JPH05294929A

JPH05294929A - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH05294929A
Application number: JP28722891A
Authority: JP
Inventors: Shoei Eda; 昭英江田; Junichiro Kita; 淳一郎北; Shinji Takamura; 真司高村; Kayoko Yamano; 佳代子山野; Hiroshi Fujiwara; 寛藤原
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1991-10-08
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1993-11-09
Anticipated expiration: 2012-07-02
Also published as: JP2625294B2

Abstract

(57)【要約】【構成】【化９】（式中、Ａｒ¹ 及びＡｒ² はフェニル基又は置換基とし
てハロゲン、低級アルコキシなどを有するフェニル基；
或いはＡｒ¹ は置換基として低級アルコキシ、ニトロな
どを有するフェニル基又はピリジル基で、Ａｒ² はピリ
ジル基；Ａはアルキレン基又はアルケニレン基；Ｂはヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基など）で示される化合物
及びその塩。【効果】眠気をおこさない抗ヒスタミン剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン剤として
有用な新規なピペリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在までに、薬理活性成分として有用な
ピペリジン誘導体が数多く見出されている。これらの化
合物の中で、本発明の化合物と骨格の一部が類似してい
るものとしては、特開昭６０−９４９６２号公報及び特
開昭６１−１９４０６８号公報に開示された化合物があ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗ヒスタミン剤
の多くは中枢神経系に作用して鎮静（眠気）をもたらす
ものであるが、本発明者らは、有効な薬理活性を有する
新規なピペリジン誘導体を合成すべく鋭意研究を重ねた
結果、本発明の新規ピペリジン誘導体、その医薬的に許
容される酸付加塩が、有用な薬理学的性質、特に強い抗
ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有し、しかも中
枢神経抑制剤であるチオペンタールによる眠気を増強す
る作用が少ないことを見い出し、本発明を完成するに至
った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の新規ピペリジン
誘導体は、一般式［Ｉ］

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中、Ａｒ¹ 及びＡｒ² は、それぞれ独
立して、フェニル基又は置換基としてハロゲン原子、ニ
トロ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基もしくはハ
ロ低級アルキル基を有するフェニル基を表し；Ａは炭素
数２〜６の直鎖状又は主鎖において少なくとも２個の炭
素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基或いはアルケニ
レン基を表し；Ｂは低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基又はアニリノ基を表す］で示される化合物及
びその医薬的に許容される酸付加塩、並びに

【０００７】一般式［II］

【化４】

【０００８】［式中、Ａｒ¹ は、置換基としてニトロ
基、低級アルコキシ基、低級アルキル基もしくはハロ低
級アルキル基を有するフェニル基又はピリジル基を表
し、Ａｒ²はピリジル基を表し；Ａは炭素数２〜６の直
鎖状又は主鎖において少なくとも２個の炭素原子を有す
る分岐鎖状のアルキレン基或いはアルケニレン基を表
し；Ｂは低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、アニリノ基、フェニル基又は低級アルキル基で置換
されたフェニル基を表す］で示される化合物及びその医
薬的に許容される酸付加塩である。本明細書において、
「低級」とは、特にことわりのない限り、炭素数１〜４
を有することを意味する。

【０００９】上記一般式［Ｉ］及び［II］において、Ａ
ｒ¹ またはＡｒ² で表される置換フェニル基としては、
例えば、４−フルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−
クロロ、２−ブロモ、４−ブロモ、２−ヨード、４−ヨ
ードなどのハロゲン原子で置換されたフェニル基；２−
メチル、３−メチル、４−メチル、２，４−ジメチル、
３，４−ジメチル、４−エチル、４−イソプロピル、４
−ｎ−プロピル、４−ｎ−ブチルなどの低級アルキル基
で置換されたフェニル基；トリフルオロメチルなどのハ
ロ低級アルキル基で置換されたフェニル基；４−メトキ
シ、２，４−ジメトキシ、３，４−ジメトキシ、４−エ
トキシなどのアルコキシ基で置換されたフェニル基；２
−ニトロ、３−ニトロ、４−ニトロなどのニトロ基で置
換されたフェニル基があげられる。ピリジル基として
は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルがあげ
られる。

【００１０】Ａの直鎖状又は主鎖部分に少なくとも２個
の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキレン基としては、
例えばエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンがあげられ
る。またアルケニレン基としては、例えばビニレン、プ
ロペニレン、２−ブテニレン、２−ペンテニレン、３−
ペンテニレンがあげられ、炭素数２〜３の直鎖状のアル
キレン基が好ましい。

