JPH05306257A - 新規三環状ステロイド類縁化合物 - Google Patents

新規三環状ステロイド類縁化合物

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JPH05306257A
JPH05306257A JP4338970A JP33897092A JPH05306257A JP H05306257 A JPH05306257 A JP H05306257A JP 4338970 A JP4338970 A JP 4338970A JP 33897092 A JP33897092 A JP 33897092A JP H05306257 A JPH05306257 A JP H05306257A
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フ ユエフェイ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】ＧＡＢＡレセプター／塩素イオノフォアコンプ
レックスにおいてＧＡＢＡ誘発塩素電流を高めるため有
用な１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン ドデカヒドロ化合物
の提供。 【構成】次式の化合物。 （Ｒ１、Ｒ２＝ＨあるいはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフ
ルオロアルキル：Ｒ１とＲ２とは同一または異なってい
てもよい：Ｒ３，Ｒ４＝ＨまたはＣＨ３：Ｒ３とＲ４と
は同一または異なっていてもよい：Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ
５，Ｒ６＝ ＝Ｏ（カルボニル）：Ｒ７＝Ｈ；Ｒ８＝水
素結合受容性基；あるいはＲ７、Ｒ８＝ ＝Ｏ（カルボ
ニル）；そしてＲ´＝エステル基。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な三環状ステロイド
類縁化合物に関する。さらに特に、本発明はガンマ−ア
ミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レセプター／塩素イオノフォア
コンプレックス（ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｏｎｏｐｈｏｒ
ｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）部位におけるガンマ−アミノ酪酸
（ＧＡＢＡ）−誘発塩素電流（ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｕ
ｒｒｅｎｔｓ）を増強させるのに有用な１Ｈ−ベンズ
〔ｅ〕インデン ドデカヒドロ化合物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】細胞膜の必須構成成分として、ステロイ
ド類の重要性は充分に確立されている。ステロイドホル
モン類の長期の内分泌効果もまた充分に認識されてい
る。これらの内分泌効果はステロイドの細胞内レセプタ
ーへの結合、引続くこのレセプターのＤＮＡとの相互反
応および遺伝子発現の調節によるものである。あまり詳
細に述べられてはいないが、現時点で、イオン チャン
ネルにおける或る種のステロイド類の直接的調節作用は
ますます重要な対象になってきている。
【０００３】たとえば、現在、ステロイド麻酔薬、なら
びにプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの
或る種の内部生成代謝物質がＧＡＢＡのニューロン抑制
性能力を増強させるという説が確立されている（参考刊
行物１０、１５、２５参照）。これらのＧＡＢＡ作動性
機能に対するステロイドの作用は薬理学的に、生理学的
に、およびまた病理学的に重大な密接な関係がある。
【０００４】ＧＡＢＡは背椎動物中枢神経系（ＣＮＳ）
において主要抑制性神経伝達物質であると考えられてお
り、ＧＡＢＡA およびＧＡＢＡB で示される２種のレセ
プター部位で作用を発揮する。これらのレセプターは生
理学的におよびまた薬理学的に区別することができる
（５）。ＧＡＢＡB 部位はＣＮＡ ＧＡＢＡレセプター
の中で少割合を占めるもので、利用できる研究結果にも
とづけば、麻酔／抗けいれん薬に係る作用の主要部位で
はなさそうである。
【０００５】これに対して、ＧＡＢＡA レセプターは多
くのＣＮＳ−活性剤に係り、その作用の主要部位である
と見做され、数種の麻酔薬はこの部位でそれらの作用を
発揮するものと考えられている。ＧＡＢＡA レセプター
部位において、ＧＡＢＡはＣｌ- −選択性イオン チャ
ンネルの直接開口を促進する。大部分のニューロンで
は、電気化学的勾配にもとづいて、これらのチャンネル
の開口がＣｌ- の流動を促進し、ニューロン膜の過分極
を発生させる。
【０００６】競合的拮抗薬ビククリン（ｂｉｃｕｃｕｌ
ｉｎｅ）および非競合的拮抗薬ピクロトキシン（ｐｉｃ
ｒｏｔｏｘｉｎｅ）、ｔ−ブチルビシクロホスホロチオ
ネート（ＴＢＰＳ）およびペニシリンを含むＧＡＢＡA
機能を抑制する医薬はけいれん発現薬として作用し、他
方、ベンゾジアゼピン化合物およびバルビツレート化合
物を含むＧＡＢＡ機能に対抗する医薬は抗けいれん薬、
麻酔薬および鎮静薬として作用することがＧＡＢＡ関連
刊行物中に繰返し記載されている（参考刊行物４９参
照）。
【０００７】ステロイド類がＣＮＳ抑制性を有するとい
うセリエ（ｓｅｌｙｅ）の初期の発見は（４２）、過去
十年にわたりなされた研究と一致し、この研究ではステ
ロイド類の麻酔作用がＧＡＢＡA −介在ニューロン抑制
の増大によって生じうるものであるという証拠を提供し
た。初期の研究により、麻酔性ステロイドであるアルフ
ァキサロン（ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅ）は嗅皮質断片に
おけるＧＡＢＡ−介在抑制シナプス応答の経過時間を延
長させることが証明された（３９）。
【０００８】電圧クランプ（ｕｏｌｔａｇｅ ｃｌａｍ
ｐ）およびシグナル チャンネルレコーディング技術を
使用する引続く研究によって、麻酔薬ステロイドおよび
内分泌ステロイドの両方が種々の標本においてＧＡＢＡ
A レセプター機能を変えることができるという明白な証
拠が提供された。ラットの培養海馬および背髄ニューロ
ンにおいて、麻酔性ステロイド類は内在ＧＡＢＡによっ
て発生するＣｌ- 電流に対抗する（３、２４）。さら
に、また、アルファキサロンはその麻酔作用に関連する
濃度において、ＧＡＢＡの不存在の下にＣｌ- チャンネ
ルを直接に開口させることが示された（３）。これらの
ステロイド開閉電流はビククリンによって阻止される。
このことはビククリンが多分、ＧＡＢＡ認識部位におけ
る作用によって、ＧＡＢＡA レセプターを直接活性化に
より調節することを示唆している。
【０００９】内在ＧＡＢＡに対する応答の増強に加え
て、アルファキサロンは、培養海馬ニューロンのＧＡＢ
ＡA レセプターにより調節される抑制性シナプス後部電
流（ＩＰＳＣS ）に対抗する。この作用はピークＩＰＳ
Ｃ電流または上昇時間の変化を伴なわずにＩＰＳＣ減衰
時間を５〜８倍延長させることによって明らかである。
これらの研究を一緒に考慮すると、これらの研究は直接
Ｃｌ- チャンネル活性化およびＧＡＢＡ−介在応答の調
節の両方によって、麻酔性ステロイドがＧＡＢＡ A レセ
プター コンプレックスの調節によるニューロン抑制に
対抗することを示唆している。
【００１０】ステロイド類がこれらの作用を発揮する部
位は不明のままである。Ｃｌ- チャンネルの直接開口お
よびＩＰＳＣ減衰時間の延長を含む或る種の作用は麻酔
薬バルビツレート類の作用に類似している（４０）。さ
らに、変動分析実験は、アルファキサロンがバルビツレ
ート類と同様に、シグナル チャンネル伝導性を変える
ことなく、ＧＡＢＡ関門チャンネルの破裂長さを有意に
長くすることを示した（３）。しかしながら、ヒト胎児
腎臓細胞で発現された組換えヒトＧＡＢＡA レセプター
からのシングル チャンネル レコーディングを使用す
る最近の研究によって、バルビツレート化合物の作用と
内在ステロイド代謝物質の作用とには違いがあることが
見い出された。
【００１１】ペントバルビタールはチャンネル開口時間
および破裂長さを大きくするのに対し、３α−ＯＨ−ジ
ヒドロプロゲステロン（ＤＨＰ）はチャンネル開口頻度
を増加するが開口時間は変えない（３５）。リガンド結
合およびＣｌ- 電流測定を用いる別の実験では、バルビ
ツレート化合物とステロイドとの付加的および相乗的作
用が証明され、これは作用部位が別であることを示唆し
ている（１１、１９、４７）。
【００１２】さらにまた、ウシ副腎クロム親和性細胞に
おいて、ステロイド類は高濃度のペントバルビタールに
より誘発された電流を格別に増強する（６）。このこと
は、ステロイド類およびバルビツレート化合物のどちら
かがＧＡＢＡA コンプレックスで別々の部位に作用する
か、またはＧＡＢＡ−関門応答に対する作用が直接的Ｃ
ｌ- チャンネル開口を調節する部位とは異なる部位によ
って仲介されることを示唆している。
【００１３】ベンゾジアゼピン レセプターにおけるス
テロイド類の作用はほとんど類似しておらず、数種の研
究はステロイド応答に対するベンゾジアゼピン拮抗薬Ｒ
Ｏ１５−１７８８〔フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉ
ｌ）〕の作用を見い出すことに失敗した（６、２９）。
さらにまた、ベンゾジアゼピン アゴニストはＧＡＢＡ
レセプターに係るＧＡＢＡの見掛け上の親和性を増加さ
せることによってＧＡＢＡ応答を高めるが（７）、この
電流のシグナル チャンネル値は変えない（４５）。
【００１４】ベンゾジアゼピン アゴニストはまた、Ｇ
ＡＢＡ−介在ＩＰＳＣの持続時間および増幅の両方を増
大させる。この作用はステロイド類とも、あるいはバル
ビツレート化合物とも異なっている（４１）。さらにま
た、ステロイド類またはバルビツレート化合物とは異な
り、ベンゾジアゼピン化合物はＧＡＢＡの不存在の下で
はＣｌ- チャンネルを直接に開口するものとは見做され
ない。
【００１５】ステロイド作用部位を決定するためのさら
に複雑な研究によって、若干のステロイド類縁化合物が
ＧＡＢＡ応答を抑制することが見い出された。プレグネ
ノロン硫酸塩（ＰＳ）およびデヒドロエピアンドロステ
ロン硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）は種々のＣＮＳニューロンで
ＧＡＢＡ電流を抑制する（２２、２３）。ＰＳはピクロ
トキシン部位でＴＢＰＳ結合を抑制するが、ＤＨＥＡＳ
は抑制しない。このことは、これら２種の薬物が別々の
部位でＧＡＢＡ応答に影響する作用を発揮しうることを
示唆している。
【００１６】さらに、ＰＳおよびピクロトキシンは同様
のシングル チャンネル効果を有し、チャンネルの開口
頻度を減少させる（２７）。これらの研究結果はピクロ
トキシン部位が若干のステロイドの作用に応答できると
いう可能性を提起する。アルキル置換γ−ブチロラクト
ン化合物を使用する従来の研究は、ＧＡＢＡA 応答の強
化および抑制の両方を、ピクロトキシン部位で作用を発
揮する薬物によって発生できることを示した（１６、１
７）。
【００１７】興味深いことに、γ−ブチロラクトン化合
