JPH0541994A - 化合物ｔａｎ−１４４６およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗アンジオテンシンＩＩ作用を示す新規化合
物の提供。 【構成】 ペニシリウム レストリクツムの代謝産物で
ある酸性脂溶性物質であるＴＡＮ−１４４６。分子式Ｃ
₁₇Ｈ₂₂Ｏ₅（分子量３０６）のＴＡＮ−１４４６Ａ、分
子式Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｏ₉（分子量５６０）のＴＡＮ−１４４６
Ｂおよび分子式Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｏ₅（分子量３０８）のＴＡＮ
−１４４６Ｃに分画できる。 【効果】 本発明の化合物は低毒性であり、抗アンジオ
テンシンＩＩ作用によりすぐれた高血圧、うっ血性心不
全の予防および治療効果、利尿効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧剤および利尿
剤としての、またうっ血性心不全の治療剤として有用な
抗アンジオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)作用剤である新規化合
物ＴＡＮ−１４４６(以下「ＴＡＮ−１４４６」と略称す
ることもあり、これにはＡ、ＢおよびＣの３成分が包含
されるが、特に断りのない限りＴＡＮ−１４４６Ａ、Ｂ
およびＣの総称として用いる。)に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物は、生理活性ペプチド、
アンジオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)の細胞膜上のレセプター
への結合に拮抗することにより、アンジオテンシンＩＩ
(ＡＩＩ)による刺激によって生ずる多数の生物学的応答
(例えば、血管収縮)を阻害し、そしてそれ故にアンジオ
テンシンＩＩ誘起高血圧を軽減するのに有用であり、そ
してまたうっ血性心不全の治療および利尿剤としても有
用である。

【０００３】アンジオテンシンノーゲンはレニンにより
アンジオテンシンＩに変換され、このものは次にアンジ
オテンシン変換酵素によってアンジオテンシンＩＩ(Ａ
ＩＩ)に変換される。後者の物質は、強力な昇圧剤であ
ってラット、ブタ、イヌおよびヒトのような種々な哺乳
動物における高血圧を生ずる原因物質として存在する。
本発明の化合物は、ＡＩＩによる高血圧を有する哺乳動
物に投与することによって、血圧を減少させるのに有用
である。

【０００４】公表特許公報 平３−５０１０２０号およ
び特開昭６３−２３８６８号公報は、アンジオテンシン
ＩＩレセプター阻害イミダゾールを開示している。ま
た、米国特許第４,８８０,８０４号は、アンジオテンシ
ンＩＩレセプター阻害ベンズイミダゾールを開示してい
る。

【０００５】アンジオテンシンＩＩレセプターについて
は、現在Ｄup７５３[ジャーナルオブ ファーマコロジ
ー アンド イクスペリメンタル セラピュティクス
(Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．)２５５、５８４(１９
９０)]あるいはＣＧＰ４２１１２Ａ[バイオケミカル
アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーシ
ョン(Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．)１６３、
２８４(１９８９)]に強い親和性を有するＳite１(Ｔype
Ｂ)とＰＤ１２３１７７[ジャーナル オブファーマコロ
ジー アンド イクスペリメンタル セラピュティクス
(Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．)２５５、５８４(１９
９０)]あるいはＥＸ−８９[バイオケミカル アンド
バイオフィジカル リサーチ コミュニケーション(Ｂi
ochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．)１６３、２８４(１
９８９)]に親和性を有するＳite２(ＴypeＡ)が知られて
いる。しかしながら、現在知られているアンジオテンシ
ンＩＩによる生理作用、例えば血管収縮作用あるいは副
腎からのアルドステロン放出促進作用などはＳite１(Ｔ
ypeＢ)レセプターを介して作用しているものと考えられ
ており、Ｓite２(ＴypeＡ)レセプターを介した生理作用
についてはまだ十分知られていない。また、両レセプタ
ーはジチオスレイトールに対する感受性の違いが知られ
ており、Ｓite１(ＴypeＢ)はジチオスレイトール処理に
より不活化されることが知られている[ジャーナル オ
ブ カルジオバスキュラー ファーマコロジー(Ｊ．Ｃa
rdiovasc．Ｐharmacol．)１６(Ｓuppl４):Ｓ２５(１９
９０)]。これらの状況から、Ｓite１(ＴypeＢ)レセプタ
ーに作用する物質には、十分な薬理作用を持つ薬剤開発
が期待され、鋭意研究が行なわれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】利尿剤、カルシウム拮
抗剤およびベータ遮断剤に加えて、アンジオテンシン変
換酵素(ＡＣＥ)阻害剤が降圧剤として使用されている。
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤はしばしばレニンの二次的
な増加を引き起し、それがＡＣＥ阻害剤の阻害作用を制
限すること[カルジオバスキュラー ドラグ レビュウ
ー（Ｃardiovascular Ｄrug Ｒeviews）８４(１９８
８)]、またブラジキニン作用を強化すること[ランセッ
ト（Ｌancet）１１１６(１９８７)]から、空咳のような
ヒトにおける副作用を与える。さらにＡＩＩの生成には
ＡＣＥ以外のペプチジルジペプチダーゼが関与すること
が出来るので、ＡＣＥ阻害剤は全てのＡＩＩの形成を阻
止するものではない[ジャーナル オブ カルジオバス
キュラー ファーマコロジー（Ｊ．Cardiovasc．Ｐharm
acol．）８(suppl１０):Ｓ１００(１９８６)]。これに
対して、ＡＩＩアンタゴニストはＡＩＩ源とは関係な
く、それ自体のレセプターにおいて全てのＡＩＩを阻害
するので、ＡＩＩの生物学的応答を特異的に阻害するこ
とが出来る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】発明者は前記した状況に
鑑み、強い抗アンジオテンシンＩＩ作用を示す新規化合
物を新たに微生物代謝産物中に探索した結果、強力な拮
抗作用を示すＴＡＮ−１４４６Ａ、ＢおよびＣを見いだ
し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明は、
(１)ＴＡＮ−１４４６またはその塩、および(２)ペニシ
リウム属に属するＴＡＮ−１４４６Ａ、Ｂおよび／また
はＣ生産菌を培養し、培養物中にＴＡＮ−１４４６Ａ,
Ｂおよび／またはＣを蓄積せしめ、これを採取すること
を特徴とするＴＡＮ−１４４６Ａ、Ｂおよび／または
Ｃ、またはこれらの塩の製造法および(３)ＴＡＮ−１４
４６Ａ、Ｂおよび／またはＣを生産する能力を有する微
生物ペニシリウム レストリクツムＦＬ−８９５０(Ｐe
nicillium restrictum ＦＬ−８９５０)を提供するも
のである。

