JPH0535149B2 - - Google Patents
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗菌性物質として有用な新規化合物で
ある、グアニジルフンジン類の誘導体及びそれら
の製造方法に関する。 〔従来の技術〕 グアニジルフンジンＡ（662−Ａと同一）は本発
明者らによつて、ストレプトミセス属に属するグ
アニジルフンジンＡ生産菌の培養液より単離され
た化合物であり（特開昭58−170482号）、次の構
造を有する。 グアニジルフンジンＡの類似化合物としては、
メチル−グアニジルフンジンＡ（662−A′と同一、
特開昭58−170482号）、グアニジルフンジンＢ（特
開昭59−130020号〔特開昭61−10595号公報参
照〕）、アザロマイシンF4〔ケミカル フアーマシ
ユーチカル ブリチン（Chem.Pharm.Bull.）30
巻、1669頁（1982年）〕、アザロマイシンF3、F5
〔ケミカル フアーマシユーチカルブリチン 30
巻、4006頁（1982年）〕、スコパフンジン〔ジヤー
ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
テイ（J.Am.Chem.Soc.）104巻、4129頁（1982
年）〕、コピアマイシン〔ザ ジヤーナル オブ
アンチバイオチクス 35巻、1480頁（1980年）〕、
ニフイマイシン〔ヘルベチカ キミカアクタ
（Helv.Chim.Acta）66巻、226頁（1983年）〕、ネ
オコピアマイシンＡ〔ザ ジヤーナル オブ ア
ンチバイオチクス 37巻、103頁（1984年）〕があ
る。スコパフンジンについては最近、上記の文献
に発表された化学構造が誤りでニフイマイシンと
同一の構造を有することが明らかとなつた〔ヘル
ベチカ キミカ アクタ 67巻、696頁（1984
年）〕。これらの化合物は、いずれもその構造中に
グアニジル基、６員環を形成するヘミケタール構
造、大環状ラクトン環及びマロン酸モノエステル
を有するという特徴がある。また抗菌スペクトル
を類似しており、いずれもグラム陽性細菌、真菌
類に対し抗菌活性を示す。 本発明においては上記のような構造上の特徴を
有する化合物をグアニジルフンジン類と称した。 グアニジルフンジン類のうち、アザロマイシン
Ｆが膣トリコモナス症に対する治療薬として臨床
的に使用されているが、抗真菌剤として広く使わ
れているアムホテリシンＢと比較すると、従来の
グアニジルフンジン類の抗真菌活性は弱く、しか
も静菌的な作用であり、抗真菌剤として不十分で
ある。また従来のグアニジルフンジン類は、水、
アルコール類に対する溶解性が低いという欠点を
有する。 最近、グアニジルフンジン類のうち、コピアマ
イシン、アザロマイシンＦ類についてケトコナゾ
ール、クロトリマゾール、ミコナゾールなどのイ
ミダゾール系抗菌剤と併用することにより、抗真
菌活性が増強されることが明らかとなつた（特開
昭59−67221号）。イミダゾール系抗菌剤は強い抗
菌作用を有し、生体内で抗菌効果を発揮するもの
であり、有効な化学療法剤の少ない真菌感染症に
おいて期待を集めているが、その毒性は必ずしも
低くなく、臨床応用についてはなお検討を要す
る。しかし、コピアマイシンとの併用によりその
欠点を改善することが可能となり注目されてい
る。我国においては、イミダゾール系抗菌剤のう
ちクロトリマゾール、ミコナゾールが外用薬とし
て市販されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のようにグアニジルフンジン類は抗真菌剤
として有用性を有しているが、従来知られている
グアニジルフンジン類は抗菌活性及び溶解性の点
において十分とは言えない。 本発明の目的は、上記の問題点を克服した新規
なグアニジルフンジン類の脱マロニル誘導体及び
その製造方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、
下記一般式（）： （式中、X1は
ある、グアニジルフンジン類の誘導体及びそれら
の製造方法に関する。 〔従来の技術〕 グアニジルフンジンＡ（662−Ａと同一）は本発
明者らによつて、ストレプトミセス属に属するグ
アニジルフンジンＡ生産菌の培養液より単離され
た化合物であり（特開昭58−170482号）、次の構
造を有する。 グアニジルフンジンＡの類似化合物としては、
メチル−グアニジルフンジンＡ（662−A′と同一、
特開昭58−170482号）、グアニジルフンジンＢ（特
開昭59−130020号〔特開昭61−10595号公報参
照〕）、アザロマイシンF4〔ケミカル フアーマシ
ユーチカル ブリチン（Chem.Pharm.Bull.）30
巻、1669頁（1982年）〕、アザロマイシンF3、F5
〔ケミカル フアーマシユーチカルブリチン 30
巻、4006頁（1982年）〕、スコパフンジン〔ジヤー
ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイ
テイ（J.Am.Chem.Soc.）104巻、4129頁（1982
年）〕、コピアマイシン〔ザ ジヤーナル オブ
アンチバイオチクス 35巻、1480頁（1980年）〕、
ニフイマイシン〔ヘルベチカ キミカアクタ
（Helv.Chim.Acta）66巻、226頁（1983年）〕、ネ
オコピアマイシンＡ〔ザ ジヤーナル オブ ア
ンチバイオチクス 37巻、103頁（1984年）〕があ
る。スコパフンジンについては最近、上記の文献
に発表された化学構造が誤りでニフイマイシンと
同一の構造を有することが明らかとなつた〔ヘル
ベチカ キミカ アクタ 67巻、696頁（1984
年）〕。これらの化合物は、いずれもその構造中に
グアニジル基、６員環を形成するヘミケタール構
造、大環状ラクトン環及びマロン酸モノエステル
を有するという特徴がある。また抗菌スペクトル
を類似しており、いずれもグラム陽性細菌、真菌
類に対し抗菌活性を示す。 本発明においては上記のような構造上の特徴を
有する化合物をグアニジルフンジン類と称した。 グアニジルフンジン類のうち、アザロマイシン
Ｆが膣トリコモナス症に対する治療薬として臨床
的に使用されているが、抗真菌剤として広く使わ
れているアムホテリシンＢと比較すると、従来の
グアニジルフンジン類の抗真菌活性は弱く、しか
も静菌的な作用であり、抗真菌剤として不十分で
ある。また従来のグアニジルフンジン類は、水、
アルコール類に対する溶解性が低いという欠点を
有する。 最近、グアニジルフンジン類のうち、コピアマ
イシン、アザロマイシンＦ類についてケトコナゾ
ール、クロトリマゾール、ミコナゾールなどのイ
ミダゾール系抗菌剤と併用することにより、抗真
菌活性が増強されることが明らかとなつた（特開
