JPH05339270A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明により抗腫瘍活性を持つマイトマイシ
ン誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） ｛式中、Ｕ、Ｖは同一あるいは異なってアルキル、アル
コキシまたはアルケニルオキシを表し、Ｙは水素または
メチルを、Ｚは水素またはメチルを表し、Ｒ¹ およびＲ
² は一方がカルバモイルオキシメチルで他方が水素を表
す｝で表されるマイトマイシン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有する新
規なマイトマイシン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイトマイシン類は抗菌活性、抗腫瘍活
性を有する抗生物質として知られている。一般に、これ
らマイトマイシン類は７位にアミノ基あるいはメトキシ
基等窒素原子あるいは酸素原子を介して結合した化合物
である。７位に上記以外の官能基を導入したマイトマイ
シン誘導体としては、硫黄原子を介して結合した化合物
が知られている（特開平２−２５４８７号公報）が、本
発明に関連して、炭素原子を介した化合物については知
られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、７位に置換
メチル基を有する新規なマイトマイシン誘導体を提供す
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】｛式中、ＵおよびＶは同一または異なって
アルキル、アルコキシまたはアルケニルオキシを表し、
Ｙは水素またはメチルを表し、Ｚは水素またはメチルを
表し、Ｒ¹ およびＲ² は一方がカルバモイルオキシメチ
ルで他方が水素を表す｝で表されるマイトマイシン誘導
体に関する。

【０００７】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号についても同様である。

【０００８】式（Ｉ）の各基の定義のうち、アルキルお
よびアルコキシのアルキル部分とは炭素数１〜１０の直
鎖または分岐状の、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル等を表し、アルケニルオキシのアルケニル部分とは炭
素数１〜１０の直鎖または分岐状の、例えばビニル、ア
リル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デシニル等が
あげられる。

【０００９】なお、化合物（Ｉ）においてＵがアルキル
である化合物は、以下に示した平衡式に従い、例えば化
合物 (Ia) 、 (Ib) 、 (Ic) 等の平衡混合物として存在
し、また、化合物 (Ib) はＭがリチウム、カリウム、ナ
トリウ等のアルカリ金属で表される塩を形成することも
できるが、これらの化合物も全て、本発明化合物に包含
される。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＶは前
記と同義であり、Ｕ¹ はＵの定義中のアルキルを表し、
Ｍは水素を表す）

【００１２】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。 製造法１ 化合物（Ｉ）は、次に説明する工程に従い製造すること
が出来る。

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ、Ｚ、ＵおよびＶ
は前記と同義である）化合物（Ｉ）は、化合物（III ）
に化合物（IV）を塩基で処理し得られる塩とを反応に不
活性な溶媒中で反応させることにより得ることができ
る。反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ
る。またtert−ブタノール等のアルコール系溶媒の使用
も可能である。化合物（IV) の塩の調製に際し用いられ
る塩基には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物、アルコキシド、炭酸塩等が用いられ、例えば水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert
−ブトキシド、炭酸ナトリウム等があげられる。これら
は通常、化合物(IV)に対し１当量前後用いられる。化合
物(IV)の塩は化合物(III) に対し当量から過剰量用いら
れ、好ましくは１〜３当量の範囲である。反応は０〜５
０℃で通常５分〜４８時間で終了する。本反応において
は、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを化合物
(IV)の種類に応じて触媒量〜１当量を適宜添加するのが
望ましい。化合物(III) は、例えばマイトマイシンＡ
（メルクインデックス、第１０版）、マイトマイシンＢ
（メルクインデックス、第１０版）およびマイトマイシ
ンＦ（特開昭５５−４５３２２号公報）等の天然より得
られる公知化合物である。

【００１５】化合物（Ib) のアルカリ金属塩を所望の場
合は、化合物（Ｉ）のうち、Ｕがアルキルである化合物
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物の水溶液に溶解することにより得ることが出来
る。アルカリ金属水酸化物は化合物（Ｉ）に対して１当
量以上、好ましくは１当量用いる。

【００１６】上述した製造法における化合物（Ｉ）は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することが出来る。また、
化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、水また
は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、こ
れら付加物も本発明に包含される。

