用法に関する。

国際調査報告 ａｇｅ　２ ’−”’　”’　ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０２２９９５１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号醗　明　者　アオフエナンガー 、ヨハネス　ドイツ連邦共和国醗　明　者　コンラッド、トーマス　ドイツ連邦 共和国−フェルト　２２０ 特表千５−５０３２９１　（５） ６９４５　ヒルシュバーク　ガルテンシュトラ−セロ９００　ハイデルバーク　 イム　ノイエンハイマ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．陰茎組織における変性変化を予防する医療薬を調製するためのＴＸＡ２レセ プター拮抗剤の使用。
2. ２．勃起性組織萎縮を予防する医療薬を調製するための請求項１記載の使用。
3. ３．細胞核変性を予防する医療薬を調製するための請求項１記載の使用。
4. ４．筋線維の崩壊を予防する医療薬を調製するための請求項１記載の使用。
5. ５．変性過程の場合に、それは物理的、化学的、外科的もしくは病理的に引き起 こされた変化の問題である点に特徴がある、請求項１−４のいずれか１つに記載 の使用。
6. ６．ニコチン濫用及びアルコール中毒の場合における、請求項１−５のいずれか １つに記載の使用。
7. ７．ダルトロバンがＴＸＡ２レセプター拮抗剤として使用される点に特徴がある 、請求項１−６に記載のＴＸＡ２レセプター拮抗剤の使用。
8. ８．活性物質としてのＴＸＡ２レセプター拮抗剤を、場合により製剤学的に適切 な担体物質及びその他の補助剤と共に、治療目的に使用可能な剤型中に組み込ん だ医療薬の調整法であって、ＴＸＡ２レセプター拮抗剤もしくはＴＸＡ２レセプ ター拮抗剤を含む製剤を、請求項１−７のいずれか１つに記載されている治療に 関連する情報と共に含む、請求項１−７のいずれか１つに記載されている治療薬 剤を調製する点に特徴がある、医療薬の調製法。