JPH05500042A - レニウム ホスホネート薬剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療的放射性医薬品の製法に関するものである。特に、本発明はレニウ ム治療剤の製法に関するもの治療的放射性医薬品は概して強いβ又はα放出性放 射性核種を組み込んでいる。放射性核種は、正しく取り扱われない場合はひどい 化学的損傷をおこすかも知れない。

しかしながら放射性医薬品は成る種の病気、例えば癌及び心臓病などの診断及び 治療に広く用いられている。診断的目的のためには、放射性錯体を用いて、体内 器官のｎｅｇａｔｉｖｅ及びｐｏｓｉｔｉｖｅ両画像、骨格の画像などを提供す ることができる。

放射性医薬品を適用する場合大抵は、用いる錯体の非放射性部分を作り、患者に 投与するときまでそれを保存する。投与時には錯体の放射性部分を加えて問題の 放射性医薬品を形成する。この実施例は、米国特許第３９８４２２７号（１９７ ６）及び第４６５２４４．０号に開示されている。さらに、多（の場合には、放 射性医薬品を作り患者に投与するときに、錯体の放射性成分が形成及び／又は精 製されなければならない。シンシナティ大学に与えられた米国特許第４７７８６ ７．２号（１９８８）は、例えば、後に放射性医薬品のために使用するペルテク ネテート及びベルレネートの精製法を記載している。

カリフォルニア大学に与えられた欧州特許第２５０９６６号（１９８８）は、リ ガンド錯化放射性ベルレネートに加えて、錯化しないリガンド、非結合ベルレネ ート、二酸化レニウム及び種々の他の化合物を含む混合物から滅菌し、精製した 錯化放射性ベルレネートを得る方法を記載している。より詳細に述べるならば、 本出願は、レニウム＝１８６、及び１　ヒドロキシエチリデン　ジホスホネート （ＨＥＤＰ）の錯体を粗溶液から精製する方法を教示している。錯体を形成する プロセスで、ベルレネートを還元してキレート化するために多量の還元剤が必要 である。このプロセスにより、粗溶液中には過剰のリガンド及び還元剤が生ずる 。一部には過剰のリガンド及び還元剤を除去して軟組織への放射性錯体の多量の 取り込みを避ける必要から、減圧又は重力流（ｇｒａｖ　ｉ　ｔ　ｙｆｌｏｗ） クロマトグラフィー法によりレニウム錯体（レニウムは放射性リガンド錯体ペル レネートの形で存在する）をさらに精製することが要求される。粗レニウム溶液 をアニオン交換クロマトグラフィーによって精製するもう一つの理由は、不安定 な種を除去して、熱力学的に、より安定な精製物を得るためである。この精製は 、特定のクロマトグラフィー法に用いられる分離メジウムから溶出するいくつか のフラクションを無菌的に集め、その後どのフラクションを合一すべきかを正確 に決定することから成る。選択したフラクションを合一し、た後、そのフラクシ ョンを無菌的に濾過し、患者に注入する前に希釈する。精製レニウム錯体は製造 １時間以内に患者に注入し、分解の可能性を回避しなければならない。こうして レニウム錯体は使用前に２回精製しなければならず、使用者にとっては不便で、 危険をもたらす可能性もある。

当業者は、診断的又は治療的用途に使用するために用意のできた安定化された、 放射性医薬品の製法を必要としている。さらに、当業者は、使用前に精製段階を 経る必要のないレニウム治療剤を必要としている。

発明の概要 本発明は、生体に投与する前に精製する必要のないレニウム治療剤の製法に関す るものである。

レニウム治療剤を作るプロセスは、レニウム出発材料のほとんどすべてが還元さ れ、所望のリガンドと配位するように、コントロールされた濃度の反応体を用い ることを含んで成る。本発明のプロセスは、（ａ）　放射性ベルレネートの形の レニウムの第一水溶液をつくり、この溶液のレニウム濃度は約５．０×ＩＯ−ａ Ｍカら約２．　Ｏｘ　１０−”Ｍの範囲内であり；（ｂ）　第一溶液と、放射性 ベルレネートと錯体を形成するリガンド及び還元剤を含む第二溶液又は凍結乾燥 固体とを混合することによって放射性ベルレネートを還元及び錯化させ、この場 合還元剤は、第二溶液中に約０．００５Ｍないし約０．０２０Ｍの濃度で存在し 、リガンドは第二溶液に約０．０１Ｍないし約０．１５Ｍの範囲内の濃度で存在 し：生成した溶液のｐＨは約１．５ないし約５．５の範囲内である諸段階から成 る。