昭59−67221号）。イミダゾール系抗菌剤は強い抗
菌作用を有し、生体内で抗菌効果を発揮するもの
であり、有効な化学療法剤の少ない真菌感染症に
おいて期待を集めているが、その毒性は必ずしも
低くなく、臨床応用についてはなお検討を要す
る。しかし、コピアマイシンとの併用によりその
欠点を改善することが可能となり注目されてい
る。我国においては、イミダゾール系抗菌剤のう
ちクロトリマゾール、ミコナゾールが外用薬とし
て市販されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のようにグアニジルフンジン類は抗真菌剤
として有用性を有しているが、従来知られている
グアニジルフンジン類は抗菌活性及び溶解性の点
において十分とは言えない。 本発明の目的は、上記の問題点を克服した新規
なグアニジルフンジン類の脱マロニル誘導体及び
その製造方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、
下記一般式（）： （式中、X1は
【式】
【式】又
は
【式】であり、
X2は
【式】
【式】又は
【式】であり、
X3は
【式】
【式】又は
【式】であり、
R1はＨ又はCH3であり、
R2及びR3は同一又は異なつて各々Ｈ又は低級
アルキル基であり、 R4、R5、R6は、R4が低級アルキル基であつ
て、かつR5とR6が同一でエーテル結合であるか、
又はR4がＨであつて、かつR5がＨ、R6がOHで
あり、 R7はＨ又は低級アルキル基である） で表わされる化合物又はその酸付加塩である。 次に第１の発明の一般式（）の化合物の製造
に関して第２、第３の発明において概説する。 本発明の第２の発明は、下記一般式（Ia）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R7は式
（）と同義であり、R10は低級アルキル基であ
る） で表わされる化合物又はその酸付加塩の製造方法
の発明であつて、次式に示されるように、グアニ
ジルフンジン類の化合物（）を原料として、こ
れに酸触媒存在下、アルコール類（）を作用さ
せ、アルキル化して化合物（）とし、次いでマ
ロン酸モノエステルを加水分解することを特徴と
する。 （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R7、R10は
前記と同義であり、R8及びR9は互いに異なり、
各々Ｈ又はCOCH2COOHである） そして、本発明の第３の発明は下記一般式
（Ib）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3は式（）
と同義である） で表わされる化合物又はそれらの酸付加塩の製造
方法の発明であつて、次式に示されるようにグア
ニジルフンジン類の化合物（）を原料として、
これに還元剤を作用させ、ヘミケタール基を還元
して化合物（）とし、次いでマロン酸モノエス
テルを加水分解することを特徴とする。 （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R8、R9は
前記と同義である） 本発明者らは、以上のようにグアニジルフンジ
ン類に共通に存在するマロン酸モノエステルを脱
離させることにより、抗菌活性が増強されると共
に、水、アルコール類に対する溶解性が増大する
ことを見出した。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明の第１の発明の要旨とするところは、新
規化合物である一般式（）で表わされる化合物
又はそれらの酸付加塩にある。 一般式（）で表わされる化合物の具体的な代
表例を第１表に、またそれらの塩酸塩の理化学的
性質を第２表に示す。 これらの化合物の塩酸塩はいずれも、原料に比
べ水、アルコール類に対する溶解性が増大してい
る。例えば、化合物１１〜の塩酸塩は水に約15mg／
ml、エタノールに40mg／ml以上の溶解度を有して
いるが、原料であるコピアマイシンは、水にほと
んど溶けず（１mg／ml以下）、エタノールに対し
ては約20mg／mlしか溶けない。 一般式（）の化合物は、酸と塩を形成する
が、塩を形成するための酸としては無機酸、有機
酸のいずれでもよく特に制限はない。 第１表に示した化合物とそれぞれの原料（第４
表参照）の抗菌活性を、液体希釈法により最小生
育阻止濃度（MIC）及び最小殺菌濃度（MCC）
を測定することによつて調べた。 すなわち、ある一定濃度の薬剤を含むブドウ糖
サプロープロスに対して、２×106個の／mlのカ
ンジダ・アルビカンス（Candida albicans）の
細胞又は５×105個／mlのアスペルギルス・フミ
ガタス（Aspergillus fumigatus）IAM2046の胞
子を接種し、30℃で24時間培養し、肉眼的に菌の
発育による倍地の混濁を見ない薬剤濃度をMIC
として表わした。 更に、上記のようにして培養した各薬剤濃度の
培養液0.1mlをとり、それぞれ薬剤を含まない新
鮮なブドウ糖サプロー寒天培地上に塗布し、再び
30℃で培養し、48時間培養後に10個以上のコロニ
ーの発生を見ない薬剤濃度をMCCとして表わし
た。 また、スタフイロコカス アウレウス
（Staphylococcus aureus）209Pに対するMICは
ハートインフユージヨンブロスを用い上記の
MICの場合と同様にして求めた。ただし、培養
温度は37℃で行つた。 試験結果を第３表に示した。 第３表より明らかなように、化合物１〜、３〜、
５〜、７〜、９〜、１１〜、１３〜、１５〜において原
料に比
べて抗菌活性の増強が見られた。特に化合物１〜、
３〜、１１〜、１３〜において顕著であつた。また化
合物５〜、７〜、９〜、１５〜の場合、MCCにおける増
強が顕著であつた。 また化合物２〜、４〜、６〜、８〜、１０〜、１２〜
、１４〜
の場合、MCCにおいて、明らかな抗菌活性の増
強が認められた。
アルキル基であり、 R4、R5、R6は、R4が低級アルキル基であつ
て、かつR5とR6が同一でエーテル結合であるか、
又はR4がＨであつて、かつR5がＨ、R6がOHで
あり、 R7はＨ又は低級アルキル基である） で表わされる化合物又はその酸付加塩である。 次に第１の発明の一般式（）の化合物の製造
に関して第２、第３の発明において概説する。 本発明の第２の発明は、下記一般式（Ia）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R7は式
（）と同義であり、R10は低級アルキル基であ
る） で表わされる化合物又はその酸付加塩の製造方法
の発明であつて、次式に示されるように、グアニ
ジルフンジン類の化合物（）を原料として、こ
れに酸触媒存在下、アルコール類（）を作用さ
せ、アルキル化して化合物（）とし、次いでマ
