JPH05286974A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式IIの化合物及びその製造方法。
【化1】
[式中(i)R1,R2の少くとも一方は−CO−R3
で他方はH、且つR8は−CO−R3である;(ii)R
1,R2の少くとも一方が−PO(OR4)(OR5)
で他方はH,−CO−R3または−PO(OR4)(O
R5)であり且つR8はH、または−CO−R3であ
る;(iii)OR1とOR2が一緒になって となり、R8はHまたは−CO−R3である。こゝでR
3はH,C1〜20のアルキル、アラルキル、アリール
等である;R4,R5はH、カチオン等である] 【効果】 ヘルペスウイルス、抗マイコプラズマ作用を
有し、感染症に対して有効である。
で他方はH、且つR8は−CO−R3である;(ii)R
1,R2の少くとも一方が−PO(OR4)(OR5)
で他方はH,−CO−R3または−PO(OR4)(O
R5)であり且つR8はH、または−CO−R3であ
る;(iii)OR1とOR2が一緒になって となり、R8はHまたは−CO−R3である。こゝでR
3はH,C1〜20のアルキル、アラルキル、アリール
等である;R4,R5はH、カチオン等である] 【効果】 ヘルペスウイルス、抗マイコプラズマ作用を
有し、感染症に対して有効である。
Description
【0001】抗ウイルス性化合物としてプリン誘導体の
使用は知られている。例えば米国特許第4,027,0
25号は抗ウイルス性化合物として9−(2−ヒドロキ
シエトキシメチル)−8−アザグアニンおよび9−(2
−ベンゾイルオキシエトキシメチル)−8−アザグアニ
ンのような8−アザプリン誘導体を開示している。米国
特許第4,146,715号は2−アミド−9−(2−
アシロキシエトキシメチル)ヒポキサンチンを開示して
いる。米国特許第4,199,574号は特定の6−お
よび2,6−置換プリンの9−(2−ヒドロキシエトキ
シメチル)および関連誘導体が抗ウイルス作用を有する
ことを開示している。ヨーロツパ特許出願公告第004
9072号は9−〔〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキ
シメチル)エトキシ〕メチル〕グアニンが抗ウイルス作
用を有することを開示している。
使用は知られている。例えば米国特許第4,027,0
25号は抗ウイルス性化合物として9−(2−ヒドロキ
シエトキシメチル)−8−アザグアニンおよび9−(2
−ベンゾイルオキシエトキシメチル)−8−アザグアニ
ンのような8−アザプリン誘導体を開示している。米国
特許第4,146,715号は2−アミド−9−(2−
アシロキシエトキシメチル)ヒポキサンチンを開示して
いる。米国特許第4,199,574号は特定の6−お
よび2,6−置換プリンの9−(2−ヒドロキシエトキ
シメチル)および関連誘導体が抗ウイルス作用を有する
ことを開示している。ヨーロツパ特許出願公告第004
9072号は9−〔〔2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキ
シメチル)エトキシ〕メチル〕グアニンが抗ウイルス作
用を有することを開示している。
【0002】本発明のの目的は新規な抗ウイルス性化合
物を提供するものである。本発明の他の目的は公知の抗
ウイルス性化合物に比べて増大した抗ウイルス作用を有
する新規な化合物を提供するものである。さらに他の目
的はヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイルス作用を
有する化合物を提供するものである。さらにその上他の
目的は抗マイコプラズマ作用を有する化合物を提供する
ものである。さらに本発明の目的は本発明の新規な化合
物の有効な投与のための医薬処方を提供するものであ
る。さらに他の目的は本発明の新規な化合物の製造方法
を提供するものである。本発明のこれらのおよび他の目
的は次の説明から明白となる。9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニンおよび9−
(2、3−ジヒドロキシ−1−プロポキシメチル)グア
ニンが有効な抗ウイルス作用を有することを見出した。
これらの化合物、それらのアシル誘導体、それらのホス
フエート誘導体およびそれらの医薬的に使用し得る塩、
これらの化合物を含有する医薬処方、これらの化合物で
のウイルス性感染の治療、これらの化合物の製造方法お
よびそれらの製造に有用な新規な中間体をすべて開示す
る。さらにアシル誘導体は抗マイコプラズマ作用を有す
る。
物を提供するものである。本発明の他の目的は公知の抗
ウイルス性化合物に比べて増大した抗ウイルス作用を有
する新規な化合物を提供するものである。さらに他の目
的はヘルペスウイルスに対して有効な抗ウイルス作用を
有する化合物を提供するものである。さらにその上他の
目的は抗マイコプラズマ作用を有する化合物を提供する
ものである。さらに本発明の目的は本発明の新規な化合
物の有効な投与のための医薬処方を提供するものであ