【０００８】本発明で使用されるＴＡＮ−１４４６Ａ、
Ｂおよび／またはＣを生産する菌としては、ペニシリウ
ム属に属し、ＴＡＮ−１４４６Ａ、Ｂおよび／またはＣ
を産生する能力を有する微生物であれば、いずれのもの
でもよい。その例としては、本発明者らにより大分県の
土壌より分離されたペニシリウム レストリクツムＦＬ
−８９５０株が挙げられる。本菌株の菌学的性質は下記
のとおりである。

【０００９】(a) 形態的特徴 ＦＬ−８９５０株は麦芽エキス寒天培地、ポテトデキス
トローズ寒天培地などで良好に生育し、コロニーは通常
むら毛状で、その気菌糸は白色である。分生子の形成は
概して不良である。菌糸は透明で隔壁を有しており、分
生子柄は主に気生菌糸より直生している。分生子柄は分
枝せず単生し、短く(１０〜３０μm)、その表面は平滑
である。分生子柄先端には２〜６本のフィアライド(Ｐh
ialides)しかなく、また分生子の形成も少なく、５〜２
０個である。箒状体(Ｐenicilli)の形成は非常に悪い。
分生子は球状または楕円型で、２.０〜３.０μmの長さ
を持ち、その表面は概して粗であり、またその分生子鎖
は不規則である。

【００１０】(b) 各培地上での性状 各培地上で２８℃、２週間培養した場合の観察結果を表
１および表２に示す。

【００１１】

【表１】

【表２】

【００１２】(c) 生理学的性状 本菌学の生育条件はポテトデキストローズ寒天培地を用
いて調べた。生育最適温度は２３〜３０.５℃で、最適p
Ｈは３〜６であった。生育温度範囲は８〜３７℃で、p
Ｈ２.５〜７.５のpＨ生育範囲を示した。

【００１３】以上の結果、主に形態的特徴を基にして、
ア・マニュアル・オブ・ザ・ペニシリア(Ａ Ｍanual
of the Ｐenicillia)(１９４９年、ザ・ウィリアムス
・アンド・ウィルキンス カンパニー(Ｔhe Ｗilliams
nd Ｗilkins Ｃompany)刊)およびザ・ジーナス・ペ
ニシリウム・アンド・イッツ・テレオモルフィック・ス
テイツ・ユーペニシリウム・アンド・タラロマイセス
(Ｔhe Ｇenus Ｐenicillium and its teleomorphi
c states Ｅupenicillium and Ｔalaromyces)(１９
７９年、アカデミック・プレス(Ａcademic Ｐress)刊)
を参考にして、本菌株をペニシリウム レストリクツム
(Ｐenicillium restrictum Ｇilmanand Ａbbott)と
同定した。

【００１４】本菌株ペニシリウム レストリクツム（Ｐ
enicillium restrictum） ＦＬ−８９５０は、平成３
年２月４日に財団法人発酵研究所(ＩＦＯ)に受託番号Ｉ
ＦＯ３２３６９として、また平成３年３月１１日に通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所(ＦＲＩ)にブタ
ペスト条約の下、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−３３０１と
してそれぞれ寄託されている。

【００１５】ペニシリウム属に属するＴＡＮ−１４４６
の生産株は、他の糸状菌と同様に、たとえば紫外線、エ
ックス線、放射線などの照射、単胞子分離、種々の変異
処理、その他の手段で変異させることが出来、このよう
な変異株あるいは自然に得られる突然変異株であって
も、前記した分類学的性状とその比較において実質的に
別種とするに足らず、しかも当該化合物を生産する性質
を有するものは、すべて本発明方法に利用し得る。

【００１６】当該化合物生産菌の培養に用いられる培地
は該菌が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固
状でもよいが、大量に処理するときには液体培地を用い
るのがより適当である。培地には、当該化合物生産菌が
同化し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適
宜配合される。炭素源としては、たとえばブドウ糖、乳
糖、ショ糖、麦芽糖、デキストリン、澱粉、グリセリ
ン、マンニトール、ソルビトール、油脂類(例、大豆
油、ラード油、チキン油など)、n−パラフィンその他
が、窒素源としては、たとえば肉エキス、酵母エキス、
乾燥酵母、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、ペプ
トン、綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類(例、
硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、酢酸アンモウニムなど)その他が用いられる。さら
にナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケ
ルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、
プロピオン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。そ
の他、アミノ酸(例、グルタミン酸、アスパラギン酸、
アラニン、リジン、メチオニン、プロリンなど)、ペプ
チド(例、ジペプチド、トリペプチドなど)、ビタミン類
(例、Ｂ₁、Ｂ₂、ニコチン酸、Ｂ₁₂、Ｃなど)、核酸類
(例、プリン、ピリミジン、その誘導体など)等を含有さ
せてもよい。もちろん、培地のpＨを調節する目的で無
機または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等を加え、
あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の適量を添
加して差し支えない。液体培養に際しては、培地のpＨ
は中性付近、特にpＨ３〜６が好ましい。培養温度は約
２３℃〜３０.５℃、培養時間は約７２時間〜１３６時
間が好ましい。培養の経過にともなって生産されるＴＡ
Ｎ−１４４６は牛副腎の膜画分を粗レセプターとし、
¹²⁵Ｉ−ＡＩＩ[４−イオドチロシル アンジオテンシン
ＩＩ(ヒコーマン)、８１.４ＴＢq／mmol、デュポン／エ
ヌ・イー・エム リサーチプロダクト、米国]をラジオ
・リガンドとするラジオ・レセプター測定により定量さ
れる。通常、５日の培養でＴＡＮ−１４４６の生産量は
最高に達する。