【００１７】以下に化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示
す。

【００１８】

【表１】

【００１９】以下に化合物（Ｉ）の抗菌活性および抗腫
瘍活性について、試験例により具体的に示す。

【００２０】試験例１．ストレプトコッカス・フェカリ
ス（Streptococcus faecalis）寄託番号ATCC 10541（以
下ＳＦ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylo
coccus aureus）寄託番号ATCC 6538P（以下ＳＡ）、プ
ロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）寄託番号AT
CC 6897 （以下ＰＶ）およびクレブシェラ・ニューモニ
アエ（Klebsiella pneumoniae ）寄託番号ATCC 1031
（以下ＫＰ）等の各種細菌類に対する試験化合物の抗菌
活性を測定した。抗菌活性は寒天希釈法（ｐＨ７．０）
による最小生育濃度により表示した。各試験化合物の最
小生育濃度（μｇ／ｍｌ）を第２表に示した。

【００２１】

【表２】

【００２２】試験例２．サルコーマ１８０固形腫瘍に対
する試験化合物の抗腫瘍活性を測定した。５×１０⁶ 個
のサルコーマ１８０細胞をｄｄＹマウスの腹腔内に移植
し、移植後７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生理食
塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５×１０⁷ 個／ｍ
ｌの該細胞浮遊液を作製した。該細胞浮遊液０．１ｍｌ
を体重２０±２ｇのｄｄＹ雄性マウスの右腋窩部皮下に
移植した。

【００２３】試験化合物を生理食塩水またはポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート含有生理食塩水に溶
解し、腫瘍移植後２４時間めに、１群５匹のマウス静脈
内に０．１〜０．２ｍｌを投与した。 試験化合物の抗
腫瘍活性は、移植後７日目に腫瘍の長径（ａ）と短径
（ｂ）から腫瘍体積に相当するａ×ｂ² ／２の値を求
め、薬物非投与の対照群の体積（Ｃ）に対する試験化合
物投与群の体積（Ｔ）の比Ｔ／Ｃ値を求めて表わした。
結果を第３表に示した。

【００２４】

【表３】

【００２５】また抗腫瘍活性のＥＤ₅₀値はつぎのように
算出した。縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ値、横軸に対数目盛
で投与量を表わしたグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃ
値をプロットし、投与量とＴ／Ｃの関係を最小二乗法に
より直線として求め、得られる直線の回帰式からＴ／Ｃ
＝０．５を示す投与量をＥＤ₅₀値とした。結果を第４表
に示した。

【００２６】

【表４】

【００２７】本発明により得られる化合物は、抗菌剤、
抗腫瘍剤として有用であり、そのままあるいは各種の投
与形態で用いることが出来る。例えば化合物（Ｉ）を注
射剤として用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常
用されているもの、例えば生理食塩水、ブドウ糖注射
液、乳糖注射液、マンニット注射液等に溶解して用いる
か、または日本薬局方に基づいた凍結乾燥注射剤もしく
は塩化ナトリウム等と混合した粉末注射剤として用いて
も良い。またこれらの注射剤にポリエチレングリコー
ル、ＨＣＯ−６０（界面活性剤；日光ケミカル社製）等
の補助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、シク
ロデキストリン等の担体を加えて用いても良い。これら
の注射剤は通常静脈内投与に供せられるが、動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与も可能である。

【００２８】化合物（Ｉ）と適当な賦形剤、崩壊剤、結
合剤、潤沢剤等を常法により混合成形して錠剤、粒剤、
粉剤、シロップ等とすることにより経口剤として用いる
ことも出来る。さらには化合物（Ｉ）と常用される担体
とを常法により混合成形して坐剤とし、直腸投与するこ
とも可能である。

【００２９】投与量は投与方法、化合物（Ｉ）の種類、
年齢、症状等によって異なり、また投与方法も症状や投
与量によって変えることが出来る。例えば、週１回ある
いは３週間に１回の間隔で０．０６〜６ｍｇ／ｋｇの範
囲で投与することも可能である。

【００３０】以下に実施例を示す。

【００３１】

【実施例】化合物の物理化学的データは次の機器類によ
って測定した。 ＴＬＣ：シリカゲル Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ５７１９、５
７１５¹ Ｈ−ＮＭＲ：ブルーカー ＡＭ−４００（４００ＭＨ
ｚ） 日本分光 ＪＮＭ−ＪＸ２７０（２７０ＭＨｚ） 日本分光 ＦＸ−１００（１００ＭＨｚ） ＭＳ：日立 Ｍ−８０Ｂ（ＳＩ法により測定） 日本分光 ＪＭＳ−Ｄ３００（ＦＡＢ法により測定） 日本分光 ＪＭＳ−０１ ＳＧ（ＥＩ法により測定） ＩＲ：日本分光 ＩＲ−８１０（ＫＢｒ法により測定） 島津 ＩＲ−Ｇ２７（ＫＢｒ法により測定）