【００１１】Ｂは、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの
低級アルキル基；ヒドロキシ基；メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；フェノキ
シ基；アミノ基；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミ
ノ、 sec−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどの低級
アルキルアミノ基；アニリノ基があげられ、さらに式
［II］のＢにおいては、フェニル基；メチルフェニル、
エチルフェニル、プロピルフェニル、イソプロピルフェ
ニル、ブチルフェニル、イソブチルフェニル、ｔ−ブチ
ルフェニルなどの低級アルキル置換フェニル基があげら
れる。好ましいＢはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
アミノ基及び低級アルキルアミノ基である。

【００１２】次に本発明の代表的化合物の一例を列挙す
るが、本発明がこれらの化合物に限定されることがない
ことはいうまでもない。

【００１３】・４−［４−（ジフェニルメトキシ）−１
−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそのフマル酸塩、・４−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メ
トキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそのｐ
−トルエンスルホン酸塩、・４−［４−［ビス（４−メトキシフェニル）メトキ
シ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、・４−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル及びそのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、・４−［４−［（４−メチルフェニル）（フェニル）メ
トキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチル、

【００１４】本発明の化合物［Ｉ］及び［II］におい
て、Ａｒ¹ とＡｒ² が異なる場合、Ａｒ¹ とＡｒ² が結
合する炭素は不斉炭素であり、立体異性体が存在する
が、その各々及びそれらの混合物のいずれも本発明に包
含される。本発明の前記式［Ｉ］及び［II］で示される
化合物は、次の反応式１〜３に示す方法により製造する
ことができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】［式中、Ｗは脱離しうる基、例えば塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、あるい
はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基などの反応性エステル基などであり、Ａｒ¹ 、
Ａｒ² 、Ａ及びＢは前記と同義である。］

【００１７】化合物［Ｉ］及び［II］は、反応式（１）
に示すように、化合物[III] と化合物[IV]とを反応させ
ることにより容易に製造することができる。化合物[IV]
は、化合物[III] １モルに対し１〜３モルを加える。

【００１８】上記の反応は、水又は不活性溶媒中で行わ
れる。適当な有機溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコ
ール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルミアミドなどのアミド類；又はこれらの２種以上の
混合溶媒が挙げられる。

【００１９】また、この反応は塩基の存在下で行うのが
好ましく、そのような塩基の例としては、水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムな
どのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属の炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土
類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金
属の酸性炭酸塩；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属
の水素化物；水素化カルシウムなどのアルカリ土類金属
の水素化物；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属
のアルコキシド；トリエチルアミンなどのトリアルキル
アミン及びピリジン化合物等が挙げられる。これらの塩
基は化合物 [III]１モルに対して１〜３モルを加える。

【００２０】また、反応促進剤として、例えばヨウ化ナ
トリウム又はカリウムなどの少量の金属ヨウ化物を添加
しても良い。反応速度を高めるためには、若干の昇温下
で反応させることが好ましく、場合によっては、反応混
合物の還流温度で反応させることもできる。反応時間は
２〜２４時間である。反応生成物は、反応混合物から分
離され、必要に応じて一般的に公知の方法で更に精製さ
れる。

【００２１】前記式［Ｉ］及び［II］において、Ｂが低
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基又はアニリノ基を表す化合物は、次の方法に
よっても製造することができる。

【００２２】

【化６】

【００２３】［式中、Ｗ´の脱離基は、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子又はヒドロキシ基
であり；Ｂ´は低級アルコキシ基、フェノキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基又はアニリノ基であり、Ａ
ｒ¹ 、Ａｒ² 及びＡは前記と同義である。］

【００２４】化合物［Ｉ］及び［II］は、反応式（２）
に示すように、化合物［Ｖ］と化合物［VI］とを反応さ
せることにより容易に製造することができる。化合物
［VI］は化合物［Ｖ］１モルに対して１〜３モルを加え
る。

【００２５】Ｗ´がハロゲン原子を表す化合物［Ｖ］は
対応するカルボン酸から公知の方法でハロゲン化物に変
換することにより得られる。上記の反応は、不活性溶媒
中で、−５〜３０℃で行われ、反応時間は１〜１０時間
である。

【００２６】また、Ｗ´がヒドロキシ基を表す場合に
は、上記の反応は不活性溶媒中で、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド、無水トリフルオロ酢酸、Ｎ−アシ
ルイミダゾール等の脱水剤の存在下で行う。脱水剤は化
合物［Ｖ］１モルに対して１〜２モルを使用し、反応温
度は−５〜３０℃、反応時間は１〜２４時間である。

