JPH06172360A - マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍剤として有用な新規マイトマシシン誘
導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化８】 （式中、ＷはＳまたはＳｅを表し、Ｘはメトキシまたは
アミノを表し、Ｙは水素またはメチルを表し、Ｚは水素
またはメチルを表し、Ｒ¹ およびＲ² は一方がカルバモ
イルオキシメチルで他方が水素を表すかまたは一体とな
ってメチレンを表し、Ｒ³ は低級アルキル、置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ
アリールを表す）で表されるマイトマイシン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有する新
規なマイトマイシン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイトマイシン類は、抗菌活性、抗腫瘍
活性を有する抗生物質として知られている。一般に、こ
れらマイトマイシン類は、６位にメチル基を有する化合
物である。６位に上記以外の官能基を導入したマイトマ
イシン誘導体としては、６位に置換メチルを有する化合
物（特開平２−１６７２８２号公報）が開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、６位にセレ
ノ基あるいはチオ基を有する新規なマイトマイシン誘導
体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、ＷはＳまたはＳｅを表し、Ｘはメ
トキシまたはアミノを表し、Ｙは水素またはメチルを表
し、Ｚは水素またはメチルを表し、Ｒ¹ およびＲ² は一
方がカルバモイルオキシメチルで他方が水素を表すかま
たは一体となってメチレンを表し、Ｒ³ は低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは
非置換のヘテロアリールを表す）で表されるマイトマイ
シン誘導体に関する。

【０００７】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基があ
げられる。

【０００８】アリールとしては、フェニル、ナフチル等
があげられる。ヘテロアリールとしては、チアゾリル、
ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ピ
リミジル等があげられる。アリールもしくはヘテロアリ
ール上の置換基としては、同一または異なって置換数１
〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル等の炭素数２〜６
のアルケニル、フェニル、ナフチル等のアリール、フッ
素、塩素、臭素等のハロゲン、ヒドロキシおよびニトロ
等があげられる。置換基の定義において、低級アルキル
および低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前
記低級アルキルと同義である。

【０００９】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法１ 化合物（Ｉ）は、次に説明する工程に従い製造すること
ができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】

【化４】

【００１２】

【化５】 （式中、ｎは２または３を表し、Ｚ^a はメチルまたはア
セチルを表し、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙ、Ｚは前記と
同義である）

【００１３】工程１：化合物（II）（特開昭６４−７０
４９０号公報記載）を、反応に不活性な溶媒中、二級ア
ミンの存在下に、次式

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、Ｒ³ は前記と同義である）で示さ
れる化合物（Ｖ）、あるいは次式

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ³ は前記と同義であり、Ｌは塩
素または臭素を表す）で示される化合物（VI）と反応さ
せることにより、化合物（III ａ）および化合物（IV）
を得ることができる。化合物（III ａ）および化合物
（IV）の生成率は、化合物（II）あるいは化合物
（Ｖ）、（VI）の種類、当量、溶媒等の反応条件によっ
て変化する。

【００１８】反応に用いられる溶媒としては、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド等、反応に不活性
な溶媒であればいずれでもよく、これらは単独もしくは
混合して用いられる。二級アミンとしては、例えば、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ベンジルメチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
モルフォリン等があげられる。

【００１９】化合物（Ｖ）あるいは化合物（VI）は、通
常、化合物（II）に対して２当量以上、好ましくは２〜
５当量用いられる。また、反応は通常０〜３０℃の範囲
で、３０分〜１０時間で終了する。

【００２０】工程２：化合物（Ｉａ）は、化合物（III
）とメタノールを、塩基の存在下に反応させることに
より得ることができる［化合物（III ）のうち、ＷがＳ
ｅである化合物（III ｂ）は、特開平３−１４５８２号
公報中に記載の公知化合物である］。メタノールは、溶
媒を兼ねて、化合物（III ）に対して過剰量用いられ
る。塩基としては、Ｒ_c −Ｏ−Ｍ（式中、Ｒ_c は炭素数
１〜４の低級アルキルを表し、Ｍはアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属を表す）で示される塩基、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリエチルアミ
ン等の第三級アミン、水酸化テトラブチルアンモニウム
等の第四級アンモニウム塩があげられる。

【００２１】塩基の量は、化合物（III ）に対して０．
００１〜１０当量、好ましくは０．０１〜３当量であ
る。反応は０〜３０℃で、１〜２４時間で終了する。

【００２２】工程３：化合物（Ｉｂ）は、化合物（III
）とアンモニアを反応に不活性な溶媒中で反応させる
ことにより得ることができる。溶媒は、化合物（III ）
を溶解するものであればいずれでもよく、メタノール、
エタノール等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化アルカン類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を単独もしくは
混合して用いることができる。反応は０〜３０℃で、１
〜４８時間で終了する。

【００２３】工程４：化合物（Ｉａａ）は、化合物（I
V）とメタノールを、塩基およびジメドンの存在下で反
応させることによっても得ることができる。メタノール
は、溶媒を兼ねて、化合物（IV）に対して過剰量用いら
れる。反応に用いられるジメドンの量は、化合物（IV）
に対して１当量以上である。塩基としては、工程２と同
一の無機塩基あるいは有機塩基があげられ、用いられる
塩基の量は、ジメドンに対して過剰量、好ましくは１．
５〜３当量である。反応は０〜５０℃、好ましくは０〜
３０℃で、１〜７２時間で終了する。