【００１７】培養物中ＴＡＮ−１４４６は菌体およびろ
液中に含まれるので、培養液をpＨ２ないし７、好まし
くはpＨ２.５ないし５に調整後、有機溶媒たとえばメタ
ノールあるいはアセトンなどを加え、撹拌、抽出、ろ過
の工程により抽出液を得る。得られた抽出液を減圧濃縮
後、濃縮水溶液に水と混和しない有機溶媒、たとえばジ
クロロメタン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンあ
るいはイソブタノールなどを加え、活性物質を抽出する
方法あるいは濃縮水溶液を吸着性樹脂、たとえばアンバ
ーライトＸＡＤ−ＩＩ(ローム・アンド・ハース社製、
米国)、ダイアイオンＨＰ−２０およびＳＰ−２０７(三
菱化成社製)あるいは活性炭(武田薬品製)などを用いた
クロマトグラフィーに付す方法などが有利に用いられ
る。カラムから目的の活性物質を溶出するには、水また
は含水溶媒、たとえば含水メタノール、含水アセトン、
イソブタノール水などが有利に用いられる。かくして得
られた抽出液あるいは溶出液を減圧下濃縮すると、ＴＡ
Ｎ−１４４６を含有する粗物質が得られる。

【００１８】粗物質をさらに精製し、純粋なＴＡＮ−１
４４６Ａ、Ｂおよび／またはＣを得るには種々のクロマ
トグラフィー法が有利に用いられる。担体としては、た
とえばダイアイオンＨＰ−２０、シリカゲル、セルロー
ス、セファデックスＬＨ−２０(ファルマシア社製、ス
ウェーデン)などが用いられ、これらは通常カラムクロ
マトグラフィー法で行われる。カラムから活性物質を溶
出するには使用する担体によって異なるが適当な有機溶
媒たとえばヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロ
エタン、アセトン、メタノールあるいは水などの単独あ
るいは混合溶媒系が用いられる。

【００１９】また分取用高速液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)によってもＴＡＮ−１４４６Ａ、ＢおよびＣ
を精製することができる。担体としてはオクタデシルシ
ラン(ＯＤＳ)系およびシリカゲル系のものが有利に用い
られる。移動相は担体によって異なるがたとえばＯＤＳ
の場合メタノールあるいはアセトニトリルと塩類含有水
溶液の混合溶液が有利に用いられる。分画された画分は
そのまま濃縮するかあるいは有機溶媒で抽出後、抽出液
を濃縮し、適宜の結晶溶媒などを加えると、ＴＡＮ−１
４４６Ａ、ＢあるいはＣが粉末あるいは結晶として得ら
れる。後記実施例３および４で得られたＴＡＮ−１４４
６Ａ、ＢおよびＣの物理化学的性状は表３ないし表５に
示した通りである。

【００２０】前記した化合物の薬理学的に許容される塩
としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩あるいはアンモニウム塩、モノ−、ジ−、トリ−また
はテトラ−Ｃ_1-3アルキル（メチル、エチル、プロピル
等）アンモニウムなどのアンモニウム塩等があげられ、
これら塩を調製するには自体公知の方法によって行われ
る。またＴＡＮ−１４４６Ａおよびその塩は極性溶媒、
たとえばメタノール、水などに溶解すると、これらとの
付加物を形成する。 表３ＴＡＮ−１４４６Ａ (１)外観: 黄色粉末 (２)比旋光度: [α]_D＋140°(c０.４３、クロロホルム
中、２７℃) (３)分子量測定値: m／z３０６(Ｍ⁺)、(ＥＩ−マス・ス
ペクトルより) (４)元素分析値: (％) (水分０.２モルとして計算) 実測値: Ｃ,６５.９１; Ｈ,７.５１ 計算値: Ｃ,６５.８８; Ｈ,７.２８; Ｏ,２６.８４ (５)分子式: Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₅ (６)ＵＶスペクトル:アセトニトリル中、極大値:２１５
nm(ε１２,６００),２２７(１２,４００), ３２３(１
０,６００), ４００(２,４００) (７)ＩＲスペクトル: ＫＢr錠剤中、主な吸収を示す(波
数、cm^-1):３４１０,２９５０, ２９３０, ２８６０,
１６７０, １６４０, １５８０, １５００,１４７０,
１４２０, １３６０, １２７０, １２００, １１６０,
１１３０,１０８０, １０５０, １０１０，９６０，８
８０，８４０，８１０, ７６０,７３０, ６１０, ５７
０ (８)¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル: ＣＤＣl₃中、５０℃、７
５ＭＨz、δppm:１８２.７８(Ｑ), １７９.０８(Ｑ),
１７４.２７(Ｑ), １６６.６７(ＣＨ),１４１.５３
(Ｑ), １１４.８２(ＣＨ), １１０.９４(Ｑ), １０１.
３０(Ｑ),８１.７０(ＣＨ), ３３.８９(ＣＨ₂), ３２.
４２(ＣＨ₂), ３１.７４(ＣＨ₂),２９.２５(ＣＨ₂), ２
９.０７(ＣＨ₂), ２４.８６(ＣＨ₂), ２２.６１(Ｃ
Ｈ₂),１３.９７(ＣＨ₃) [ただし、ＣＨはメチン基、ＣＨ₂はメチレン基、ＣＨ₃
はメチル基およびＱは四級炭素を示す] (９)呈色反応: 陽性: リンモリブデン酸、濃硫酸、バートン反応 陰性: ニンヒドリン (10)ＨＰＬＣ: 担体 : ＯＤＳ,ＹＭＣ−Ｐack Ａ−３１２ 移動相: ５４％アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩衝
液(pＨ３.０) 流速 : ２ml／min 検出法: ＵＶ吸収、２１４nm 溶出時間 : ３.５分 (11)ＴＬＣ: 担体 : シリカゲル６０Ｆ₂₅₄(メルク社製) 展開溶媒 : 酢酸エチル−メタノール(９:１) Ｒf値 : ０.３８ (12)性質:酸性脂溶性物質 (13)構造式：下記式で示される。

