KR20020023636A - 신규한 방사성 레늄 주석 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방사성 레늄 주석 화합물에 관한 것으로, 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지하여 제조되며, 방사성 레늄 주석 화합물은 생체내에서 류마티스 관절염 치료효과가 뛰어나고 콜로이드의 입자크기가 매우 안정하여 관절 이외의 장기 또는 혈액으로 방사성 레늄이 유출되지 않아 약효가 감소되거나, 독성 및 부작용이 유발되지 않으므로 류마티스 관절염 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 류마티스 관절염 치료 및 예방에 유용한 방사성 레늄 주석 화합물 및 류마티스 관절염 치료제 및 예방제로의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ)화합물로 표지하여 제조되며 콜로이드 입자 크기가 매우 안정하며 관절 이외의 장기 또는 혈액으로 방사성 레늄이 유출되지 아니하여 약효가 감소되거나 독성 및 부작용이 유발되지 아니하므로 류마티스 관절염 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
류마티스 관절염은 자가면역기전에 의하여 관절의 만성적인 염증과 이로 인한 관절의 파괴가 유도되는 질환으로서 나이에 관계없이 유발될 수 있고, 전세계적으로 약 1%의 류마티스 관절염 환자가 있는 것으로 알려져 있으며, 우리나라에도 최소 60 만명 이상의 환자가 류마티스 관절염에 이환되어 있는 것으로 알려져 있다.
류마티스 관절염의 치료는 휴식 및 운동과 같은 기본적인 방법과 물리치료 등이 사용되고 있으나 내과적 약물치료가 주로 이용되고 있다. 내과적 약물 치료법에 이용되는 약물로는 비스테로이드성(non steroidal) 항염제와 같은 초기 류마티스 치료제가 있고, 상기 비스테로이드성 항염제가 효과가 없는 경우에는 일반적으로 항류마티스 약제가 사용된다. 이러한 항류마티스 약제로는 금, 설파살라진(sulfasalazine), 항말라리아제(antimalarials), 페니실린(penicilline) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등이 있다. 그러나, 류마티스 관절염 환자 중 특정 관절의 심한 변형이 있는 환자는 교정 수술이 필요하고, 활막의 심각한 염증이 소수의 관절에 집중되어 있어 기능 장애가 유발되는 환자는 일반적으로 스테로이드를 주입하여 치료한다.
그러나 상기 치료 모두 재발되는 경향이 있으므로 활막을 제거하는 활막 절제술이 필요하다.
활막 절제술에는 화학적 활막 절제술, 관절경적 활막 절제술, 수술적 활막 절제술 및 방사성 동위원소를 이용한 방사성 활막 절제술이 있다. 화학적 활막 절제술은 티오테마(thiothepa) 및 오슴산(osmic acid) 등의 화합물을 이용하는 활막 절제술로서 연골을 손상시키는 부작용이 있어 현재 사용되고 있지 않다. 또한, 관절경적 활막 절제술 또는 수술적 활막 절제술은 수술을 해야 한다는 위험성과 번거로움이 있고, 특히 출혈성 질환이 있는 경우에는 시술될 수 없으며 환자가 수술을 받을 수 있는 전신상태가 유지되어야 시술이 가능하다는 단점이 있다.
상술한 바와 같은 화학적 활막 절제술, 관절경적 활막 절제술 및 수술적 활막 절제술의 단점들을 극복하기 위한 방법으로 방사성 동위원소를 이용한 방사성 활막 절제술이 개발되었다. 방사성 활막 절제술은 활막 염증을 치유하기 위하여 인체 투여시 안전성과 임상적 효능이 입증된 베타선(β-ray)을 방출하는 핵종을 작은 콜로이드에 표지하여 제조된 치료용 방사성 의약품을 관절에 주사하는 방법이다. 방사성 활막 절제술은 1952 년에 류마티스 관절염 환자를 대상으로 실시한 이후로 다양한 방사성 동위원소를 사용하여 류마티스 관절염 환자에게 60 회 이상의 임상치료가 시도되었다(Fellingeret al., Z. Inn. Med., 33, 35,1952; Deutschet al., Eur. J. Nucl. Med., 20, 1113,1993). 이처럼 방사성 활막 절제술은 외과적 수술 없이 외부에서 활막 절제술을 간단히 시술함으로써 시간적 경제적 부담을 감소시키며, 대부분의 관절염 환자에게 다른 치료방법에 비해 최소한의 독성을 나타내면서 현저한 치료효과를 보이는 것으로 밝혀졌다(Ruotsiet al., Ann. Rheum. Dis. 38, 45,1979). 그 결과 현재 상기 방사성 활막 절제술은 오스트레일리아, 캐나다 및 몇몇 유럽국가에서 시술되고 있으나, 치료 부위로부터 다른 장기로의 치료용 방사성 의약품 유출로 인한 안전성의 문제로 아직까지 미국이나 여러 국가에서 널리 이용되고 있지 못하다(Grillenbergeret al, Nuklearmedizin,36, 71, 1997; Deutschet al, Eur J Nucl Med., 20, 1113,1993).
한편 방사성 활막 절제술에 이용되는 방사성 의약품은 치료용 방사성 핵종, 화학적 성상 및 생화학적 특성을 고려하여야 하며, 특히 방사성 활막 절제술에 사용되는 베타선을 방출하는 핵종으로 표지된 콜로이드는 하기와 같은 조건을 만족시켜야 한다.
첫째, 관절 연골 또는 피부 등에 손상을 주지 않으면서 베타선 에너지를 조직에 충분히 투과하여 병소 조직을 제거 할 수 있어야 한다.
둘째, 치료용 방사성 핵종과 안정하게 결합하여 식작용을 유도시킬 수 있는 적절한 크기여야 한다. 표지된 콜로이드의 크기가 너무 작으면 식세포가 작용하기 전에 병소 부위에서 방사성 의약품이 유출될 수 있으므로 모든 여건을 고려한 결과 가장 이상적인 콜로이드의 크기는 2∼5 ㎛이다.
셋째, 생분해성이어야 한다. 콜로이드가 비생분해성이면 관절낭에서 육아종성 조직을 생성시킬 수 있기 때문이다.
마지막으로, 방사성 활막 절제술에 의한 치료 후 분해되어 체외로 방출되어야 한다.
치료부위에 따른 치료용 방사성 핵종의 종류는 치료용 방사성 의약품에 이용되는 방사성 동위원소가 방출하는 베타선 에너지의 종류에 의해 결정된다. 높은 베타선 에너지를 방출하는 핵종은 주로 치료부위가 큰 관절에 사용되며, 낮은 베타선 에너지를 방출하는 핵종은 작은 치료부위에 사용된다.
현재, 방사성 활막 절제술에 사용되고 있는 동위원소는 이트리움-90(Yttrium-90, 이하 "Y-90"라 약칭함)과 인-32(Phosphorus-32, 이하 "P-32"라 약칭함), 레늄-186 및 에르비움-169(erbium-169, 이하 "Er-169"라 약칭함) 등이 있다. 상기 각각의 동위원소에 따라 치료부위를 적절히 변경하면서 시술되고 있다. Y-90 및 P-32로 표지된 치료용 방사성 의약품은 주로 무릎 관절에 사용되고, 레늄-186으로 표지된 치료용 방사성 의약품은 중간 크기의 부위에 이용되며, Er-169로 표지된 치료용 방사성 의약품은 가장 작은 부위에 사용된다. 상기 치료용 방사성 의약품의 동위원소 중에서 방사성 활막 절제술에 가장 많이 사용되는 핵종은 P-32 및 Y-90이다.