る。さらに他の目的は本発明の新規な化合物の製造方法
を提供するものである。本発明のこれらのおよび他の目
的は次の説明から明白となる。9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニンおよび9−
(2、3−ジヒドロキシ−1−プロポキシメチル)グア
ニンが有効な抗ウイルス作用を有することを見出した。
これらの化合物、それらのアシル誘導体、それらのホス
フエート誘導体およびそれらの医薬的に使用し得る塩、
これらの化合物を含有する医薬処方、これらの化合物で
のウイルス性感染の治療、これらの化合物の製造方法お
よびそれらの製造に有用な新規な中間体をすべて開示す
る。さらにアシル誘導体は抗マイコプラズマ作用を有す
る。
【0003】本発明の化合物は適当なアセトキシメチル
エーテルをジアセチルグアニンと反応させ、次に脱保護
することによつて製造することができる。アセトキシメ
チルエーテルは触媒の存在下グリセロルホルマルを酢酸
無水物と反応させることによつて得ることができる。
エーテルをジアセチルグアニンと反応させ、次に脱保護
することによつて製造することができる。アセトキシメ
チルエーテルは触媒の存在下グリセロルホルマルを酢酸
無水物と反応させることによつて得ることができる。
【0004】本発明は抗ウイルス性化合物に関するもの
であり、さらに詳細には式Iの9−(2,3−ジヒドロ
キシ−1−プロポキシメチル)グアニンおよび式IIの
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニンに関するものである。
であり、さらに詳細には式Iの9−(2,3−ジヒドロ
キシ−1−プロポキシメチル)グアニンおよび式IIの
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニンに関するものである。
【化30】
【0005】式IおよびIIの化合物においてヒドロキ
シル基の水素原子を式−C(=O)R3(式中R3は飽
和またはモノ−またはポリ不飽和であることができる1
〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル
基、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、アラル
キル、アルキシアルキルまたはアリールオキシアルキル
である)を有するアシル基に置き換えることができるか
またはヒドロキシル基の水素原子を式
シル基の水素原子を式−C(=O)R3(式中R3は飽
和またはモノ−またはポリ不飽和であることができる1
〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル
基、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、アラル
キル、アルキシアルキルまたはアリールオキシアルキル
である)を有するアシル基に置き換えることができるか
またはヒドロキシル基の水素原子を式
【化31】 (式中R4およびR5は各々H,医薬的に使用し得るカ
チオン、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキル、アリール、アラルキル、ホスフエートまたは
ピロホスフエートである)を有するホスフエート基に置
換することができる。好適にはアルキル基は1〜10個
の炭素原子であり、アリール基は所望によりハロゲンま
たはC1−4を有するアルキルで置換されたフエニルで
あり、ヘテロシクリル基はピリジル、ピペリジル、フリ
ル、イミダゾリル、テトラヒドロフリルまたはチエニル
であり、アラルキル基はC1−4で置換されたフエニル
であり、アルコキシアルキル基のアルコキシおよびアル
キル基は両方とも1〜4個の炭素原子を含有し、アリー
ルオキシアルキル基はC1−4で置換されたフエノキシ
であり、医薬的に使用し得るカテオンはナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、アルキル(C1−4)置換アン
モニウム、マグネシウム/2、カルシウム/2またはア
ルミニウム/3である。
チオン、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキル、アリール、アラルキル、ホスフエートまたは
ピロホスフエートである)を有するホスフエート基に置
換することができる。好適にはアルキル基は1〜10個
の炭素原子であり、アリール基は所望によりハロゲンま
たはC1−4を有するアルキルで置換されたフエニルで
あり、ヘテロシクリル基はピリジル、ピペリジル、フリ
ル、イミダゾリル、テトラヒドロフリルまたはチエニル
であり、アラルキル基はC1−4で置換されたフエニル
であり、アルコキシアルキル基のアルコキシおよびアル
キル基は両方とも1〜4個の炭素原子を含有し、アリー
ルオキシアルキル基はC1−4で置換されたフエノキシ
であり、医薬的に使用し得るカテオンはナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、アルキル(C1−4)置換アン