物はチャンネル開口時間に対してはあまり作用せず、か
つまたシングル チャンネル電流に対しては作用しない
が、チャンネル開口の頻度を変えることによってＧＡＢ
Ａ電流を変えるものと見做される（２、４８）。
【００１８】上述のデータにもとづき、麻酔性および内
分泌性ステロイド類はＧＡＢＡA レセプター機能を調節
できることは明らかである。しかしながら、コンプレッ
クス内において、その作用部位（１個または２個以上）
にはいくつかの可能性がある。直接Ｃｌ- チャンネル開
閉は、その応答のビククリン感受性にもとづいて、ＧＡ
ＢＡ認識部位における作用によって生じさせることがで
きる。内分泌ＧＡＢＡにより生じる応答およびＩＰＳＣ
の変更はまた同様に、アロステリック部位により仲介さ
れる。現時点で、推定されるバルビツレートおよびピク
ロトキシン部位は指導的候補者である。
【００１９】ステロイド麻酔薬は、それらのＧＡＢＡ作
用性ニューロンにおける作用が確立される前の十年間、
医薬業界で開発されてきた。ステロイド麻酔剤であるア
ルテシン（Ａｌｔｈｅｓｉｎ）はヨーロッパの麻酔医に
よって、静脈用麻酔薬に望まれる性質のかなりを有する
ものと考えられた。これらの好ましい性質はモーガン
（Ｍｏｒｇａｎ）およびホワイトマン（Ｗｈｉｔｍａ
ｎ）によって論文中で討議された（２８）。
【００２０】これらの著者はまた、アルテシンが重篤な
頭部外傷から生じる高い頭蓋内圧を有する患者の麻酔薬
として使用するのに特に効果的で安全であると述べてい
る。残念なことに、アルテシンは麻酔医がもはや入手で
きないものである。アルテシンは製剤中に使用される可
溶化剤によって生じるアレルギー反応のために、臨床用
途からはずされている。
【００２１】マジェウスカ（Ｍａｊｅｗｓｋａ）は、Ｇ
ＡＢＡ作用性機能のステロイド調節剤がストレスに対す
る応答で演じることができる役割を明らかにした（２
５）。ストレスは視床下部からのＣＲＦ（コルチコトロ
ピン放出因子）の放出を生じさせる。このＣＲＦは次い
で、下垂体からのアドレノコルチコトロピン ホルモン
（ＡＣＴＨ）の放出を生じさせ、ＡＣＴＨは次いで、副
腎ステロイド生合成を刺激する。生成される副腎ステロ
イドの中には、コルチゾルおよびデオキシコルチコステ
ロンがある。
【００２２】コルチゾルはモルモット回腸に見い出され
るＧＡＢＡレセプター チャンネルコンプレックス部位
で二相的作用を有することが証明された（３１）。ピコ
モル濃度で、コルチゾルはＧＡＢＡ誘発塩素電流に対抗
するが、ナノモル濃度では、これらの同一電流を抑制す
る。最近の研究（３６）は、ＡＣＴＨ分泌のストレス誘
発増加から生じるコルチゾルの濃度の上昇がＧＡＢＡに
よるニューロン抑制を減少でき、かつまたストレスによ
りもたらされる覚醒状態を高めるという仮説を支持して
いる。
【００２３】マジェウスカ（Ｍａｊｅｗｓｋａ）はま
た、これらの作用性がもう１種の内分泌ステロイド、プ
レブネノロン硫酸塩によって増強されうるものと主張し
ており、彼女はＧＡＢＡ誘発塩素流動の抑制を示した
（２２）。この硫酸塩形態のステロイドは末梢臓器で産
生しうるばかりでなく、また中枢神経系の神経膠細胞に
よっても産生される（脳ステロイド生合成に係る参考刊
行物４参照）。
【００２４】さらにまた、マジェウスカは、ストレスの
下に副腎から放出されるデオキシコルチコステロンがま
た、重要な生理学的機能を有するという仮説を提示し
た。デオキシコルチコステロンはＴＨＤＯＣ（５α−プ
レグナン−３α，２１−ジオール−２０−オン）に代謝
されることができ、このステロイドはＧＡＢＡ−介在ニ
ューロン抑制に対抗することが知られていることから
（２２）、このステロイドはＧＡＢＡレセプター チャ
ンネル コンプレックス部位でコルチゾルの作用に対し
対抗し、ストレス下の脳に対して恒常状態を回復させる
ものと予想される。
【００２５】ＧＡＢＡ−介在ニューロン抑制の減少また
は増大に対する、この内分泌ステロイドの作用は、新規
なステロイド誘導体が麻酔薬として有用であるばかりで
なく、また鎮静催眠薬、不安解消薬、抗けいれん薬およ
び抗うつ薬としても有用であるという仮説に多くの研究
者を導いた（１５、２０、２１、２５）。
【００２６】ＧＡＢＡ作用性機能を調節できる合成ステ
ロイド誘導体のこれらの使用可能性は次の結果によって
支持される：（１）ＴＨＤＯＣは不安症の２種の異なる
動物モデルにおいて、不安解消活性および鎮静活性（異
なる投与量／応答曲線）の両方を示したこと（８）；
（２）ＴＨＤＯＣはラットにおいて睡眠を誘発し、ノン
レム睡眠を増長することが示されたこと；（３）サファ
ン（Ｓａｆｆａｎ）（これは麻酔性ステロイドの動物用
製剤である）は神経学的症状を生じさせる投与量で、最
大電気ショックおよび化学的に誘発された脳発作の両方
に対して抗けいれん活性を有することが証明されたこと
（３３）；および（４）うつ症はカッシング症候群を有
する患者にしばしば見られる症状であり、これらの患者
に見い出される高められたコルチゾル レベルを低下さ
せることによって処置できること（３０）。
【００２７】下記のプロゲステロン代謝物質である３α
−ＯＨ−ＤＨＰ（３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン
−２０−オン）はまた、ＧＡＢＡ介在ニューロン抑制の
重要な生理学的調節体であるものと考えられている。こ
の化合物は初めから脳で作ることができ、あるいは循環
プロゲステロンから生成されうる（４）。月経周期中に
脳発作がしばしば変化する症状である月経誘発てんかん
症を有する女性では月経周期中にプロゲステロン レベ
ルが低下すると脳発作がひどくなるという観察結果は、
３α−ＯＨ−ＤＨＰの作用を偽装する化合物が抗けいれ
ん剤として、およびまた月経前症候群の処置に有用であ
りうるという仮説を導いた（３８）。この後者の仮説
は、プロゲステロンが月経前症候群の処置にしばしば有
効であるという事実によっても支持される（２５）。
【００２８】
【化１１】 ３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン ３α−ヒドロキ
シ−５β−プレグナン−２０−オン（３α−ＯＨ−ＤＨ
Ｐ）−２０−オン
【００２９】要約すると、ＧＡＢＡレセプター チャン
ネル機能に係るステロイドの調節作用は極めて重要であ
る。ＧＡＢＡ作動性ニューロンのステロイド誘発過分極
は麻酔性ステロイドの作用メカニズムと極めて類似して
いる。さらに、内分泌物として産生される、デオキシコ
ルチコステロンおよびプロゲステロンのステロイド代謝
物質はＧＡＢＡ調節ニューロン抑制の重要な生理学的調
節体であることができる。
【００３０】ステロイド系麻酔薬における構造／活性関
係に係るもう一つの背景情報としては、フィリップス
（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）による参考刊行物（３４）を参照
できる。上記であげた化合物、すなわち３α−ヒドロキ
シ−５α−プレグナン−２０−オンおよび３α−ヒドロ
キシ−５β−プレグナン−２０−オンは両方ともに、イ
ンビボでフィリップスにしたがうステロイド麻酔薬とし
て作用する。これらの化合物はまた、ラットのシナプス
ニューロンにおけるムスシモル（ｍｕｓｃｉｍｏｌ）−
刺激塩素取り込みの増強薬でもあり（３７）、また電気
生理学的実験においてＧＡＢＡ−誘発塩素電流の増強薬
でもある（１３、３２）。
【００３１】
【発明の開示】発明の簡単な説明 本発明によって、１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン ドデカ
ヒドロ化合物である新規三環状ステロイド類縁化合物が
提供される。本発明を説明するにあたり、簡潔に示すた
めに本明細書では、ベンズ〔ｅ〕インデンの代りに、ス
テロイドに関連する数え方および命名法を使用する。し
たがって、これらの化合物はそれぞれ、５α−および５
β−配位（これはベンズ〔ｅ〕インデンの数え方では７
α−および７β−配位に相当する）の下記構造式Ｉおよ
びIIで表わすことができる：
【００３２】
【化１２】 上記式ＩおよびIIにおいて、 Ｒ1 ＝ＨあるいはＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフルオロア
ルキルであり； Ｒ2 ＝ＨあるいはＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフルオロア
ルキルであり、Ｒ1 とＲ2 とは同一または異なっていて
もよく； Ｒ3 ＝ＨまたはＣＨ3 であり； Ｒ4 ＝ＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ3 とＲ4 とは同一また
は異なっていてもよく； Ｒ5 ＝Ｈであり； Ｒ6 ＝Ｈであり； Ｒ5 、Ｒ6 ＝ ＝Ｏ（カルボニル）であることもでき； Ｒ7 ＝Ｈであり； Ｒ8 ＝水素結合受容基であり；あるいは Ｒ7 、Ｒ8 ＝ ＝Ｏ（カルボニル）であることもでき；
そして Ｒ´＝エステル基である。
【００３３】上記式ＩおよびIIにおいて、好適な水素結
合受容基には下記の基がある： （イ）ケトン類（−ＣＯ−Ｒ´´、式中Ｒ´´はＣ1 〜
Ｃ4 のアルキルまたはフルオロアルキル基あるいはＣ3
〜Ｃ6 のシクロアルキル基であることができる）。 （ロ）α−ヒドロキシケトン（−ＣＯ−ＣＨ2 ＯＨ）ま
たはそのエステル類（−ＣＯ−ＣＨ2 ＯＸＯＲ´´´、
式中ＸはＣ、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ´´´）またはＳ＝Ｏであ
り、Ｒ´´´はＣ1 〜Ｃ20アルキルであることができ
る）。 （ハ）カルボン酸のアルキルエステル類（−ＣＯＯＲ´
´´、−ＣＨ2 ＣＯＯＲ´´´、式中Ｒ´´´はＣ1 〜
Ｃ20アルキル基であることができる）。
【００３４】（ニ）アミン類（ＮＨＲ´´およびＮ（Ｒ
´´）2 、式中Ｒ´´はＣ1 〜Ｃ4のアルキルまたはフ
ルオロアルキル、あるいはＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基
であることができる）。 （ホ）ニトリル（ＣＮ）。 （ヘ）γ−ケトン
【化１３】
【００３５】エステル基（Ｒ´）はヒドロキシル基とＣ
1 〜Ｃ18有機酸、酸ハライド、酸無水物またはエステ
ル、たとえば酢酸、プロピオン酸、ｎ−およびｉ−酪
酸、ｎ−、ｉ−、ｓ−およびｔ−バレリアン酸、ヘキサ
ン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、
ウンデカン酸、ドデカン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、ケイ皮酸、安息香酸、ベンジル酸、マレイン酸、フ
マール酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸、アスパラギン
酸などとの間の反応から誘導される基のいずれであるこ
ともできる。好適配位は式Ｉの５α−配位である。
【００３６】式Ｉで示される最も好ましい化合物は下記
構造式III で表わすことができる、４種の化合物であ
る：
【化１４】
【００３７】これらの新規１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン
ドデカヒドロ化合物を１μＭ ＧＡＢＡにより開閉さ
れる電流に関して生物学的に評価し、その応答をＧＡＢ