【００２４】工程５：化合物（Ｉｂａ）は、化合物（I
V）とアンモニアを溶媒中、ジメドンの存在下で反応さ
せることによっても得ることができる。溶媒は、工程３
と同様のものが用いられる。ジメドンは、化合物（IV）
に対して過剰量、好ましくは２〜５当量用いられ、反応
は０〜３０℃で、１〜２４時間で終了する。

【００２５】なお、工程２〜５において、Ｚ^a がアセチ
ルで表される化合物（III ）あるいは化合物（IV）から
は、上記の反応条件により、同時に脱アセチル化反応も
起こるため、それぞれ、対応する化合物（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂａ）においてＺが水素原子で
表される化合物が得られる。

【００２６】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種ク
ロマトグラフィー等に付して単離精製することができ
る。また、中間体においては、特に精製することなく次
の反応に供することも可能である。また、化合物（Ｉ）
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。

【００２７】上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
の具体例を第１表に示した。なお、化合物番号は、実施
例番号に対応している。

【００２８】

【表１】

【００２９】次に、代表的な化合物（Ｉ）の抗腫瘍活性
の試験例を示した。 試験例１． ＨｅＬａＳ₃ 細胞生育阻害試験：９６穴マイクロタイタ
ープレートの各ウエルに１０％牛胎児血清および２mMグ
ルタミンを含むＭＥＭ培地で３×１０⁴ 個／mlに調製し
たＨｅＬａＳ₃ 細胞を０．１mlずつ分注した。

【００３０】炭酸ガスインキュベーター内で一晩、３７
℃で培養後、培養液により適宜希釈した試験化合物を
０．０５mlずつ加えた。炭酸ガスインキュベーター内で
細胞を１時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液
生理食塩水［ＰＢＳ（−）］で１回洗浄後、新鮮な培地
を０．１mlずつ各ウエルに加え、炭酸ガスインキュベー
ター内にて３７℃で、７２時間培養した。培養上清を除
去後、０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液を
０．１mlずつ各ウエルに加え、３７℃で１時間炭酸ガス
インキュベーター内で培養し細胞を染色した。培養上清
を除去後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１Ｎ塩酸
／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレート
リーダーにより、５５０nmの吸光度を測定した。無処理
細胞と試験化合物（各種濃度）で処理した細胞の吸光度
より、次式に従って細胞の増殖阻止率を算出した。

【００３１】

【数１】

【００３２】得られた増殖阻止率から、細胞の増殖を５
０％阻害する試験化合物濃度を算出し、ＩＣ₅₀値とし
た。結果を第２表に示した。

【００３３】

【表２】

【００３４】試験例２． サルコーマ１８０固形腫瘍に対する試験化合物の抗腫瘍
活性：５×１０⁶ 個のサルコーマ１８０細胞をｄｄＹマ
ウスの腹腔内に移植し、移植後７日目の腹水から細胞を
採取し、滅菌生理食塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水
で５×１０⁷ 個／mlの該細胞浮遊液を作製した。該細胞
浮遊液０．１mlを体重２０±２ｇのｄｄＹ雄性マウスの
右腋窩部皮下に移植した。

【００３５】試験化合物を生理食塩水またはポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート含有生理食塩水に溶
解し、腫瘍移植後２４時間目に、１群５匹のマウス静脈
内に０．１〜０．２mlを投与した。試験化合物の抗腫瘍
活性は、移植後７日目に腫瘍の長径（ａ）と短径（ｂ）
から腫瘍体積に相当するａ×ｂ² ／２の値を求め、薬物
非投与の対照群の体積（Ｃ）に対する試験化合物投与群
の体積（Ｔ）の比Ｔ／Ｃ値を求めて表した。結果を第３
表に示した。

【００３６】

【表３】

【００３７】また、抗腫瘍活性のＥＤ₅₀値は次のように
算出した。縦軸に通常目盛でＴ／Ｃ値、横軸に対数目盛
で投与量を表したグラフに、各投与量におけるＴ／Ｃ値
をプロットし、投与量とＴ／Ｃ値の関係を最小二乗法に
より直線として求め、得られる直線の回帰式からＴ／Ｃ
＝０．５を示す投与量をＥＤ₅₀値とした。結果を第４表
に示した。

【００３８】

【表４】

【００３９】本発明により得られる化合物は、抗腫瘍剤
として有用であり、そのままあるいは各種の投与形態で
用いることができる。例えば、化合物（Ｉ）を注射剤と
して用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常用され
ているもの、例えば、生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳
糖注射液、マンニット注射液等に溶解して用いるか、ま
たは日本薬局方に基づいた凍結乾燥注射剤もしくは塩化
ナトリウム等と混合した粉末注射剤として用いてもよ
い。また、これらの注射剤にポリエチレングリコール、
ＨＣＯ−６０（界面活性剤；日光ケミカル社製）等の補
助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、シクロデ
キストリン等の担体を加えて用いてもよい。これらの注
射剤は、通常、静脈内投与に供せられるが、動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与も可能である。

【００４０】化合物（Ｉ）と適当な賦形剤、崩壊剤、結
合剤、潤沢剤等を常法により混合成形して錠剤、粒剤、
粉剤、シロップ等とすることにより、経口剤として用い
ることもできる。さらには、化合物（Ｉ）と常用される
担体とを常法により混合成形して坐剤とし、直腸投与す
ることも可能である。投与量は、投与方法、化合物
（Ｉ）の種類、年齢、症状等によって異なり、また投与
方法も、症状や投与量によって変えることができる。例
えば、週１回あるいは３週間に１回の間隔で０．０６〜
６mg／kgの範囲で投与することも可能である。以下に、
本発明の実施例を示す。