【００３２】実施例１。 ７−デアミノ−７−［ビス（メトキシカルボニル）メチ
ル］マイトマイシンＣ［化合物（１）］

【００３３】カリウムtert−ブトキシド（4.8 mg）およ
び１８−クラウン−６（17 mg ）を無水テトラヒドロフ
ラン（3.0 ml）に溶解し、マロン酸ジメチル（50 μ
ｌ）を加えて室温で 30 分撹拌した。一方、マイトマイ
シンＡ（5.2 mg, 0.015 mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン（ 1.0 ml ）に溶解し、これに上記溶液の全量を加え
室温で 30 時間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液（0.1
M, pH 5 ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムでの乾燥、乾
燥剤の濾別、溶媒留去を施し、得られた残渣を分取用 T
LC（シリカゲル；クロロホルム−メタノール、9:1 ）で
精製し、赤色の画分を集め減圧下溶媒を留去した。得ら
れた残渣を少量のアセトンに溶解し、n −ヘキサンを加
えて粉末化した後に再度溶媒を減圧下で留去し、さらに
真空下で十分乾燥させ、赤色粉末の化合物（１）（6.9
mg；収率定量的）を得た。

【００３４】EI-MS: m/z 449 (M ⁺ −C₂₀H₂₃N₃O₉)= 44
9。¹ H NMR: δ, ppm, (100 MHz, 重クロロホルム) （主なピー
ク）1.98 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1H),
2.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 (dd,
J = 1.8, 12.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 4.8, 10.6 Hz,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.
5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J
= 4.8, 10.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 5.08 (s, 1
H)。

【００３５】実施例２。 ７−デアミノ−７−［ビス（メトキシカルボニル）メチ
ル］ポルフィロマイシン［化合物（２）］

【００３６】ナトリウムメトキシド（49.0 mg ）を無水
テトラヒドロフラン（50 ml ）に溶解した溶液に、マロ
ン酸ジメチル（1.2 ml）を加え、室温下で 30 分間撹拌
した。該反応液にマイトマイシンＦ（205 mg）を加え、
室温で２時間撹拌し、引続き加熱還流下で２時間撹拌し
た。反応混合物に実施例１と同様の後処理を施し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム−メタノール、97:3）で精製し、実施例１と
同様に粉末化を行い、赤紫粉末状の化合物（２）（214.
3 mg; 収率 82 % ）を得た。

【００３７】EI-MS: m/z 431 (M ⁺ −メタノール） C₂₁
H₂₅N₃O₉ = 463 。 IR: cm^-1, 3460, 3400, 2950, 1735, 1720, 1665, 163
0, 1590, 1430, 1330,1245, 1160, 1060。¹ H NMR: δ, ppm (100 MHz, 重クロロホルム) 1.97 (s, 3H),
2.27 (s, 3H), 2.3 (m,2H), 3.20 (s, 3H), 3.44 (dd,
J = 1.6, 12.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.6, 10.6 Hz,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (d, J = 12.
5 Hz, 1H), 4.39(t, J = 10.6 HZ, 1H), 4.73 (dd, J =
4.6, 10.6 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H),5.10 (s, 1H)。

【００３８】実施例３。 ７−デアミノ−７−［ビス（エトキシカルボニル）メチ
ル］マイトマイシンＣ［化合物（３）］

【００３９】カリウムtert−ブトキシド（45.3 mg ）を
無水テトラヒドロフラン（5.0 ml）に懸濁させ撹拌下マ
ロン酸ジエチル（63.4 mg ）を加えた後、アルゴン雰囲
気下室温で40分撹拌した。該溶液にマイトマイシンＡ
（98.6 mg ）および触媒量の１８−クラウン−６を加
え、ひきつづき室温で20分間撹拌した。この反応混合物
をリン酸緩衝液（pH 4）に加えた後、クロロホルムで抽
出を行い、得られたクロロホルム層に、飽和食塩水洗
浄、水洗、無水硫酸ナトリウムによる乾燥、乾燥剤の濾
別、溶媒留去を順次施した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノー
ル、20:1）で精製し、赤色の画分を集め減圧下溶媒を留
去した。残渣を少量のクロロホルムに溶解し、n −ヘキ
サンを加えて粉末化した後に再度溶媒を減圧下で留去
し、さらに真空下で十分乾燥させ、赤色粉末の化合物
（３）（124.6 mg; 収率 93 % ）を得た。