【００２７】前記式［Ｉ］及び［II］において、Ｂがヒ
ドロキシ基を表す化合物は、次の方法によっても本発明
の化合物を製造することができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】［式中、Ｒはメチル、エチルなどの低級ア
ルキル基であり、Ａｒ¹ 、Ａｒ² 及びＡは前記と同義で
ある。］

【００３０】化合物［Ｉ］及び［II］は、化合物[VII]
を塩基性条件下で加水分解することにより容易に製造す
ることができる。この加水分解は、水性メタノール、エ
タノールなどの水性アルコール中で、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を化合物[VII]
１モルに対して１〜５モル用い、室温あるいは反応速度
を高めるためには、若干の昇温下で反応させることが好
ましく、場合によっては、反応混合物の還流温度で反応
させることもできる。反応時間は１〜１０時間である。

【００３１】原料として、用いられるピペリジン誘導体
[III] は、例えば次のような標準的方法に従って製造で
きる。

【００３２】

【化８】

【００３３】（上記の反応式において、Ｘはハロゲン原
子又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の反応性エス
テル基を表し、Ｑはホルミル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を
表し、Ａｒ¹ およびＡｒ² は前記と同義である）

【００３４】まず、化合物[VIII]と化合物［IX］とを反
応させてＯ−アルキル化した後、得られた化合物［Ｘ］
のアミノ基の保護基Ｑを一般的な方法を用いて除去する
ことにより、希望する中間体生成物[III] を製造するこ
とができる。

【００３５】また、本発明化合物［Ｉ］及び［II］に、
適当な酸を作用させることによって、非毒性の、薬理的
に有効な酸付加塩にすることができる。この場合、適当
な酸の例としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸など
のハロゲン化水素酸類；硫酸、硝酸、リン酸などの無機
酸類；酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒド
ロキシプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、ジヒドロキシフマル酸、シ
ュウ酸、安息香酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、４
−アミノサリチル酸などの有機酸などが挙げられる。

【００３６】式［Ｉ］及び［II］で示される本発明化合
物及びその医薬的に許容される酸付加塩は、有用な薬理
学的性質、特に強い抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー
活性を有している。さらに、従来の抗ヒスタミン剤の場
合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧と
いった二次的効果が最少限に抑えられるという特徴を有
しており、そのままで、あるいは適当な担体と組合わせ
て、人及び動物の治療用の有効な薬剤として用いること
ができる。具体的には、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレ
ルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎感冒等の上気道炎
によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息などの治療又
は処置に適用できる。

【００３７】本発明化合物を、抗ヒスタミン剤として使
用する場合は、主として経口投与あるいは注射、塗布な
どの非経口投与により投与される。投与量は疾患の相
違、症状の程度、年令などにより適宜増減され、通常成
人１日あたり約２〜５０mg、好ましくは約５〜２５mgで
ある。

【００３８】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で、錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、軟膏
剤等の剤型とする。

【００３９】一般に本発明化合物は、気管や脈管の平滑
筋を弛緩させ、単位動物体重Kg当り１mgの服用量で経口
投与したモルモットは、ヒスタミン塩酸塩によって誘発
されるショック死を有意に抑制する。また、中枢神経抑
制剤としてチオペンタールを用い、誘発される麻酔作用
の継続時間に対する影響をこれらの化合物について調べ
たところ、著しい増強作用はほとんど認められなかっ
た。本発明に属する次の代表的な化合物についての薬理
試験結果を以下に示す。

【００４０】化合物Ａ４−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジル］
ブタン酸エチルフマル酸塩（実施例１−ｂで調製）化合物Ｂ４−［４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メト
キシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチルｐ−トルエン
スルホン酸塩（実施例２−ｂで調製）

【００４１】薬理試験ヒスタミンショック死保護作用体重２００〜２５０ｇのHartley 系雄性モルモットを使
用した。実験動物を５時間絶食した後、被験物質を１mg
／Kgの用量で経口投与した。被験物質投与２時間後にヒ
スタミン塩酸塩１．２５mg／Kgを静脈内投与し、ヒスタ
ミンショックを誘発した。被験物質の力価はヒスタミン
によって誘発されたショック死の抑制率で判定した。試
験結果を表１に示す。