モニウム、マグネシウム/2、カルシウム/2またはア
ルミニウム/3である。
【0006】式IおよびIIの化合物はグリセロルホル
マル、式IIIの化合物が通常優勢な化合物である式
マル、式IIIの化合物が通常優勢な化合物である式
【化32】 (式中RはHである。)を有する1,3−ジオキサン−
5−オールおよび式
5−オールおよび式
【化33】 (式中RはHである。)を有する1,3−ジオキソラン
−4−メタノールの混合物から出発して製造することが
できる。グリセロルホルマル中式IIIおよびIVの比
はH,チベルト、フレセニウズ Z.Anal.Che
m 第265巻、第328頁(1973年)によつて5
7:43であることが定量されている。しかしながらこ
の比はグリセロルホルマルの異なる製造法に対して変わ
ることができる。種々の比の式IIIおよびIVの化合
物を含有する混合物が本発明に従つて使用することがで
きることは理解されるべきである。
−4−メタノールの混合物から出発して製造することが
できる。グリセロルホルマル中式IIIおよびIVの比
はH,チベルト、フレセニウズ Z.Anal.Che
m 第265巻、第328頁(1973年)によつて5
7:43であることが定量されている。しかしながらこ
の比はグリセロルホルマルの異なる製造法に対して変わ
ることができる。種々の比の式IIIおよびIVの化合
物を含有する混合物が本発明に従つて使用することがで
きることは理解されるべきである。
【0007】グリセロルホルマル(式IIIおよびIV
の化合物の混合物)は好適には式IIIおよびIVの個
々の化合物を分解せずに、ピリジンの存在下酢酸無水物
のようなアシル化剤と反応きせることによつてアシル化
してRがアシルである対応するアシルオキシ誘導体を生
成する。この混合物は例えば高性能液体クロマトグラフ
イ(HPLC)によつて分離される。触媒例えばZnC
l2の存在下RがAc(アセチル)である式IIIを有
する化合物を酢酸無水物で処理して式
の化合物の混合物)は好適には式IIIおよびIVの個
々の化合物を分解せずに、ピリジンの存在下酢酸無水物
のようなアシル化剤と反応きせることによつてアシル化
してRがアシルである対応するアシルオキシ誘導体を生
成する。この混合物は例えば高性能液体クロマトグラフ
イ(HPLC)によつて分離される。触媒例えばZnC
l2の存在下RがAc(アセチル)である式IIIを有
する化合物を酢酸無水物で処理して式
【化34】 を有するアセトキシメチル2,3−ジアトキシ−1−プ
ロピルエーテルを生成する。この反応は発熱であり、好
適には不活性雰囲気例えはN2中包囲温度で起る。次に
式Vの化合物を精製しそしてニートまたはトリグリムの
ような不活性溶媒中イシド等、 Bull.Chem.
Soc.日本第37巻、第1389年(1964年)で
記載されるように酸性触媒例えばエタンスルホン酸の存
在下、真空下上昇温度で調製した式
ロピルエーテルを生成する。この反応は発熱であり、好
適には不活性雰囲気例えはN2中包囲温度で起る。次に
式Vの化合物を精製しそしてニートまたはトリグリムの
ような不活性溶媒中イシド等、 Bull.Chem.
Soc.日本第37巻、第1389年(1964年)で
記載されるように酸性触媒例えばエタンスルホン酸の存
在下、真空下上昇温度で調製した式
【化35】 を有するジアセチルグアニンと反応させて粘性油として
式
式
【化36】 を有する2−アセタアミド−9−(2,3−ジアセトキ
シ−1−プロポキシメチル)ヒポキサンチンVIIIを
生成する。次にVIIIの化合物を例えば還流下好適に
は不活性雰囲気例えばN2中水性メチルアミンで加熱す
ることによつて脱アセチル化し、次いで冷却して式Iの
化合物を含有する溶液を生成し、所望により木炭で処理
して▲ろ▼過する。▲ろ▼液を濃縮して固体を生成し、
H2Oで再結晶して結晶性生成物を生成する。
シ−1−プロポキシメチル)ヒポキサンチンVIIIを
生成する。次にVIIIの化合物を例えば還流下好適に
は不活性雰囲気例えばN2中水性メチルアミンで加熱す
ることによつて脱アセチル化し、次いで冷却して式Iの
化合物を含有する溶液を生成し、所望により木炭で処理
して▲ろ▼過する。▲ろ▼液を濃縮して固体を生成し、
H2Oで再結晶して結晶性生成物を生成する。
【0008】式IIの化合物はRがAcである式IVを
有する化合物を触媒例えばZnCl2の存在下酢酸無水
物と反応させることによつて同様の方法で得ることがで
き、式
有する化合物を触媒例えばZnCl2の存在下酢酸無水
物と反応させることによつて同様の方法で得ることがで
き、式
【化37】 を有するアセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−
プロピルエーテルを生成することができる。この反応は
RがAcである化合物IIIから化合物Vを生成するた
めに用いた同様の条件下で起る。次に式VIの化合物を
精製しそして式Vの化合物をジアセチルグアニンと反応