치료용 방사성 의약품의 동위원소는 여러 가지 관절염에 대해 우수한 치료효과를 나타낸다는 것을 확인한 연구결과가 보고되고 있다. 구체적으로, 만성 슬관절 환자들을 대상으로 133 회의 Y-90 방사성 활막 절제술을 시술한 결과, 시술한지 3 개월, 6 개월, 9 개월 및 12 개월 후의 만성 슬관절 치료효과가 각각 81%, 82%, 80% 및 75%임이 확인되었고, 치료효과가 우수한 군은 방사성 검사상 정상을 나타내었다. 이러한 군은 관절염이 완해기 상태에 있었고 발병한지 오래되지 않은 경우였다. 또한, Y-90을 이용하여 염증성 관절염과 골관절염에 이환된 슬관절, 고관절 및 견관절에 대해 방사성 활막 절제술을 시술하였을 경우에는 56∼58%의 우수한 치료효과를 나타냄이 확인되었다(Asavatanabodee et al., J. Rheumatol., 24, 639, 1997). 아울러, E-169를 이용하여 36 명의 류마티스 관절염 환자의 201 개 수지관절에 대해 활막 절제술을 시술한 경우에는 56∼58%의 우수한 치료효과를 얻었다(Menkes et al., Ann. Rheum. Dis., 36, 254, 1977). 마지막으로, P-32를 이용하여 111 명의 류마티스 관절염 환자에 대해 활막 절제술을 시술한 경우에는 84%의 치료효과가 나타난다고 보고되었다(Onetti et al., J. Rheumatol., 9, 229, 1982).
상술한 바와 같이 슬관절, 염증성 관절염, 골관절염 및 류마티스 관절염에 대해 치료효과가 우수한 이들 핵종은 높은 에너지의 베타선을 방출하므로 다양한 부위에 사용할 수 있는 장점을 가지고 있으나, 영상화할 수 있는 감마 에너지를 방출하지 않아 환자의 치료부위로부터 외부 장기 및 혈액으로 유출되는 방사성 동위원소의 양을 정확히 측정할 수 없다는 단점이 있다.
한편 레늄-186은 황 콜로이드에 표지되어 적절한 베타 에너지를 방출하는 방사성 의약품으로서 영상화할 수 있는 감마 에너지를 방출하므로 유럽에서 방사성 활막 절제술에 가장 많이 이용되고 있다. 그러나, 조직 투과력이 3.6 mm로 낮고 원자로에서 생산되어 이용시 불편하다는 단점을 가지고 있다(Grillenberger et al, Nuklearmedizin, 36, 71, 1997). 따라서, 상기와 같은 레늄-186의 단점을 극복하기 위하여 최근에는 레늄-188를 황 콜로이드에 표지하여 사용하고 있다.
레늄-188은 치료용으로 적당한 베타선과 영상화가 가능한 감마선을 동시에방출하고 Y-90과 동일한 11 mm의 조직 투과력을 가지고 있으며, 발생기에서 생산되는 장점이 있으나, 황 콜로이드에 레늄-188를 표지하는 것이 용이하지 않다는 단점이 있다. 따라서, 상기 레늄-188 또는 레늄-186을 표지하기 쉽고 입자크기가 조절될 수 있는 적절한 콜로이드의 개발이 시급하고 지속적인 연구가 진행되고 있다.
이에, 본 발명자들은 류마티스 관절염 치료제로서 새로운 방사성 의약품 조성물을 개발하고자 노력한 결과, 방사성 레늄 화합물을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지함으로써 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하였고, 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드가 생체내에서 뛰어난 류마티스 관절염 치료효과를 나타내고 독성 및 부작용이 유발되지 않아 류마티스 관절염 치료제 및 예방제로서 유용함을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지하여 제조된 방사성 레늄 주석 화합물 및 그의 류마티스성 관절염 치료제 및 예방제로서의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 주석의 양에 따른 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 2a는 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 실온에서 표지시간에 따른 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 2b는 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 100℃에서 표지시간에 따른 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 3a는 pH 1에서 제조된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 3b는 pH 3에서 제조된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 3c는 pH 5에서 제조된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 방사화학적 수율을 나타낸 것이고,
도 4는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드 및 황콜로이드의 시간에 따른 방사화학적 순도를 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 크기를 주사 전자현미경으로 관찰한 사진이고,
도 6a는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 실온에서 24 시간 동안 방치한 후 방사화학적 순도 변화를 나타낸 것이고,
도 6b는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 인간혈청에서 70 시간 동안 방치한 후 방사화학적 순도 변화를 나타낸 것이고,
도 6c는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 인간활액에서 70 시간 동안 방치한 후 방사화학적 순도 변화를 나타낸 것이고,
도 7은 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 마우스의 꼬리 정맥에 투여한지 1 시간 후 방사성 레늄 주석 콜로이드의 조직분포를 나타낸 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지하여 제조된 신규한 방사성 레늄 주석 화합물을제공한다.
또한 본 발명은 상기 방사성 레늄 주석 화합물의 류마티스 관절염 치료제로15
서의 새로운 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 주석(Ⅱ) 화합물의 방사성 레늄 화합물을 표지하기 위하여 사용되는 새로운 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 방사성 레늄 표지용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지하여 제조되는 새로운 방사성 레늄 주석 화합물을 제공한다.
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물은 콜로이드 상태로 제조되어 생체내에서 뛰어난 류마티스 관절염 치료효과를 나타내고 독성 및 부작용이 유발되지 않아 류마티스 관절염 치료제 및 예방제로서 매우 효과적이다.
방사성 레늄 주석 화합물은 주석(Ⅱ) 화합물 용액에 방사성 레늄 또는 그의 수용액을 첨가하여 표지함으로써 제조된다.
먼저, 주석(Ⅱ) 화합물 및 항산화제을 일정 함량비로 바이알에 주입하고 내부를 질소로 치환한 다음, 방사성 레늄 또는 그의 수용액을 혼합하여 0∼150℃에서 20분∼3시간 동안 표지하여 방사성 레늄 주석 화합물이 포함된 콜로이드(이하, '방방사성 레늄 주석 콜로이드'라 한다)를 제조한다.
주석(Ⅱ) 화합물을 이용하여 방사성 레늄 화합물을 표지하여 제조된 방사성 레늄 주석 콜로이드는 측정결과 입자크기가 1 ㎛이상으로 방사성 핵종과 안정하게 결합하여 장시간 동안 안정한 콜로이드를 형성할 수 있으며, 타장기로의 유출을 최소화 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 방사성 레늄은 W-188/Re-188-발생기에서 생성되는 레늄-188로서, 1- 50 mCi/ml의 과레늄산나트륨 수용액 형태로 이용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 주석(Ⅱ) 화합물은 SnX2이고, 상기 X는 할로겐, 아세테이트, 술페이트, 옥살레이트, 또는 숙시네이트 중에서 선택된 것을 사용하고, 바람직하기로는 염화주석, 아세트산 주석, 옥살산 주석 및 숙신산 주석 중에서 선택하여 사용한다.
한편 본 발명은 상기 방사성 레늄 주석 화합물을 유효성분으로 하는 류마티스 관절염 치료제로서의 용도를 포함한다.
상기 제조된 방사성 레늄 주석 화합물은 의사의 처방에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 환자의 상태에 따라 적당량의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조한 다음 환자에게 투여하게 된다.
본 발명의 동물실험에 따르면 관절염이 유발된 동물 및 정상동물의 관절강내에 상기 방사성 레늄 주석 화합물 투여한 결과 류마티스 관절염에 매우 효과적임을확인할 수 있었다.