【００２１】

【化１】

【００２２】表４ＴＡＮ−１４４６Ｂ (１)外観: 無色結晶 (２)融点: １２０−１２２℃ (３)比旋光度: [α]_D−119°(c０.３６、メタノール
中、２６℃) (４)分子量測定値: m／z５６０(Ｍ⁺)、(ＥＩ−マス・ス
ペクトルより) (５)元素分析値: (％) 実測値: Ｃ,６６.４９; Ｈ,８.０３ 計算値: Ｃ,６６.４１; Ｈ,７.９１; Ｏ,２５.６８ (６)分子式: Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｏ₉ (７)ＵＶスペクトル: メタノール中、極大値: ２１４nm
(ε２５,５００),２２３(２２,８００,肩), ２５５(１
０,２００), ３１５(３,９００) (８)ＩＲスペクトル: ＫＢr錠剤中、主な吸収を示す(波
数、cm^-1):３４４０,３２００，２９５０, ２９３０,
２８５０, １７１０，１６９０, １６３０,１５８０,
１４５０, １４４０, １４１０, １３８０，１３４０,
１２５０,１２３０，１２２０，１２００, １１７０，
１１５０, １１３０, １１１０,１１００，１０６０,
１０１０, ８８０，８４０，８１０, ７８０, ７２０,
５６０ (９)¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル: ＤＭＳＯ−d₆中、７５Ｍ
Ｈz、δppm:２０７.３６(Ｑ), １７２.６６(Ｑ), １７
０.５１(Ｑ), １５８.９５(Ｑ),１５０.４３(Ｑ), １３
８.５５(Ｑ), １１２.２４(Ｑ), １０８.３０(Ｑ),１０
７.２９(ＣＨ), １０２.９８(Ｑ), ７４.３０(ＣＨ),
７２.１３(ＣＨ₂),６７.５０(ＣＨ), ５９.１１(Ｑ),
５２.１９(ＣＨ₃), ４７.２２(ＣＨ),４０.８２(Ｃ
Ｈ₂), ３８.５４(ＣＨ), ３５.７４(ＣＨ₂), ３３.６９
(ＣＨ₂),３３.６０(ＣＨ₂), ３１.２０(ＣＨ₂), ２８.
９８(ＣＨ₂), ２８.６５(ＣＨ₂),２７.１９(ＣＨ₂), ２
４.７９(ＣＨ₂), ２２.０３(ＣＨ₂), １８.０２(Ｃ
Ｈ₃),１３.８７(ＣＨ₃), １１.１４(ＣＨ₃), ８.４６
(ＣＨ₃) (10)呈色反応: 陽性: リンモリブデン酸、濃硫酸、バートン反応 陰性: ニンヒドリン (11)ＨＰＬＣ: 担体 : ＯＤＳ,ＹＭＣ−Ｐack Ａ−３１２ 移動相 : ７０％アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩衝
液(pＨ６.３) 流速 : ２ml／min 検出法 : ＵＶ吸収、２１４nm 溶出時間 : ５.５分 (12)ＴＬＣ: 担体 : シリカゲル６０Ｆ₂₅₄(メルク社製) １) 展開溶媒: 酢酸エチル−メタノール(９:１) Ｒf値 : ０.９０ ２) 展開溶媒: ヘキサン−酢酸エチル(１:１) Ｒf値 : ０.５１ (13)性質:酸性脂溶性物質

【００２３】表５ＴＡＮ−１４４６Ｃ (１)外観: 薄褐色粉末 (２)比旋光度: [α]_D−７４°(c０.３２、メタノール
中、２６℃) (３)分子量測定値: m／z３０８(Ｍ⁺)、(ＥＩ−マス・ス
ペクトルより) (４)元素分析値: (％) (水分０.５モルとして計算) 実測値: Ｃ,６４.１４; Ｈ,７.６２ 計算値: Ｃ,６４.３３; Ｈ,７.９４; Ｏ,２７.７３ (５)分子式: Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｏ₅ (６)ＵＶスペクトル: メタノール中、極大値: ２１６nm
(ε２５,０００),２５３(１１,３００), ３１４(３,６
００) (７)ＩＲスペクトル: ＫＢr錠剤中、主な吸収を示す(波
数、cm^-1):３４００,２９５０，２９３０, ２８５０，
１６５０, １５９０, １４７０, １４２０,１３８０，
１３５０, １２７０, １２００, １１８０，１１６０,
１１００,１０９０, ８３０, ８００, ７３０, ６２
０，５７０ (８)¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル: ＤＭＳＯ−ｄ₆中、７５
ＭＨz、δppm:１７２.７２(Ｑ), １５８.２５(Ｑ), １
５６.９１(Ｑ), １４１.５２(Ｑ),１１２.７１(Ｑ), １
０６.１５(ＣＨ), ９８.８８(Ｑ), ７３.３３(ＣＨ),６
３.３８(ＣＨ₂), ３５.２９(ＣＨ₂), ３３.９０(Ｃ
Ｈ₂), ３１.２７(ＣＨ₂),２９.０９(ＣＨ₂), ２８.７２
(ＣＨ₂), ２４.９３(ＣＨ₂), ２２.１０(ＣＨ₂),１３.
９０(ＣＨ₃) (９)呈色反応: 陽性: リンモリブデン酸、濃硫酸、バートン反応 陰性: ニンヒドリン (10)ＨＰＬＣ: 担体 : ＯＤＳ,ＹＭＣ−Ｐack Ａ−３１２ 移動相: ５４％アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩衝
液(pＨ３.０) 流速 : ２ml／min 検出法: ＵＶ吸収、２１４nm 溶出時間 : ６.７分 (11)ＴＬＣ: 担体 : シリカゲル６０Ｆ₂₅₄(メルク社製) 展開溶媒 : 酢酸エチル−メタノール(９:１) Ｒf値 : ０.４４ (12)性質:酸性脂溶性物質 (13)構造式：下記式で示される。