させるために用いたのと同様の条件下で式VIIのジア
セチルグアニンと反応させて式IXの2−アセタミド−
9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチル)
ヒポキサンチンを粘性油として生成し、式VIIIの化
合物に使用したのと同様の操作によつて結晶化する。
プロピルエーテルを生成することができる。この反応は
RがAcである化合物IIIから化合物Vを生成するた
めに用いた同様の条件下で起る。次に式VIの化合物を
精製しそして式Vの化合物をジアセチルグアニンと反応
させるために用いたのと同様の条件下で式VIIのジア
セチルグアニンと反応させて式IXの2−アセタミド−
9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチル)
ヒポキサンチンを粘性油として生成し、式VIIIの化
合物に使用したのと同様の操作によつて結晶化する。
【化38】 次に式VIIIの化合物を式Iに転化するために使用し
たのと同様の処理によつて式IXの化合物を式IIの結
晶性生成物に転化する。また所望によりグリセロルホル
マルを式IIIおよびIV(式中各場合のRはHであ
る)を有する成分化合物に分離し、次に上記で記載した
ように各分離化合物を処理することが可能である。
たのと同様の処理によつて式IXの化合物を式IIの結
晶性生成物に転化する。また所望によりグリセロルホル
マルを式IIIおよびIV(式中各場合のRはHであ
る)を有する成分化合物に分離し、次に上記で記載した
ように各分離化合物を処理することが可能である。
【0009】同様に式VおよびVIの化合物の混合物を
グリセロルホルマルから触媒例えばZnCl2の存在下
酢酸無水物で直接後者を処理することによつて生成する
ことが可能である。生成混合物はHPLCによつてクロ
マトグラフイ処理することができる。分析HPLCによ
つて式Vの化合物だけを示している留分を高真空下で濃
縮し、次に上記で記載したように式VIIのジアセチル
グアニンと反応させて式VIIIの化合物を生成し、順
次上記で記載したように式Iの化合物を生成する。
グリセロルホルマルから触媒例えばZnCl2の存在下
酢酸無水物で直接後者を処理することによつて生成する
ことが可能である。生成混合物はHPLCによつてクロ
マトグラフイ処理することができる。分析HPLCによ
つて式Vの化合物だけを示している留分を高真空下で濃
縮し、次に上記で記載したように式VIIのジアセチル
グアニンと反応させて式VIIIの化合物を生成し、順
次上記で記載したように式Iの化合物を生成する。
【0010】他方、式VおよびVIのアセチル中間体を
各別々にまたは混合物として、非極性溶媒中ハロゲン化
水素で(ジクロロメタン中塩化水素が好ましい)処理し
てさらに反応性のハロゲン誘導体に転化することがで
き、末端AcOCH2O−作用性をXCH2O−〔式中
Xはハロゲン(塩素、臭素またはヨウ素)である〕に転
換することができる。これらのハロゲン化合物はベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミドのような非極性または二極性溶媒中例えば米国特許
第4,199,574号の文献に記載されているような
トリエチルアミンまた粉末炭酸カルシウムの存在下また
は不在下で保護グアニン〔パー(トリメチルシリル)グ
アニンまたはジアセチルグアニンが二つの好ましい誘導
体である〕とともにアルキル化反応で用いることができ
る。主として式VIの化合物を含有するクロマトグラフ
イ留分をHPLCで再クロマトグラフイ処理し、十分な
純度の留分を混合し、高真空下で濃縮し、次に上記で記
載したような式VIIのジアセチルグアニンと反応させ
て式IXの化合物を生成し、順次上記で記載したように
式IIの化合物に転化する。
各別々にまたは混合物として、非極性溶媒中ハロゲン化
水素で(ジクロロメタン中塩化水素が好ましい)処理し
てさらに反応性のハロゲン誘導体に転化することがで
き、末端AcOCH2O−作用性をXCH2O−〔式中
Xはハロゲン(塩素、臭素またはヨウ素)である〕に転
換することができる。これらのハロゲン化合物はベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミドのような非極性または二極性溶媒中例えば米国特許
第4,199,574号の文献に記載されているような
トリエチルアミンまた粉末炭酸カルシウムの存在下また
は不在下で保護グアニン〔パー(トリメチルシリル)グ
アニンまたはジアセチルグアニンが二つの好ましい誘導
体である〕とともにアルキル化反応で用いることができ
る。主として式VIの化合物を含有するクロマトグラフ
イ留分をHPLCで再クロマトグラフイ処理し、十分な
純度の留分を混合し、高真空下で濃縮し、次に上記で記
載したような式VIIのジアセチルグアニンと反応させ
て式IXの化合物を生成し、順次上記で記載したように
式IIの化合物に転化する。
【0011】前述の方法の説明はアシル基がアセチルで
ある化合物に特に好適であつたが、一方アシル基が同様