ロン酸モノエステルを加水分解することを特徴と
する。 （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R7、R10は
前記と同義であり、R8及びR9は互いに異なり、
各々Ｈ又はCOCH2COOHである） そして、本発明の第３の発明は下記一般式
（Ib）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3は式（）
と同義である） で表わされる化合物又はそれらの酸付加塩の製造
方法の発明であつて、次式に示されるようにグア
ニジルフンジン類の化合物（）を原料として、
これに還元剤を作用させ、ヘミケタール基を還元
して化合物（）とし、次いでマロン酸モノエス
テルを加水分解することを特徴とする。 （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R8、R9は
前記と同義である） 本発明者らは、以上のようにグアニジルフンジ
ン類に共通に存在するマロン酸モノエステルを脱
離させることにより、抗菌活性が増強されると共
に、水、アルコール類に対する溶解性が増大する
ことを見出した。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明の第１の発明の要旨とするところは、新
規化合物である一般式（）で表わされる化合物
又はそれらの酸付加塩にある。 一般式（）で表わされる化合物の具体的な代
表例を第１表に、またそれらの塩酸塩の理化学的
性質を第２表に示す。 これらの化合物の塩酸塩はいずれも、原料に比
べ水、アルコール類に対する溶解性が増大してい
る。例えば、化合物１１〜の塩酸塩は水に約15mg／
ml、エタノールに40mg／ml以上の溶解度を有して
いるが、原料であるコピアマイシンは、水にほと
んど溶けず（１mg／ml以下）、エタノールに対し
ては約20mg／mlしか溶けない。 一般式（）の化合物は、酸と塩を形成する
が、塩を形成するための酸としては無機酸、有機
酸のいずれでもよく特に制限はない。 第１表に示した化合物とそれぞれの原料（第４
表参照）の抗菌活性を、液体希釈法により最小生
育阻止濃度（MIC）及び最小殺菌濃度（MCC）
を測定することによつて調べた。 すなわち、ある一定濃度の薬剤を含むブドウ糖
サプロープロスに対して、２×106個の／mlのカ
ンジダ・アルビカンス（Candida albicans）の
細胞又は５×105個／mlのアスペルギルス・フミ
ガタス（Aspergillus fumigatus）IAM2046の胞
子を接種し、30℃で24時間培養し、肉眼的に菌の
発育による倍地の混濁を見ない薬剤濃度をMIC
として表わした。 更に、上記のようにして培養した各薬剤濃度の
培養液0.1mlをとり、それぞれ薬剤を含まない新
鮮なブドウ糖サプロー寒天培地上に塗布し、再び
30℃で培養し、48時間培養後に10個以上のコロニ
ーの発生を見ない薬剤濃度をMCCとして表わし
た。 また、スタフイロコカス アウレウス
（Staphylococcus aureus）209Pに対するMICは
ハートインフユージヨンブロスを用い上記の
MICの場合と同様にして求めた。ただし、培養
温度は37℃で行つた。 試験結果を第３表に示した。 第３表より明らかなように、化合物１〜、３〜、
５〜、７〜、９〜、１１〜、１３〜、１５〜において原
料に比
べて抗菌活性の増強が見られた。特に化合物１〜、
３〜、１１〜、１３〜において顕著であつた。また化
合物５〜、７〜、９〜、１５〜の場合、MCCにおける増
強が顕著であつた。 また化合物２〜、４〜、６〜、８〜、１０〜、１２〜
、１４〜
の場合、MCCにおいて、明らかな抗菌活性の増
強が認められた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
測できなかつたものがある。
【表】
【表】
本発明の第２の発明におけるアルキル化反応に
おいて、使用される酸触媒は特に限定はなく、塩
酸、硫酸などが使用される。反応温度は特に限定
はないが、室温又は室温より低い温度の方が好ま
しい。反応時間は反応温度、使用される試薬の
量、種類によつて異なるが、数分間から数時間で
ある。この反応において、ヘミケタール基のみな
らず、アリルアルコール型の水酸基もアルキル化
されることがある。 続いて、マロン酸モノエステルのの加水分解は
常法により行われるが特にアルカリによる加水分
解が好ましく、例えば室温でPH10〜12に数分間か
ら数時間維持するこにより達成される。 本発明の第３の発明において、ヘミケタール基
の還元は常法により行われるが水素化ホウ素ナト
リウムが好ましい。使用される溶剤としては、本
反応に関与しなければ特に限定はないが水、低級
アルコールが好適に使用される。 続いて、マロン酸モノエステルの加水分解は常
法により行われるが前述のように、特にアルカリ
による加水分解が好ましい。 本発明において、原料として用いる化合物は、
一般式（）で表わされるゲアニジルフンジン類
であればよいが、代表的な化合物としてはグアニ
ジルフンジンＡ、Ｂ、アザロマイシンF3、F4、
F5、コピアマイシン、ネオコピアマイシンＡ、
スコパフジン（ニフイマイシンと同一）が挙げら
れる。これらの化合物は更に公知の反応を利用し
て原料として用いうるグアニジルフンジン類誘導
体に変換することができる。上記の代表的なグア
ニジルフンジン類の製造を第４表に示した。以下
その製造方法について簡単に説明する。 グアニジルフンジンＡ、Ｂは、ストレプトミセ
ス属のグアニジルフンジンＡ生産菌、例えばスト
レプトミセス ハイグロスコピカル
（Streptomyces hygroscopicus）No.662〔微工研条
寄第861号（旧受託番号：微工研菌寄第6434号）〕
の培養物より公知の方法で製造することができる
（特開昭58−170482号）。 アザロマイシンF3、F4、F5は、ストレブトミ
セス属のアザロマイシンＦ生産菌、例えばストレ
ブトミセス・ハイグロスコピカル・バリアント・
アザロミセチカス（Streptomyces
hygroscopicus var.azalomyceticus）
（ATCC13810）の培養物より公知の方法で製造す
ることができる〔ザ ジヤーナル オブ アンチ
バイオチクス 23巻、107頁（1970年）〕。 コピアマイシン、ネオコピアマイシンＡは、ス
トレプトミセス属のコピアマイシン生産菌、例え
ばストレプトミセス・ハイグロスコピカス・バリ
アント・クリスタロゲネス（Streptomyces
hygroscopicus var.crystallogenes）（IFM1236）
の培養物より公知の方法で製造することができる
〔コピアマイシンについてはザ ジヤーナル オ