【００２４】

【化２】

【００２５】次に、ＴＡＮ−１４４６の生物活性につい
て説明する。アンジオテンシンＩＩ阻害活性測定には以
下の２つの方法を用いた。 (a)ラジオ・レセプター測定 アンジオテンシンＩＩ・ラジオ・レセプター測定は牛副
腎を用いて行った。十分脂肪を取り除いた副腎(４０g)
を６００mlの５０mＭトリス−塩酸緩衝液(pＨ７.４)中
で、ポリトロン・ホモゲナイザーを用いてホモゲナイズ
した。ガーゼで濾過後、１,５００gで１０分遠沈し、そ
の上清(５５０ml)を更に４０,０００gで２０分遠沈し
た。沈澱物をＴＰＥ緩衝液[５０mＭトリス−塩酸緩衝液
(pＨ７.４)、０.１mＭＰＭＳＦ(Ｐhenylmethylsulfonyl
Ｆluoride)、１mＭＥＤＴＡ(Ｅthylene−diaminotetr
aacetic acid)]で２回洗浄し、粗レセプター膜画分と
して−８０℃で保存し、必要に応じてＴＰＥ緩衝液に懸
濁して用いた。

【００２６】結合実験は、ラジオ・リガンドとして、
¹²⁵Ｉ−ＡＩＩ[４−イオドチロシルアンジオテンシンＩ
Ｉ(ヒコーマン)、８１.４ＴＢq／mmol、デュポン／エヌ
・イー・エム リサーチ・プロダクト]を５１４Ｂq(５
０μl)を添加し、粗膜画分(４００μg、１００μl)およ
びサンプル(１０μl)の全容量０.２１mlで行った。非特
異的結合量は、１×１０^-7Ｍの非放射性アンジオテンシ
ンＩＩを添加して測定した。反応は０.２１mlＴＰＥ緩
衝液中で、室温、３０分間行った。反応後、セルハーベ
スタ(２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー社
製、英国)を用いて、グラスフィルター(ＧＦ／Ｂ、ワッ
トマン社製、米国)上に急速濾過して反応を止め、３０
０μlの１０mＭナトリウム、カリウム−リン酸緩衝液(p
Ｈ７.４)で３回洗浄し、フィルター上に残存する放射能
率をガンマ・カウンターで測定した。活性は５０％阻害
するサンプル濃度(μg／ml)をＩＣ₅₀値として示した。

【００２７】(b)モルモット回腸収縮阻害作用測定 １昼夜断食させたモルモット(Ｓtd．Ｈartley、雄、２
５０g、日本エスエルシー製)から、脳震盪後、頚動脈よ
り放血し、回腸を取り出した。約３cmの断片を２０mlの
タイロード緩衝液を含むマグヌス管中に０.５gの張力を
かけて懸垂した。この間、３７℃に保温し、混合ガス
(９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂)を小泡にして通気した。サンプ
ルを加えて５分間安定化させ、６×１０^-9Ｍのアンジオ
テンシンＩＩを添加して回腸を収縮させ、サンプル無添
加の収縮を阻害する程度を百分率で示した。収縮は等張
カトランスデューカー(ＭＥ−４０１３、駿河電子社製)
を用い、記録計(レクチホリ８Ｋ、日本電子三栄社製)上
に記録した。サンプルの活性は最大収縮の５０％阻害を
示す濃度をＥＤ₅₀(μg／ml)値として示した。結果を表
６に示す。

【００２８】

【表６】

【００２９】表６から明らかなように、ＴＡＮ−１４４
６はアンジオテンシンＩＩ受容体に対し強い結合阻害活
性を示した。

【００３０】ＴＡＮ−１４４６の急性毒性を調べるた
め、マウスを用いたＴＡＮ−１４４６ＡおよびＢの腹腔
内および経口投与による試験を行った結果、それぞれ投
与量４００mg／kgで何らの毒性も観察されなかった。以
上の物理化学的性状および生物学的性状より明らかなよ
うに、ＴＡＮ−１４４６は新規化合物であり、毒性もほ
とんど認められず抗アンジオテンシンＩＩ作用を示し、
たとえば、高血圧あるいはうっ血性心不全などの予防お
よび治療薬あるいは利尿剤として有用な物質である。Ｔ
ＡＮ−１４４６の製剤は該化合物またはその塩を薬理学
的に許容される担体と混合することにより得られる。本
剤は自体公知の方法に従い、たとえば、点滴剤、注射
剤、カプセル剤、錠剤、座剤、液剤、懸濁液およびその
他の医薬として適切な剤型で提供できる。

【００３１】非経口剤、例えば注射剤を製造する際に
は、等張化剤(例、グルコース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ
−マンニトール、塩化ナトリウム等)、保存剤(例、ベン
ジルアルコール、クロロブタノール、パラヒドロキシ安
息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸、プロピル
等)、抗凝固剤(例、デキストラン硫酸、ヘパリン等)お
よび緩衝液(例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液
等)等が用いられてもよい。経口剤としては、カプセル
剤、錠剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤等の剤型とし、添
加剤、たとえば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、安定剤等が含まれてもよい。投与法につい
ては、例えば化合物ＴＡＮ−１４４６ナトリウム塩を注
射剤あるいは、点滴剤として皮下、静脈内または筋肉内
に約０.１ないし２０mg／kg／日、好ましくは０.２ない
し１０mg／kg／日投与する。経口剤としては約０.１な
いし５０mg／kg／日、好ましくは０.５ないし２０mg／k
g／日投与されることが望ましい。