본 발명의 실험예에 의하면, 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 방사성 레늄의 표지효율은 5 mg/㎖ 이상의 주석농도와 120 분 이상의 표지시간에서 100%로 나타났고 표지효율은 온도 및 pH 변화에 영향을 받지 않음을 확인하였다(도 1,도 2및도 3참조).
또한 종래 사용되던 황콜로이드와 본 발명의 방사성 레늄 주석콜로이드의 방사성 표지효율 측정결과 (도 4참조), 본 발명의 방사성 레늄 주석콜로이드의 방사화학적 순도가 상온 및 고온에서 매우 높은 수치로 안정함을 알 수 있었다.
또한 pH가 높을수록 입자 크기가 1 ㎛ 이상인 방사성 레늄 주석 콜로이드가 많이 생성되므로 생체내에서 식세포 작용을 유도시켜 류마티스 관절염 치료효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다(도 5및표 1참조).
그리고 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물은 생체외 뿐만 아니라 생체시료에서 방사화학적 순도 및 콜로이드 입자크기가 매우 안정함을 확인하였다(도 6,표 2,표 3,표 4및표 5참조).
관절염이 유발된 동물 및 정상동물의 관절강내에 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 결과, 우수한 류마티스 치료효과를 나타냈으며 무릎 관절에서 높은 방사능이 검출된 반면, 다른 장기 및 혈중에서는 극소량의 방사능이 검출되었다(표 6,표 8,표 9,표 11및표 12참조). 따라서, 방사성 레늄 주석 화합물이 관절강 외부의 다른 장기 및 혈액으로 유출되지 않음을 확인하였다
또한, 정맥내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물이 폐에서 다량검출된 반면, 다른 장기에서는 극소량만 검출되었고 복강내로 투여된 방사성 레늄 주석 화합물은 복강에서 다량 검출된 반면, 다른 장기에서는 극소량이 검출되었으며, 배설되는 방사성 레늄 주석 화합물의 양은 매우 낮은 것으로 나타났다(도 7,표 7및표 10참조). 따라서, 관절강내에 투여된 방사성 레늄 주석 화합물은 콜로이드 입자형태로 모세혈관을 통과하여 다른 장기로 유출되지 않아 체내에서 매우 안전함을 확인하였다.
아울러, 렛트(rat) 및 마우스(mouse)를 이용하여 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 급성독성 실험을 실시한 결과, 관절강내 투여가 가능한 안전한 약물임을 확인하였다(표 13∼표 16참조).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물은 방사성 레늄의 표지효율이 높고 체내에서 우수한 류마티스 관절염 치료효과를 나타내며, 콜로이드의 입자크기가 감소되지 않아 무릎 관절 외의 다른 장기 및 혈액으로 방사성 레늄이 유출되지 않으므로 약효감소와 독성 및 부작용이 유발되지 않는다.
따라서, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염 치료제 및 예방제용 약학적 조성물은 독성 및 부작용이 유발되지 않으며 우수한 류마티스 관절염 치료효과를 나타낸다. 본 발명의 류마티스 관절염 치료제 및 예방제용 약학적 조성물은 류마티스 관절염의 병소에 직접 또는 간접적으로 접근시켜 사용될 수 있다.
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물은 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여는 관절강내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제와 플라스틱(국소 치료용 플라스틱의 체인), 콜라겐 및 뼈 접합제 등의 담체 또는 아스코르브산, 완충액 등의 안정화제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조한다.
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 유효용량은 일반적으로 성인에게 10∼50 mCi 이고, 바람직하기로는 10∼30 mCi이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 기간 간격으로 1회, 바람직하기로는 1년에 1∼3회 반복 투여될 수 있다.
급성 독성 실험결과, 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물은 반수 치사량(LD50) 값이 60.9 mCi/㎏ 이상으로 매우 안정하였다.
또한 본 발명은 주석(Ⅱ) 화합물의 방사성 레늄 화합물을 표지하기 위하여 사용되는 새로운 용도를 제공한다.
주석 (Ⅱ) 화합물은 종래 다른 방사성 물질의 표지용으로는 사용된 것이 보고되었으나 방사성 레늄 화합물을 표지하기 위하여 사용된 예는 보고된 바 없으며, 본 발명에서 처음 시도된 것이다.
주석 (Ⅱ) 화합물은 방사성 레늄과 반응하여 착화합물을 형성하며, 이 방사성 레늄 주석 화합물은 수용액 중에서 콜로이드 입자를 형성하게 된다. 상기 콜로이드 입자는 관절 이외의 장기 또는 혈액으로 방사성 레늄이 유츌되지 아니하며 약효가 감소되거나 독성 및 부작용이 유발되지 아니하므로 류마티스 관절염 치료제로서 매우 효과가 크다.
또한 본 발명은 방사성 레늄 표지용 조성물을 제공한다.
상기 방사성 레늄 표지용 조성물은 주석(Ⅱ) 화합물 및 항산화제를 함유한다.
본 발명에서 사용되는 주석(Ⅱ) 화합물은 SnX2이고, 상기 X는 할로겐, 아세테이트, 술페이트, 옥살레이트, 또는 숙시네이트 중에서 선택된 것을 사용하고, 바람직하기로는 염화주석, 아세트산 주석, 옥살산 주석 및 숙신산 주석 중에서 선택하여 사용한다.
이때 사용되는 주석(Ⅱ) 화합물 용액의 양은 pH 및 반응온도에 따라 변화될 수 있으며, 바람직하기로는 주석(Ⅱ) 화합물의 양은 바이알당 1 내지 100 mg이다.
또한 주석(Ⅱ) 화합물은 콜로이드 내에서 2가로 존재하여 방사성 레늄 화합물의 표지가 가능하나, 시간이 지남에 따라 산화수 2가가 4가로 점차 산화되어 콜로이드의 안정성이 낮아지고 방사성 레늄 화합물의 표지효율이 저하된다. 따라서 상기 주석(Ⅱ) 화합물의 안정성을 높이기 위해 항산화제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 항산화제는 이 분야의 통상적인 지식을 가진자에 의하여 사용가능한 모든 항산화제를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 아스코르빈산 또는 시스테인, 겐티신산(gentisic acid) 중에서 선택하여 사용한다.
본 발명에서 사용되는 항산화제의 함량은 주석(Ⅱ) 화합물의 함량 대비 0.1배 - 10배로 첨가한다.
상기 방사성 레늄 주석 콜로이드는 콜로이드의 입자도를 조정하거나 안정성을 높이기 위하여 이 분야의 통상적인 지식을 가진 자에 의하여 첨가제가 함유될 수 있다.
또한, 방사성 레늄 주석 화합물은 콜로이드 상태로 무균 바이알에 주입되거나 냉동건조한 키트로 밀봉한 다음 질소가스를 주입하여 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조 및 제공될 수 있다. 부가적으로 주석(Ⅱ) 화합물이 안정성을 높이기 위하여 항산화제가 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 방사성 레늄 주석 화합물을 포함하는 주사액제 제조
유효성분 1∼30 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
본 발명의 염화제일주석 5.0 g을 저용존 산소의 0.1 N HCl에 용해시켜 100 ㎖을 제조한 후 이 용액을 0.22 ㎛ 막필터(membrane filter)로 여과시킴으로써 멸균시켰다. 멸균된 여과액 일정량을 바이알에 분주한 후 질소 충진하에서 밀봉하여주사액제를 제조하였다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
본 발명의 염화제일주석 ···········1 - 30 mg
0.1 N HCl·····················정량
사용직전 주사액제를 함유하는 바이알에 방사성 레늄(Re-188) 35 mCi를 첨가한 후 2 시간 동안 열탕하고, 0.2 M 인산염완충액(pH 8.5) 1.5 ㎖ 참가하여 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하여 사용하였다.