【００４０】TLC: Rf 0.44 (クロロホルム-メタノール, 9:1)。 FAB-MS: m/z 479 (M⁺ + 2) C₂₂H₂₇N₃O₉ = 477 。 IR: cm^-1, 3450, 3300, 3200, 2970, 2930, 1730, 167
0, 1630, 1590, 1310, 1250, 1150, 1060。¹ H NMR: δ, ppm (90 MHz, 重クロロホルム) 1.25 (t, J = 7
Hz, 3H), 1.27 (t, J =7 Hz, 3H), 1.75 (br s, 1H),
1.99 (s, 3H), 2.7 - 3.0 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.4
3 (dd, J = 2, 13 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 5, 10 Hz,
1H), 4.02 (d, J= 13 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2
H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.67 (brt, J = 10 Hz,
1H), 4.6 - 5.0 (1H, 他のピークと重複), 4.87 (br s,
2H), 5.07 (s, 1H)。

【００４１】実施例４。 ７−デアミノ−７−［アセチル（エトキシカルボニル）
メチル］マイトマイシンＣ［化合物（４）］

【００４２】カリウムtert−ブトキシド（169 mg）を無
水アセトニトリル（10 ml ）に懸濁させた後、アセト酢
酸エチル（0.30 ml ）を加え室温で 1時間15分撹拌し
た。該溶液へマイトマイシンＡ（346.1 mg）を加え、室
温で 1時間40分撹拌した。該反応混合物にクロロホルム
を加え、水酸化ナトリウム水溶液（0.1 N ）で 3回抽出
し、得られた褐色の水層部をリン酸二水素カリウムで酸
性にし、クロロホルムで3回抽出した。これに無水硫酸
ナトリウムによる乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒留去を順次
施し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロ
ホルム−メタノール、97:3）で精製し、赤色の画分を得
た。この画分の溶媒を留去し、少量のクロロホルムで溶
解した後、 n−ヘキサンを加え粉末化し、再度溶媒を留
去して真空下で十分乾燥させることにより、赤色粉末状
の化合物（４）（321.2 mg; 収率 70 % ）を得た。生成
物は 7 位側鎖のエノール体、ケト体（2 種の立体異性
体）の平衡混合物で得られ、その比は ¹H NMR より約
1：1 であった。

【００４３】TLC: Rf 0.45 (クロロホルム-メタノール, 9:1)。 SI-MS: m/z 448 (M ⁺ +1) C₂₁H₂₅N₃O₈ = 447。 IR: cm^-1, 3450, 3350, 3290, 2980, 2930, 1730, 171
0, 1640, 1610, 1580,1330, 1260, 1060。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；［ケト体＋
エノール体］1.00 - 1.07 (t x 2, J = 5.6 Hz, 3H),
1.70 + 1.81 (s, 3H), 1.92 + 1.94 (s, 3H), 2.05 -
2.15 (br, 1H), 2.36 + 2.43 (s, 約 0.5H, ケト体),
2.76 (br s, 1H),3.1 - 3.2 (m, 1H), 3.18 + 3.23
(s, 3H),3.54 (br d, J = 13 Hz, 1H), 3.98- 4.24 (m,
4H), 5.14 (br t, J = 9 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1
H), 7.3 - 7.9 (br, 2H), 13.5 (br s, 約 0.5H, エノ
ール体) 。

【００４４】実施例５。 ７−デアミノ−７−［（ジアセチル）メチル］マイトマ
イシンＣ［化合物（５）］

【００４５】カリウムtert−ブトキシド（266 mg）を無
水アセトニトリル（20 ml ）に加え混合した。該溶液に
撹拌下アセチルアセトン（0.40 ml)および１８−クラウ
ン−６（489 mg）を加え、室温で更に 25 分間撹拌し
た。これにマイトマイシンＡ（636 mg）を加え、ひきつ
づき室温で 8時間 45 分撹拌した。反応混合物をクロロ
ホルムで希釈した後、希釈液に対し飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水による洗浄を順次施
し、更に無水硫酸ナトリウムによる乾燥、乾燥剤の濾
別、溶媒留去を順次行なった。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−アセト
ン、2:1 ）で精製し、赤色の画分を得た。この画分の溶
媒を留去し、少量のクロロホルム溶液としてから n−ヘ
キサンを加え粉末化し、再度溶媒を留去して真空下で十
分乾燥させることで、赤色粉末状の化合物（５）（410.
5 mg; 収率 54 % ）を得た。生成物は 7 位側鎖のエノ
ール体、ケト体の平衡混合物で得られ、その比は ¹H NM
R より約 9：1 であった。