【００３２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、これによって本発明が限定されるものでは
ない。なお、培地に於けるパーセント(％)は、特に断り
のない限り、重量／容量パーセントを表示する。 実施例１ ポテト デキストローズ ブロス(ディフコ社製、米国)
２４g、寒天２０gおよび水１リットルから成る斜面培地
上で、２８℃で、７日間培養したペニシリウムレストリ
クツムＦＬ−８９５０株(ＩＦＯ−３２３６９、ＦＥＲ
Ｍ ＢＰ−３３０１)を、２％ブドウ糖、３％麦芽糖、
１.５％生大豆粉(ＳＢＦ)、１.０％コーン・スティープ
・リカー(ＣＳＬ)、０.５％ペプトン、０.３％酵母エキ
スおよび０.３％ＮaＣlを含む４０mlの種培地(pＨ６．
０)に接種し、２００ml容三角フラスコ中で、２８℃、
４８時間回転振とう機上で培養し、種培養を得た。得ら
れた種培養液１mlを、２００ml容三角フラスコ内の主培
地４０ml[１％グルコース、４％デキストリン、０.５％
生大豆粉(ＳＢＦ)、０.５％麦芽エキス、０.５％ポリペ
プトン、０.２％酵母エキス、０.０５％硫酸第一鉄、
０.０５％硫酸マグネシウム、０.０５％硫酸マンガン、
０.１％リン酸二水素カリウムおよび０.５％炭酸カルシ
ウムを含む](pＨ７.０)に移植し、２８℃、２３０回転
／分の回転振とう機上で、１１４時間培養した。

【００３３】実施例２ ポテト デキストローズ ブロス２４g、寒天２０gおよ
び水１リットルから成る斜面培地上で、２８℃で、７日
間培養したペニシリウム レストリクツムＦＬ−８９５
０株を２％ブドウ糖、３％麦芽糖、１.５％生大豆粉(Ｓ
ＢＦ)、１.０％コーン・スティープ・リカー(ＣＳＬ)、
０.５％ペプトン、０.３％酵母エキスおよび０.３％Ｎa
Ｃlを含む４０mlの種培地(pＨ６.０)に接種し、２００m
l容三角フラスコ中で、２８℃、４８時間回転振とう機
上で培養し、前培養を得た。得られた前培養液全容を、
２０００ml容坂口フラスコ内の５００mlの種培地に移植
し、２８℃、４８時間往復振とう機上で培養し、種培養
を得た。このようにして得た種培養液１０００mlを２０
０リットル容ステンレス・スティール・タンク内の１％
グルコース、４％デキストリン、０.５％生大豆粉(ＳＢ
Ｆ)、０.５％麦芽エキス、０.５％ポリペプトン、０.２
％酵母エキス、０.０５％硫酸第一鉄、０.０５％硫酸マ
グネシウム、０.１％リン酸二水素カリウム、０.５％炭
酸カルシウム、０.０５％アクトコール(武田薬品工業社
製)および０.０１％シリコン(新越化学工業)を含む１２
０リットルの主培地(pＨ７．０)に移植し、２４℃、通
気・１２０リットル／分、撹拌・１７０回転／分、内圧
・１kg／cm²の条件で、１１４時間培養した。

【００３４】実施例３ 実施例１で得られた培養液(２.３リットル)にアセトン
(２.３リットル)を加え、３０分間撹拌後、濾過補助剤
として、ハイフロスーパーセル(ジョンズ・マンビル社
製、米国)を用いて濾過した。濾液を濃縮後、濃縮液(１
リットル)をpＨ３に調整し、酢酸エチル(５００ml×２)
で抽出した。抽出液を水(３００ml)で洗浄後、濃縮乾固
し、粗油状物(２.１g)を得た。粗油状物をシリカゲル
(１００ml)のカラムクロマトグラフィーに付した。活性
成分をヘキサン−酢酸エチル(１:４)、酢酸エチル、酢
酸エチル−メタノール(９:１〜１:１)で溶出した。溶出
液を濃縮乾固し、残渣(１.０g)を再度シリカゲル(１０
０ml)のカラムクロマトグラフィーに付した。ＴＡＮ−
１４４６Ａを含む画分として、クロロフォルム−メタノ
ール(９７:３〜９０:１０)溶出画分を集め、濃縮乾固し
て粗物質(４２９mg)を得た。この粗物質(３００mg)をセ
ファデックスＬＨ−２０(５００ml)のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノールで溶出分画した。ＨＰＬＣ
で単一ピークを示す画分を集め、濃縮、乾固した。残渣
に少量のメタノールを加え、析出物を濾過して、粉末
(２６mg)を得た。同様に処理して得られた粉末(７４mg)
を合し、酢酸エチルに溶解後、０.０５Ｎ塩酸、１Ｍ食
塩水で順次洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸ナトリウム
で脱水後、濃縮乾固し、ＴＡＮ−１４４６Ａの粉末(８
１mg)を得た。得られた粉末をメタノールで結晶化し、
ＴＡＮ−１４４６Ａのメタノール付加物(３７mg)を淡黄
色結晶として得た。 融点:７３−７６℃ 比旋光度:[α]_D＋４１°(c ０．４０、メタノール中、
２６℃) ＳＩ−マス・スペクトラム: m／z３０６(Ｍ⁺−３２) 元素分析値: 分子式Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｏ₆として、 計算値: Ｃ,６３.８９; Ｈ,７.７４; Ｏ,２８.３７ 実測値: Ｃ,６３.９１; Ｈ,７.８９(％) ＵＶスペクトル: メタノール中、極大値: ２１７nm(ε
３２,４００),２５５(１２,３００), ３１２(４,３０
０) ＩＲスペクトル: ＫＢr錠剤中、主な吸収を示す(波数、
cm^-1): ３４２０,３３２０，２９５０, ２９２０,２８
５０, １６７０, １６４０, １５９０,１５００, １４
７０, １４２０, １３８０，１３６０, １３５０，１２
７０,１２４０，１２１０, １１６０, １０９０,１０１
０, ９６０，９２０，８４０, ８００，７４０, ５８
０, ５６０¹³ Ｃ ＮＭＲスペクトル:ＣＤ₃ＯＤ中、７５ＭＨz、δpp
m: １７３.０１(Ｑ),１６１.３０(Ｑ), １６０.８２
(Ｑ), １４５.１８(Ｑ), １１４.７９(Ｑ),１０７.４７
(ＣＨ), ９９.５４(Ｑ), ９６.６３(ＣＨ), ６７.３１
(ＣＨ),３６.５９(ＣＨ₂), ３５.２９(ＣＨ₂),３３.０
６(ＣＨ₂),３０.７０ (ＣＨ₂),３０.４７(ＣＨ₂), ２
６.７５(ＣＨ₂), ２３.７５(ＣＨ₂),１４.４７ (ＣＨ₃) 構造式：下記式で示される。