発明の詳細な説明 本発明のプロセスによれば、治療剤として使用するための錯体の生成に用いるリ ガンドの濃度は、約０．０１Ｍと０、１５Ｍとの間に保持される。リガンド濃度 は比較的低いから、生成した溶液は先行技術のプロセスに比べて遥かに少な（過 剰のリガンドを含み、使用還元剤及びレニウムの濃度も前に考えられていたより 低くてすむ。このプロセスは驚くべきことに、レニウムのほとんど完全な還元、 及び配位をおこす。

これまでの研究は、ベルレネートを還元してキレート化するためには高濃度の還 元剤が必要であることを示した。本プロセスにおいてはレニウムのほぼ完全な還 元のために高濃度の還元剤は必要ない。溶液中に過剰のリガンド及び還元剤がな いから、製造されたレニウム錯体は、さらに精製して過剰のリガンド及び還元剤 を除去する必要がな（、直接生体に投与することができる。

理論によって束縛されることを望むものではないが、反応体（すなわちベルレネ ート、還元剤及びリガンド）の濃度は精製した錯体の種を決定する上で重要であ る。

反応条件が変わるにつれて、異なる錯体の種が形成され得る。比較的高濃度の反 応体では、より大きい形のレニウム錯体が形成されると信じられている。これら 比較的大きい分子では、画像化し、線量を測定すべき体の適した領域に達し得る 錯体量が減るため、レニウム錯体の有効性は減少する。

レニウム錯体の生成にはｐＨが重要であることも理論化されている。低ｐＨでは 、レニウムはより効率的に還元され、レニウムの、リガンドと特別な錯化構造を 形成する能力に影響を与える。また、レニウムは低ｐＨでより効率的に還元され るから、還元剤はより少なくてすむ。しかしながら、還元されたベルレネートに リガンドがキレート化する能力も溶液のｐＨによって影響される、そこで、ベル レネートの効果的還元及びリガンド配位のための最適ｐＨの妥協点を見いださな ければならない。

こうして、レニウム治療剤を製造する本発明のプロセスは、レニウム出発材料の ほとんどすべてが還元され、所望のリガンドと配位するようにコントロールされ た濃度の反応体を用いることを含む。そのプロセスはさらにレニウムの効率的還 元のためにｐＨをコントロールすることを含む。そのプロセスは放射性ベルレネ ートの形のレニウムの第一水溶液を作り、ここで溶液中のレニウム濃度は約５　 Ｘ　１０−’Ｍないし約２　Ｘ　１０−３Ｍの範囲内であり、それから第一溶液 を第二溶液又は第二溶液の凍結乾燥固体と混合することによって放射性ベルレネ ートを還元し、錯化させることを含んで成る。第二溶液又は凍結乾燥固体は、放 射性ベルレネートと錯化するリガンドと、還元剤とを含み、還元剤は第二溶液中 に、約０．００５Ｍ及び約０．０２０　Ｍの範囲の濃度で存在し、リガンドは第 二溶液中に約０．　ＯＩＯＭ及び約０．１５Ｍの範囲の濃度で存在する。生成し た溶液のｐＨは、約１．５ないし約５．５の範囲内である。

凍結乾燥固体は、まず最初に、記載した濃度の第二溶液をつくり、それを凍結乾 燥して固体をつくることによって製造される。

本発明のプロセスに用いられるレニウムは当業者に公知の方法によって得られる 。典型的には、Ｒｅ−１８６は、レニウム（Ｒｅ−１８５）を強力な中性子放射 線で照射することによって形成される。概して、ＩＱＩ４中性子／ａｎ〜２・Ｓ の７ラツクスをもつ放射線がＲｅ−１８６を形成する。Ｒｅ−１８６金属は強い 酸化剤、例えば過酸化水素、硝酸などによって酸化され得る。これはベルレネー ト溶液（Ｒｅ　Ｏ４−）を形成する。この溶液は、必要ならばその後強塩基、例 えばアンモニア、又は強酸、例えば過塩素酸又は硫酸などで中和することができ る。形成された溶液はベルレネート−１８６及びレニウム金属の酸化副産物を、 中和によって生成した塩と共に含む。

ベルレネート−１８８の粗水溶液は、レニウム出発材料がＲｅ−１８５でなくＲ ｅ−１８７であることを除けば、これと同じ方法で形成され得る。Ｒｅ−１８８ を得るためのより好適な方法は、タングステン−１８８／Ｒｅ−１８８発生器を 塩溶液などで溶出することである。