ブ アンチバイオチクス シリーズＡ（Ser.A）
18巻、63頁（1965年）、ネオコピアマイシンＡに
ついては、ザ ジヤーナル オブ アンチパイオ
チクス 37巻、103頁（1984年）〕。 スコパフンジンは、ストレプトミセス属のスコ
パフンジン生産菌、例えばストレプトミカスハイ
グロスコピカス バリアント エンハイグラス
（Streptomyces hygroscopicus var.enhygrus）
（NRRL3664）の培養物より公知の方法で製造す
ることができる〔ザ ジヤーナル オブ アンチ
バイオチクス 25巻、39頁（1972年）〕。
おいて、使用される酸触媒は特に限定はなく、塩
酸、硫酸などが使用される。反応温度は特に限定
はないが、室温又は室温より低い温度の方が好ま
しい。反応時間は反応温度、使用される試薬の
量、種類によつて異なるが、数分間から数時間で
ある。この反応において、ヘミケタール基のみな
らず、アリルアルコール型の水酸基もアルキル化
されることがある。 続いて、マロン酸モノエステルのの加水分解は
常法により行われるが特にアルカリによる加水分
解が好ましく、例えば室温でPH10〜12に数分間か
ら数時間維持するこにより達成される。 本発明の第３の発明において、ヘミケタール基
の還元は常法により行われるが水素化ホウ素ナト
リウムが好ましい。使用される溶剤としては、本
反応に関与しなければ特に限定はないが水、低級
アルコールが好適に使用される。 続いて、マロン酸モノエステルの加水分解は常
法により行われるが前述のように、特にアルカリ
による加水分解が好ましい。 本発明において、原料として用いる化合物は、
一般式（）で表わされるゲアニジルフンジン類
であればよいが、代表的な化合物としてはグアニ
ジルフンジンＡ、Ｂ、アザロマイシンF3、F4、
F5、コピアマイシン、ネオコピアマイシンＡ、
スコパフジン（ニフイマイシンと同一）が挙げら
れる。これらの化合物は更に公知の反応を利用し
て原料として用いうるグアニジルフンジン類誘導
体に変換することができる。上記の代表的なグア
ニジルフンジン類の製造を第４表に示した。以下
その製造方法について簡単に説明する。 グアニジルフンジンＡ、Ｂは、ストレプトミセ
ス属のグアニジルフンジンＡ生産菌、例えばスト
レプトミセス ハイグロスコピカル
（Streptomyces hygroscopicus）No.662〔微工研条
寄第861号（旧受託番号：微工研菌寄第6434号）〕
の培養物より公知の方法で製造することができる
（特開昭58−170482号）。 アザロマイシンF3、F4、F5は、ストレブトミ
セス属のアザロマイシンＦ生産菌、例えばストレ
ブトミセス・ハイグロスコピカル・バリアント・
アザロミセチカス（Streptomyces
hygroscopicus var.azalomyceticus）
（ATCC13810）の培養物より公知の方法で製造す
ることができる〔ザ ジヤーナル オブ アンチ
バイオチクス 23巻、107頁（1970年）〕。 コピアマイシン、ネオコピアマイシンＡは、ス
トレプトミセス属のコピアマイシン生産菌、例え
ばストレプトミセス・ハイグロスコピカス・バリ
アント・クリスタロゲネス（Streptomyces
hygroscopicus var.crystallogenes）（IFM1236）
の培養物より公知の方法で製造することができる
〔コピアマイシンについてはザ ジヤーナル オ
ブ アンチバイオチクス シリーズＡ（Ser.A）
18巻、63頁（1965年）、ネオコピアマイシンＡに
ついては、ザ ジヤーナル オブ アンチパイオ
チクス 37巻、103頁（1984年）〕。 スコパフンジンは、ストレプトミセス属のスコ
パフンジン生産菌、例えばストレプトミカスハイ
グロスコピカス バリアント エンハイグラス
（Streptomyces hygroscopicus var.enhygrus）
（NRRL3664）の培養物より公知の方法で製造す
ることができる〔ザ ジヤーナル オブ アンチ
バイオチクス 25巻、39頁（1972年）〕。
【表】
以下本発明を実施例により更に具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されない。 実施例 １ 化合物１〜の製造 グアニジルフンジンA1ｇをメタノール10mlに
懸濁し、1N塩酸メタノール溶液５mlを加え、室
温にて20分間かくはん後、ODS−シリカゲルカ
ラムPrepPak 500／C18（ウオーターズ社製）に
かけ、メタノール−0.01M酢酸アンモニウム水溶
液（76：24、容量／容量）で展開溶出し、メチル
化物であるメチルグアニジルフンジンＡを含む画
分を得た。この画分を減圧下溶媒留去後、アセト
ン−水（７：３）30mlに加温溶解した。室温に２
日放置後、生じた白色沈殿を取し、既知物質で
あるメチルグアニジルフンジンA0.55ｇを得た。 融点 144−146℃（分解） 元素分析値 C59H105N3O18として 計算値 C61.94、N9.19、N3.67、O25.20 実験値 C61.43、H9.24、N3.55、O25.25 二次イオンマススペクトル（以下単にSIMSと略
す） ｍ／z1144（Ｍ＋Ｈ） 赤外線吸収スペクトル（以下単にIRと略す） （KBr）（cm-1） 3400、2980、2940、1720、1640、1600、1450、
1380、1260、1140、1080、1040、980 このメチルグアニジルフンジンA0.5ｇをメタ
ノール60mlに溶解し、これに水−メタノール
（２：１）に溶解した2N水酸化カリウム溶液20ml
を加える。室温で一夜かくはん後、2N塩酸水溶
液で中和し、反応を停止させる。その後、反応混
合物を減圧下濃縮乾固する。残留物を水５mlに懸
濁し、水不溶部を取する。この水不溶部をアセ
トン−水（７：３）10mlに溶解し、室温に２日放
置後生じた白色沈殿を取し、目的物である化物
１〜の塩酸塩170mgを得た。 実施例 ２ 化合物２〜の製造 グアニジルフンジンA0.5ｇをメタノール50ml
に懸濁し、これに水素化ホウ素ナトリウム１ｇを
メタノール10mlに溶解したものを加えた。室温で
一夜かくはん後、1N塩酸水溶液で中和し、反応
を停止させた。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、
残留物に水を加え、水不溶部を過により集める
とグアニジルフンジンＡの還元物300mgが得られ
た。 融点 118−122℃ SIMS ｍ／ｚ 1132（Ｍ＋Ｈ） IR（KBr）（cm-1） 3400、2980、2940、1720、1640、1600、1460、
1380、1300、1250、1040、980 この還元物130mgをメタノール20mlに溶解し、
これに2N水酸化カリウム水溶液６mlを加えた。