【００４２】チオペンタールによる麻酔時間延長作用ｄｄＹ系雄性マウス５週令を使用した。チオペンタール
ナトリウムは生理食塩水に溶解し、被験物質は０．５％
トゥイーン８０と１％トラガントゴムが１：２．５の割
合の懸濁剤に調製した。実験動物を４時間絶食させた
後、被験物質６０mg／１０ml／Kgを腹腔内投与（あるい
は経口投与）し、２０分後（経口投与の場合は１時間
後）にチオペンタールナトリウム３０mg／１０ml／Kgを
静脈内投与した。静脈内投与直後から正向反射発現まで
の時間を測定し、これを麻酔時間とした。麻酔延長率を
求める式を以下に示す。試験結果を表１に示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】アレルギー治療は主として化学伝達物質
（ケミカルメディエーター）の遊離を抑制するか、また
はそれらの特異的受容体との相互作用を抑止するかのい
ずれかであり、Ｈ₁ 受容体拮抗薬として知られた抗ヒス
タミン剤は主要な役割を果す。しかし、Ｈ₁ 受容体は末
梢系だけでなく、中枢神経中にも存在し、抗ヒスタミン
剤が中枢系受容体を遮断すると、鎮静作用（眠気）とい
う好ましくない副作用をもたらす。従って、この副作用
を軽減させるためには、薬剤の中枢系への流入を防止す
ることが望ましい。即ち、中枢神経系へつながる血液脳
関門を通過しにくく、末梢のＨ₁ 受容体のみに作用する
薬剤が好ましい。対照薬剤としてのテルフェナジン及び
アステミゾールは鎮静副作用がほとんどないと言われて
いる。

【００４５】表１にまとめた試験結果からみると、対照
薬として用いた上記６化合物のうち、テルフェナジン以
外は、いずれもチンペンタールによって誘発された睡眠
時間を有意に増加させることが確認された。本発明化合
物である新規なピペリジン誘導体は、一般にチオペンタ
ールに対する増強作用が少なく、従って著しい睡眠時間
の延長は認められず、しかも、テルフェナジンよりも強
い抗ヒスタミン活性を有している。また、本発明化合物
は、極めて安全性が高く、医薬として長期連用が可能で
あり、経口投与によるマウスの毒性試験において良好な
耐容性を有することが確認された。

【００４６】

【実施例】本発明を、以下の実施例によって、さらに詳
しく説明するが、実施例として挙げた化合物は、本発明
を更に詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲
を何ら限定するものではない。

【００４７】実施例１ａ）４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン４．４０ｇ
（１６．４５ミリモル）及び４−ブロモブタン酸エチル
３．８５ｇ（１９．７４ミリモル）をアセトン３５mlに
溶解させた後、この混合液に炭酸カリウム２．７３ｇ
（１９．７５ミリモル）を加えて、４時間加熱還流撹拌
した。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で濃
縮した。残渣をクロロホルムとメタノールの容量比３
０：１の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離した。単離した目的化合物の画
分を減圧下で濃縮し、油状物の４−［４−（ジフェニ
ル）メトキシ−１−ピペリジル］ブタン酸エチル５．６
５ｇ（９０％）を得た。

【００４８】質量分析値：EI-MS M⁺ピークなし、CI-MS
m/e=382(M⁺ +1)¹ H-NMR(CDCl₃): δ(ppm) = 1.24(3H, t),1.17〜1.98(6H, b, m),2.15(2
H, b), 2.31(2H, t),2.36(2H, t), 2.75(2H, b),3.44(1
H, m), 4.12(2H, q),5.51(1H, s), 7.20 〜7.40(10H,
m)

【００４９】ｂ）上述のａ）で得られたエチルエステル
５．３３ｇ（１２．７８ミリモル）とフマル酸１．４８
ｇ（１２．７８ミリモル）をエタノール７０mlに溶解さ
せ均一溶液にした後、この混合溶液を減圧下で濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させた。ろ
別した生成物を酢酸エチルより再結晶して、４−［４−
（ジフェニル）メトキシ−１−ピペリジル］ブタン酸エ
チルフマル酸塩６．２０ｇ（９１％）を得た。

【００５０】融点１０６−１０７℃ 元素分析値（％）： C₂₄H₃₁O₃N・C₄H₄O₄・ 1/2 H₂O として計算値：C 66.39 H 7.16 N 2.76 実測値：C 66.44 H 7.01 N 2.71

【００５１】実施例２ａ）４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メトキ
シ］ピペリジンと４−ブロモブタン酸エチルを用いて、
実施例１−ａ）と同様の方法で、４−［４−［（４−ク
ロロフェニル）（フェニル）メトキシ］−１−ピペリジ
ル］ブタン酸エチルを得た。