【００４６】TLC: Rf 0.38 (クロロホルム-メタノール, 9:1)。 SI-MS: m/z 418 (M ⁺ +1) C₂₀H₂₃N₃O₇ = 417。 IR: cm^-1, 3450, 3380, 3290, 2910, 1710, 1660, 161
0, 1575, 1440, 1330,1275, 1060。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；［エノール
体］1.76 (s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.15
(br s, 1H), 2.80 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 3.26
(s, 3H), 3.58 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.11 (dd,
J = 4.4, 11.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H),
5.15 (br t, J = 11 Hz, 1H), 5.42 (dd,J = 4.5, 10.4
Hz, 1H), 7.4 - 7.9 (br, 2H), 17.2 (br s, 1H）；
［ケト体］（主なピーク）1.83 (s, 3H), 4.01 (s, 1
H)。

【００４７】実施例６。 ７−デアミノ−７−［アリルオキシカルボニル（エトキ
シカルボニル）メチル］マイトマイシンＣ［化合物
（６）］

【００４８】マイトマイシンＡ（343 mg）およびマロン
酸アリルエチルとカリウムｔ−ブトキシドから調製した
カリウム塩（2.0 当量）を用いて、実施例２と同様の操
作を行い、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；クロロホルム−メタノール、100:1 か
ら 50:1 ）により精製した。得られた画分を粉末化し、
乾燥させることにより赤色粉末状の化合物（６）（371.
0 mg; 収率 77 % ）を得た。なお、生成物は 7位側鎖に
関する 2種の立体異性体の混合物で得られ、その比は ¹
H NMR より約 1：1 であった。

【００４９】TLC: Rf 0.43 (クロロホルム-メタノール, 9:1)。 FAB-MS: m/z 491 (M⁺ + 2) C₂₃H₂₇N₃O₉ = 489 。 IR: cm^-1, 3450, 2900, 1730, 1660, 1630, 1590, 144
0, 1320, 1250, 1160,1060。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；1.129 + 1.
134 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.1 (br s, 1H), 2.12 (s,
3H), 2.73 (br d, J = 4 Hz, 1H), 3.10 (br d,J = 3.9
Hz, 1H), 3.13 + 3.14 (s, 3H), 3.50 (br d, J = 12
Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 4.3, 11.1 Hz, 1H), 4.11 (d,
J = 12.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 4.65 - 4.8
0 (m, 2H), 5.01 (br t, J = 10 Hz, 1H), 5.14 + 5.19
(ddd, J= 1.3, 2.7, 10.5 Hz, 1H), 5.36 (br d, J =
17.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H), 5.5
5 + 5.55 (s, 1H), 5.88 - 5.99 (m, 1H), 7.2 - 8.0
(br, 2H）_。

【００５０】実施例７。 ７−デアミノ−７−［アセチル（アリルオキシカルボニ
ル）メチル］マイトマイシンＣ［化合物（７）］

【００５１】マイトマイシンＡ（ 1.050 g ）およびア
セト酢酸アリル（1.50 ml ）とカリウムtert−ブトキシ
ド（669 mg）から調製したカリウム塩を用いて実施例２
と同様の操作を行った。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノー
ル、30:1）により精製し、粉末化、乾燥の後、赤色粉末
状の化合物（７）（802.9 mg; 収率 58 % ）を得た。生
成物は 7位側鎖のエノール体、ケト体（2 種の立体異性
体）の平衡混合物で得られ、その比は ¹H NMRより約
1：1 であった。