に飽和またはモノ−またはポリ不飽和および所望により
アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキル
基で置換することができる約20個以下の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖アルカノイル基であることができ
ることは理解されるべきである。
ある化合物に特に好適であつたが、一方アシル基が同様
に飽和またはモノ−またはポリ不飽和および所望により
アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アルコキシアルキルまたはアリールオキシアルキル
基で置換することができる約20個以下の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖アルカノイル基であることができ
ることは理解されるべきである。
【0012】アシル誘導体は好適には例えばピリジン−
ジメチルホルムアミドのような適当な併用溶媒の存在下
IまたはIIの化合物を適当なアシルハライド、酸無水
物または他の活性化アシル化合物と反応させることによ
つて製造する。4−ジメチルアミノピリジンが有効な触
媒である。他の活性化アシル化合物は酸を例えば1,
1′カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドのような適当な活性化剤と反応さ
せてあるいは公知の方法によるN−ヒドロキシスクシン
イミドまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのアシ
ル化によつて製造することができる。
ジメチルホルムアミドのような適当な併用溶媒の存在下
IまたはIIの化合物を適当なアシルハライド、酸無水
物または他の活性化アシル化合物と反応させることによ
つて製造する。4−ジメチルアミノピリジンが有効な触
媒である。他の活性化アシル化合物は酸を例えば1,
1′カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドのような適当な活性化剤と反応さ
せてあるいは公知の方法によるN−ヒドロキシスクシン
イミドまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのアシ
ル化によつて製造することができる。
【0013】アシクログアノシン、9−(2−ヒドロキ
シメチル)グアニンに比べて本発明の化合物はさらに溶
解性であり、ウイルス性酵素によつてさらに容易にホス
フオリル化しそしてアシクログアノシンより生体内で実
質的に活性が高い。本発明の化合物は抗ヘルペスウイル
ス作用を与えるのに有効な用量レベルで個々にまたは組
合わせて哺乳類または鳥類に高ウイルス性化合物として
使用することができる。典型的にはかかるレベルは約
0.01〜200mg/kg/日である。本発明の化合
物は経口的に、局所的にまたは注射4による投与に対し
て受け入れられた医薬実施に従つて処方することができ
る。適当な経口用量形態は錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤または散剤であり、一方例えばリン酸緩衝食塩水ま
たは水中の液剤または懸濁液剤が注射に適当である。適
当な局方処方の具体例はゲル、軟膏、液剤または懸濁液
剤である。
シメチル)グアニンに比べて本発明の化合物はさらに溶
解性であり、ウイルス性酵素によつてさらに容易にホス
フオリル化しそしてアシクログアノシンより生体内で実
質的に活性が高い。本発明の化合物は抗ヘルペスウイル
ス作用を与えるのに有効な用量レベルで個々にまたは組
合わせて哺乳類または鳥類に高ウイルス性化合物として
使用することができる。典型的にはかかるレベルは約
0.01〜200mg/kg/日である。本発明の化合
物は経口的に、局所的にまたは注射4による投与に対し
て受け入れられた医薬実施に従つて処方することができ
る。適当な経口用量形態は錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤または散剤であり、一方例えばリン酸緩衝食塩水ま
たは水中の液剤または懸濁液剤が注射に適当である。適
当な局方処方の具体例はゲル、軟膏、液剤または懸濁液
剤である。
【0014】本発明の化合物のアシル誘導体(C
1−20)は抗マイコプラズマ作用を有し、豚および鶏
のこの疾病の治療または予防に有用である。
1−20)は抗マイコプラズマ作用を有し、豚および鶏
のこの疾病の治療または予防に有用である。
【0015】次の実施例は本発明を具体的に説明するも
のであるが、それらに限定されるものではない。温度は
すべて℃で表わす。
のであるが、それらに限定されるものではない。温度は
すべて℃で表わす。
【0016】実施例1 9−(2,3−ジヒドロキシ−1−プロポキシメチル)
グアニン A. アセトキシメチル2,3−ジアセトキシ−1−プ
ロピルエーテル 式IIIおょび式IVの化合物の混合物を含有するグリ
セロルホルマル17.1ml(20.8g、200ミリ