<실시예 2> 방사성 레늄 주석 화합물을 포함하는 주사액제의 제조
유효성분 1∼30 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
항산화제로서 아스코르빈산이 0.1 ∼ 10 배 포함된 염화제일주석을 바이알에 주입하고 동결건조 한 다음, 0.1 N HCl 0.2 ml에 용해시켰다.
Re-188 발생기로부터 Re-188 용액을 취하여 상기 바이알에 0.8 ml(20∼40 mCi/0.8 ml) 주입하였다. 2시간 동안 가온하여 콜로이드화하여 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하였다. 상기 제조된 방사성 레늄 주석 콜로이드에 0.2 M 인산완충액 (pH 8.5) 1.5 ml을 가하여 pH를 7.0으로 맞추었다. 여기에 3 ml의 생리식염수 및 1% 리도카인(lidocaine)을 2 ml 가한 후 일정량을 취하여 관절강에 투여하였다.
본 발명의 염화제일주석 ··········5, 7.5, 10 mg
항산화제 ·················0 - 50 mg
0.1 N HCl ················0.2 ml
Re-188 ··················0.8 ml
0.2 인산완충용액·············1.5 ml·
생리식염수·················3 ml
리도카인··················2 ml
<실험예 1>
주석 농도에 따른 방사성 레늄 주석 화합물의 표지효율
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물 제조시 주석 농도에 따른 상기 조성물의 표지효율을 측정하기 위하여, 주석에 방사성 핵종인 레늄-188를 표지하여 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하고 그 생성량을 측정하여 방사화학적 수율을 결정하였다.
먼저, 다양한 양(0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20 및 30 ㎎)의 주석을 질소로 충전된 0.1 N 염산 0.5 ㎖에 녹이고 pH 1로 조절하여 10 ㎖ 바이알(vial)에 넣은 후 질소로 충전하였다. 각 바이알에 방사성 핵종인 레늄-188(188ReO4, 2 mCi/0.5 ㎖)를넣고 혼합하여 제조된 레늄-188 주석 혼합액을 100℃ 항온수조에서 2 시간 동안 반응시킨 후 이동상으로는 생리식염수와 고정상으로는 ITLC-SG(Instant thin layer chromatography-Silica Gel, Gelman 사)를 이용하는 크로마토그래피(chromatograph
-y)를 수행하였다. 상기 크로마토그래피를 통하여 얻은 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양을 TLC(thin layer chromatography) 스케너(Imaging scanner system 2000, Bioscan)를 이용하여 주석 농도별로 측정하였다.
그 결과, 주석의 농도가 0.1 ㎎/㎖부터 5 ㎎/㎖까지 증가함에 따라 방사화학적 수율이 향상되었고 10 ㎎/㎖의 주석 농도에서는 방사화학적 수율이 99.5%로 나타났으며, 20 ㎎/㎖ 및 30 ㎎/㎖의 주석 농도에서는 방사화학적 수율이 각각 100%로 나타났다 (도 1). 상기의 결과로부터, 10 ㎎/㎖의 주석 농도 이하에서는 주석 농도가 증가함에 따라 표지효율이 높아지고 10 ㎎/㎖ 이상의 주석 농도에서는 주석 농도에 관계없이 최대 표지효율을 나타내어 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하는데 이용되는 최적의 주석 농도는 10 ㎎/㎖임을 확인하였다.
<실험예 2> 시간 및 온도에 따른 방사성 레늄 주석 화합물의 표지효율
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 시간 및 온도에 따른 상기 조성물의 표지효율을 측정하기 위하여, 본 발명자들은 주석에 방사성 핵종인 레늄-188를 표지하여 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하고 그 생성량을 측정하여 방사화학적 수율을 결정하였다.
먼저, 10 ㎎의 주석을 질소로 충전된 0.1 N 염산 0.5 ㎖에 녹이고 pH 1로 조절하여 10 ㎖ 바이알(vial)에 넣은 후 질소로 충전하였다. 각 바이알에 방사성 핵종인 레늄-188(188ReO4,2 mCi/0.5 ㎖)를 넣고 혼합하여 얻은 레늄-188 주석 혼합액을 실온과 100℃ 항온수조에서 30 분, 60 분, 90 분 및 120 분 동안 각각 반응시킨 후 이동상으로는 생리식염수와 고정상으로는 ITLC-SG(Gelman 사)를 이용하는 크로마토그래피(chromatography)를 수행하였다. 상기 크로마토그래피를 통하여 얻은 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양을 TLC 스케너(Imaging scanner system 2000, Bioscan)로 측정하였다.
그 결과, 실온에서 30 분 및 120 분 동안 반응시킨 경우에는 방사화학적 수율이 각각 53.3% 및 98.9%로 나타났고(도 2a), 100℃ 항온수조에서 30 분 및 120 분 동안 반응시킨 경우에는 방사화학적 수율이 각각 59% 및 97.3%로 나타났다(도 2b).
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 제조시 방사성 레늄의 표지효율은 온도에 영향을 받지 않지만 반응시간에는 영향을 받으며, 120 분 이상의 표지시간에서 최대 표지효율이 나타남을 확인하였다.
<실험예 3>
pH 변화에 따른 방사성 레늄 주석 화합물의 표지효율
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조시 pH 변화에 따른 표지효율을 측정하기 위하여, 본 발명자들은 주석에 방사성 핵종인 레늄-188를 표지하여 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하고 그 생성량을 측정하여 방사화학적 수율을 결정하였다.
먼저, 10 ㎎의 주석을 질소로 충전된 0.1 N 염산 0.5 ㎖에 녹이고 pH 1, pH 3 및 pH 5로 각각 조절하여 10 ㎖ 바이알(vial)에 넣은 후 질소로 충전하였다. 각 바이알에 방사성 핵종인 레늄-188(188ReO4, 2 mCi/0.5 ㎖)를 넣고 혼합하여 얻은 레늄-188 주석 혼합액을 실온과 100℃ 항온수조에서 2 시간 동안 각각 반응시킨 후 이동상으로는 생리식염수와 고정상으로는 ITLC-SG(Gelman 사)를 이용하는 크로마토그래피(chromatography)를 수행하였다. 상기 크로마토그래피를 통하여 얻은 콜로이드의 양을 TLC 스케너(Imaging scanner system 2000, Bioscan)로 측정한 결과, pH 1(도 3a), pH 2(도 3b) 및 pH 3(도 3c)에서 모두 방사화학적 수율이 100%로 나타났다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드 제조시 방사성 레늄의 표지효율은 pH에 관계없이 최대 표지효율을 나타냄을 확인하였다.
<실험예 4> 방사성 레늄 주석 콜로이드와 황콜로이드의 표지화효율 비교:
본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물과 레늄 황 화합물의 표지효율을 비교 측정하기 위하여, 본 발명자들은 황 또는 주석에 방사성 핵종인 레늄-188를 표지하여 방사성 레늄 주석 콜로이드를 제조하고 그 생성량을 측정하여 방사화학적 수율을 결정하였다.
먼저, 10 ㎎의 주석을 질소로 충전된 0.1 N 염산 0.5 ㎖에 녹이고 pH 1로 조절하여 10 ㎖ 바이알(vial)에 넣은 후 질소로 충전하였다. 각 바이알에 방사성 핵종인 레늄-188(188ReO4,2 mCi/0.5 ㎖)를 넣고 혼합하여 얻은 레늄-188 주석 혼합액을 실온과 100℃ 항온수조에서 2시간 동안 반응시켰다. 여기에 40 mg의 치오황산나트륨 (sodium thiosulfate), 4.8 mg EDTA disodium salt, and 0.8 mg 과레늄산??륨 (potassium perrhenate)을 포함한 바이알에 방사성 핵종인 레늄-188 (~75 MBq/1.5ml)을 넣어 잘 섞었다. 1N HCl로 pH를 1로 맞춘 후 100℃ 항온수조에서 30분간 반응시켰다.