【００５２】TLC: Rf 0.43 (クロロホルム-メタノール, 9:1)。 FAB-MS: m/z 460 (M⁺ +1 ) C₂₂H₂₅N₃O₈ = 459 。¹ H NMR: δ, ppm (270 MHz, ピリジン-d5)；［ケト体＋
エノール体］1.72 + 1.83 (s, 3H), 1.92 + 1.96 (s, 3
H), 2.14 (br s, 1H), 2.37 + 2.45 (s, 約 0.5H, ケ
ト体), 2.78 (br s, 1H), 3.1 - 3.3 (1H, 他のピーク
と重複), 3.18 +3.24 (s, 3H), 3.55 (br d, J = 12.2
Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.9, 11.9 Hz,約 0.5H), 4.09
(dd, J = 4.3, 11.9 Hz, 約 0.5H), 4.14 (br d, J =
12.5 Hz,約 0.5H), 4.22 (br d, J = 12.2 Hz, 約 0.5
H), 4.45 - 4.8 (m, 2H), 4.8- 5.5 (4H, 他のピーク
と重複), 5.7 - 6.0 (m, 1H), 7.3 - 7.9 (br, 2H), 1
3.1〜13.7 (br, 約 0.5H, エノール体）。

【００５３】実施例８。 ７−デアミノ−７−［ビス（メトキシカルボニル）メチ
ル］マイトマイシンＤ［化合物（８）］

【００５４】水素化ナトリウム（60 % 油状懸濁物; 3
4.4 mg ）を無水テトラヒドロフラン（5.0 ml）に懸濁
させ、撹拌しているところに、マロン酸ジメチル（100
μl ）を加え室温で 5分間撹拌した。該反応液へマイト
マイシンＢ（99.8 mg ）を加え、ひきつづき 18 分間撹
拌した。反応混合物に実施例２と同様の後処理、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル ；クロロホルム−メ
タノール、20:1）による精製、粉末化、乾燥を行い、赤
色粉末状の化合物（８）（111 mg; 収率 87 % ）を得
た。

【００５５】TLC: Rf 0.44 (クロロホルム-メタノール, 9:1), Rf
0.30 (クロロホルム-アセトン, 1:1)。 SI-MS: m/z 451 (M ⁺ +2) C₂₀H₂₃N₃O₉ = 449。 IR: cm^-1, 3460, 3360, 2950, 1740, 1720, 1670, 159
0, 1330, 1160。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；2.04 (s, 3
H), 2.07 (s, 3H), 2.20(dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H),
2.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 2.0,12.5 H
z, 1H) ,3.65 (s, 6H), 4.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H),
4.26 (dd, J = 3.4, 9.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.7,
10.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 3.4, 10.5Hz, 1H), 5.5
2 (s, 1H), 7.3 - 7.6 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H)。

【００５６】実施例９。 ７−デアミノ−７−［アセチル（エトキシカルボニル）
メチル］マイトマイシンＤ［化合物（９）］

【００５７】カリウムtert−ブトキシド（83.1 mg ）を
無水アセトニトリル（5.0 ml）に懸濁させた後、撹拌下
アセト酢酸エチル（150 μl ）を加え、室温で 17 分間
撹拌した。該反応液にマイトマイシンＢ（175 mg）を加
え、室温で 1時間 40 分撹拌した。クロロホルムを加え
希釈した反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に加え、水層部をクロロホルムで洗浄した。この褐色の
水層をリン酸二水素カリウムで酸性にし、目的物をクロ
ロホルムで抽出して赤色の溶液を得た。これを飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、乾燥剤
の濾別、溶媒留去を順次施した。このようにして得られ
た残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム−メタノール、97:3）で精製し、赤色の画分
を得た。溶媒留去後、この画分を再度少量のクロロホル
ムで溶解し、n −ヘキサンを加えて粉末化した。これに
溶媒留去、真空下での乾燥を行い赤色粉末状の化合物
（９）（140.8 mg; 収率 63 % ）を得た。 生成物は 7
位側鎖のエノール体、ケト体（2 種の立体異性体）の平
衡混合物で得られ、その比は ¹H NMR より約 2：1 であ
った。

【００５８】TLC: Rf 0.52 (クロロホルム-メタノール, 9:1), Rf
0.34 (クロロホルム-アセトン, 1:1)。 SI-MS: m/z 450 (M ⁺ +3) C₂₁H₂₅N₃O₈ = 447。 IR: cm^-1, 3470, 3400, 2950, 1720, 1660, 1620, 158
5, 1400, 1335, 1260。¹ H NMR :δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；［ケト体＋
エノール体］0.95 - 1.05 (m, 3H), 1.69 + 1.79 (s, 3
H), 1.87 + 1.89 (s, 3H), 2.08 + 2.10 (s, 3H), 2.19
- 2.23(m, 1H), 2.33 + 2.37 (s, 約 0.3H, ケト体),
2.46 + 2.48 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.61 (m, 1
H), 4.0 - 4.25 (m, 3H), [4.27 (dd, J= 3.2, 8.9 Hz)
+ 4.33 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz) 1H], 5.14 - 5.28 (m,
1H), 5.39 - 5.49 (m, 1H), 7.2 - 7.7 (br, 2H), 8.0
8 (s, 約 0.7H, エノール体), 8.20 (s, 約 0.3H, ケ
ト体), 13.5 (s, 約 0.7H, エノール体）。