【００５２】質量分析値：EI-MS M⁺ピークなし、CI-MS
m/e=416(M⁺ +1)¹ H-NMR(CDCl₃): δ(ppm) = 1.24(3H, t),1.63〜1.93(6H, b, m),2.10(2
H, b), 2.32(4H, t),2.70(2H, b), 3.40(1H, m),4.11(2
H, q), 5.47(1H, s),7.28(9H, m)

【００５３】ｂ）上述のａ）で得られたエチルエステル
とｐ−トルエンスルホン酸を用いて、実施例１−ｂ）と
同様の方法で、４−［４−［（４−クロロフェニル）
（フェニル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エ
チルｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。

【００５４】融点９２−９４℃ 元素分析値（％）： C₂₄H₃₀ClNO₃・C₇H₈O₃S・1/4 H₂O として計算値：C 62.82 H 6.55 N 2.36 実測値：C 62.85 H 6.53 N 2.33

【００５５】実施例３ａ）４−［ビス（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピ
ペリジンと４−ブロモブタン酸エチルを用いて実施例１
−ａ）と同様の方法で、４−［４−［ビス（４−メトキ
シフェニル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エ
チルを得た。

【００５６】質量分析値：EI-MS M⁺ピークなし、CI-MS
m/e=442(M⁺ +1)¹ H-NMR(CDCl₃): δ(ppm) = 1.23(3H, t),1.62〜1.93(6H, b, m),2.09(2
H, b), 2.30(4H, m),2.72(2H, b), 3.39(1H, m),3.76(6
H, s), 4.11(2H, q),5.43(1H, m), 6.83(4H, m),7.22(4
H, m)

【００５７】ｂ）上述のａ）で得られたエチルエステル
とｐ−トルエンスルホン酸を用いて、実施例１−ｂ）と
同様の方法で、４−［４−［ビス（４−メトキシフェニ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチルｐ−
トルエンスルホン酸塩を得た。

【００５８】融点９３−９５．５℃ 元素分析値（％）： C₂₆H₃₅O₅N・C₇H₈O₃S として計算値：C 64.58 H 7.06 N 2.28 実測値：C 64.37 H 7.31 N 2.64

【００５９】実施例４ａ）４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピ
ペリジンと４−ブロモブタン酸エチルを用いて、実施例
１−ａ）と同様の方法で、４−［４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸
エチルを得た。

【００６０】質量分析値：EI-MS M⁺ピークなし、CI-MS
m/e=418(M⁺ +1)¹ H-NMR(CDCl₃): δ(ppm) = 1.24(3H, t),1.63〜1.92(6H, b, m),2.13(2
H, b), 2.33(4H, m),2.74(2H, b), 3.38(1H, m),4.12(2
H, q), 5.46(1H, s),7.00(4H, m), 7.28(4H, m)

【００６１】ｂ）上述のａ）で得られたエチルエステル
とｐ−トルエンスルホン酸を用いて、実施例１−ｂ）と
同様の方法で、４−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ］−１−ピペリジル］ブタン酸エチルｐ−
トルエンスルホン酸塩を得た。

【００６２】融点１２２−１２３℃ 元素分析値（％）： C₂₄H₂₉F₂NO₃・C₇H₈O₃S・1/2 H₂O として計算値：C 62.19 H 6.40 N 2.34 実測値：C 62.29 H 6.49 N 2.37

【００６３】

【発明の効果】本発明にかかる新規化合物は、薬学的な
いしは医薬的に有用な、特に、眠気をおこさない抗ヒス
タミン活性ないしは抗アレルギー活性を有する抗ヒスタ
ミン剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山野佳代子山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者藤原寛山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ａｒ¹ 及びＡｒ² は、それぞれ独立して、フェ
ニル基又は置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基もしくはハロ低級アルキ
ル基を有するフェニル基を表し；Ａは炭素数２〜６の直
鎖状又は主鎖において少なくとも２個の炭素原子を有す
る分岐鎖状のアルキレン基或いはアルケニレン基を表
し；Ｂは低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基
又はアニリノ基を表す］で示される化合物及びその医薬
的に許容される酸付加塩。
【請求項２】一般式［II］【化２】［式中、Ａｒ¹ は、置換基としてニトロ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基もしくはハロ低級アルキル基を
有するフェニル基又はピリジル基を表し、Ａｒ²はピリ
ジル基を表し；Ａは炭素数２〜６の直鎖状又は主鎖にお
いて少なくとも２個の炭素原子を有する分岐鎖状のアル
キレン基或いはアルケニレン基を表し；Ｂは低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アニリノ基、フ
ェニル基又は低級アルキル基で置換されたフェニル基を
表す］で示される化合物及びその医薬的に許容される酸
付加塩。