【００４１】

【実施例】化合物の物理化学的データは、次の機器類に
よって測定した。 ＴＬＣ：シリカゲル Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ５７１９、５
７１５¹ Ｈ ＮＭＲ：ブルーカー ＡＭ−４００（４００ＭＨ
ｚ） 日本分光 ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ） 日本分光 ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ） バリアン ＥＭ−３９０（９０ＭＨｚ） ＭＳ：日本分光 ＪＭＳ−Ｄ３００（ＦＡＢ法により測
定） 日本分光 ＪＭＳ−ＳＸ−１０２（ＦＡＢ法により測
定） 島津 ＱＰ−１０００（ＥＩ法により測定） ＩＲ：日本分光 ＩＲ−８１０（ＫＢｒ法により測定） 堀場 ＦＴ−２００（ＫＢｒ法により測定）

【００４２】実施例１． ６−デメチル−６−（フェニルセレノ）マイトマイシン
Ａ（化合物１） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−
（フェニルセレノ）マイトマイシンＡ（特開平３−１４
５８２号公報）１４７mgをメタノール１０mlに溶解し、
炭酸カリウム３０mgを加え、室温で１９時間攪拌した。

【００４３】反応混合物をクロロホルムで希釈した後、
リン酸緩衝液（pH７）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別後、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲ
ル；クロロホルム：アセトニトリル：ｎ−ヘキサン＝
５：５：１）で精製し、目的物の画分を分取した。これ
らの画分に対し、常法による抽出操作を行い、溶媒留
去、ｎ−ヘキサン−クロロホルムによる粉末化、溶媒留
去、真空下での十分な乾燥を順次施すことにより、茶色
粉末状の化合物１を１２．２mg（収率９．５％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.42 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 491/493(2:3)(M ⁺ +1), 492/494
(2:1)(M ⁺ +2); C₂₁H₂₁N₃O ₆ ⁷⁸Se=490¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 約2.1(br
s, 1H), 2.72(brs, 1H),3.12(brs, 1H), 3.19(s, 3H),
3.51(d, J=12Hz, 1H), 3.95〜4.05(m, 1H), 3.97(s, 3
H), 4.16(d, J=12.3Hz, 1H), 5.03(brt, J=11Hz, 1H),
5.35(dd, J=4.3,10.5Hz, 1H), 7.1〜7.8(m, 7H)

【００４４】実施例２． ６−デメチル−６−（フェニルセレノ）マイトマイシン
Ｃ（化合物２） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−
（フェニルセレノ）マイトマイシンＡ（特開平３−１４
５８２号公報）３００mgをメタノール２０mlに溶解し、
アンモニアのメタノール溶液（６．１Ｍ）２．０mlを加
え、室温で４５時間３０分攪拌した。

【００４５】反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、茶色の
画分を得た。この画分の溶媒を留去後、ｎ−ヘキサン−
クロロホルムによる粉末化、溶媒留去、真空下での十分
な乾燥を順次施すことにより、茶色粉末状の化合物２を
１００mg（収率４０％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.37 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 475/477(M ⁺ +1), 476/478(M ⁺ +
2), 477/479(M ⁺ +3); C_{2 0}H₂₀N₄O₅ ⁷⁸Se=474¹ H NMR：δ, ppm （400MHz, ピリジン−d₅） （主なピ
ーク）2.72 (dd, J=2.0,4.4Hz, 1H), 3.11(d, J=4.4Hz,
1H), 3.19(s, 3H), 3.58(dd, J=2.0, 12.8Hz,1H), 4.0
3(dd, J=4.2, 11.1Hz, 1H), 4.53(d, J=12.8Hz, 1H),
5.03(brt, J= 約11Hz, 1H), 5.35(dd, J=4.2, 10.3Hz,
1H), 7.06〜7.12 (m, 3H), 7.42〜7.45(m, 2H), 7.1〜
7.9(br, 2H), 8.28(brs, 1H), 8.72(brs, 1H)

【００４６】実施例３． ６−デメチル−６−（フェニルセレノ）マイトマイシン
Ｄ（化合物３） ７−デメトキシ−６−デメチル−６，７−ジヒドロ−
７，７−（エチレンジオキシ）−６−（フェニルセレ
ノ）マイトマイシンＢ（特開平３−１４５８２号公報記
載の方法に準じて合成）５８．８mgをメタノール５．０
mlに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．１Ｍ）
０．５０mlを加え、室温で２２時間５０分攪拌した。

【００４７】反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、茶色の画
分を得た。この画分の溶媒を留去後、ｎ−ヘキサン−ク
ロロホルムによる粉末化、溶媒留去、真空下での十分な
乾燥を順次施すことにより、茶色粉末状の化合物３を１
９．７mg（収率３７％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.23 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 475/477(M ⁺ +1), 476/478(M ⁺ +
2), 477/479(M ⁺ +3); C_{2 0}H₂₀N₄O₅ ⁷⁸Se=474 ＩＲ：cm^-1 3420, 3330, 3050, 1710, 1580, 1550, 148
0, 1450, 1420, 1340, 1290, 1070¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.13(s, 3
H), 2.24(dd, J=1.8, 4.8Hz, 1H), 2.49(d, J=4.8Hz, 1
H), 3.70(dd, J=2.0, 13.0Hz, 1H), 4.33(dd, J=3.6, 1
0.4Hz, 1H), 4.45(d, J=13.0Hz, 1H), 5.28(t, J=10.5H
z, 1H), 5.58(dd,J=3.6, 10.5Hz, 1H), 7.05 〜7.15(m,
3H), 7.3〜7.4(m, 2H), 7.3 〜7.8(br,2H), 8.35(bs,
1H), 8.5〜8.8(br, 2H)