室温で一夜かくはん後、1N塩酸水溶液を加え、
中和し反応を停止させた。反応混合物を減圧下濃
縮し、メタノールを留去後、ダイヤイオン HP
−20（三菱化成工業社製）の30mlのカラムにかけ、
水洗後、メタノールで溶出した。溶出液を減圧
下、濃縮乾固すると、目的物である化合物２〜の塩
酸塩40mgが得られた。 実施例 ３ 化合物３〜の製造 グアニジルフンジンB50mgをメタノール５mlに
懸濁し、氷冷下2N塩酸メタノール溶液１mlを加
え、室温に10分間放置した。その後、アンバーラ
イト IRA−45（オルガノ社製）OH型イオン交
換樹脂を加え、中和した。過により樹脂を除去
した後、液を濃縮乾固すると、グアニジルフン
ジンＢのメチル化物の粗粉末45mg〔SIMS ｍ／
ｚ 1130（Ｍ＋Ｈ）〕が得られた。 このメチル化物45mgをメタノール３mlに溶解
し、これに1N水酸化カリウム水溶液３mlを加え、
室温で３時間かくはんした。その後1N塩酸水溶
液で中和し、反応混合物を減圧下濃縮乾固した。
そして、メタノール20mlで抽出し、この抽出液を
濃縮乾固後、少量のメタノールに溶解し、あらか
じめクロロホルムで飽和、調製したシリカゲルカ
ラム（メルク社製No.7734）にかけ、このカラムを
クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メタノー
ル−水（65：25：４）の混合溶媒で溶出した。溶
出されてきた活性画分を濃縮乾固すると、目的物
である化合物３〜の塩酸塩25mgが得られた。 実施例 ４ 化合物４〜の製造 グアニジルフンジンB50mgをメタノール５mlに
懸濁し、水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶
液（30mg／ml）１mlを加え、室温下一夜かくはん
した。その後、1N HCl水溶液を加え中和した。
反応液を減圧下濃縮乾固後、メタノール10mlで抽
出し、抽出液を濃縮乾固し、グアニジルフンジン
Ｂの還元物〔SIMS ｍ／ｚ 1118（Ｍ＋Ｈ）〕を
得た。 これをメタノール５mlに溶解後、2N水酸化カ
リウム水溶液５mlを加え、室温で３時間かくはん
した。その後、1N塩酸水溶液で中和し、反応混
合物を減圧下濃縮乾固した。そして、メタノール
20mlで抽出し、この抽出液を濃縮乾固後、少量の
メタノールに溶解し、あらかじめクロロホルムで
飽和、調製したシリカゲルカラムにかけ、このカ
ラムをクロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メ
タノール−水（65：25：４）の混合溶媒で展開、
溶出した。溶出されてきた活性画分を濃縮乾固す
ると、目的物である化合物４〜の塩酸塩28mgが得ら
れた。 実施例 ５ 化合物５〜の製造 アザロマイシンF485mgについて実施例３と同
じように塩酸メタノールによるメチル化、次いで
水酸化カリウムによる加水分解を行い生成物をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製し、目的物で
ある化合物５〜の塩酸塩63mgを得た。 中間体であるメチル化物はSAMS〔ｍ／z1110
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 ６ 化合物６〜の製造 アザロマイシンF4120mgについて実施例４と同
じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物６〜の塩酸塩90mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1084（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 ７ 化合物７〜の製造 アザロマイシンF345mgについて実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物７〜の塩酸塩28mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1096
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 ８ 化合物８〜の製造 アザロマイシンF340mgについて、実施例４と
同じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還
元、次いで水酸化カリウムによる加水分解を行
い、生成物をシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、目的物である化合物８〜の塩酸塩25mgを得
た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1070（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 ９ 化合物９〜の製造 アザロマイシンF540mgについて実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物９〜の塩酸塩18mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1124
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 10 化合物１０〜の製造 アザロマイシンF530mgについて、実施例４と
同じように水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物１０〜の塩酸塩21mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1098（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 11 化合物１１〜の製造 コピアマイシン280mgについて、実施例３と同
じように塩酸メタノールによるメチル化、次いで
水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物を
シリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的物
である化合物１１〜の塩酸塩195mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1072
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 12 化合物１２〜の製造 コピアマイシン250mgについて、実施例４と同
じように水素化ホウ素ナトリウムによる還元、次
いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成
物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目
的物である化合物１２〜の塩酸塩164mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1060（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 13 化合物１３〜の製造 ネオコピアマイシンA30mgについて、実施例３
と同じように塩酸メタノールによるメチル化、次
いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成
物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目
的物である化合物１３〜の塩酸塩21mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1058
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 14 化合物１４〜の製造 ネオコピアマイシンA25mgについて、実施例４
と同じように水素化ホウ素ナトリウムによる還
元、次いで水酸化カリウムによる加水分解を行
い、生成物をシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、目的物である化合物１４〜の塩酸塩17mgを得
た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1046（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 15 化合物１５〜の製造 スコパフンジン250mgについて、実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物１５〜の塩酸塩122mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1156
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 16 化合物１６〜の製造 スコパフンジン250mgについて、実施例４と同
じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物１６〜の塩酸塩144mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1144（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 〔発明の効果〕 以上説明したとおり、本発明により抗菌剤、特
に抗真菌剤として有用なグアニジルフンジン類の
脱マロニル誘導体及びその製造方法が提供され
た。 本発明のグアニジルフンジン類の脱マロニル誘
導体には、親化合物に比べ、抗菌活性の増強が認
められた。しかも、その抗菌活性は殺菌的であ
り、抗菌剤として有用である。また、親化合物は
水に不溶であるのに対し、本発明の化合物は水、
アルコールに対する溶解性が増大し、抗菌剤とし
て利用するのに十分な溶解性を有する。更にま
た、本発明の化合物は、イミダゾール系抗真菌剤
との間に、抗真菌活性における相乗効果を有す
る。
るが、本発明はこれら実施例に限定されない。 実施例 １ 化合物１〜の製造 グアニジルフンジンA1ｇをメタノール10mlに
懸濁し、1N塩酸メタノール溶液５mlを加え、室
温にて20分間かくはん後、ODS−シリカゲルカ
ラムPrepPak 500／C18（ウオーターズ社製）に
かけ、メタノール−0.01M酢酸アンモニウム水溶
液（76：24、容量／容量）で展開溶出し、メチル
化物であるメチルグアニジルフンジンＡを含む画
分を得た。この画分を減圧下溶媒留去後、アセト
ン−水（７：３）30mlに加温溶解した。室温に２
日放置後、生じた白色沈殿を取し、既知物質で
あるメチルグアニジルフンジンA0.55ｇを得た。 融点 144−146℃（分解） 元素分析値 C59H105N3O18として 計算値 C61.94、N9.19、N3.67、O25.20 実験値 C61.43、H9.24、N3.55、O25.25 二次イオンマススペクトル（以下単にSIMSと略
す） ｍ／z1144（Ｍ＋Ｈ） 赤外線吸収スペクトル（以下単にIRと略す） （KBr）（cm-1） 3400、2980、2940、1720、1640、1600、1450、
1380、1260、1140、1080、1040、980 このメチルグアニジルフンジンA0.5ｇをメタ
ノール60mlに溶解し、これに水−メタノール
（２：１）に溶解した2N水酸化カリウム溶液20ml
を加える。室温で一夜かくはん後、2N塩酸水溶
液で中和し、反応を停止させる。その後、反応混
合物を減圧下濃縮乾固する。残留物を水５mlに懸
濁し、水不溶部を取する。この水不溶部をアセ
トン−水（７：３）10mlに溶解し、室温に２日放
置後生じた白色沈殿を取し、目的物である化物
１〜の塩酸塩170mgを得た。 実施例 ２ 化合物２〜の製造 グアニジルフンジンA0.5ｇをメタノール50ml
に懸濁し、これに水素化ホウ素ナトリウム１ｇを
メタノール10mlに溶解したものを加えた。室温で
一夜かくはん後、1N塩酸水溶液で中和し、反応
を停止させた。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、
残留物に水を加え、水不溶部を過により集める
とグアニジルフンジンＡの還元物300mgが得られ
た。 融点 118−122℃ SIMS ｍ／ｚ 1132（Ｍ＋Ｈ） IR（KBr）（cm-1） 3400、2980、2940、1720、1640、1600、1460、
1380、1300、1250、1040、980 この還元物130mgをメタノール20mlに溶解し、
これに2N水酸化カリウム水溶液６mlを加えた。
室温で一夜かくはん後、1N塩酸水溶液を加え、
中和し反応を停止させた。反応混合物を減圧下濃
縮し、メタノールを留去後、ダイヤイオン HP
−20（三菱化成工業社製）の30mlのカラムにかけ、
水洗後、メタノールで溶出した。溶出液を減圧
下、濃縮乾固すると、目的物である化合物２〜の塩
酸塩40mgが得られた。 実施例 ３ 化合物３〜の製造 グアニジルフンジンB50mgをメタノール５mlに
懸濁し、氷冷下2N塩酸メタノール溶液１mlを加
え、室温に10分間放置した。その後、アンバーラ
イト IRA−45（オルガノ社製）OH型イオン交
換樹脂を加え、中和した。過により樹脂を除去
した後、液を濃縮乾固すると、グアニジルフン