モル)の攪拌混合液に酢酸無水物60ml,氷酢酸6,
7mlおよび無水ZnCl22.0gを添加した。混合
液をN2雰囲気下包囲温度で攪拌した。すぐにZnCl
2が溶解し、2.3分で溶液の色が薄黄色に変化しなが
ら強い発熱反応があつた。1時間後発熱反応が軽減し、
薄層クロマトグラフイ(TLC)(1:1および2:1
ヘキサン−エチルアセテート)が明白に完全なそしてき
れいな反応を示した。4.5時間後、溶液を高真空で濃
縮した。残留油をジエチルエーテル700mlに取り飽
和NaHCO3溶液2×100ml次にH2O100m
lで洗浄した。エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、木
炭で脱色し▲ろ▼過する。▲ろ▼液を高真空で濃縮して
無色の残留物45.8g(92%)を生成する。分析H
PLC(7:3ヘキサン−エチルアセテート)は式Vお
よびVIの二つの生成物異性体だけを示した。この生成
物異性体の塊(44.5g)を各11〜11.5gの4
つのバツチでHPLCに委ねた。作業はすべてシリカゲ
ル(二つのWaters Prep−500パック)、
再循環(3サイクル)させながら7:3ヘキサン−酢酸
エチル(1分当り250ml流動速度)および再留分指
数検出を用いる同一条件下で行なつた。留分を各作業に
対して同一場所でカツトし、種々の作業からの留分を収
集しながら混合した。ピークの澄明な分離は再留分指数
痕跡量に観察されなかつた。式Vの純粋な化合物として
分析HPLCによつて同定された留分(さらに短い保持
時間)を集め高真空で濃縮してNMR(CDCl3)が
アセトキシメチル2,3−ジアセトキ−1−プロピルエ
ーテルに一致する無色の残留油17.0gを生成した。 B.2−アセタシド−9−(2,3−ジアセトキシ−1
−プロポキシメチル)ヒポキサンチン ジアセチルグアニン(VII)2.61g(11.1ミ
リモル)、上記段階Aからのアセトキシ−1−プロピル
−エーテル5.50g(22.2ミリモル)およびエタ
ンスルホン酸55mgを低真空下油浴中155〜160
゜で蒸留アダプターを備えたフラスコ中で加熱した。混
合液を漸次磁気攪拌させるのに十分に希釈して蒸留物を
収集した。混合液は約45分後均質になり75分後冷却
した。粘性油を酢酸エチル約100mlに取り、ほとん
ど白色の結晶の収量1.23g(29%)、m.p.1
62.5〜165゜で結晶化するために誘導した。薄層
クロマトグラフイ(TLC)(9:1CHCl3−CH
3OH)はシングルスポツトを示した。 C. 9−(2.3−ジヒドロキシ−1−プロポキシメ
チル)グアニン 上記段階Bからの2−アセタミド−9−(2,3−ジア
セトキシ−1−プロポキシメチル)ヒポキサンチン(V
III)1.14g(3.0ミリモル)の溶液をN2下
攪拌しながら40%水性メチルアミン中還流で1時間加
熱し次いで冷却した。TLC(80:20:2CHCl
3−CH3OH−H2O)はタイトルの化合物(I)へ
完全な軟化を示した。薄橙色溶液を木炭で処理しスーパ
ーセルで▲ろ▼過した。▲ろ▼液を濃縮して固体を生成
し、H2O(2.3滴のCH3COOHで約pH6に調
節した)で再結晶してクリーム色の結晶、mp246〜
247゜分解、687mgを生成した。
グアニン A. アセトキシメチル2,3−ジアセトキシ−1−プ
ロピルエーテル 式IIIおょび式IVの化合物の混合物を含有するグリ
セロルホルマル17.1ml(20.8g、200ミリ
モル)の攪拌混合液に酢酸無水物60ml,氷酢酸6,
7mlおよび無水ZnCl22.0gを添加した。混合
液をN2雰囲気下包囲温度で攪拌した。すぐにZnCl
2が溶解し、2.3分で溶液の色が薄黄色に変化しなが
ら強い発熱反応があつた。1時間後発熱反応が軽減し、
薄層クロマトグラフイ(TLC)(1:1および2:1
ヘキサン−エチルアセテート)が明白に完全なそしてき
れいな反応を示した。4.5時間後、溶液を高真空で濃
縮した。残留油をジエチルエーテル700mlに取り飽
和NaHCO3溶液2×100ml次にH2O100m
lで洗浄した。エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、木
炭で脱色し▲ろ▼過する。▲ろ▼液を高真空で濃縮して
無色の残留物45.8g(92%)を生成する。分析H
PLC(7:3ヘキサン−エチルアセテート)は式Vお
よびVIの二つの生成物異性体だけを示した。この生成
物異性体の塊(44.5g)を各11〜11.5gの4
つのバツチでHPLCに委ねた。作業はすべてシリカゲ
ル(二つのWaters Prep−500パック)、
再循環(3サイクル)させながら7:3ヘキサン−酢酸
エチル(1分当り250ml流動速度)および再留分指
数検出を用いる同一条件下で行なつた。留分を各作業に
対して同一場所でカツトし、種々の作業からの留分を収
集しながら混合した。ピークの澄明な分離は再留分指数
痕跡量に観察されなかつた。式Vの純粋な化合物として
分析HPLCによつて同定された留分(さらに短い保持
時間)を集め高真空で濃縮してNMR(CDCl3)が