Ａ応答に対抗することが知られているニューロンステロ
イド（ｎｅｕｒｏ ｓｔｅｒｏｉｄ）である３α−ＯＨ
−ＤＨＰにより生じる効果と比較した。これらの化合物
は１μＭで可逆性のＧＡＢＡ増強効果を示し、好ましい
４種の化合物のうちの３種は３α−ＯＨ−ＤＨＰより大
きい程度にまでＧＡＢＡ電流を高める。
【００３８】本発明の化合物は、ＧＡＢＡ−調整塩素チ
ャンネルの調節によるニューロン抑制の増大によって改
善することができる障害の処置に有用である。すなわ
ち、これらの化合物は不安解消薬、抗けいれん薬、鎮静
催眠薬および月経前症候群処置薬として有用性を有す
る。これらの化合物はまた、麻酔薬としても有用である
ことができる。
【００３９】これらの化合物は慣用の方法にしたがい調
剤することができ、皮下、静脈内または腹腔内注射によ
り、およびまた経口または経皮投与により、全身的に投
与することができる。これらの化合物を含有する医薬組
成物は投与経路により変わることは勿論のことである。
【００４０】非経口投与は一般に、皮下、筋肉内または
静脈内注射を特徴とする。注射製剤は溶液または懸濁液
として、注射の前に液体中の溶液または懸濁液にするの
に適した固体形態またはエマルジョンとして、慣用の形
態に調製することができる。適当な賦形剤は水、塩類溶
液、デキストロース、グリセロールなどを包含する。所
望により、これらの医薬組成物はまた、少量の無毒性補
助物質、たとえば湿潤または乳化剤、ｐＨ−緩衝液など
を含有することもできる。
【００４１】経口投与用には、活性成分は一般に、シロ
ップ、カプセル剤または錠剤として投与され、慣用の賦
形剤、たとえば医薬用品質のマンニトール、乳糖、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロー
ス、炭酸マグネシウムなどを使用して無毒性の医薬組成
物を形成する。これらの組成物は持続放出性組成物を包
含しており、一般的に活性成分約１０〜９５％の残りの
担体とともに含有する。
【００４２】坐薬として投与する場合に、慣用の結合剤
および担体には、たとえばポリアルキレングリコール類
またはトリグリセライド類が含まれ、これらの坐薬は一
般に、約０．５〜１０％の範囲で活性成分を含有する。
化合物を医薬として投与するための標準的調剤方法はＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，最新版に見
い出すことができる。
【００４３】活性化合物の投与量は処置対象、処置症状
の重篤度、投与方法および医師の判断に依存する。しか
しながら、有効用量は代表的対象あたりで約０．５〜５
００ｍｇ／日の範囲である。
【００４４】発明の詳細な説明 本明細書は本発明を構成する主題を指摘し、それぞれ特
許請求している特許請求の範囲によってまとめられてい
るが、本発明は添付図面と組合されている下記の好適態
様の説明からさらに充分に理解されるものと信じる。
【００４５】Ｆｉｇｌは本発明の三環状ステロイド類縁
化合物の代表例によるＧＡＢＡ電流の調節を示すもので
ある。Ｆｉｇｌには、下記の例１３および表１で調製さ
れる類縁化合物（Ｒ＝ＣＯＣＨ3 ）の１μＭ ＧＡＢＡ
によって誘発された電流に対する効果が示されている。
ニューロンは−５０ｍＶで電圧クランプされており、そ
して被験化合物は１μＭで投与した。
【００４６】一般式ＩおよびIIで示される好ましい化合
物の合成を下記の反応経路１および２に簡単に示す。反
応経路１の合成方法は、公知で、容易に入手できるステ
ロイド、１９−ノルテストステロンのＡ環の一連の開環
工程およびＣ1 およびＣ2 の分離からなる。第１工程で
行なわれるリチウム、液状アンモニア反応によって、Ａ
／Ｂ環縮合部（９）における５α−配位が生じる。反応
経路１で行なわれる工程はそれぞれ、高収率で行なわれ
る。構造式間の矢印上に一つ以上の変換が示されている
場合に、その記載収率はこれらの組合せ変換の総収率で
ある。反応経路１に示されている化合物はそれぞれ、ク
ロマトグラフィ法によって均一に精製した。これらの化
合物は燃焼分析によって、正確な元素組成を有すること
を示し、赤外およびＮＭＲ分光測定により確認されてい
る。
【００４７】
【化１５】反応経路１
【００４８】反応経路２には異なる水素結合受容基（す
なわち、Ｃ＝Ｏ、ＣＮ、ＣＯＣＨ3およびシクロプロピ
ル−ＮＨ基）を有する最終化合物の種々の５α−類縁化
合物の製造に必要な残りの工程の詳細が記載されてい
る。矢印の下に示されている収率は４種の異なる化合物
で得られた収率であり、その測定値は下記の第１表に示
されている。ＴｏｓＭＩＣ反応（工程Ｃ）で導入され
る、シアノ基は約７０％の１７β−立体化学をもって導
入される。１７α−シアノ異性体はクロマトグラフィに
より分離した。
【００４９】さらにまた、５β−類縁化合物を合成する
ためには、反応経路１に示されていない追加の２工程を
下記のとおりに行なう。これら２工程の作用は側鎖を５
α−配位から５β−配位に変えることにある。反応経路
１に示されている最終化合物をα−フェニルセレニル化
／分離反応によって、α，β−不飽和エステル（４３）
に変換する。テトラヒドロフラン中でパラジウムおよび
臭化水素酸を使用する接触水素添加を引続いて行ない、
５β−還元された三環状類縁化合物を得る。これらの条
件は１９−ノルテストステロンを９８％の立体特異性で
５β−ジヒドロテストステロンに変換することに係り公
知の条件と同様である（４６）。５α−化合物と５β−
化合物との混合物の分離には、クロマトグラフィ法を使
用することができる。
【００５０】
【化１６】
【００５１】
【化１７】反応経路２
【００５２】式Ｉおよび式IIで表わされる範囲内のその
他の三環状ステロイド類縁化合物は種々の下記の反応経
路によって製造することができる。Ｒ1 およびＲ2 がア
ルキルまたはフルオロアルキル基であり、Ｒ1 ＝Ｒ2 ま
たはＲ1 とＲ2 とが異なっている場合のＲ1 およびＲ2
の導入は下記のとおりに行なうことができる：
【化１８】
【００５３】Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈの化合物またはＲ3 ＝Ｈで
Ｒ4 ＝ＣＨ3 の化合物の製造は例に示されており、Ｒ3
＝ＣＨ3 でＲ4 ＝Ｈの化合物の製造を下記に示す：
【化１９】
【００５４】Ｒ5 、Ｒ6 ＝ ＝Ｏを有する化合物は１１
位にケトンを有する物質を出発物質として製造すること
ができる。 例：
【化２０】
【００５５】α−ヒドロキシケトン化合物はケトンから
下記のとおりにして製造することができる：
【化２１】
【００５６】α−ヒドロキシケトンの各種誘導体は下記
のとおりにして製造される。シリル保護基は引続いて、
テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドにより分離
することができる。
【化２２】
【００５７】カルボン酸のアルキルエステル化合物はニ
トリル化合物から製造することができ、この場合に、そ
のニトリル基を水性ＨＣｌによりカルボン酸基に変換
し、次いでこのカルボン酸を相当するアルカノール中で
無水ＨＣｌによりエステル化する：
【化２３】
【００５８】γ−ラクトン化合物は下記のとおりにして
製造することができる：
【化２４】 （ａ）Ａｒｄｎｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応；（ｂ）アルキ
ルブロマイドによるアルキル化；（ｃ）オゾン分解；
（ｄ）ホウ水素化ナトリウム還元；（ｅ）酸性化。
【００５９】
【実施例】下記の詳細な例は本発明をさらに説明するも
のであり、本発明はこれらの特定の例または本明細書の
詳細な説明に制限されるものと理解されるべきではな
い。構造式ＩおよびIIに示されているものとして、Ｒ4
はＨまたはＣＨ3 であることができる。下記の特定例で
生成される化合物の一般構造を以下に示す。これらの式
において、ＲはＨまたはＣＨ3 であることができる。
【００６０】
【化２５】
【００６１】例１ ３−〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕−５α−エストラン−１７β−オール アセテー
トの製造 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１７β−アセチル
オキシ−５α−エストラン−３−オン（１．５９５ｇ、
５ミリモル）の溶液に、氷浴温度において撹拌しなが
ら、トリエチルアミン（２ｍｌ）、次いでブチルジメチ
ルシリル トリフレート（２．６４ｇ、１０ミリモル）
を加える。この溶液を２５分間撹拌し、次いでジクロロ
メタン（２０ｍｌ）により稀釈し、次いで飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）に
より洗浄し、次いで、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥させる。溶
媒を除去し、得られた固形物をクロマトグラフィにより
精製し（シリカゲル、ヘキサン中１％トリエチルアミン
により予め処理したジクロロメタン）、無色結晶として
純粋な化合物１．９ｇ（８７％）を得る、融点：８９〜
９０℃。
【００６２】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：２９２７，
２８５８，１７３９，１６７６，１４７２，１３７１，
１２４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．８０（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＡ
ｃ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ），０．９１
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3 ）3 Ｃ），０．８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 ），０．１１（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１７１．５８（ＣＨ3
ＣＯＯ），１４９．８８（Ｃ3 ），１０３．４８
（Ｃ2 ），８２．９７（Ｃ17），２５．５１（（Ｃ
Ｈ3）3 Ｃ），１１．８１（Ｃ18），−４．６２および
−４．７８（（ＣＨ3 ）3 ＣＳｉおよび（ＣＨ3 ）2 Ｓ
ｉ）． 元素分析：Ｃ26Ｈ44Ｏ3 Ｓｉに対する計算値：Ｃ，７
２．１７；Ｈ，１０．２５；実測値：Ｃ，７２．４９；
Ｈ，１０．０６． 構造：
【化２６】
【００６３】例２ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，９ａ
α，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒドロ
−６−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ−メチル−１Ｈ
−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍ
ｌ）中の例１のシリルエーテル（０．８６６ｇ、２ミリ
モル）の溶液を、−７８℃において、青色が継続するま
でＯ3 により処理する。過剰のＯ3 をＯ2 流により除去
する。ＮａＢＨ 4 （１．０ｇ）を撹拌しながら加える。