ジンＢのメチル化物の粗粉末45mg〔SIMS ｍ／
ｚ 1130（Ｍ＋Ｈ）〕が得られた。 このメチル化物45mgをメタノール３mlに溶解
し、これに1N水酸化カリウム水溶液３mlを加え、
室温で３時間かくはんした。その後1N塩酸水溶
液で中和し、反応混合物を減圧下濃縮乾固した。
そして、メタノール20mlで抽出し、この抽出液を
濃縮乾固後、少量のメタノールに溶解し、あらか
じめクロロホルムで飽和、調製したシリカゲルカ
ラム（メルク社製No.7734）にかけ、このカラムを
クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メタノー
ル−水（65：25：４）の混合溶媒で溶出した。溶
出されてきた活性画分を濃縮乾固すると、目的物
である化合物３〜の塩酸塩25mgが得られた。 実施例 ４ 化合物４〜の製造 グアニジルフンジンB50mgをメタノール５mlに
懸濁し、水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶
液（30mg／ml）１mlを加え、室温下一夜かくはん
した。その後、1N HCl水溶液を加え中和した。
反応液を減圧下濃縮乾固後、メタノール10mlで抽
出し、抽出液を濃縮乾固し、グアニジルフンジン
Ｂの還元物〔SIMS ｍ／ｚ 1118（Ｍ＋Ｈ）〕を
得た。 これをメタノール５mlに溶解後、2N水酸化カ
リウム水溶液５mlを加え、室温で３時間かくはん
した。その後、1N塩酸水溶液で中和し、反応混
合物を減圧下濃縮乾固した。そして、メタノール
20mlで抽出し、この抽出液を濃縮乾固後、少量の
メタノールに溶解し、あらかじめクロロホルムで
飽和、調製したシリカゲルカラムにかけ、このカ
ラムをクロロホルムで洗浄後、クロロホルム−メ
タノール−水（65：25：４）の混合溶媒で展開、
溶出した。溶出されてきた活性画分を濃縮乾固す
ると、目的物である化合物４〜の塩酸塩28mgが得ら
れた。 実施例 ５ 化合物５〜の製造 アザロマイシンF485mgについて実施例３と同
じように塩酸メタノールによるメチル化、次いで
水酸化カリウムによる加水分解を行い生成物をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製し、目的物で
ある化合物５〜の塩酸塩63mgを得た。 中間体であるメチル化物はSAMS〔ｍ／z1110
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 ６ 化合物６〜の製造 アザロマイシンF4120mgについて実施例４と同
じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物６〜の塩酸塩90mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1084（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 ７ 化合物７〜の製造 アザロマイシンF345mgについて実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物７〜の塩酸塩28mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1096
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 ８ 化合物８〜の製造 アザロマイシンF340mgについて、実施例４と
同じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還
元、次いで水酸化カリウムによる加水分解を行
い、生成物をシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、目的物である化合物８〜の塩酸塩25mgを得
た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1070（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 ９ 化合物９〜の製造 アザロマイシンF540mgについて実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物９〜の塩酸塩18mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1124
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 10 化合物１０〜の製造 アザロマイシンF530mgについて、実施例４と
同じように水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物１０〜の塩酸塩21mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1098（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 11 化合物１１〜の製造 コピアマイシン280mgについて、実施例３と同
じように塩酸メタノールによるメチル化、次いで
水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物を
シリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的物
である化合物１１〜の塩酸塩195mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1072
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 12 化合物１２〜の製造 コピアマイシン250mgについて、実施例４と同
じように水素化ホウ素ナトリウムによる還元、次
いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成
物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目
的物である化合物１２〜の塩酸塩164mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1060（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 13 化合物１３〜の製造 ネオコピアマイシンA30mgについて、実施例３
と同じように塩酸メタノールによるメチル化、次
いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成