【００５９】実施例１０。 ７−デアミノ−７−［（ジアセチル）メチル］マイトマ
イシンＤ［化合物（１０）］

【００６０】カリウムtert−ブトキシド（79.6 mg ）を
無水アセトニトリル（6.0 ml）に懸濁させ室温で撹拌
し、攪拌下アセチルアセトン（100 μl ）を加えさらに
10分間撹拌した。該反応液へ１８−クラウン−６（77.7
mg ）およびマイトマイシンＢ（200.7 mg）を加え、0
℃で10分間、さらに室温でなお 16 時間撹拌した。 反
応の途中で１８−クラウン−６を少量ずつ 2回添加し
た。クロロホルムで希釈した反応混合物を、飽和塩化ア
ンモニウム、飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾
別、溶媒留去を行なった。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メタノー
ル、20:1）で精製し、紫色の画分を得た。溶媒留去後、
得られた残渣を少量のクロロホルム溶液とし、n −ヘキ
サンを加えて粉末化して濾取することにより１８−クラ
ウン−６を除去し、真空下で十分乾燥して紫色粉末状の
化合物（１０）（50.6 mg; 収率 21 % ）を得た。生成
物は 7 位側鎖のエノール体、ケト体の平衡混合物で得
られ、その比は ¹H NMR より約 9：1 であった。

【００６１】TLC: Rf 0.27 (クロロホルム-メタノール, 9:1), Rf
0.56 ( 酢酸エチル-メタノール, 4:1) 。 SI-MS: m/z 418 (M ⁺ +1) C₂₀H₂₃N₃O₇ = 417。 IR: cm^-1, 3460, 3370, 2960, 2920, 1710, 1665, 162
0, 1580, 1410, 1340,1275。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5)；［エノール
体］1.76 (s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.84 (s, 3H),2.12
(s, 3H), 2.25 (dd, J = 1.9, 4.7 Hz, 1H), 2.51 (d,
J = 4.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 1.9, 12.5 Hz, 1H),
4.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H) ,4.32 (dd, J = 3.3, 8.9
Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.9, 10.5 Hz, 1H), 5.43 (d
d, J = 3.3, 10.6 Hz, 1H), 7.2 - 7.8 (br, 2H), 8.17
(s, 1H), 17.1 (br s, 1H)；［ケト体］（主なピー
ク）3.98 (s, 1H)。

【００６２】実施例１１。 ７−デアミノ−７−［アセチル（エトキシカルボニル）
メチル］ポルフィロマイシン［化合物（１１）］

【００６３】カリウムtert−ブトキシド（58.0 mg ）を
無水アセトニトリル（4.0 ml）に懸濁させ室温で撹拌さ
せ、攪拌下アセト酢酸エチル（100 μl ）を加えさらに
45分間撹拌した。該溶液にマイトマイシンＦ（147.0 m
g）を加えひきつづき 2時間撹拌した。クロロホルムで
希釈した反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（0.1
N）で抽出し、得られた褐色の水層をクロロホルムで洗
浄した。さらにこれを塩化アンモニウムで酸性にし、ク
ロロホルムで抽出することにより、目的物を含む赤色の
溶液を得た。この溶液に、飽和食塩水による洗浄、無水
硫酸ナトリウムによる乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒留去を
順次施し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；クロロホルム−メタノール、97:3）で精
製し、赤色の画分を得た。溶媒留去後、この画分を少量
のクロロホルム溶液として、n −ヘキサンを加え粉末化
させ、溶媒留去、真空下での乾燥を行なうことで赤色粉
末状の化合物（１１）（140.1 mg; 収率 75 % ）を得
た。生成物は 7 位側鎖のエノール体、ケト体（2 種の
立体異性体）の平衡混合物で得られ、その比は ¹H NMR
より約 1：1 であった。