上記のように生成したベルレネートはさらに精製することができる。ひとつの精 製法は、ここにそっくり挿入される米国特許第４７７８６．７２号に記載されて いる。

これは脂肪親和性対カチオンを使用して、液体−液体又は液体一固体分離におい て優先的収着によって粗ベルレネートの水性混合物からベルレネートを分離する ことを開示している。

未精製又は精製ベルレネートはそれから還元され、選択されたリガンドと錯体を 形成する。より詳細に述べるならば、放射性ベルレネートの形のレニウムの第一 水溶液が形成され、ここでレニウムは好適には約５　Ｘ　ＩＰ’Ｍ及び２　Ｘ　 １０−”Ｍの間の濃度である。第一水溶液のｐＨは約１、０ないし約８゜Ｏであ る。この第一水溶液をリガンド及び還元剤の第二溶液又は凍結乾燥固体と一緒に する。任意に緩衝液及び／又は抗酸化剤、例え（！アスコルビン酸、ゲンチシン 酸またはｐ　アミノ安息香酸が第二溶液に加えられる。適した還元剤には塩化錫 、ホウ化水素ナトリウム、亜ニチオン酸ナトリウム、錫金属及びホルムアミジン スルフィン酸がある。本発明のプロセスのための好適還元剤は塩化錫である。還 元剤の所望濃度は約ｏ、　ｏｏｓＭと０．０２０Ｍとの間である。使用するリガ ンドは放射性ペルレネートと錯体を形成するものである。

レニウムと錯体を形成するリガンドには、骨癌の作用物質として有用なホスホネ ート、関節炎関節の放射線溝膜切除治療に有効な硫黄コロイド及び癌腫瘍の治療 に有効なモノクローナル抗体がある。骨走査（ｓｃａｎｎｉｎｇ）剤として有用 なリガンドが好適である。広範囲のモノ−、ジー、及びポリリン酸及びそれらの 薬物学的に容認される塩は、これら溶液を患者に注射した時に骨格に集まること が知られている。同様に前走査剤として有用なカルボキシレート、ジカルボキシ レート及びポリカルボキシレートもリガンドとして有用である。容認されるリガ ンドとしては、ポリホスフェート、ピロホスフェート、ホスホネート、ジホスホ ネート、ホスホナイト及びイミドホスホナイトがある。好適リガンドは１　ヒド ロキシエチリデン　ジホスホネート（ＨＥＤＰ）　、メチレンジホスホネート（ ＭＤＰ）、（ジメチルアミノ）メチル　ジホスホネート（ＤＭＡＤ）、（ヒドロ キシ）メチル　ジホスホネート（ＨＭＤＰ）　、及びエチレンジアミン　テトラ メチル　ホスホネー）　（ＥＤＴＭＰ）である。好適実施例において、リガンド は約０゜ＯＩＭと０．１５Ｍの間の濃度である。第二溶液又は凍結乾燥筒溶液の ｐＨは約１．５ないし５．５の範囲である。

第一溶液を第二溶液又は凍結乾燥固体と混合することによって、放射性ベルレネ ートを還元し錯体を形成せしめた。生成した溶液のｐＨは約１．５ないし約５． ５の範囲内である。より好適には、そのｐＨは約２．０と２．５との間である。

本発明のプロセスは放射性医薬品の研究所で使用するためのキットの製造に使用 するのに特に適している。キットは好適には約２ないし２０■のリガンド及び約 ２．０ないし５．０■の還元剤を水溶液中に含み、その際リガンドの濃度は約０ ．ＯＩＭと０．１５Ｍとの間であり、還元剤の濃度は約０．００５Ｍないし０． ０２０Ｍの間である。任意に、約０．５ないし５■抗酸化剤を約３　Ｘ　１０− ”Ｍと３．５　Ｘ　１０−’Ｍの間の濃度でその水溶液に加えることもできる。

抗酸化剤は好適には約０．０２０Ｍの濃度である。研究所でベルレネート溶液を つくり、他のキット成分に加える。ベルレネートのレニウム濃度は約５　Ｘ　１ ０−’Ｍと２　Ｘ　１０−”Ｍとの間でなければならない。それから混合物を約 ８０℃ないし１００℃の間に約１０ないし３０分間加熱して完全な還元及びキレ ート化を行う。これらの指針内の特定のリガンドの最適温度及び加熱時間は熟練 せる当業者によって容易に決定できる。生成溶液のｐＨは約１．５ないし５．５ である。こうして、注射前に、緩衝液を加えて、生成レニウム溶液のｐｌを約４ ．０ないし８．０に調節することが必要である。最終的ｐＨは好適には５．０と ６．０との間である。