【００３５】

【化３】

【００３６】実施例４ 実施例２で得られた培養液(１００リットル)にメタノー
ル(２００リットル)を加え、３０分間撹拌後、濾過補助
剤として、ラジオライト６００(昭和化学工業社製)を用
いて濾過した。濾液(２７０リットル)を濃縮後、濃縮液
(６０リットル)をpＨ３に調整し、酢酸エチル(２０リッ
トル×２)で抽出した。抽出液を水(１３リットル)で洗
浄後、濃縮乾固した。残渣をヘキサン(３リットル)で洗
浄し、粗油状物(５４g)を得た。同様に処理して得られ
た粗油状物(３４g)を合し、シリカゲル(２リットル)の
カラムクロマトグラフィーに付した。活性成分をヘキサ
ン−酢酸エチル(９:１〜１:９)の混合溶媒で順次溶出
し、分画した。ＴＡＮ−１４４６Ｂを含む画分としてヘ
キサン−酢酸エチル(２:１〜３:２)溶出画分を集め、濃
縮乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
し、ＴＡＮ−１４４６Ｂの結晶(２.８g)を得た。

【００３７】ＴＡＮ−１４４６ＡおよびＣを含む画分と
しては、ヘキサン−酢酸エチル(１:１〜１:９)溶出画分
を集め、濃縮乾固し、粗物質(２０.０g)を得た。この粗
物質全量をセファデックスＬＨ−２０(２.５リットル)
のカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出
分画した。この操作をさらに２回繰り返し、ＴＡＮ−１
４４６Ａを含む粗物質(１.３４g)とＴＡＮ−１４４６Ｃ
を含む粗物質(１.３６g)とを得た。ＴＡＮ−１４４６Ｃ
を含む粗物質をセファデックスＬＨ−２０(２.５リット
ル)のカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで
溶出分画した。ＨＰＬＣで単一ピークを示す画分を集
め、濃縮、乾固して、粉末(１.１g)を得た。得られた粉
末(１００mg)を酢酸エチルに溶解後、０.０５Ｍ塩酸、
１Ｍ食塩水で順次洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、濃縮乾固して、ＴＡＮ−１４４６Ｃの
粉末(９２mg)を得た。

【００３８】ＴＡＮ−１４４６Ａを含む粗物質(１.１g)
はＨＰＬＣ分取[カラム：ＹＭＣ−Ｐack Ｓ−３６３
Ｉ−１５(山村化学研究所製)、移動相：４５％アセトニ
トリル／０．０１Ｍリン酸ナトリウム溶液(pＨ３)]に付
した。ＨＰＬＣ分析でＴＡＮ−１４４６Ａを主成分とす
る画分を集め、濃縮し、該濃縮液をpＨ２に調整し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮乾固し、残渣(２８
５mg)をＨＰＬＣ分取[カラム：ＹＭＣ−Ｐack Ｄ−Ｏ
ＤＳ−５、移動相：４５％ アセトニトリル／０.０１
Ｍリン酸ナトリウム溶液(pＨ３)]に付した。ＨＰＬＣ分
析で単一ピークを示す画分を集め、濃縮し、該濃縮液を
pＨ２.５に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗後、濃縮乾固し、残渣をメタノールで結晶化し、ＴＡ
Ｎ−１４４６Ａのメタノール付加物(８３mg)を得た。こ
の化合物(７５mg)をクロロフォルム(５ml)に溶解後、濃
縮乾固し、ＴＡＮ−１４４６Ａの粉末(６８mg)を得た。

【００３９】実施例５ ＴＡＮ−１４４６Ａのメタノール付加物(４００mg)をメ
タノール(１０ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(９９m
g)を含有する水溶液(２０ml)を加えた。得られた溶液を
濃縮後、凍結乾燥し、ＴＡＮ−１４４６Ａ一水和物のモ
ノナトリウム塩(４００mg)を得た。 比施光度：［α］_D＋２９°（ｃ ０.４２、メタノール
中、２１℃） 元素分析値：分子式Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｏ₆Ｎａ・１／２Ｈ₂Ｏとし
て、 計算値：Ｃ,５７.４６; Ｈ,６.８１; Ｏ,２９.２９ 実測値：Ｃ,５７.４７; Ｈ,７.０７（％） ＵＶスペクトル：メタノール中、極大値；２１４ｎｍ
（ε２９,８００），２４９（９,１００），３０４
（３,２００） ＩＲスペクトル：ＫＢｒ錠剤中、主な吸収を示す(波数、
ｃｍ^-1):３４３０，２９５０，２９３０，２８５０，１
６５０，１５９０，１４００，１２９０，１２６０，１
２１０，１１７０，１１００，１０９０，１０２０，１
０００，８９０，８７０，８４０，６７０，５９０，５
４０¹³ Ｃ ＮＭＲスペクトル:ＣＤ₃ＯＤ中、７５ＭＨｚ、δpp
m:１７７.９８（Ｑ）,１６２.８５(Ｑ)，１６１.０６
(Ｑ)，１４１.０６(Ｑ)，１１２.６７(Ｑ)，１０５.７
６（ＣＨ），１０３.２４（Ｑ），９７.１８（ＣＨ），
７４.６５（ＣＨ），３６.７１（ＣＨ₂），３５.３８
（ＣＨ₂），３３.０５（ＣＨ₂），３０.７０（Ｃ
Ｈ₂），３０.４７（ＣＨ₂），２６.６１（ＣＨ₂），２
３.７４（ＣＨ₂），１４.４６（ＣＨ₃）

【００４０】実施例６ ＴＡＮ−１４４６Ａ一水和物のモノナトリウム塩(２．
５g)およびマンニトール(２．５g)を蒸留水(１００ml)
に溶かし、滅菌濾過後、アンプルに４mlずつ分注する。
これを凍結乾燥器により乾燥後、封をすると使用時溶解
用のアンプルが得られる。使用に際しては該アンプルを
開封し、４mlの生理食塩水に溶解し、静脈内、皮下また
は点滴投与用注射剤とする。