각각 반응시킨 후 이동상으로는 생리식염수와 고정상으로는 ITLC-SG(Gelman 사)를 이용하는 크로마토그래피(chromatography)를 수행하였다. 상기 크로마토그래피를 통하여 얻은 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양을 TLC 스케너(Imaging scanner system 2000, Bioscan)로 측정하였다.
그 결과, 레늄 주석콜로이드가 황콜로이드 보다 우수한 표지효율을 나타내었다. 95%이상의 표지화 효율을 얻기 위해서 레늄 주석콜로이드의 경우 상온에서 2시간 반응시간을 필요로 하며, 황 콜로이드의 경우 100℃ 항온조에서 3시간이상 가온을 하여야 한다 (도 7).
<실험예 5> pH 변화에 따른 방사성 레늄 주석
콜로이드의 입자크기 및 미세구조
pH 변화에 따른 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기를 측정하고 미세구조를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 실시예 3에서 제조된 조성물의 입자크기를 측정하고 그 미세구조를 확인하였다.
먼저, 실시예 3에서 pH 1, pH 2 및 pH 3의 조건하에서 제조된 방사성 레늄 주석 콜로이드를 주사기용 여과장치(세공크기: 0.22, 1, 5㎛)로 여과한 후 도즈 켈리브레이터(Dose calibrater)로 여과장치에 남아있는 방사능을 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드를 주사용 증류수로 3 회 세척하고 수분을 완전히 제거하여 고체 입자상태의 조성물을 얻은 후 상기 콜로이드에 이온 스퍼터링 도포기(SEM coating system; Bio-Rad)로 20 nm 두께의 금-팔라디움(palladium)을 피복하였으며 그 결과를 주사 전자현미경(JEOL 840A, Japan)으로 관찰하였다(도 5).
<표 1> pH 변화에 따른 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기
| 입자크기 | 분포율(%) | ||
| pH 1 | pH 3 | pH 5 | |
| ＞5㎛ | 72.8 | 90.1 | 93.3 |
| 1∼5 ㎛ | 22.2 | 7.1 | 4.0 |
| 0.22∼1 ㎛ | 2.2 | 2.1 | 1.5 |
| ＜0.22 ㎛ | 2.8 | 0.7 | 1.3 |
상기표 1에 나타나 있듯이, pH 1의 조건하에서 5 ㎛ 이상의 입자크기를 가진 방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 72.8%로 나타났고, 1∼5 ㎛의 크기를 가진 방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 22.2%로 나타났다. 또한, pH 3의 조건하에서 제조된 5 ㎛이상의 크기를 가진 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 90.1%로 나타났고, 1∼5 ㎛의 크기를 가진 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 7.1%로 나타났다. 아울러, pH 5의 조건하에서 제조된 5 ㎛이상의 크기를 가진 상기방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 93.3%로 나타났고, 1∼5 ㎛의 크기를 가진 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 비율은 1.5%로 나타났다
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기는 pH가 높아짐에 따라 증가되는 것을 확인하였고 대부분 상기 조성물의 입자크기가 1 ㎛ 이상이며, 특히 pH 5에서 제조된 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기는 대부분 5 ㎛ 이상임을 확인하였다.
<실험예 6> 생체내 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 안정성
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 모세혈관으로부터 유출될 가능성이 있는지를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 정상 인간혈청 및 정상 인간 관절강액에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 안정성 조사하였다.
먼저, 레늄-주석 콜로이드(160 μCi/100㎕, 방사화학적 순도: 약 98%) 50 ㎕를 정상 인간혈장 및 정상 인간 관절강액 950 ㎕에 첨가한 후 실온 및 37℃에 방치하였다. 상기 레늄-주석 콜로이드를 함유한 혈장과 관절강액을 각 시간별(0, 2, 4, 6, 8, 24 및 48 시간)로 취하여 주사기 여과 필터(syringe filter, 0.45, 1.2, 5 ㎛)로 여과한 후 여액의 방사활성을 측정하여 그 결과를 하기 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5에 나타내었다.
<표 2> 실온의 정상 인간혈청에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 변화
| 시간 | ＜0.45㎛ | 0.45∼1.2㎛ | 1.2∼5㎛ | ＞5㎛ |
| 개시시 | 1.68% | 7.15% | 4.74% | 86.4% |
| 2시간 | 1.38% | 8.55% | 5.32% | 84.7% |
| 4시간 | 1.91% | 9.16% | 1.11% | 87.8% |
| 6시간 | 1.36% | 10.1% | 1.00% | 87.6% |
| 8시간 | 1.29% | 10.9% | 0.61% | 87.2% |
| 24시간 | 2.52% | 8.12% | 0.99% | 88.4% |
<표 3> 37℃의 정상 인간혈청에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 변화
| 시간 | ＜0.45㎛ | 0.45∼1.2㎛ | 1.2∼5㎛ | ＞5㎛ |
| 개시시 | 1.68% | 7.15% | 4.74% | 86.4% |
| 2시간 | 1.58% | 8.15% | 0.73% | 89.5% |
| 4시간 | 2.42% | 5.45% | 2.63% | 89.5% |
| 6시간 | 1.58% | 7.22% | 2.04% | 89.2% |
| 8시간 | 2.03% | 8.15% | 0.95% | 88.9% |
| 24시간 | 2.04% | 7.52% | 0.44% | 90.0% |
| 48 시간 | 3.23% | 8.52% | 2.06% | 86.2% |
<표 4> 실온의 정상 인간 관절강액에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 변화
| 시간 | ＜0.45㎛ | 0.45∼1.2㎛ | 1.2∼5㎛ | ＞5㎛ |
| 개시시 | 1.63% | 5.23% | 1.54% | 91.65% |
| 2시간 | 2.36% | 4.10% | 4.24% | 89.3% |
| 4시간 | 2.03% | 4.55% | 0.77% | 91.6% |
| 6시간 | 1.81% | 4.65% | 0.39% | 93.2% |
| 8시간 | 2.13% | 4.33% | 2.31% | 91.2% |
| 24시간 | 4.31% | 3.97% | 3.20% | 88.5% |
<표 5> 37℃의 정상 인간 관절강액에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기 변화
| 시간 | ＜0.45㎛ | 0.45∼1.2㎛ | 1.2∼5㎛ | ＞5㎛ |
| 개시시 | 1.63% | 5.23% | 1.54% | 91.6% |
| 2시간 | 1.91% | 4.26% | 7.70% | 86.1% |
| 4시간 | 1.93% | 4.20% | 1.54% | 92.3% |
| 6시간 | 2.11% | 3.97% | 0.39% | 93.5% |
| 8시간 | 1.55% | 4.20% | 8.86% | 85.4% |
| 24시간 | 2.68% | 5.42% | 4.24% | 87.7% |
| 48 시간 | 2.53% | 3.58% | 7.30% | 86.6% |
상기표 2,표 3,표 4및표 5에 나타나 있듯이, 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기는 실온 및 37℃의 관절활액과 인간혈장에서 시간이 증가함에 따라 감소 또는 증가되지 않았다.
따라서, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 입자크기가 생체내에서 매우 안정하여 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드가 모세혈관으로부터 다른 장기로 유출될 가능성이 없음을 확인하였다.