アセトキシメチル2,3−ジアセトキ−1−プロピルエ
ーテルに一致する無色の残留油17.0gを生成した。 B.2−アセタシド−9−(2,3−ジアセトキシ−1
−プロポキシメチル)ヒポキサンチン ジアセチルグアニン(VII)2.61g(11.1ミ
リモル)、上記段階Aからのアセトキシ−1−プロピル
−エーテル5.50g(22.2ミリモル)およびエタ
ンスルホン酸55mgを低真空下油浴中155〜160
゜で蒸留アダプターを備えたフラスコ中で加熱した。混
合液を漸次磁気攪拌させるのに十分に希釈して蒸留物を
収集した。混合液は約45分後均質になり75分後冷却
した。粘性油を酢酸エチル約100mlに取り、ほとん
ど白色の結晶の収量1.23g(29%)、m.p.1
62.5〜165゜で結晶化するために誘導した。薄層
クロマトグラフイ(TLC)(9:1CHCl3−CH
3OH)はシングルスポツトを示した。 C. 9−(2.3−ジヒドロキシ−1−プロポキシメ
チル)グアニン 上記段階Bからの2−アセタミド−9−(2,3−ジア
セトキシ−1−プロポキシメチル)ヒポキサンチン(V
III)1.14g(3.0ミリモル)の溶液をN2下
攪拌しながら40%水性メチルアミン中還流で1時間加
熱し次いで冷却した。TLC(80:20:2CHCl
3−CH3OH−H2O)はタイトルの化合物(I)へ
完全な軟化を示した。薄橙色溶液を木炭で処理しスーパ
ーセルで▲ろ▼過した。▲ろ▼液を濃縮して固体を生成
し、H2O(2.3滴のCH3COOHで約pH6に調
節した)で再結晶してクリーム色の結晶、mp246〜
247゜分解、687mgを生成した。
【0017】実施例2 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン A.アセトキシメチル1,3−ジアセトキ−2−プロピ
ルエーテル 高真空下で乾燥した後、式VI(さらに長い保持時間)
の含有量の高い実施例の1の段階Aからの留分を混合し
て残留油9.71gを生成し上記で記載したのと同一条
件下でHPLCに委ねた。分析HPLCで定量された十
分な純度の式VIの化合物を含有する留分を混合し高真
空下で濃縮してほとんど無色の残留油5.10gを生成
した。分析HPLCは式Vの化合物に対する式VIの化
合物の比ピークの高さに基づいて約15:1を示した。
NMR(CDCl3)はこの異性体比と一致し、アセト
キシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエーテ
ルとしてこの化合物の固定と一致した。 B.A−アセタミド−9−(1,3−ジアセトキシ−2
−プロポキシメチル)ヒポキサチン 蒸留アダプターを備えたフラスコ中ジアセチルグアニン
(VII)3.76g(16ミリモル)、アセトキシメ
チル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエーテル(V
I)4.96g(20ミリモル)、エタンスルホン酸4
0mgおよびトリグリム15mlの混合液を油浴中低真
空下155〜160゜で加熱した。混合液を漸次攪拌す
るのに十分希釈し、澄明な蒸留液を徐々に収集した。反
応混合液は約75分後澄明な溶液になつた。3時間後溶
液を冷却し、生成物を結晶化に誘導した。放置した後、
濃厚な混合液を少量の1,2−ジメトキシエタンで希釈
した。固体を▲ろ▼過で集め少量の1,2−ジメトキシ
エタンで次に酢酸エチルで洗浄してTLC(9:1 C
HCl3−MeOH)で定量された9および7−アルキ
ル化異性体の混合物からなるクリーム色の結晶3.27
gを生成した。(9−異性体はこの系で7−異性体より
さらに緩慢に作業する。)母液はさらに0.65gの物
質を生成した。混合した生成物(3.92gをシリカゲ
ルカラムで2回クロマトグラフイ処理(97:3および
次に96:4CH2Cl2MeOHで溶離)した。ほと
んど純粋な9−アルキル化異性体を含有する留分を混合
し、濃縮した。最少量の1,2−ジメトキシエタンで残
渣を結晶化して第一生成物665mg(白色結晶、mp
171.5〜172.5゜)および第二生成物189m
g(mp173〜173.5゜)を生成した。初期のバ
ツチと比較してTLCで定量される純粋な9−アルキル
化生成物からなる生成物は両方ともNMRおよび元素分
析で十分に特徴付けられた。 C.9−(1,3−ジヒドロキシ−2.プロポキシメチ
ル)グアニン 40%メチルアミン(水性)8.5ml中2−アセタミ
ド−9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチ
ル)ヒポキサンチン838mg(2.2ミリモル)溶液
をN2下緩かな還流で1時間攪拌した。次いで溶液を冷
却し、濃縮乾固した。残渣の白色固体を酢酸2滴を含有
する最少量H2Oで再結晶した。冷蔵庫に放置した後、
生成物を▲ろ▼過器で集め少量のH2O,次にアセトン
で洗浄した。材料を高真空下75゜で3時間乾燥して白
色結晶529mg(0.75H2Oとの水和に基づいて
90%)mp 249〜250゜分解を生成した。物質