この混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１．０時
間反応させ、次いでこの混合物をジエチルエーテル（２
５ｍｌ）で稀釈し、次いで冷却した１０％ＨＣｌ水溶液
（２５０ｍｌ）中に注ぎ入れる。
【００６４】この有機相を水（２５ｍｌ）およびブライ
ン（２５ｍｌ）により洗浄し、次いでＮａ2 ＳＯ4 上で
乾燥させる。溶剤を回転蒸発器上で除去し、得られた粘
性液状物をｎ−ヘキサンにより稀釈し、無色固形物を得
る。上記ｎ−ヘキサン溶液を蒸発させ、次いで残留物を
１０％Ｋ2 ＣＯ3 水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）からな
る混合物により室温で１．５時間加水分解することによ
って、追加の生成物が得られる。この粗製化合物をメタ
ノールから再結晶させ、無色結晶として純粋な化合物
０．４９ｇ（７０％）を得る、融点：１４１〜１４５
℃。
【００６５】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３３２８，
２９１８，２８５０，１７３２，１７０５，１４４４，
１７３２，１２４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．５９（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．５６−３．６９
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１
５．８，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＯＯＨの１Ｈ），
２．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），０．８０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１７８．５４（ＣＯＯ
Ｈ），１７１．７８（ＣＨ3 ＣＯＯ），８２．８３（Ｃ
3 ），５９．７９（ＣＨ2 ＯＨ），１１．７５
（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ20Ｈ32Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６８．１
５；Ｈ，９．１５；実測値：Ｃ，６８．０１；Ｈ，９．
７２． 構造：
【化２７】
【００６６】例３ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒ
ドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ−メチル−
１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）中の例２の化合物３．
５２ｇ（１０ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中
のジアゾメタンを０℃で黄色が持続するまで加える。こ
の溶液をさらに１５分間撹拌する。蟻酸数滴の添加によ
り過剰のジアゾメタンを分解させる。この混合物を１０
％ＮａＨＣＯ3 水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、次い
でＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥させる。溶媒を分離し、生成物
をほとんど定量的収率で得る、融点：７２〜７３．５
℃。
【００６７】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３４５５，
２９２１，２８７３，１７３７，１４３７，１３７３，
１２４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．５９（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６８（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2 ＯＨ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ
＝４．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3 の１Ｈ），２．０４
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１７４．４７（ＣＯＯ
ＣＨ3 ），１７１．５５（ＣＨ3 ＣＯＯ），８２．７５
（Ｃ3 ），６０．０２（ＣＨ2 ＯＨ），５１．３（ＣＨ
3 Ｏ），１１．７５（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ21Ｈ34Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６８．８
２；Ｈ，９．３５；実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，９．
６５． 構造：
【化２８】
【００６８】例４ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒ
ドロ−６−（２−オキソエチル）−３ａ−メチル−１Ｈ
−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピリジニウム ク
ロロホーメート（０．６５ｇ、３．０ミリモル）の撹拌
懸濁液に、室温で窒素雰囲気の下に、乾燥ジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）中の例３の化合物（０．７３ｇ、０．２
ミリモル）の溶液を加える。この混合物を２時間撹拌
し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加える。この混合
物をシリカゲル充填Ｂｕｓｈｉｅｒフィルターにより濾
過し、次いでジクロロメタンで洗浄する。溶媒を分離
し、得られた固形物をジエチルエーテルから再結晶さ
せ、無色針状結晶として、純粋な化合物０．７０ｇ（９
６．７％）を得る、融点：１０５〜１０７℃。
【００６９】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：２９２３，
２８５４，２７２１，１７３７，１７３４，１４３７，
１３７４，１２４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ９．８２（ｔ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＯＯＣＨ3 ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），
０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２０２．４８（ＣＨ
Ｏ），１７３．６０（ＣＯＯＣＨ3 ），１７１．４０
（ＣＨ3 ＣＯＯ），８２．５３（Ｃ3 ），１１．６９
（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ21Ｈ32Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６９．２
０；Ｈ，８．８５；実測値：Ｃ，６９．０５；Ｈ，８．
７８． 構造：
【化２９】
【００７０】例５ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）−６−
〔２Ｅ−（アセチルオキシ）エテニル〕−ドデカヒドロ
−３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕−インデン−７−
酢酸の製造 イソプロペニルアセテート（５００ｍｌ）中のｐ−トル
エンスルホン酸（１．０ｇ、５重量／重量％）および例
４の化合物（２０ｇ、５５ミリモル）の溶液を２．０時
間、おだやかに蒸留し、約２５ｍｌの溶液を採取する。
１４時間の還元の後に、この混合物を室温まで冷却し、
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、次いで水
（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液（１００ｍ
ｌ）、次いで水（１００ｍｌ）により洗浄する。この有
機層をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮
し、黄色油状物を得る。この油状物をクロマトグラフィ
に付し（シリカゲル、４：１−ヘキサン：酢酸エチルに
より溶出）、無色結晶として純粋な化合物１４ｇ（６２
％）を得る、融点：１２２〜１２３℃。
【００７１】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：２９２０，
１７５０，１７３８，１７３７，１６７３，１４３６，
１３７２，１２２６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．０１（ｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃＯＣＨ＝ＣＨ），５．０１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｃ
ＯＣＨ＝ＣＨ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣ
Ｈ3 ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 の１Ｈ），２．０４（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＯＣＨ 3 ），０．７９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１７４．０９（ＣＯＯ
ＣＨ3 ），１７１．５０（ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ），１６
８．３２（ＣＨ3 ＣＯＯＣＨ＝），１３６．３５（ＯＣ
Ｈ＝），１１７．３５（＝ＣＨ），８２．６７
（Ｃ3 ），１１．８０（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，６７．９
６；Ｈ，８．４３；実測値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，８．
５３． 構造：
【化３０】
【００７２】例６ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）−６−ホ
ルミルドデカヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ
〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 ジクロロメタン（５０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）
中の例５の化合物（０．８１ｇ、２．０ミリモル）の溶
液をアセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、
次いで青色が持続するまで、Ｏ3 により処理する。Ｏ2
を泡立てて通すことにより、過剰のＯ3 を除去する。硫
化メチル（４滴、約４．０ミリモル）を加え、この混合
物を−７８℃で１．０時間、次いで室温で１．０時間、
撹拌する。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で
稀釈し、この有機層を水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ
3 水溶液（５０ｍｌ）、再度水（２×５０ｍｌ）により
洗浄し、次いでＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥させる。有機溶剤
を分離し、得られた固形物をジエチルエーテルから再結
晶させ、無色結晶として生成物０．６４ｇ（９２％）を
得る、融点：１２３〜１２４℃。
【００７３】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：２９２４，
２８７０，２８０５，２７０７，１７３８，１７３５，
１７２１，１４３６，１３７２，１２４４ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ９．４４（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６６（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ＯＯＣＨ3 ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），
０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２０５．４４（ＣＨ
Ｏ），１７２．８８（ＣＯＯＣＨ3 ），１７１．３８
（ＣＨ3 ＣＯＯ），８２．４１（Ｃ3 ），１１．７１
（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ20Ｈ30Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６８．５
５；Ｈ，８．６３；実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，８．
８１． 構造：
【化３１】
【００７４】例７ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａ
α，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒドロ
−３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢
酸の製造 ベンゾニトリル（３０ｍｌ）中のウイルキンソンの触媒
（１．８５ｇ、２．０ミリモル）および例６の化合物
（０．７０ｇ、２．０ミリモル）の混合物を窒素雰囲気
の下に２０時間、１６０℃に加熱する。ベンゾニトリル
の大部分を留去し、次いで酢酸エチルとヘキサンとの混
合物（１：１容積／容積、５０ｍｌ）を加えて、有機金
属副生成物を沈殿させる。この黄色固形物を濾別し、こ
の固形物を冷酢酸エチル（２×２０ｍｌ）により洗浄す
る。有機層を集め、蒸発させ、粘性液体を得る。この液
体をクロマトグラフィに付し（シリカゲル、ジクロロメ
タン中の１％アセトニトリル）、僅かに黄色の結晶とし
て純粋な生成物０．５９ｇ（９１％）を得る、融点：６
１〜６２℃。
【００７５】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：２９１８，
２８５１，１７４１，１７３８，１４４６，１３７３，
１２４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．６１（ｔ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ
3 ），０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１７３．７４（ＣＯＯ
ＣＨ3 ），１７１．４４（ＣＨ3 ＣＯＯ），８２．７２
（Ｃ3 ），１１．８５（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ19Ｈ30Ｏ4 に対する計算値：Ｃ，７０．７
７；Ｈ，９．３８；実測値：Ｃ，７０．６８；Ｈ，９．
３３． 構造：
【化３２】
【００７６】例８ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−ドデカヒドロ−３−ヒドロキシ−３ａ−メチル
−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 メタノール（１０ｍｌ）中の例７の化合物（１００ｍ
ｇ、０．３８ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（水
２ｍｌ中の０．１９ｇ）を加える。室温で１８時間撹拌
した後に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍｌ）を加え、こ
の反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れる。沈殿
した生成物を濾過により白色固形物として採取する。水
性メタノールから再結晶させ、細かい白色結晶として純
粋な生成物６７ｍｇ（収率８１％）を得る、融点：２０
２〜２０３℃。
【００７７】ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：３４０１，
２８９５，１７０３，１３３８，１２３３，１０５６ｃ
ｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．６６（ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），２．２４（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＯＯＨの１Ｈ），０．７５（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）． 元素分析：Ｃ16Ｈ26Ｏ3 に対する計算値：Ｃ，７２．１
４；Ｈ，９．８４；実測値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，９．
６２． 構造：
【化３３】
【００７８】例９ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−ドデカヒドロ−３−ヒドロキシ−３ａ−メチル
−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−エタノールの製造 無水トルエン（５０ｍｌ）中の例７の化合物（０．６５
ｇ、２．０ミリモル）の撹拌し冷却した（氷−水浴）溶
液に、ジイソブチル水素化アンモニウム（トルエン中の
１．０Ｍ溶液１２ｍｌ、１２ミリモル）を加える。３．
０時間後に、トルエン−メタノール（１：１．４ｍｌ）
を加え、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）を加え
る。次いで、この混合物を水（２×５０ｍｌ）およびブ
ライン（５０ｍｌ）により洗浄する。この有機層をＮａ
2 ＳＯ4 上で乾燥させ、濾別し、次いで減圧の下に濃縮
し、得られた固形物をエチルアルコールから再結晶さ
せ、無色結晶として純粋な化合物０．４７ｇ（９３％）
を得る、融点：１４５〜１４７℃。
【００７９】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３２７９，
２９１４，２８７０，２８５８，２８４１，１４６９，
１４４３，１３８１，１３４８，１０６７，１０５６ｃ
ｍ-1． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．７３−３．
６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 ＯＨおよびＣＨＯＨ），０．７
６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ８２．６３（Ｃ3 ），
６０．７８（ＣＨ2 ＯＨ），１１．７１（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ16Ｈ28Ｏ2 に対する計算値：Ｃ，７６．１
４；Ｈ，１１．１８；実測値：Ｃ，７５．９６；Ｈ，１
１．２９． 構造：
【化３４】
【００８０】例１０ 〔３ａＳ−（３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−７−（２−ヒドロキシエチル）ドデカヒドロ−
３ａ−メチル−３Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−３−オン
の製造 氷酢酸（５ｍｌ）中の例９の化合物（２５４ｍｇ、１．
０ミリモル）の撹拌溶液に、室温で１０分間にわたり、
次亜塩素酸ナトリウム（１．５ｍｌ、１．０５ミリモ
ル）の５．２５％溶液を滴下して加える。撹拌をさらに
１．０時間続けた後に、イソプロパノール（２．０ｍ
ｌ）を加え、過剰の酸化剤の作用をいずれも停止させ、
引続いて水（５．０ｍｌ）を加える。この混合物を酢酸
エチル（２×２５ｍｌ）により抽出する。
【００８１】有機層を集め、水（２５ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 水溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブ
ライン（２５ｍｌ）により洗浄し、次いでＮａ2 ＳＯ4
上で乾燥させる。溶剤を分離し、得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィにより精製し（シリカゲル、１：１
酢酸エチル−ヘキサンにより溶出）純粋な生成物１６１
ｍｇ（６４％）を無色結晶（ジエチルエーテル−ヘキサ
ンから再結晶）として得る、融点：３８〜４０℃。
【００８２】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３４３５，
２９１７，１７３９，１４５２，１４０６，１３７３，
１２５８，１０９７，１０４６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．７１（ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），０．８７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２２２．０５（Ｃ
Ｏ），６０．０７（ＣＨ2 ＯＨ），１３．４４
（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ16Ｈ26Ｏ2 に対する計算値：Ｃ，７６．７
５；Ｈ，１０．４７；実測値：Ｃ，７６．５２；Ｈ，１
０．２４． 構造：
【化３５】
【００８３】例１１ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−７−（２−ヒドロキシエチル）ドデカヒドロ−