物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目
的物である化合物１３〜の塩酸塩21mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1058
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 14 化合物１４〜の製造 ネオコピアマイシンA25mgについて、実施例４
と同じように水素化ホウ素ナトリウムによる還
元、次いで水酸化カリウムによる加水分解を行
い、生成物をシリカゲルカラムクロマトにより精
製し、目的物である化合物１４〜の塩酸塩17mgを得
た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1046（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 実施例 15 化合物１５〜の製造 スコパフンジン250mgについて、実施例３と同
じように、塩酸メタノールによるメチル化、次い
で水酸化カリウムによる加水分解を行い、生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、目的
物である化合物１５〜の塩酸塩122mgを得た。 中間体であるメチル化物はSIMS〔ｍ／z1156
（Ｍ＋Ｈ）〕により確認した。 実施例 16 化合物１６〜の製造 スコパフンジン250mgについて、実施例４と同
じように、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、
次いで水酸化カリウムによる加水分解を行い、生
成物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物である化合物１６〜の塩酸塩144mgを得た。 中間体である還元物はSIMS〔ｍ／z1144（Ｍ＋
Ｈ）〕により確認した。 〔発明の効果〕 以上説明したとおり、本発明により抗菌剤、特
に抗真菌剤として有用なグアニジルフンジン類の
脱マロニル誘導体及びその製造方法が提供され
た。 本発明のグアニジルフンジン類の脱マロニル誘
導体には、親化合物に比べ、抗菌活性の増強が認
められた。しかも、その抗菌活性は殺菌的であ
り、抗菌剤として有用である。また、親化合物は
水に不溶であるのに対し、本発明の化合物は水、
アルコールに対する溶解性が増大し、抗菌剤とし
て利用するのに十分な溶解性を有する。更にま
た、本発明の化合物は、イミダゾール系抗真菌剤
との間に、抗真菌活性における相乗効果を有す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： （式中、X1は【式】 【式】【式】又 は【式】であり、 X2は【式】 【式】又は【式】であり、 X3は【式】 【式】又は 【式】であり、 R1はＨ又はCH3であり、 R2及びR3は同一又は異なつて各々Ｈ又は低級
アルキル基であり、 R4、R5、R6は、R4が低級アルキル基であつ
て、かつR5とR6が同一でエーテル結合であるか、
又はR4がＨであつて、かつR5がＨ、R6がOHで
あり、 R7はＨ、又は低級アルキル基である） で表わされる化合物又はその酸付加塩。 ２ 下記一般式（）： （式中、X1は【式】 【式】【式】又 は【式】であり、 X2は【式】 【式】又は【式】であり、 X3は【式】 【式】又は 【式】であり、 R1はＨ又はCH3であり、 R2及びR3は同一又は異なつて各々Ｈ又は低級
アルキル基であり、 R8及びR9は互いに異なつて、各々Ｈ又は
COCH2COOHである） で表わされる化合物に、下記一般式（）： R10−OH ……（） （式中、R10は低級アルキル基である） で表わされるアルコール類を酸触媒の存在下で作
用させてアルキル化し、次いでマロン酸モノエス
テルを加水分解することを特徴とする下記一般式
（ａ）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R10は前記
と同義であり、 R7はＨ又は低級アルキル基である） で表わされる化合物又はその酸付加塩の製造方
法。 ３ 下記一般式（）： （式中、X1は【式】 【式】【式】又 は【式】であり、 X2は【式】 【式】又は【式】であり、 X3は【式】 【式】又は 【式】であり、 R1はＨ又はCH3であり、 R2及びR3は同一又は異なつて各々Ｈ又は低級
アルキル基であり、 R8及びR9は互いに異なつて、各々Ｈ又は
COCH2COOHである） で表わされる化合物に、還元剤を作用させ、ヘミ
ケタール基を還元し、次いでマロン酸モノエステ
ルを加水分解することを特徴とする下記一般式
（Ib）： （式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3は前記と同
義である） で表わされる化合物又はその酸付加塩の製造方
法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59214289A JPS6193179A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法 |
| CA000492822A CA1235694A (en) | 1984-10-15 | 1985-10-11 | Guanidylfungin derivatives and their production |
| DE8585307424T DE3576078D1 (de) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Guanidylfunginderivate und ihre herstellung. |
| EP85307424A EP0178909B1 (en) | 1984-10-15 | 1985-10-15 | Guanidylfungin derivatives and their production |
| US06/885,818 US4703128A (en) | 1984-10-15 | 1986-07-18 | Guanidylfungin derivatives and their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59214289A JPS6193179A (ja) | 1984-10-15 | 1984-10-15 | グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193179A JPS6193179A (ja) | 1986-05-12 |
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