【００４１】実施例７ ＴＡＮ−１４４６Ａメタノール付加物(１００mg)をコー
ンスターチ(５０mg)および乳糖(５０mg)と混和し、常法
に従ってこれをゼラチンカプセルに封入し、経口用カプ
セル剤とする。

【００４２】

【発明の効果】本発明の化合物はアンジオテンシンＩＩ
受容体拮抗作用を有し、高血圧症あるいは欝血性心不全
の予防または治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＴＡＮ−１４４６ＡのＵＶスペクトル

【図２】 ＴＡＮ−１４４６ＡのＩＲスペクトル

【図３】 ＴＡＮ−１４４６Ａの¹³ＣＮＭＲスペクトル

【図４】 ＴＡＮ−１４４６ＢのＵＶスペクトル

【図５】 ＴＡＮ−１４４６ＢのＩＲスペクトル

【図６】 ＴＡＮ−１４４６Ｂの¹³ＣＮＭＲスペクトル

【図７】 ＴＡＮ−１４４６ＣのＵＶスペクトル

【図８】 ＴＡＮ−１４４６ＣのＩＲスペクトル

【図９】 ＴＡＮ−１４４６Ｃの¹³ＣＮＭＲスペクトル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:80）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の物理化学的性状を有する化合物ＴＡ
   Ｎ−１４４６：ＴＡＮ−１４４６Ａ (１)外観:黄色固体 (２)性質:酸性脂溶性物質 (３)分子式(量):Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₅(３０６) (４)紫外部吸収(ＵＶ)スペクトル:アセトニトリル中、
   極大値： ２１５±３nm(ε１２,６００±１,５００), ２２７±３
   (１２,４００±１,５００), ３２３±３(１０,６００±
   １,５００), ４００±３(２,４００±３) (５)赤外部吸収(ＩＲ)スペクトル:ＫＢr中、主な吸収を
   示す(波数、cm^-1): ３４１０, ２９５０，２９３０, ２８６０, １６７０，
   １６４０,１５８０, １５００，１４７０, １４２０，
   １３６０, 1２７０,１２００, １１６０, １１３０, １
   ０８０, １０５０，１０１０，９６０，８８０, ８４
   ０, ８１０，７６０, ７３０, ６１０, ５７０ (６)¹³Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル:ＣＤＣl₃中、５
   ０℃,７５ＭＨz,δppm: １８２.８, １７９.１, １７４.３, １６６.７, １４
   １.５, １１４.８,１１０.９, １０１.３, ８１.７, ３
   ３.９, ３２.４, ３１.７, ２９.３,２９.１, ２４.９,
   ２２.６, １４.０ＴＡＮ−１４４６Ｂ (１)外観:無色固体 (２)性質:酸性脂溶性物質 (３)分子式(量):Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｏ₉(５６０) (４)紫外部吸収(ＵＶ)スペクトル:メタノール中、極大
   値： ２１４±３nm(ε２５,５００±３,０００), ２２３±３
   (２２,８００±２,５００,肩), ２５５±３(１０,２０
   ０±１,５００), ３１５±３(３,９００±５００) (５)赤外部吸収(ＩＲ)スペクトル:ＫＢr中、主な吸収を
   示す(波数、cm^-1): ３４４０, ３２００, ２９５０，２９３０, ２８５０,
   １７１０,１６９０, １６３０, １５８０, １４５０,
   １４４０，１４１０，１３８０, １３４０, １２５０,
   １２３０, １２２０, １２００，１１７０, １１５０，
   １１３０，１１１０，１１００，１０６０,１０１０,
   ８８０, ８４０, ８１０, ７８０, ７２０，５６０ (６)¹³Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル:ＤＭＳＯ−d₆
   中、７５ＭＨz,δppm: ２０７.４, １７２.７, １７０.５, １５９.０, １５
   ０.４, １３８.６,１１２.２, １０８.３, １０７.３,
   １０３.０,７４.３, ７２.１,６７.５, ５９.１, ５２.
   ２, ４７.２, ４０.８, ３８.５, ３５.７,３３.７, ３
   ３.６, ３１.２, ２９.０, ２８.７, ２７.２, ２４.
   ８,２２.０, １８.０, １３.９, １１.１, ８.５ＴＡＮ−１４４６Ｃ (１)外観:薄褐色固体 (２)性質:酸性脂溶性物質 (３)分子式(量):Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｏ₅(３０８) (４)紫外部吸収(ＵＶ)スペクトル:メタノール中、極大
   値: ２１６±３nm(ε２５,０００±３,０００), ２５３±３
   (１１,３００±１,５００), ３１４±３(３,６００±５
   ００) (５)赤外部吸収(ＩＲ)スペクトル:ＫＢr中、主な吸収を
   示す(波数、cm^-1) ３４００, ２９５０，２９３０, ２８５０, １６５０,
   １５９０,１４７０, １４２０, １３８０，１３５０,
   １２７０, １２００,１１８０，１１６０, １１００，
   １０９０, ８３０, ８００, ７３０,６２０，５７０ (６)¹³Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル:ＤＭＳＯ−d₆
   中、７５ＭＨz,δppm: １７２.７, １５８.３, １５６.９, １４１.５, １１
   ２.７, １０６.２,９８.９, ７３.３, ６３.４, ３５.
   ３, ３３.９, ３１.３, ２９.１,２８.７, ２４.９, ２
   ２.１, １３.９ またはこれらの塩ならびに付加物。
2. 【請求項２】 ペニシリウム属に属し、化合物ＴＡＮ−
   １４４６Ａ、Ｂおよび／またはＣを生産する能力を有す
   る微生物を培地に培養し、培養物中に化合物ＴＡＮ−１
   ４４６Ａ、Ｂおよび／またはＣを生成蓄積せしめ、これ
   を採取することを特徴とする化合物ＴＡＮ−１４４６
   Ａ、Ｂおよび／またはＣあるいはその塩の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有してなるア
   ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。