【００４８】実施例４． ６−デメチル−６−（フェニルチオ）マイトマイシンＡ
（化合物４） 参考例１で得られる化合物ａ２７７mgをメタノール４０
mlに溶解し、炭酸カリウム２３５mgを加え、室温で２３
時間撹拌した。

【００４９】反応混合物をリン酸緩衝液（pH４）で希釈
し、クロロホルム抽出を行なった。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾
別、溶媒留去を順次行なった。こうして得た残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メ
タノール＝４０：１から３０：１）で精製し、赤紫色の
画分を得た。この画分の溶媒を留去後、残渣にクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下で
の十分な乾燥を順次施すことにより、褐色粉末状の化合
物４を６５．２mg（収率２７％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.52 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 445(M ⁺ +2); C₂₁H₂₁N₃O₆S=443 ＩＲ：cm^-1 3400, 2880, 1750, 1740, 1690, 1660, 163
0, 1580, 1570, 1470, 1430, 1370, 1280, 1240, 1100,
1070¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.18(brs,
1H), 2.73(brs, 1H), 3.15(brs, 1H), 3.20(s, 3H),
3.48(brd, J=12.4Hz, 1H), 4.02(dd, J=4.3, 11.4Hz, 1
H), 4.14(s, 3H), 4.17(d, 1H, 他のピークと重複), 5.
06(brt, J= 約11Hz, 1H), 5.38(dd, J=4.3, 10.4Hz, 1
H), 7.1 〜7.3(m, 3H), 7.2 〜8.0(br, 2H),7.4〜7.5
(m, 2H)

【００５０】実施例５． ６−デメチル−６−（フェニルチオ）マイトマイシンＣ
（化合物５） 参考例１で得られる化合物ａ２２６mgをメタノール２０
mLに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．８Ｍ）
４．０mlを加え、室温で２時間３０分静置した。

【００５１】反応混合物の溶媒を減圧下で留去後、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し、紫色の
画分を得た。この画分の溶媒を留去し、残渣にクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下で
の十分な乾燥を順次施すことにより、褐色粉末状の化合
物５を１０８mg（収率５８％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.41 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 429(M ⁺ +1); C₂₀H₂₀N₄O₅S=428 ＩＲ：cm^-1 3430, 3300, 3270, 3200, 2950, 1720, 171
0, 1590, 1560, 1550, 1540, 1480, 1450, 1440, 1340,
1320, 1290, 1070¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.18(brs,
1H), 2.74(brs, 1H), 3.15(brs, 1H), 3.21(s, 3H),
3.59(brd, J= 約13Hz, 1H), 4.10(dd, J=4.5, 11.4Hz,
1H), 4.56(d, J=12.9Hz, 1H), 5.03(brt, J= 約11Hz, 1
H), 5.44(dd, J=4.5, 10.4Hz, 1H), 7.0 〜7.4(m, 5H),
7.3 〜7.9(br, 2H), 8.91(brs, 1H), 8.98(brs, 1H)

【００５２】実施例６． ６−デメチル−６−（ｐ−メトキシフェニルチオ）マイ
トマイシンＣ（化合物６） 参考例２で得られる化合物ｃ１８１mgをメタノール２０
mlに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．８Ｍ）
４．０mlを加え、室温で１時間２０分静置した。

【００５３】反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム−
メタノール＝９：１）で精製し、目的物の画分を分取し
た。この画分を展開溶媒で抽出し、溶媒留去、クロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下で
の十分な乾燥を順次施すことにより、褐色粉末状の化合
物６を８７．２mg（収率５７％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.40 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 460(M ⁺ +2); C₂₁H₂₂N₄O₆S=458 ＩＲ：cm^-1 3450, 3300, 3200, 2930, 1720, 1710, 159
0, 1560, 1550, 1490, 1450, 1330, 1290, 1240, 1170,
1070¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.15(brs,
1H), 2.73(brs, 1H), 3.14(brs, 1H), 3.20(s, 3H),
3.57(s, 3H), 3.59(brd, J=約13Hz, 1H), 4.06(dd, J=
4.2, 11.1Hz, 1H), 4.57 (d, J=12.9Hz, 1H), 5.10(br
t, J=約10Hz, 1H), 5.40(dd, J=4.5, 10.4Hz, 1H), 6.7
9(d, J=8.9Hz, 2H), 7.2 〜7.9(br, 2H), 7.41(d, J=8.
9Hz, 2H), 8.78(brs, 1H), 8.87(brs, 1H)

【００５４】実施例７． ６−（ｐ−クロロフェニルチオ）−６−デメチルマイト
マイシンＣ（化合物７） 参考例３で得られる化合物ｄ１８０mgをメタノール２０
mlに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．８Ｍ）
４．０mlを加え、室温で４時間４５分静置した。

【００５５】反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、得ら
れた残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル；クロロホルム−
メタノール＝９：１）で精製し、目的物の画分を分取し
た。この画分を展開溶媒で抽出し、溶媒留去、クロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下で
の十分な乾燥を順次施すことにより、褐色粉末状の化合
物７を６７．０mg（収率４４％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.35 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 464(M ⁺ +2); C₂₀H₁₉ ³⁵ClN₄O₅S=46
2 ＩＲ：cm^-1 3420, 3300, 3200, 2950, 1720, 1710, 159
0, 1560, 1550, 1540, 1480, 1450, 1340, 1330, 1290,
1090, 1070¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.17(s, 1
H), 2.75(brs, 1H), 3.14(brs, 1H), 3.22(s, 3H), 3.5
9(brd, J= 約13Hz, 1H), 4.07(dd, J=4.2, 11.1Hz, 1
H), 4.55(d, J=12.9Hz, 1H), 5.09(brt, J= 約11Hz, 1
H), 5.40(dd, J=4.0,10.4Hz, 1H), 7.10〜7.23(m, 4H),
7.6(brs, 2H), 9.03(brs, 2H)