<실험예 7> 생체외 및 생체시료에서 방사성 레늄 주석 콜로이드의 안정성
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 안정성을 조사하기 위하여, 본 발명자들은 생체외 및 생체시료에서 상기 조성물의 방사화학적 순도 변화를 측정하여 주석으로부터 분리되는 방사성 레늄의 양을 측정하였다.
먼저, 레늄-188로 표지된 방사성 레늄 주석 콜로이드를 실온에서 1∼24 시간 동안 방치한 후 시간별(1, 3, 6, 12 및 24 시간)로 상기 조성물의 방사화학적 순도를 측정하였다. 또한, 레늄-188로 표지된 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드를 정상 인간혈청 및 인간활액 2 ㎖에 첨가하여 37℃, 5% CO2배양기에 1∼72 시간 동안 방치한 후 시간별(1, 3, 6, 12, 24, 48 및 72 시간)로 각 조성물의 방사화학적 순도를 측정하였다.
그 결과, 24 시간 동안 생체외에서 방치할 경우(도 6a)와 70 시간 동안 생체시료인 인간혈청(도 6b) 및 인간활액(도 6c)에서 방치한 경우에 모든 조성물의 방사화학적 순도 변화가 나타나지 않았다.
따라서, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 생체외 및 생체시료에서 매우 안정함을 확인하였다.
<실험예 8> 방사성 레늄 주석 콜로이드의 류마티스 관절염 치료효과
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 류마티스 관절염 치료효과를 조사하기 위하여, 본 발명자들은 항원 유발성 류마티스 관절염 토끼에 상기 조성물을 투여하여 무릎관절을 관찰하였다.
먼저, 오발부민(Ovalbumin)과 보강제(Freund's complete adjuvant)용액을 1:1의 비로 현탁시켜 얻은 항원 1 ㎖을 미리 감작시킨 토끼(Consdend, 1971)의 관절강내에 주사하여 관절염을 유발하고 관절염을 유발한지 2 주 후에 마리당 방사성 레늄 주석 콜로이드 55.5 MBq를 관절강내에 단회 투여하였다. 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한지 3 주 및 6 주 경과된 토끼를 실험군으로 이용하였고 관절염을 유발시키지 않은 토끼를 정상군으로 사용하였으며, 관절염을 유발시킨 후 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여하지 않은 토끼를 대조군으로 이용하였다. 상기 실험군, 정상군 및 대조군 토끼의 무릎 관절 직경을 측정한 후 무릎 관절을 적출하여육안적 검사 및 조직학적 검사를 수행하여 류마티스 관절염 치료효과를 확인하였으며, 그 결과를 하기표 6에 나타내었다.
<표 6> 방사성 레늄 주석 콜로이드의 류마티스 관절염 치료효과
| 군 | 동물수 | 육안검사(점수:0-4)(활막) | 조직검사(점수:0-4)(활막) | 무릎관절 직경(㎜)(투여전 대비 변화율, %) | ||
| 약물투여전(㎜) | 약물투여 후 3주 | 약물투여 후 6주 | ||||
| 전상군 | 4 | 18.8±0.2 | ||||
| 대조군 | 6 | 0.8±0.3 | 1.9±0.2 | 24.5±0.7 | 23.6±1.1(96.7) | 23.6±1.2(96.7) |
| 실험군 | 6 | 0.5±0.2 | 1.2±0.2 | 25.0±0.7 | 22.4±1.1(89.6) | 22.5±1.0(90.6) |
| 육안검사 : 0(정상)∼4(심각한 관절염 증상)조직검사 : 0(정상)∼5(심각한 관절염 증상) |
상기표 6에 나타나 있듯이, 관절염을 유발시킨 후 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여하지 않은 대조군 토끼의 활막에서는 중등도 이상의 과형성 (hyperplasia) 소견이 관찰되었고 혈관주위에는 주로 호중구(polymorphonuclear) 및 림프구(mononuclear cell) 등의 염증세포가 침윤되어 있었으며, 괴사산물(cell debris) 및 색소침착(pigmentation)이 관찰되었다. 반면, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 실험군 토끼의 관절염 병변정도는 완화되어 있었고 염증세포의 침윤정도가 상기 대조군에 비하여 현저히 낮음을 확인하였다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 생체내에서 우수한 관절염 치료효과를 나타내어 관절염 치료제 및 예방제로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
<실험예 9> 정맥내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 생체내 분포
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 모세혈관 외부로 유출되는지 확인하기 위하여, 본 발명자들은 상기 조성물을 마우스의 꼬리 정맥에 투여한 후 생체내 분포를 조사하였다.
먼저, 방사성 레늄 주석 콜로이드 74 kBq/ 0.1 ㎖를 4 마리 ICR계 수컷 마우스(22±3 g)의 꼬리정맥에 주사한지 1 시간 후에 혈액, 근육, 지방, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 장, 신장, 뇌 및 뼈조직을 분리하여 감마 카운터(Packard)로 방사능(135∼188 keV)을 측정하고, 각 장기에 분포한 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양을 단위 무게당 섭취율(percent injected dose/gram, % ID/g)로 나타내었다.
그 결과, 방사성 레늄 주석 콜로이드는 폐에 가장 많이 분포하는 것으로 나타난 반면, 폐를 제외한 다른 장기에서는 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드가 극소량으로 분포하고 있는 것으로 나타났다. 상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 정맥내로 투여될 경우에 그 입자크기가 커서 모세혈관 외부로 유출되지 않음을 확인하였다(도 7).
<실험예 10> 복강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 복강외 장기내 분포
복강내에 투여된 방사성 레늄 주석 콜로이드가 복강외 장기로 유출되는지 확인하기 위하여, 본 발명자들은 방사성 레늄 주석 콜로이드를 마우스의 복강내에 투여한 후 방사성 레늄 주석 콜로이드의 장기내 분포를 조사하였다.
먼저, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 5 주령의 수컷 마우스 복강에 주사한지 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후에 복강외 장기인 혈액, 근육, 뼈, 심장, 폐, 뇌 및 꼬리를 분리하여 감마 카운터(Packard)로 방사능(135∼188 keV)을 측정하고, 각 장기에 분포한 방사성 레늄 주석 콜로이드 양을 단위 무게당 섭취율(percent injected dose/ gram, % ID/g)로 환산하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
<표 7> 복강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 장기내 분포
| 장기 | 단위: 주사량 중 차지하는 비율(%)/장기 1g (평균±표준편차) | |||
| 1시간 | 3시간 | 6시간 | 24시간 | |
| 혈액 | 0.382±0.054 | 0.316±0.067 | 0.206±0.121 | 0.103±0.021 |
| 근육 | 0.100±0.046 | 0.115±0.026 | 0.057±0.017 | 0.067±0.025 |
| 뼈 | 0.220±0.039 | 0.247±0.121 | 0.177±0.051 | 0.173±0.025 |
| 심장 | 0.144±0.027 | 0.143±0.044 | 0.114±0.035 | 0.097±0.010 |
| 폐 | 0.502±0.178 | 0.269±0.084 | 0.190±0.075 | 0.231±0.114 |
| 뇌 | 0.022±0.008 | 0.031±0.006 | 0.016±0.003 | 0.026±0.004 |
| 꼬리 | 0.101±0.032 | 0.061±0.033 | 0.070±0.026 | 0.047±0.005 |
| 복강 | 96.771±0.086 | 96.990±0.105 | 97.226±0.067 | 97.219±0.0098 |
상기표 7에 나타나 있듯이, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 마우스에 투여한지 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후에 복강외 장기에서 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여량의 1% 내외로 검출되었고 일부 방사성 레늄 주석 콜로이드가 혈액을 따라 분포하는 것으로 나타났다.