下記の実施例は本発明の方法をさらによ（説明するが、発明の範囲を制限するも のではない。

実　施　例 下記の操作法及び下記の量のリガンド、錫及び抗酸化剤を用いて、１％以下のＲ ｅｄ＜−を含む”８Ｒｅ−ＨＥＤＰ剤を製造した。　ＮａｚＨｚＨＥＤＰ　１０ ｍｇ、ＳｎＣｌ。

・２Ｈ２０３，５■及びゲンチシン酸３■を混合した。それから脱ガス食塩液０ ．９−を加え、その溶液を約１分超音波処理した。Ｒｅ　Ｏ４−エタノール溶液 ０．２１ｎｌを加えた。

その溶液は総レニウム（１８５，１８６，１８７）約０．１１ｍｇ　（６Ｘ　１ ０−’Ｍ）及びＲｅ−１８６約２ｍＣ１を含んでいた。溶液のｐＨは２．６５で あった。溶液を油浴中で１００℃に２０分間加熱した。溶液を取り出し、室温ま で放冷し、１ＭＮａＯＨ溶液でｐＨを約５．５に調節した。

ＨＰＬＣ及び濾紙クロマトグラフィーによる分析の結果は、く１％のベルレネー ト及び＜０．５％の二酸化レニウムを含む純粋生成物を示した。これらの結果は 、上の米国特許第４７７８６７２号で論じられ、欧州特許第２５０９６６号に開 示されている（この特許はアニオン交換クロマトグラフィーによる粗材料の精製 を含む）方法によってつくられる　”’Ｒｅ−ＨＥＤＰで得られる結果とほぼ一 致する。

レニウム　ホスホネート治療剤の製法 国際調査報告 １１Ｉ＋轡顧−・１＾−一。Ｉ東Ｎ、ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０１３２３国際調査 報告 υＳ　９００１３２３ Ｓ＾　３５８６５

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）放射性ペルレネート形のレニウムの第一水溶液をつくり、上記溶液の レニウム濃度は約５×１０−６Ｍないし約２×１０−３Ｍの範囲であり； （ｂ）第一溶液を、放射性ペルレネートと錯体を形成するリガンドと、還元剤と を含む第二溶液と混合することによって放射性ペルレネートを還元、錯化し、そ の際、第二溶液中の還元剤濃度は約０．００５Ｍないし約０．２０Ｍの範囲であ り、第二溶液中のリガンド濃度は約０．０１Ｍないし約０．１５Ｍの範囲である ； 諸段階から成り、生成溶液のｐＨは約１．５ないし約５．５の範囲であるプロセ ス。
2. ２．還元剤が塩化錫である請求の範囲１記載のプロセス。
3. ３．リガンドか骨走査リガンドである請求の範囲１記載の方法。
4. ４．リガンドがポリホスフェート、ビロホスフェート、ホスホネート、ジホスホ ネート、ホスホナイト又はイミドジホスフェートである請求の範囲３記載の方法 。
5. ５．リガンドがジホスホネートである請求の範囲４記載の方法。
6. ６．リガンドが１ヒドロキシエチリデンジホスホネートである請求の範囲５記載 の方法。
7. ７．放射性ペルレネートがＲｅ１８６又はＲｅ１８８のどちらかを含む請求の範 囲１記載の方法。
8. ８．ｐＨか２．０と２．５の間である請求の範囲１記載の方法。
9. ９．リガンドと還元剤と抗酸化剤とから成り、リガンドは約０．０１Ｍないし０ ．１５Ｍの濃度で存在し、還元剤は約０．００５Ｍないし０．０２０Ｍの濃度で 存在し、抗酸化剤は約３×１０−３Ｍないし３．５×１０−２Ｍの濃度で存在す るレニウム治療剤生成のためのキット。
10. １０．還元剤が塩化錫である請求の範囲９記載のキット。
11. １１．リガンドが骨走査リガンドである請求の範囲９記載のキット。
12. １２．リガンドがポリホスフェート、ビロホスフェート、ホスホネート、ジホス ホネート、ホスホナイト又はイミドジホスフェートである請求の範囲９記載のキ ット。
13. １３．リガンドがジホスホネートである請求の範囲９記載のキット。
14. １４．リガンドが１ヒドロキシエチリデンジホスホネートである請求の範囲９記 載のキット。
15. １５．放射性ペルレネートがＲｅ８６ＨかＲｅ１８８のどちらかを含む請求項９ 記載のキット。