【００５６】実施例８． ６−デメチル−６−（ｐ−ニトロフェニルチオ）マイト
マイシンＣ（化合物８） 参考例４で得られる化合物ｇ５５．２mgをアンモニアの
メタノール溶液（６．８Ｍ）１０mlに溶解し、ジメドン
２３．０mgを加え、室温で１時間１５分撹拌した。

【００５７】反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムによる乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒留去を順
次行ない、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル；
クロロホルム−メタノール＝９：１）で精製し、目的物
の画分を分取した。この画分を展開溶媒で抽出し、溶媒
留去、クロロホルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒
留去、真空下での十分な乾燥を順次施すことにより、褐
色粉末状の化合物８を９．９mg（収率２７％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.31 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 475(M ⁺ +2); C₂₀H₁₉N₅O₇S=473 ＩＲ：cm^-1 3420, 3370, 3260, 3150, 1750, 1730, 162
0, 1600, 1590, 1540, 1370, 1100¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.25(brs,
1H), 2.79(brs, 1H), 3.20(brs, 1H), 3.26(s, 3H),
3.63(brd, J= 約13Hz, 1H), 4.13(dd, J=4.0, 10.9Hz,
1H), 4.59(d, J=12.9Hz, 1H), 5.14(brt, J=10.6Hz, 1
H), 5.45(dd, J=4.0, 11.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.9Hz,
2H), 7.4〜7.9(br, 2H), 7.94(d, J=8.9Hz,2H), 9.28(b
rs, 1H), 9.36(brs, 1H)

【００５８】実施例９． ６−デメチル−６−［（２−チアゾリル）チオ］マイト
マイシンＣ（化合物９） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）４２６mg（純度約８０％）をジクロロメタン４０ml
に溶解し、ジエチルアミン１１０μl を加え、室温で撹
拌下、参考例５で得られる化合物ｈ２５１mgを加え、そ
のまま２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾別、
溶媒留去を順次施した。得られた残渣をメタノール４０
mlに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．８Ｍ）
８．０mlを加え、室温下で３時間２０分静置した。

【００５９】反応混合物の溶媒を減圧下で留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロ
ホルム−メタノール＝３０：１から１０：１）で精製
し、赤色の画分を得た。溶媒留去後、クロロホルム−ｎ
−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下での十分な
乾燥を順次施すことにより、赤色粉末状の化合物９を１
００mg（収率２８％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.24 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 437(M ⁺ +2); C₁₇H₁₇N₅O₅S₂=435 ＩＲ：cm^-1 3400, 3340, 3220, 3150, 2870, 1750, 163
0, 1590, 1580, 1480, 1360, 1340, 1330, 1100¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.21(brs,
1H), 2.76(brs, 1H), 3.17(brs, 1H), 3.23(s, 3H),
3.60(brd, J=13.4Hz, 1H), 4.09(dd, J=4.2, 11.1Hz, 1
H), 4.57(d, J=12.9Hz, 1H), 5.05(brt, J=約11Hz, 1
H), 5.42(dd, J=4.2,10.6Hz, 1H), 7.21(1H, 他のピー
クと重複), 7.64(d, J=3.0Hz, 1H), 7.3〜8.0(br, 2H),
9.33(brs, 1H), 9.67(brs, 1H)

【００６０】実施例１０． ６−［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］−６−デメチル
マイトマイシンＣ（化合物１０） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）４２１mg（純度約８０％）をジクロロメタン４０ml
に溶解し、ジエチルアミン１０５μl を加え、室温で撹
拌下、参考例６で得られる化合物ｉ３３５mgを加え、そ
のまま３０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾
別、溶媒留去を順次施した。得られた残渣をメタノール
３０mlに溶解し、アンモニアのメタノール溶液（６．８
Ｍ）６．０mlを加え、室温下で３時間静置した。

【００６１】反応混合物の溶媒を減圧下で留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロ
ホルム−メタノール＝３０：１から１０：１）で精製
し、赤色の画分を得た。溶媒留去後、クロロホルム−ｎ
−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下での十分な
乾燥を順次施すことにより、赤色粉末状の化合物１０を
１７２mg（収率４４％）得た。 ＴＬＣ：Rf=0.32 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 486(M ⁺ +1); C₂₁H₁₉N₅O₅S₂=485 ＩＲ：cm^-1 3470, 3370, 3200, 2920, 1720, 1600, 157
0, 1550, 1460, 1440, 1370, 1330, 1060¹ H NMR：δ, ppm （270MHz, ピリジン−d₅） 2.28(brs,
1H), 2.80(brs, 1H), 3.20(brs, 1H), 3.28(s, 3H),
3.64(brd, J=12.6Hz, 1H), 4.17(dd, J=4.1, 11.1Hz, 1
H), 4.61(d, J=12.8Hz, 1H), 5.19(brt, J=10.5Hz, 1
H), 5.49(dd, J=4.2,10.4Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 7.33
(m, 1H), 7.4 〜8.0(br, 2H), 7.73(m, 1H),7.85(m, 1
H), 9.89(brs, 1H), 9.56(brs, 1H) 以下に、参考例を示す。参考例化合物の構造は第５表に
示した。