상기의 결과로부터, 복강내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 체내에서 매우 안정하여 복강외 다른 장기로 유출되지 않음을 확인하였다.
<실험예 11> 복강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 배설
복강내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 체외 배설량을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
먼저, 방사성 레늄 주석 콜로이드 3.7 MBq/ 0.1 ㎖을 ICR계 수컷 마우스(28±2 g)의 복강내에 투여하고 24 시간, 48 시간 및 70 시간 후에 마우스의 뇨와 대변을 취하여 감마 카운터(Packard)로 방사능(135∼188 keV)을 측정하여 투여된 방사성 레늄 주석 콜로이드 양에 대한 백분율(%)로 계산하였다. 그 결과를 하기표 8에 나타내었다.
<표 8> 복강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 배설량
| 단위 : 주살량의 %(% ID) | ||
| 시간 | 뇨 | 대변 |
| 24시간 | 1.66±0.31 | 0.48±0.76 |
| 48시간 | 0.42±0.10 | 0.08±0.01 |
| 70시간 | 0.43±0.09 | 0.08±0.02 |
상기표 8에 나타나 있듯이, 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여된지 24 시간이 경과된 후에 소변으로는 1.35∼1.97%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었고 대변으로는 0.18∼1.52%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었다. 또한, 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여된지 48 시간이 경과된 후에 소변으로는 0.32∼0.52%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었고 대변으로는 0.07∼0.09%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었다. 아울러, 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여된지 70 시간이 경과된 후에 소변으로는 0.34∼0.51%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었고 대변으로는 0.06∼1.00%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배출되었다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 체내에서 매우 안정하여 배설이 안되고 주사한 부위에 오랫동안 존재함을 확인하였다.
<실험예 12> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 생체내 분포
관절강내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 관절강 외부로 유출되는지 확인하기 위하여, 본 발명자들은 방사성 레늄 주석 콜로이드를 수컷 정상토끼의 관절강내 투여한 후 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 생체내 분포를 조사하였다.
먼저, 방사성 레늄 주석 콜로이드 55.5 MBq/0.15 ㎖을 수컷 정상 토끼의 무릎 관절낭에 주사한지 24 시간 후 혈액, 근육, 뼈, 심장, 폐, 비장, 위, 지방, 장, 간 및 신장을 분리하고 감마 카운터(Packard)로 방사능(135∼188 keV)을 측정하였다.
각 조직내 및 장기내에 분포한 방사성 레늄 주석 콜로이드를 단위 무게당 섭취율(percent injected dose/ gram, % ID/g)로 환산하여 그 결과를 하기 표 9 및 표 10에 나타내었다.
<표 9> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 조직내 분포
| 시간 | 조직내 농도(단위: 단위무게당 섭취율,% ID/조직 1g) | |||||
| 24 시간 | 혈액 | 근육 | 뼈 | 심장 | 폐 | 관절강 |
| 0.0008 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0004 | 0.0006 | 98.7 | |
| 비장 | 위 | 지방 | 장 | 간 | 신장 | |
| 0.0004 | 0.0004 | 0.0002 | 0.0003 | 0.0017 | 0.0103 |
<표 10> 토끼 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 장기내 분포
| 시간 | 장기내 농도(% ID/장기) | ||||
| 24 시간 | 혈액 | 근육 | 심장 | 폐 | 비장 |
| 0.171 | 0.206 | 0.003 | 0.0004 | 0.000 | |
| 위 | 장 | 간 | 신장 | 관절강 | |
| 0.044 | 0.126 | 0.179 | 0.194 | 98.7 |
상기표 9및표 10에 나타나 있듯이, 무릎 관절외의 장기에서는 방사성 레늄 주석 콜로이드가 극소량 검출되었다. 상기의 결과로부터, 관절강내로 투여된 방사성 레늄 주석 콜로이드는 무릎 관절로부터 다른 장기로 유출되지 않음을 확인하였다.
<실험예 13> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 혈중농도
관절강내에 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 약동력학을 알기 위하여, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 흰쥐의 관절강내에 투여한 후 방사성 레늄 주석 콜로이드의 혈중 농도를 측정하였다.
먼저, 방사성 레늄 주석 콜로이드 0.9 mCi를 8주령의 SD(Spraugue -Dawley)계 수컷 흰쥐의 관절강내로 투여한 후 대퇴동맥으로부터 경시적으로 혈액을 채혈하여 감마 카운터(Packard)로 혈중 방사능(135∼188 keV)을 측정함으로써 방사성 레늄 주석 콜로이드 양을 측정하여 그 결과를 하기표 11에 나타내었다.
<표 11> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 혈중농도
| 혈액 | 시간 | 방사성 레늄 주석 콜로이드의 농도(% ID/장기) |
| 0.5 시간 | 0.1364±0.0367 | |
| 1 시간 | 0.1052±0.0187 | |
| 2 시간 | 0.0465±0.0182 | |
| 4 시간 | 0.0921±0.0116 | |
| 6 시간 | 0.0671±0.0173 | |
| 24 시간 | 0.1141±0.0346 | |
| 소계 | 0.5614 |
<표 12> 4 랫트 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 장기내 분포
| 시간 | 장기내 방사성 레늄 주석 콜로이드의 농도(단위: 단위장기당 섭취율 % ID/장기) | ||||
| 24 시간 | 혈액 | 근육 | 심장 | 폐 | 비장 |
| 0.0015 | 0.0082 | 0.0001 | 0.0042 | 0.0030 | |
| 위 | 장 | 간 | 신장 | 관절강내 | |
| 0.0023 | 0.0083 | 0.427 | 0.0028 | 99.98 |
상기표 11에 나타나 있듯이, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여된지 24 시간 후에 무릎 관절에서 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 평균농도가 98.7%로 나타났고, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 후부터 24 시간이 경과될 때까지 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드의 혈중농도는 극소양으로 나타나 관절강내로 투여된 방사성 레늄 주석 콜로이드가 혈액으로 유출이 안 되는 것을 확인하였다.
<실험예 14> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 배설
관절강내로 투여된 방사성 레늄 주석 콜로이드의 배설량을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
먼저, 0.9 mCi를 8주령의 SD(Spraugue -Dawley)계 수컷 흰쥐의 관절강내로 투여하고 0∼24 시간 후에 뇨 및 변을 채취하여 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양을 측정하여 그 결과를 하기표 13에 나타내었다.
<표 13> 관절강내 투여시 방사성 레늄 주석 콜로이드의 배설량
| 단위: 주사량의 % ID | |
| 시간 | 뇨 |
| 0∼24 시간 | 0.2301±0.00614 |
상기표 13에 나타나 있듯이, 뇨 및 대변으로 배설되는 방사성 레늄 주석 콜로이드의 양은 투여한지 24 시간 후까지 소변으로는 0.22∼0.23%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배설되었고 대변으로는 0.0002∼0.003%의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 배설되었다.
상기의 결과로부터, 관절강내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 생체내에서 안정하여 배설이 안되고 주사한 부위에 오랫동안 존재함을 확인하였다.
<실험예 15> 렛트에 대한 관절강내 투여 급성독성시험
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 렛트의 관절강내에 투여한 경우에급성독성이 유발되는지 확인하기 위하여, 본 발명자들은 하기와 같이 렛트를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
먼저, 군당 4 마리씩 분리된 8 주령의 특정병원부재(SPF) SD계 렛트에 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 0.15 mCi, 0.45 mCi, 1.5 mCi 및 4.5 mCi의 용량으로 단회 관절강내 투여하였다. 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 후 14 일 동안 렛트의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안적으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
독성시험 결과, 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 모든 실험군의 렛트에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 렛트는 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사 및 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 단지 4.5 mCi의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 실험군에서 투여 부위에 피부염이 나타났고 관절활막에서 경도의 염증이 관찰되었지만 흡수에 의한 전신적인 독성증상은 관찰되지 않았다.