３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−３−シク
ロプロピルアミンの製造 無水メタノール（１０ｍｌ）中の無水シクロプロピルア
ミン（１７０ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、メタノ
ール（５．０ｍｌ）中の例１０の化合物（１５０ｍｇ、
０．６ミリモル）の溶液を、次いでＮａＢＨ3 ＣＮ（６
２ｍｇ、１．０ミリモル）を室温で窒素雰囲気の下に加
える。この混合物のｐＨ値をメタノール性ＨＣｌ溶液に
より約６に等しく調整する。この混合物を室温で７２時
間撹拌し、溶媒を減圧の下に蒸発させ、次いで残留物を
６Ｎ ＨＣｌ水溶液中に溶解し、次いでジエチルエーテ
ル（３×２５ｍｌ）により抽出する。
【００８４】この溶液を飽和ＮａＯＨ溶液により塩基性
にし、次いでＮａＣｌにより飽和する。この溶液の表面
上に遊離アミンが晶出する。この溶液を次いでジエチル
エーテル（３×５０ｍｌ）により抽出する。これらの溶
液を集め、蒸発させる。この残留物をメタノール（１０
ｍｌ）中に溶解し、次いで強酸性になるまで、気体状Ｈ
Ｃｌを泡立てて通す。メタノールの大部分を減圧の下に
除去し、得られた残留物をメタノール−酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させ、純粋な生成物１２０ｍｇ（６１
％）を無色針状結晶として得る、融点：２２０〜２２２
℃。
【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３３７９，３
０５１，２９１８，２８４５，２７９５，２７３２，１
５９１，１４４６，１０５２，１０３６ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ３．５２（ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），０．８３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ７０．３９（Ｃ3 ），
６０．７０（ＣＨ2 ＯＨ），１２．２８（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ19Ｈ34ＣＩＮＯに対する計算値：Ｃ，６
９．５９；Ｈ，１０．４５；Ｎ，４．２７；Ｃｌ，１
０．８１実測値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，１０．４７；
Ｎ，４．２４；Ｃｌ，１１．００． 構造：
【化３６】
【００８６】例１２ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−７−（２−ヒドロキシエチル）ドデカヒドロ−
３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−３−カル
ボニトリルの製造 ジメトキシエタン（３２ｍｌ）中の例１０の化合物（３
２０ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液を、ジメトキシエ
タン中のｔ−ＢｕＯＫの１．０Ｍ溶液（１２．８ｍｌ、
１２．８ミリモル）およびエタノール（２０ｍｌ）によ
り処理する。ジメトキシエタン（６．５ｍｌ）中のトシ
ルメチルイソシアニド（５００ｍｇ、２．５６ミリモ
ル）の溶液をシリンジによって、室温で撹拌しながら２
０分間にわたり非常にゆっくり加える。３．０時間後
に、この混合物を水（５０ｍｌ）により冷し、次いで酢
酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出する。
【００８７】この有機層を集め、水（２×５０ｍｌ）お
よびブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、次いでＮａ2
ＳＯ4 上で乾燥させる。溶剤を分離し、得られた油状物
をクロマトグラフィにより精製し（シリカゲル、ジクロ
ロメタン中の１０％アセトニトリルにより溶出）、１７
α−および１７β−ニトリル異性体の混合物２００ｍｇ
（６０％）を無色油状物として得る。この混合物の13Ｃ
ＮＭＲスペクトルはδ１２２．２２およびδ１２１．
２７にそれぞれ、２つのピークを示し、それらの比率は
３８：６２であった。これらの異性体をＨＰＬＣにより
分離し（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ・Ｓｉ、５μ、２５０
ｍｍ×１０ｍｍカラム、ヘキサン中の３０％酢酸エチル
により３．０ｍｌ／分で溶出）、純粋な生成物（β異性
体）９０ｍｇ（２７％）を得る。この生成物をジエチル
エーテルおよびヘキサンから無色結晶として再結晶させ
る、融点：８２〜８３℃。
【００８８】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３２９４，
２９１７，２８５３，２２３３，１４７０，１３８４，
１３３８，１０５６，１０２１ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．６４−３．６１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ），０．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3 ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ１２１．４３（Ｃ
Ｎ），６０．３０（ＣＨ2 ＯＨ），１４．０５
（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ17Ｈ27ＮＯに対する計算値：Ｃ，７８．１
１；Ｈ，１０．４１；Ｎ，５．３６．実測値：Ｃ，７
８．３８；Ｈ，１０．２６；Ｎ，５．２８． 構造：
【化３７】
【００８９】例１３ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，７α，９ａα，９ｂ
β）〕−１−〔７−（２−ヒドロキシエチル）ドデカヒ
ドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−３
−イル〕−エタノンの製造 メチルマグネシウム ヨーダイドの溶液（ジエチルエー
テル中の３．０Ｍ溶液、１．７ｍｌ、５．０ミリモル）
に、窒素雰囲気の下に氷水浴温度で、無水テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中の例１２の化合物（２６０ｍｇ、
１．０ミリモル）の溶液を加える。次いで、この混合物
を２４時間還流させる。この反応を０℃まで冷却した後
に、飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液を加え、過剰のグリニヤル試
薬をいずれも分解する。この混合物を酢酸エチル（３×
２５ｍｌ）により抽出する。有機層を集め、Ｎａ2 ＳＯ
4 上で乾燥させ、次いで蒸発させ、得られた油状物をク
ロマトグラフィにより精製し（ジクロロメタン中の１０
％アセトニトリル）、純粋な生成物２４９ｇ（９０％）
を無色結晶（エチルエーテルおよびヘキサンから再結
晶）として得る、融点：６１〜６２℃。
【００９０】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３３９１，
２９１６，１７０５，１４４７，１３８４，１０５６ｃ
ｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．６９（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），２．１２（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＣＨ3 ），０．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）． 13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２１０．３４（ＣＯ），
６０．５４（ＣＨ2 ＯＨ），１３．２２（Ｃ3a）． 元素分析：Ｃ18Ｈ30Ｃ2 に対する計算値：Ｃ，７７．６
５；Ｈ，１０．８６；実測値：Ｃ，７７．６８；Ｈ，１
０．８３． 構造：
【化３８】
【００９１】例１４ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，９ａ
α，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒドロ
−６−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，６−ジメチル
−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 ジクロロメタン（４００ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）
中の３，１７β−ジアセトキシアンドロスト−３−エン
と３，１７β−ジアセトキシアンドロスト−２−エンと
の約８：２の混合物の溶液を−７８℃において、青色は
持続するまでＯ 3 により処理する。無色になるまでＯ2
流を加え、次いで硫化メチル（１滴）を加えることによ
って、過剰のＯ3 を除去する。ジクロロメタンを回転蒸
発器上で除去し、次いで残存溶液に水（９０ｍｌ）およ
び酢酸（２００ｍｌ）を加える。
【００９２】オゾン分解中に生じた酸無水物基を加水分
解するために、一夜にわたり撹拌した後に、水（２００
ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え
る。このジエチルエーテル層を水により繰返し洗浄して
酢酸を分離し、次いでＭｇＳＯ 4 上で乾燥させる。溶剤
を除去し、生成する僅かに黄色の固形物（１０．７ｇ）
を０℃に冷却したメタノール（２２０ｍｌ）中に溶解
し、次いでＮａＢＨ4 （１４．３ｇ）を少しづつゆっく
り加えて反応させる。
【００９３】ＮａＢＨ4 添加が完了した後の１５分の時
点で、１０％ＨＣｌ水溶液を溶液が酸性になるまで加え
る。水（２５０ｍｌ）を加え、次いでメタノールを回転
蒸発器上で分離すると、ステロイド生成物が沈殿する。
濾別し、空気乾燥させた後に、粗生成物（８．２ｇ、８
７％）が白色固形物として得られる。この生成物をメタ
ノールから再結晶させ、純粋な生成物を得る。この生成
物の融点は１８２〜１８４．５℃である。
【００９４】ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：３３１９，
１２４７，１２１４，１７２９，１６９２ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．５８（ｔ，Ｊ＝１
０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．７２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，
ＣＨ2 ＣＯＯＨの１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯ
ＣＨ3 ），０．７７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ3a）および
ＣＨ3 （Ｃ6 ））． 元素分析：Ｃ21Ｈ34Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６８．９
２；Ｈ，９．３５；実測値：Ｃ，６９．２９；Ｈ，９．
２９． 構造：
【化３９】
【００９５】例１５ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒ
ドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，６−ジメ
チル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の例１４の化合物
５．４ｇ（１７．８ミリモル）の溶液に、黄色が持続す
るまで、ジエチルエーテル中のジアゾメタンを加える。
この溶液をさらに１５分間撹拌する。数滴の蟻酸の添加
により、過剰のジアゾメタンを分解する。溶媒を回転蒸
発器で分離し、この粗生成物をクロマトグラフィにより
精製する（シリカゲル、ヘキサン中の４０％酢酸エチル
により溶出）。精製生成物（４．７ｇ、８３％）が固形
物として得られる。この生成物はジエチルエーテルとヘ
キサンとの混合物から再結晶させた後に、１１５．５〜
１１７．５℃の融点を有する。
【００９６】ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：３４５３，
２９３４，１７３２，１４３８，１３７３，１２４６ｃ
ｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．５８（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨＯＡｃ），３．７３（ｍ，ＣＨ2
ＯＨの１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ 3 ），
３．６３（ｍ，ＣＨ2 ＯＨの１Ｈ），２．５６（ｄｄ，
Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 の
１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ 3 ），０．７
７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ3a）およびＣＨ
3 （Ｃ6 ））． 元素分析：Ｃ22Ｈ36Ｏ5 に対する計算値：Ｃ，６９．４
４；Ｈ，９．４５；実測値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，９．
５２． 構造：
【化４０】
【００９７】例１６ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）−６−
〔２Ｅ−（アセチルオキシ）エテニル〕−ドデカヒドロ
−３ａ，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−
７−酢酸 および メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６β，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）−６−
〔２Ｚ−（アセチルオキシ）エテニル〕−ドデカヒドロ
−３ａ，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−
７−酢酸の製造
【００９８】ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の例１５の
化合物（４．７ｇ、１２．３ミリモル）の溶液を、ジク
ロロメタン中のピリジニウムクロロホーメート（１０．
８１ｇ、５０．１５ミリモル）の懸濁液に迅速に加え、
窒素雰囲気の下に室温で撹拌する。３時間後に、ジクロ
ロメタンの容積を回転蒸発器上で４０ｍｌまで減少さ
せ、次いでジエチルエーテル（７５０ｍｌ）中に注ぎ入
れる。このエーテル溶液をフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉ
ｌ）の小型カラムに通し、追加のジエチルエーテルを使
用して、このフロリシルを洗浄し、ステロイドを溶出す
る。
【００９９】このジエチルエーテルを回転蒸発器で分離
し、この粗製アルデヒド生成物（４．６ｇ）を直ちに、
酢酸イソプロペニル（６０ｍｌ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（０．５ｇ）と一緒にし、次いで１６時間還流
させる。この溶液を次いで、約１０ｍｌの留出液が採取
されるまで、１時間おだやかに蒸留し、次いで室温まで
冷却する。この溶液をジクロロメタン中に注ぎ入れ、次
いで水（５０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液および水
（３×１００ｍｌ）により洗浄する。
【０１００】この有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、濾
過し、次いで回転蒸発器で分離し、僅かに黄色の結晶
（５．６ｇ）を得る。この生成物をクロマトグラフィに
より精製し（シリカゲル、ジクロロメタン中の４％酢酸
エチルにより溶出）、生成物３．７ｇを得る。この生成
物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶させ、
ＥおよびＺエノールアセテート混合物１．８３ｇ（３６
％）を得る。これらのエノールアセテート異性体は高速
液体クロマトグラフィによって分離する（エコノシル
〔Ｅｃｏｎｏｓｉｌ〕、５ミクロン、２５０ｍｍ×４．
６ｍｍ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにより２．０ｍ
ｌ／分で溶出）。
【０１０１】主要部の６−〔２Ｅ−（アセチルオキシ）
エテニル〕異性体は融点：１９１〜１９２℃を有する。 ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：２９１８，１７５６，１
７３３，１６６６，１４５１，１３７３，１２２７ｃｍ
-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ６．９８（ｄ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃＯＣＨ＝ＣＨ），５．１５
（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃＯＣＨ＝ＣＨ），
４．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），
３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ），２．４１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯＯ
ＣＨ3 の１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣ
Ｈ3 ），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），０．８
７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ6 ）），０．７６（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ3a））． 元素分析：Ｃ24Ｈ36Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，６８．５
５；Ｈ，８．６３；実測値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，８．
７０． 構造：
【化４１】
【０１０２】少数部の６−〔２Ｚ−（アセチルオキシ）
エテニル〕異性体は融点：１０９．５〜１１２℃を有す
る。 ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：２９３６，１７５９，１
７３５，１６６８，１４３７，１３７１，１２４６，１
２１７ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ６．７０（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃＯＣＨ＝ＣＨ），４．５８
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），４．３９
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｃＯＣＨ＝ＣＨ），
３．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ），２．４４（ｄ，
Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 の１Ｈ），２．
１１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），２．０３（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＯＣＨ3 ），１．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ
6 ）），０．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ3a））． 元素分析：Ｃ24Ｈ36Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，６８．５
５；Ｈ，８．６３；実測値：Ｃ，６８．９３；Ｈ，８．
７３． 構造：
【化４２】
【０１０３】例１７ メチル〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６α，７α，
９ａα，９ｂβ）〕−３−（アセチルオキシ）ドデカヒ
ドロ−３ａ，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデ
ン−７−酢酸の製造 ジクロロメタン（２５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）
中の例１６のエノールアセテート混合物（２００ｍｇ、
０．４８ミリモル）の溶液を、アセトン−ドライアイス
浴中で−７８℃に冷却し、青色が消失するまでＯ3 によ
り処理する。この溶液にＯ2 を泡立てて通すことによっ
て、過剰のＯ3 を除去する。硫化メチル（１滴）を添加
してから、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を加え、この溶
液を水、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液、次いで水により洗浄
する。
【０１０４】このジクロロメタン相をＭｇＳＯ4 上で乾
燥させ、濾過し、次いで回転蒸発器で分離し、黄色油状
物（１５８ｍｇ）を得る。この油状物をベンゾニトリル
（２５ｍｌ）中のウイルキンソンの触媒を加え（３×５