【００６２】

【表５】

【００６３】参考例１． １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−
（フェニルチオ）マイトマイシンＡ（化合物ａ）および
１ａ−アセチル−６，６−ビス（フェニルチオ）−７−
デメトキシ−６−デメチル−６，７−ジヒドロ−７，７
−（エチレンジオキシ）マイトマイシンＡ（化合物ｂ） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）１．２７ｇ（純度約８０％）をジクロロメタン９０
mlに溶解し、ジエチルアミン３１５μl を加え、室温で
撹拌下、臭化フェニルスルフェニルのジクロロメタン
３．０mlの溶液（４５０μl のチオフェノールおよび６
４０mgのＮ−ブロモこはく酸イミドより調製）を３回に
分けて加え、そのまま５時間撹拌した。反応混合物を飽
和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、
乾燥剤の濾別、溶媒留去を順次施した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム
−アセトニトリル＝２：１から１：１）で精製し、黄土
色の画分を得た。この画分の溶媒を減圧下で留去し、残
渣に、クロロホルム−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒
留去、真空下での十分な乾燥を順次施すことにより、黄
土色粉末状の化合物ａを６７７．８mg（収率５５％）得
た。本化合物は、６位に関するジアステレオマーの平衡
混合物で得られ、その比は¹H NMR（重クロロホルム）よ
り約２：１であった。なお、同時に、黄色粉末状の化合
物ｂを１１１．４mg（収率７．４％）得た。

【００６４】化合物ａ ＴＬＣ：Rf=0.62 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 516(M ⁺ +1); C₂₄H₂₅N₃O₈S=515 ＩＲ：cm^-1 3450, 3300, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1650, 1570, 1430, 1330, 1260, 1180,
1090, 1070¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） ［メジャー］：2.18(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.25(dd, J
=1.9, 4.5Hz, 1H), 3.42(dd, J=1.9, 13.0Hz, 1H), 3.5
1(d, J=4.5Hz, 1H), 3.74(dd, J=4.9, 11.1Hz, 1H), 3.
91(d, J=13.0Hz, 1H), 3.96(s, 1H), 4.0 〜4.4(m, 4
H), 4.20(t, J=10.9Hz, 1H), 4.77(brs, 2H), 4.94(dd,
J=4.9, 10.9Hz, 1H), 7.1〜7.4(m, 3H), 7.4 〜7.6(m,
2H) ［マイナー］：2.11(s, 3H), 3.15 〜3.2(1H, 他のピー
クと重複), 3.4〜3.5(1H, 他のピークと重複), 3.48(d,
J=4.5Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.71(dd, J=11.9Hz, 1H,
他のピークと重複), 4.0〜4.4(m, 7H), 4.77(brs, 2
H), 4.85(dd, J=4.7, 10.6Hz, 1H), 7.1 〜7.4(m, 3H),
7.4 〜7.6(m, 2H)

【００６５】化合物ｂ ＴＬＣ：Rf=0.65 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 624(M ⁺ +1); C₃₀H₂₉N₃O₈S₂=623 ＩＲ：cm^-1 3450, 3350, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1660, 1580, 1440, 1330, 1260, 1180,
1090, 1070, 1040, 1030¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） 2.21(s,
3H), 3.16(s, 3H), 3.21(dd, J=2.0, 4.7Hz, 1H), 3.3
0(dd, J=2.0, 13.4Hz, 1H), 3.45(d, J=4.7Hz, 1H), 3.
52(d, J=13.4Hz, 1H), 3.68(dd, J=4.7, 11.1Hz, 1H),
4.0 〜4.4(m, 4H), 4.23(t, J=10.9Hz, 1H), 4.80(brs,
2H), 4.94(dd, J=4.7, 11.1Hz, 1H), 7.2〜7.7(m, 10
H)

【００６６】参考例２． １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−
（ｐ−メトキシフェニルチオ）マイトマイシンＡ（化合
物ｃ） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）４３０mg（純度約８０％）をジクロロメタン３０ml
に溶解し、ジエチルアミン１０５μl を加え、室温で撹
拌下、塩化ｐ−メトキシベンゼンスルフェニルのジクロ
ロメタン１．０mlの溶液［１３０μl のｐ−メトキシチ
オフェノールおよび１４５mgのＮ−クロロこはく酸イミ
ド（ＮＣＳ）より調製］を数回に分けて加え、そのまま
２時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒
留去を順次施した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；クロロホルム−アセトニトリル＝
３：１から２：１）で精製し、黄土色の画分を得た。こ
の画分の溶媒を減圧下で留去し、残渣に、クロロホルム
−ｎ−ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下での十
分な乾燥を順次施すことにより、黄土色粉末状の化合物
ｃを２０２．４mg（収率４５％）を得た。本化合物は、
６位に関するジアステレオマーの平衡混合物で得られ、
その比は¹H NMR（重クロロホルム）より約２：１であっ
た。 ＴＬＣ：Rf=0.37 （クロロホルム−アセトニトリル−ｎ
−ヘキサン＝５：５：１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 546(M ⁺ +1); C₂₅H₂₇N₃O₉S=545¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） ［メジャー］：2.20(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.27(dd, J
=2.0, 4.8Hz, 1H), 3.44(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 3.5
0(d, J=4.8Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8, 10.9Hz, 1H), 3.
80 or 3.82(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.9 〜4.5(m, 4H),
3.92(d, J=13.2Hz, 1H), 4.14(t, J=11.1Hz, 1H), 4.81
(brs, 2H), 4.90(dd, J=4.8, 10.9Hz, 1H), 6.8 〜6.9
(m, 2H), 7.4 〜7.5(m, 2H) ［マイナー］：2.10(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.23(dd, J
=2.0Hz, 1H, 他のピークと重複), 3.48(d, 1H, 他のピ
ークと重複), 3.68(dd, J=11.4Hz, 1H, 他のピークと重
複), 3.80 or 3.82(s, 3H), 3.9 〜4.5(m, 7H), 4.33
(d, J=12.9Hz, 1H),4.81(brs, 2H), 4.82(dd, 1H, 他
のピークと重複), 6.8〜6.9(m, 2H), 7.4 〜7.5(m, 2H)