상기의 결과로부터, 관절강내로 투여된 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 생체내에서 독성 및 부작용을 나타나지 않음을 확인하였다.
<실험예 16> 마우스에 대한 정맥내 투여 급성독성시험
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 마우스의 정맥내로 투여할 경우에 급성독성이 유발되는지 확인하기 위하여, 본 발명자들은 하기와 같이 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
먼저, 군당 5 마리씩 분리된 5 주령의 특정병원부재(SPF) ICR계 마우스에 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드를 0.15 mCi, 0.45, mCi 1.5 mCi 및 4.5 mCi의 용량으로 단회 꼬리정맥내에 투여하였다. 상기 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 후 14 일 동안 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 프로빗(probit)법을 이용하여 반수 치사량(LD50)을 산출하였다. 시험종료 후 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였고 부검하여 육안적으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였으며, 그 결과를 하기표 14,표 15및표 16에 나타내었다.
<표 14> 방사성 레늄 주석 콜로이드를 정맥내 투여한 후 마우스의 체중변화
| 군 | 동물수 | 투여후 경과기간(단위: 일) | ||||
| 0 | 3 | 7 | 10 | 13 | ||
| 정상군 | 5 | 27.8±0.5 | 32.2±0.7 | 35.2±1.0 | 36.2±0.9 | 39.4±0.7 |
| 0.15 mCi 투여군 | 5 | 27.0±0.5 | 30.2±0.5* | 33.4±0.8 | 34.2±0.9 | 37.0±1.0 |
| 0.45 mCi 투여군 | 5 | 27.6±0.4 | 27.0±1.4* | 30.0±2.5* | 30.8±2.7* | 32.6±3.2* |
| 1.5 mCi 투여군 | 5 | 27.2±0.7 | 28.0±0.6* | 29.2±1.4* | 28.0±2.1* | 30.8±3.0 |
| 4.5 mCi 투여군 | 5 | 27.0±0.6 | 27.0±0.9* | 23.4±0.7* | 20.2±0.6* | - |
| 시험결과는 평균±표준오차, *:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄 |
<표 15> 마우스에 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 후 마우스의 치사율
| 군 | 용량(mCi/㎏) | 동물수 | 죽은동물수 | 치사율(%) | 반수 치사율(LD50, mCi/㎏) | |
| 투여후 경과기일 | ||||||
| 0 | 1∼14 | |||||
| 정상군 | 5 | 0 | 0 | 0 | 60.9 | |
| 0.15 mCi 투여군 | 5 | 5 | 0 | 0 | 0 | |
| 0.45 mCi 투여군 | 15 | 5 | 0 | 0 | 0 | |
| 1.5 mCi 투여군 | 50 | 5 | 0 | 1 | 20 | |
| 4.5 mCi 투여군 | 150 | 5 | 0 | 5 | 100 |
<표 16> 마우스에 방사성 레늄 주석 콜로이드를 투여한 후 마우스의 혈액학적 변화
| 군 | 정상군 | 방사성 레늄 주석 콜로이드 투여군 | |||
| 살린(saline) | 0.15 mCi | 0.45 mCi | 1.5 mCi | 4.5 mCi | |
| 백혈구수(WBC,10/㎕) | 7.2±1.4 | 6.3±0.8 | 4.3±0.9 | 3.6±0.2* | - |
| 적혈구수(RBC, 106/㎕) | 17.6±0.7 | 18.5±0.4 | 19.1±1.0 | 17.5±0.8 | - |
| 혈액소량(Hb, g/㎗) | 15.9±0.6 | 16.7±0.3 | 17.0±0.6 | 15.6±1.0 | - |
| 헤마토크리트치(Hct, %) | 42.9±1.4 | 44.5±0.9 | 46.0±2.0 | 42.4±1.6 | - |
| 평균 적혈구 용적(MCV, fL) | 24.4±0.3 | 24.0±0.4 | 24.0±0.0 | 24.2±0.2 | - |
| 평균 적혈구 색소량 (MCH, pg) | 7.5±1.8 | 9.0±0.2 | 8.9±0.2 | 8.8±0.2 | - |
| 평균 적혈구 색소농도(MCHC, g/㎗) | 37.0±0.4 | 37.5±0.3 | 37.0±0.5 | 36.7±0.8 | - |
| 혈소판(PLT, 103/㎕) | 1569±167 | 1640±138 | 1561±149 | 1495±71 | - |
| 시험결과는 평균±표준오차, *:대조군에 비해 유의한 차이를 나타냄 |
상기표 14,표 15및표 16에 나타나 있듯이, 마우스 정맥내에 방사성 레늄 주석 콜로이드 0.15 mCi를 투여한 실험군에서는 독성증상이 나타나지 않았고, 방사성 레늄 주석 콜로이드 0.45 mCi를 투여한 실험군에서는 백혈구수(WBC) 감소 및 체중감소가 관찰되었다. 또한, 1.5 mCi의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 정맥내로 투여된 실험군에서는 백혈구수 감소, 체중감소 및 폐사가 관찰되었고, 4.5 mCi의 방사성 레늄 주석 콜로이드가 투여된 실험군에서는 시험 마우스가 모두 폐사되어 예상 임상용량의 120 배에 해당하는 60.9 mCi/kg의 반수 치사량(LD50)이 나타났다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 관절강내로 투여가 가능한 류마티스 관절염 치료제 및 예방제용 방사성 의약품임을 확인하였다.
본 발명의 방사성 레늄 주석 콜로이드는 류마티스 관절염 치료제 및 예방제용 약학적 조성물로서 주사제로 제제화될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 주석(Ⅱ) 화합물로 방사성 레늄 화합물을 표지하여 제조된 방사성 레늄 주석 화합물을 제조하였고, 상기 본 발명의 방사성 레늄 주석 화합물이 생체내에서 류마티스 관절염 치료효과가 뛰어나며, 제조된 콜로이드의 입자크기가 매우 안정하여 관절강 이외의 다른 장기 또는 혈액으로 방사성 레늄이 유출되지 않아 약효감소와 독성 및 부작용이 유발되지 않으므로 류마티스 관절염 치료제 및 예방제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (9)
- 방사성 레늄 화합물 또는 그의 수용액을 주석(Ⅱ) 화합물로 표지하여 제조된 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 주석 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 방사성 레늄 화합물의 방사성 레늄은 레늄-186 또는 레늄-188 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 주석 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 주석(Ⅱ) 화합물은 SnX2이고, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 술페이트, 옥살레이트, 또는 숙시네이트 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 주석 화합물.
- 주석(Ⅱ) 화합물에 방사성 레늄 화합물을 첨가하여 0∼150℃에서 20분∼3시간 동안 반응시켜 방사성 레늄 화합물을 표지하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 방사성 레늄 주석 화합물의 제조방법.
- 제 1 항의 방사성 레늄 주석 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 치료제.
- 방사성 레늄 표지용 주석(Ⅱ) 화합물.
- 주석(Ⅱ) 화합물, 항산화제 및 통상의 첨가제로 구성되는 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 표지용 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 주석(Ⅱ) 화합물의 농도는 1∼30 mg/㎖인 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 표지용 주석(Ⅱ) 화합물.
- 제 7 항에 있어서, 항산화제는 아스코르빈산 또는 겐티신산, 시스테인 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 방사성 레늄 주석 화합물.
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