００ｍｇを初めと７２時間後と１２０時間後とに均等に
加える）、窒素雰囲気の下に１４４時間１５０〜１８０
℃に加熱する。冷却後に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加
え、この混合物を濾過する。この濾液から溶剤を分離
し、得られた褐色スラッジ状物（２．０ｇ）をクロマト
グラフィに付し（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル混
合物により溶出）、純粋な生成物２５．４ｍｇ（１７．
５％）を白色固形物として得る、融点：６１〜６３℃。
【０１０５】ＩＲ（フィルム，ＡｇＣｌ）：２９２２，
１７３７，１４３７，１３７３，１２４８ｃｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．６１（ｔ，Ｊ＝
７．８２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｃ），３．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）、２．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ
3 ），０．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），０．７７（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）． 元素分析：Ｃ20Ｈ32Ｏ4 に対する計算値：Ｃ，７１．３
９；Ｈ，９．５９；実測値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，９．
６２． 構造：
【化４３】
【０１０６】例１８ 〔３Ｓ−（３α，３ａα，５ａβ，６α，７α，９ａ
α，９ｂβ）〕−ドデカヒドロ−３ａ，６−ジメチル−
１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕インデン−７−酢酸の製造 メタノール（５０ｍｌ）中の例１７の化合物（６７４ｍ
ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（水５
ｍｌ中の０．３８ｇ）を加える。室温で１８時間撹拌し
た後に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍｌ）を加え、この
反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れる。沈殿した
生成物を白色固形物として濾別する。この生成物を水性
メタノールから再結晶させ、純粋な生成物４１８ｍｇ
（７４％）を細かい白色結晶として得る、融点：２０８
〜２１０℃。
【０１０７】ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）：３３６７，
２９２６，１７１０，１３５２，１０５５，１０３２ｃ
ｍ-1．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ３．６２（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），０．７６（ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ6 ）），０．７１（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 （Ｃ3a））． 元素分析：Ｃ17Ｈ28Ｏ3 に対する計算値：Ｃ，７２．８
２；Ｈ，１０．０６；実測値：Ｃ，７３．００；Ｈ，１
０．１８． 構造：
【化４４】
【０１０８】例１９海馬細胞培養法 ハロタン麻酔の下に、１日令の白子ラット幼児（ｐｕｐ
ａ）を迅速断首により犠牲にし、その海馬を剥離し、パ
パイン（１ｍｇ／ｍｌ）により分離し（酸素処理Ｌ−１
５培地中で３５℃において３０分間）、機械的にすりま
ぜる（１８）。これらの細胞をコラーゲン被覆した培養
皿上に３００，０００細胞／ｍｌの濃度でおく。この増
殖培地は５％ウシ胎児血清、５％ウマ血清、１７ｍＭグ
ルコース、０．４ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍｌペニシ
リンおよび５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補給し
たイーグルの最少必須培地（ＭＥＭ）からなる。３日間
の培養の後に、これらの細胞を１０μＭシトシン アラ
ビノシド（ＡＲＡ−Ｃ）により処理し、グリア増殖を迎
える。これらの細胞に引続いて、一週間一回で新鮮な培
地を供給する。
【０１０９】電気生理学的方法 記録するために、１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、２
ＣａＣｌ2 、１ ＭｇＣｌ2 １０グルコース、１０Ｈ
ＥＰＥＳ、０．００１テトロドトキシン（いずれもｍＭ
単位）を含有し、ｐＨ７．３の溶液により、上記増殖培
地を置き換える。１４５ＣｓＣｌ、５ ＢＡＰＴＡ、５
ＮａＣｌ、 ０．５ ＣａＣｌ2 、２ＭｇＡＴＰ、１
０ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．３（いずれもｍＭ単位）を
含有するピペットを用いるパッチ クランプ レコーデ
ィング（ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）
技術（１２）を使用して、ニューロンを試験する。この
ＣｓＣｌ細胞内溶液を０ｍＶでＣｌ- 平衡電位（すなわ
ち、Ｃｌ- のシンメトリック トランスメンブラン濃
度）にセットする。これによって、長時間アゴニストに
さらされる間にＧＡＢＡ応答を変えることができるトラ
ンスメンブランＣｌ-濃度の変化に関係なく、Ｃｌ- 電
流の信頼できる記録が可能になる。
【０１１０】ＧＡＢＡ ＩＶ曲線に対する効果を試験す
る数回の試験では、ＣｓＣｌの代りにＣｓＭｅＳＯ4 を
使用することによって、Ｅｃ1 を加減する。これはＥｃ
1 を−８１ｍＶに変える。上記２種の細胞内溶液のＩＶ
曲線の変化を比較することによって、その応答がＣｌ-
選択性イオン チャンネルにより仲介されることに関す
る信頼性が大きくなる。完全細胞の記録において時折生
じる応答減速の問題を防ぐために（４４）、記録用ピペ
ットにＢＡＰＴＡおよびＭｇＡＴＰを含有させる。この
試験は室温（２２℃）で行なう。
【０１１１】下記の表１に、４種の代表的な好ましい三
環状ステロイド化合物によって、ＧＡＢＡ電流の強化に
係り得られた結果を対照化合物、３α−ＯＨ−ＤＨＰと
比較して示す。
【表１】
【０１１２】本明細書の記載を読むことによって、本発
明の精神および範囲から逸脱することのない種々のその
他の例が当業者に明白になるであろう。これらの他の例
はいずれも、特許請求の範囲内に包含されるものとす
る。
【０１１３】支持の承認 本発明は部分的に、ＮＩＨ認可ＨＤ１９７４６およびＮ
Ｓ１４８３４の下に、政府の支持をもってなされた。
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
【０１１７】
【０１１８】
【０１１９】
【０１２０】
【０１２１】
【図面の簡単な説明】
【図１】ＧＡＢＡ誘発電流に対する本発明に係る例１３
の三環状ステロイド類縁化合物の仲介作用を示すグラ
フ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/565 ＡＡＱ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 49/345 7457−4Ｈ 49/513 7457−4Ｈ 62/06 8827−4Ｈ 215/44 7457−4Ｈ 255/47 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ Ｃ０７Ｊ 51/00 9051−4Ｃ (72)発明者 チャールズ フランシス ゾルムスキィ アメリカ合衆国ミズーリ州セント ルイ ス，コロナド アベニュー 6133

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式で示される１Ｈ−ベンズ
    〔ｅ〕インデン ドデカヒドロ化合物： 【化１】 式中、 Ｒ1 ＝ＨあるいはＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはフルオロア
    ルキルであり；Ｒ2 ＝ＨあるいはＣ1 〜Ｃ4 アルキルま
    たはフルオロアルキルであり、Ｒ1 とＲ2 とは同一また
    は異なっていてもよく；Ｒ3 ＝ＨまたはＣＨ3 であり；
    Ｒ4 ＝ＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ3 とＲ4 とは同一また
    は異なっていてもよく；Ｒ5 ＝Ｈであり；Ｒ6 ＝Ｈであ
    り；あるいはＲ5 、Ｒ6 ＝ ＝Ｏ（カルボニル）であ
    り；Ｒ7 ＝Ｈであり；Ｒ8 ＝水素結合受容性基であり；
    あるいはＲ7 、Ｒ8 ＝ ＝Ｏ（カルボニル）であり；そ
    してＲ´＝エステル基である。
  2. 【請求項２】 下記構造式で示される、請求項１の化合
    物： 【化２】 式中、Ｒは、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ−シクロプロピルまたは
    ＣＯＣＨ3 である。
  3. 【請求項３】 Ｒが＝Ｏである、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 ＲがＣＮである、請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒが次式の基である、請求項２の化合
    物。 【化３】
  6. 【請求項６】 ＲがＣＯＣＨ3 である、請求項２の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ＧＡＢＡレセプター／塩素イオノフォア
    コンプレックスにおけるＧＡＢＡ−誘発塩素電流を増強
    する方法であって、有効量の請求項１の化合物を温血哺
    乳動物に投与することからなる方法。
  8. 【請求項８】 下記構造を有する化合物： 【化４】
  9. 【請求項９】 下記構造を有する化合物： 【化５】
  10. 【請求項１０】 下記構造を有する化合物： 【化６】 式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3 である。
  11. 【請求項１１】 下記構造を有する化合物： 【化７】
  12. 【請求項１２】 下記構造を有する化合物： 【化８】 式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3 である。
  13. 【請求項１３】 下記構造を有する化合物： 【化９】
  14. 【請求項１４】 下記構造を有する化合物： 【化１０】 式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3 である。
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