【００６７】参考例３． １ａ−アセチル−６−（ｐ−クロロフェニルチオ）−７
−デメトキシ−６−デメチル−６，７−ジヒドロ−７，
７−（エチレンジオキシ）マイトマイシンＡ（化合物
ｄ）および１ａ−アセチル−６，６−ビス（ｐ−クロロ
フェニルチオ）−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）マイトマ
イシンＡ（化合物ｅ） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）４２４mg（純度約８０％）をジクロロメタン３０ml
に溶解し、ジエチルアミン１０５μl を加え、室温で撹
拌下、塩化ｐ−クロロベンゼンスルフェニルのジクロロ
メタン１．５mlの溶液（２２５mgのｐ−クロロチオフェ
ノールおよび２１６mgのＮＣＳより調製）を２回に分け
て加え、そのまま４時間撹拌した。

【００６８】反応混合物を飽和食塩水で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥剤の濾別、溶媒留去を
順次施した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；クロロホルム−アセトニトリル＝２：１
から１：１）で精製し、黄土色の画分を得た。この画分
の溶媒を減圧下で留去し、残渣に、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンによる粉末化、溶媒留去、真空下での十分な乾
燥を順次施すことにより、黄土色粉末状の化合物ｄを９
２．４mg（収率２１％）得た。本化合物は、６位に関す
るジアステレオマーの平衡混合物で得られ、その比は¹H
NMR（重クロロホルム）より約２：１であった。なお、
同時に、黄色粉末状の化合物ｅを５９．７mg（収率１１
％）得た。

【００６９】化合物ｄ ＴＬＣ：Rf=0.53 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 550/552(2:1)(M ⁺ +1); C₂₄H₂₄ ³⁵C
lN₃O₈S=549 ＩＲ：cm^-1 3450, 3350, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1660, 1570, 1470, 1330, 1260, 1180,
1090, 1010¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） ［メジャー］：2.18(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.27(dd, 1
H, 他のピークと重複),3.43(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H),
3.52(d, J=4.5Hz, 1H), 3.75(dd, J=4.5, 10.9Hz, 1
H), 3.92(s, 1H), 3.95(d, J=13.2Hz, 1H), 4.0〜4.4
(m, 4H), 4.22(t, J=10.9Hz, 1H), 4.77(brs, 2H), 4.9
6(dd, J=5.0, 10.9Hz, 1H), 7.1〜7.4(m, 2H), 7.4 〜
7.6(m, 2H) ［マイナー］（主なピーク）： 2.11(s, 3H), 3.2 〜3.
3 (1H, 他のピークと重複), 3.4〜3.5(1H, 他のピーク
と重複), 3.48(d, J=4.5Hz, 1H), 3.49(s, 3H),3.71(d
d, J=4.5, 10.9Hz, 1H), 4.0〜4.4(m, 7H), 4.77(brs,
2H), 4.86(dd, J=5.0, 10.9Hz, 1H), 7.1 〜7.4(m, 2
H), 7.4 〜7.6(m, 2H)

【００７０】化合物ｅ ＴＬＣ：Rf=0.58 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 692/694/696(4:3:1)(M ⁺ +1); C₃₀
H₂₇ ³⁵Cl₂N₃O₈S₂=691 ＩＲ：cm^-1 3450, 3350, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1650, 1590, 1570, 1490, 1450, 1330,
1240, 1170, 1080, 1020¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） 2.20(s,
3H), 3.17(s, 3H), 3.27(dd, J=1.9, 4.7Hz, 1H), 3.3
4(dd, J=1.9, 12.9Hz, 1H), 3.50(d, J=4.5Hz, 1H), 3.
62(d, J=12.9Hz, 1H), 3.70(dd, J=5.0, 10.9Hz, 1H),
4.0 〜4.4(m, 4H), 4.21(t, J=10.9Hz, 1H), 4.89(brs,
2H), 4.96(dd, J=5.0, 10.9Hz, 1H), 7.21 〜7.32(m,
4H), 7.42 〜7.51(m, 4H)

【００７１】参考例４． １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−
（ｐ−ニトロフェニルチオ）マイトマイシンＡ（化合物
ｆ）および１ａ−アセチル−６，６−ビス（ｐ−ニトロ
フェニルチオ）−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）マイトマ
イシンＡ（化合物ｇ） １ａ−アセチル−７−デメトキシ−６−デメチル−６，
７−ジヒドロ−７，７−（エチレンジオキシ）−６−メ
チレンマイトマイシンＡ（特開昭６４−７０４９０号公
報）８４６mg（純度約８０％）をジクロロメタン６０ml
に溶解し、ジエチルアミン４１０μl を加え、室温で撹
拌下、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルフェニルのジクロロ
メタン４．０mlの溶液（６２４mgのｐ−ニトロチオフェ
ノールおよび５６７mgのＮＣＳより調製）を３回に分け
て加え、そのまま４時間撹拌した。反応混合物を飽和食
塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥、乾燥
剤の濾別、溶媒留去を順次施した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−メ
タノール＝４０：１から３０：１）で精製し、黄土色か
ら黄色の３画分を得た。これらの画分の溶媒を減圧下で
留去し、残渣に、クロロホルム−ｎ−ヘキサンによる粉
末化、溶媒留去、真空下での十分な乾燥を順次施すこと
により、黄土色粉末状の化合物ｆを１９０mg（収率２１
％）得た。本化合物は、６位に関するジアステレオマー
の平衡混合物で得られ、その比は¹H NMR（重クロロホル
ム）より約２：１であった。なお、同時に、黄色粉末状
の化合物ｇを２４３mg（収率２１％）および両者の混合
物を１１３mg（約１：１）得た。