【００６４】TLC: Rf 0.59 (クロロホルム-メタノール, 9:1), Rf
0.58 (クロロホルムーアセトン, 1:1)。 SI-MS: m/z 462 (M ⁺ +1) C₂₂H₂₇N₃O₈ = 461。 IR: cm^-1, 3460, 3380, 2960, 1730, 1660, 1630, 159
0, 1330, 1260, 1065。¹ H NMR: δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5); ［ケト体＋
エノール体］1.00 - 1.25 (m, 3H), 1.70 + 1.82 (br
s, 3H), 1.94 + 1.96 (br s, 3H), 2.14 (dd, J =1.9,
4.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.36 + 2.42 (s, 約 0.5
H, ケト体), 2.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.14 + 3.20
(s, 3H), 3.47 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 - 4.2
3 (m, 4H), 4.72 - 4.88 (m, 1H), 5.29 - 5.41 (m, 1
H), 7.2 - 8.0 (br s, 2H), 12.0 - 13.5 (br, 約 0.5
H, エノール体)。

【００６５】実施例１２． ７−デアミノ−７−［（ジアセチル）メチル］ポルフィ
ロマイシン［化合物（１２）］

【００６６】カリウムtert−ブトキシド（135 mg）を無
水アセトニトリル（10 ml ）に懸濁させ室温で撹拌し
た。該懸濁液に、アセチルアセトン（200 μl ）を加
え、25分間撹拌した。該反応液に１８−クラウン−６
（300 mg）およびマイトマイシンＦ（363.8 mg）を加え
ひきつづき 0℃で 4時間 30 分、さらに室温で 2時間 1
0分撹拌した。クロロホルムで希釈した反応混合物を、
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
での乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒留去を行なった。得られ
た残渣を少量のクロロホルムに溶解し、n −ヘキサンを
加えて粉末化した。この粉末を濾別することにより１８
−クラウン−６を除去し、粗生成物を得た。さらに、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−
アセトン、2:1 からクロロホルム−メタノ−ル、9:1 ）
で精製し、赤色の目的物の溶液を得た。これを上記と同
様に粉末化し、真空下で十分に乾燥させることで、赤色
粉末状の化合物（１２）（296mg; 収率 69 % ）を得
た。生成物は 7 位側鎖のエノール体として得られた。

【００６７】TLC: Rf 0.30 (クロロホルム-メタノール, 15:1) 。 SI-MS: m/z 432 (M ⁺ +1) C₂₁H₂₅N₃O₇ = 431_。 IR: cm^-1, 3450, 3200, 2950, 1720, 1665, 1625, 158
5, 1400, 1330, 1275,1065。¹ H NMR :δ, ppm (400 MHz, ピリジン-d5);1.76 (s, 3
H), 1.87 (s, 3H), 1.92(s, 3H), 2.19 (dd, J = 4.6,
2.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (d, J = 4.6Hz, 1
H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 2.2, 12.5 Hz, 1H),
4.05 (dd, J = 4.5, 11.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.
5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 10.5, 11.1 Hz,1H), 5.34
(dd, J = 4.5, 10.4 Hz, 1H),7.3 - 8.0 (br, 2H), 17.
2 (br s, 1H)。

【００６８】実施例１３。 化合物（４）のナトリウム塩［化合物（１３）］

【００６９】

【化５】

【００７０】実施例４で得られる化合物（４）（357.8
mg）を水酸化ナトリウム水溶液（0.10 M; 8.0 ml）に溶
解し、その褐色の水溶液をクロロホルムで洗浄した。水
層部を凍結乾燥し、化合物（１３）（371 mg; 収率 99
% ）を得た。

【００７１】SI-MS: m/z 472 (M ⁺ +3) C₂₁H₂₄N₃O₈Na =
469。 IR: cm^-1, 3430, 2980, 1715, 1630, 1575, 1480, 140
5, 1340, 1270, 1070。¹ H NMR :δ, ppm (400 MHz, 重水) ；1.12 (t, J = 7.1
Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.03 (m, 1
H), 3.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.58
(br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 3.6, 10.3 H
z, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.34 (br t, J = 10.6 Hz, 1
H), 4.62 (dd, J = 4.1, 10.6 Hz, 1H)。

【００７２】

【発明の効果】本発明により優れた抗腫瘍活性を有する
新規マイトマイシン誘導体が提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ＵおよびＶは同一または異なってアルキル、ア
   ルコキシまたはアルケニルオキシを表し、Ｙは水素また
   はメチルを表し、Ｚは水素またはメチルを表し、Ｒ¹ お
   よびＲ² は一方がカルバモイルオキシメチルで他方が水
   素を表す｝で表されるマイトマイシン誘導体。