【００７２】化合物ｆ ＴＬＣ：Rf=0.51 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 561(M ⁺ +1); C₂₄H₂₄N₄O₁₀S=560 ＩＲ：cm^-1 3450, 3350, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1660, 1570, 1450, 1390, 1370, 1330,
1080, 1030¹ H NMR :δ, ppm （270MHz, 重クロロホルム） ［メジャー］：2.20(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.26(dd, J
=1.8, 4.5Hz, 1H), 3.42(dd, J=1.8, 13.2Hz, 1H), 3.5
1(d, J=4.5Hz, 1H), 3.74(dd, J=4.9, 10.6Hz, 1H), 3.
85(d, J=13.2Hz, 1H), 4.0〜4.5(m, 4H), 4.03(s, 1H),
4.20(t, J=10.9Hz, 1H), 4.77(brs, 2H), 4.93(dd, J=
4.9, 10.9Hz, 1H), 7.2 〜7.4(m, 2H), 7.5 〜7.7(m, 2
H) ［マイナー］：2.10(s, 3H), 3.2〜3.3(1H, 他のピーク
と重複), 3.21(s, 3H),3.40(dd, J=2.5, 13.4Hz, 1H),
3.47(d, J=4.5Hz, 1H), 3.68(dd, J= 5.0, 11.6Hz, 1
H), 4.0〜4.5(m, 6H), 4.28(d, J=13.4Hz, 1H), 4.77(b
rs, 2H), 4.84(dd,J=5.0, 11.4Hz, 1H), 7.2 〜7.4(m,
2H), 7.5 〜7.7(m, 2H)

【００７３】化合物ｇ ＴＬＣ：Rf=0.55 （クロロホルム−メタノール＝９：
１） ＦＡＢ−ＭＳ：m/z; 714(M ⁺ +1); C₃₀H₂₇N₅O₁₂S₂=713 ＩＲ：cm^-1 3450, 3350, 3200, 3050, 2950, 2900, 173
0, 1710, 1700, 1660, 1570, 1450, 1390, 1370, 1330,
1080, 1030¹ H NMR :δ, ppm （90MHz, 重クロロホルム） 2.19(s,
3H), 3.21(s, 3H), 3.26(dd, 1H, 他のピークと重複),
3.42(dd, J=2, 11Hz, 1H), 3.50(d, J=4Hz, 1H), 3.77
(dd, J=5, 11Hz, 1H), 4.0〜4.5(m, 5H), 4.25(t, J=11
Hz, 1H), 4.73(brs, 2H), 4.99(dd, J=5, 11Hz, 1H),
7.5〜7.8(m, 4H), 8.0 〜8.2(m, 4H)

【００７４】参考例５． ビス（２−チアゾリル）ジスルフィド（化合物ｈ） ２−メルカプトチアゾール３５９mg（３．０７mmol）を
クロロホルム２．５mlに溶解し、酢酸タリウム（III ）
１．５水和物４１２mg（１．０１mmol；１．０当量）を
数回に分けて加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応
の進行につれて、混合物の色は黄色もしくはオレンジ色
へ変化した。

【００７５】反応混合物中の不溶物を濾別し、濃縮後、
再度クロロホルム溶液とし濾過を行ない、得られた溶液
を濃縮した。これを真空下で十分乾燥し、目的物を２５
２mg（収率７１％）得た。 ＥＩ−ＭＳ：m/z; 232(M ⁺); C₆H₄N₂S₄=232

【００７６】参考例６． ビス（２−ベンゾチアゾリル）ジスルフィド（化合物
ｉ） ２−メルカプトベンゾチアゾール５０２mgをクロロホル
ム５．０mlに溶解し、酢酸タリウム（III ）１．５水和
物４１０mgを数回に分けて加え、室温で４０分間撹拌し
た。反応の進行につれて、混合物の色は黄色もしくはオ
レンジ色へ変化した。

【００７７】反応混合物中の不溶物を濾別し、濃縮後、
再度クロロホルム溶液とし濾過を行ない、得られた溶液
を濃縮した。これを真空下で十分乾燥し、目的物を得
た。 ＥＩ−ＭＳ：m/z; 332(M ⁺); C₁₄H₈N₂S₄=332

【００７８】

【発明の効果】本発明により、優れた抗腫瘍活性を有す
る新規マイトマイシン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五味 克成 静岡県裾野市伊豆島田553−12

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＷはＳまたはＳｅを表し、Ｘはメトキシまたは
   アミノを表し、Ｙは水素またはメチルを表し、Ｚは水素
   またはメチルを表し、Ｒ¹ およびＲ² は一方がカルバモ
   イルオキシメチルで他方が水素を表すかまたは一体とな
   ってメチレンを表し、Ｒ³ は低級アルキル、置換もしく
   は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ
   アリールを表す）で表されるマイトマイシン誘導体。