はTLC(80:20:2(CHCl3−MeOH−H
2O)により均質であり、構造はNMRによつて確認さ
れた。
グアニン A.アセトキシメチル1,3−ジアセトキ−2−プロピ
ルエーテル 高真空下で乾燥した後、式VI(さらに長い保持時間)
の含有量の高い実施例の1の段階Aからの留分を混合し
て残留油9.71gを生成し上記で記載したのと同一条
件下でHPLCに委ねた。分析HPLCで定量された十
分な純度の式VIの化合物を含有する留分を混合し高真
空下で濃縮してほとんど無色の残留油5.10gを生成
した。分析HPLCは式Vの化合物に対する式VIの化
合物の比ピークの高さに基づいて約15:1を示した。
NMR(CDCl3)はこの異性体比と一致し、アセト
キシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエーテ
ルとしてこの化合物の固定と一致した。 B.A−アセタミド−9−(1,3−ジアセトキシ−2
−プロポキシメチル)ヒポキサチン 蒸留アダプターを備えたフラスコ中ジアセチルグアニン
(VII)3.76g(16ミリモル)、アセトキシメ
チル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエーテル(V
I)4.96g(20ミリモル)、エタンスルホン酸4
0mgおよびトリグリム15mlの混合液を油浴中低真
空下155〜160゜で加熱した。混合液を漸次攪拌す
るのに十分希釈し、澄明な蒸留液を徐々に収集した。反
応混合液は約75分後澄明な溶液になつた。3時間後溶
液を冷却し、生成物を結晶化に誘導した。放置した後、
濃厚な混合液を少量の1,2−ジメトキシエタンで希釈
した。固体を▲ろ▼過で集め少量の1,2−ジメトキシ
エタンで次に酢酸エチルで洗浄してTLC(9:1 C
HCl3−MeOH)で定量された9および7−アルキ
ル化異性体の混合物からなるクリーム色の結晶3.27
gを生成した。(9−異性体はこの系で7−異性体より
さらに緩慢に作業する。)母液はさらに0.65gの物
質を生成した。混合した生成物(3.92gをシリカゲ
ルカラムで2回クロマトグラフイ処理(97:3および
次に96:4CH2Cl2MeOHで溶離)した。ほと
んど純粋な9−アルキル化異性体を含有する留分を混合
し、濃縮した。最少量の1,2−ジメトキシエタンで残
渣を結晶化して第一生成物665mg(白色結晶、mp
171.5〜172.5゜)および第二生成物189m
g(mp173〜173.5゜)を生成した。初期のバ
ツチと比較してTLCで定量される純粋な9−アルキル
化生成物からなる生成物は両方ともNMRおよび元素分
析で十分に特徴付けられた。 C.9−(1,3−ジヒドロキシ−2.プロポキシメチ
ル)グアニン 40%メチルアミン(水性)8.5ml中2−アセタミ
ド−9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチ
ル)ヒポキサンチン838mg(2.2ミリモル)溶液
をN2下緩かな還流で1時間攪拌した。次いで溶液を冷
却し、濃縮乾固した。残渣の白色固体を酢酸2滴を含有
する最少量H2Oで再結晶した。冷蔵庫に放置した後、
生成物を▲ろ▼過器で集め少量のH2O,次にアセトン
で洗浄した。材料を高真空下75゜で3時間乾燥して白
色結晶529mg(0.75H2Oとの水和に基づいて
90%)mp 249〜250゜分解を生成した。物質
はTLC(80:20:2(CHCl3−MeOH−H
2O)により均質であり、構造はNMRによつて確認さ
れた。
【0018】実施例3 アセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピル
エーテル A.1,3−ジオキサン−5−イルアセテートおよび
1,3−ジオキソラン−4−メチルアセテート グリセロルホルマル10.0g(96ミリモル)、ピリ
ジン8.35g(105ミリモル)および酢酸無水物2
0mlを湿気から保護した包囲温度で攪拌した。2,3
分から5日の後、溶液を真空下で分別蒸留した。最初の
留分は主としてピリジン、酢酸および酢酸無水物からな
る。生成物塊を56〜57゜(1.1mm)で蒸留し
た。生成物留分(10.8g)を再循環させながら3:
1ヘキサン−酢酸エチル中シリカゲルで分取用HPLC
によつて5−および6−員環異性体に分離した。留分を
同定し、分析HPLCによつて純度をチエツクした。全
体で1,3−ジオキソラン−4−酢酸メテル(より短い
保持時間)3.19g(23%)および1,3−ジオキ
サン−5−イルアセテート(より長い保持時間)5.2
3g(37%)を得た。構造はNMRで確認した。 B.アセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロ
ピルエーテル 酢酸無水物12mlおよび氷酢酸1.4mlの混合液中
1,3−ジオキソラン−4−メチルアセテート6.0g
(41ミリモル)および塩化亜鉛0.4gの溶液をN2
下包囲温度で攪拌した。発熱が起り、1時間後TLC
(2:1ヘキサン−酢酸エチル)は完全な反応を示し
た。溶液を高真空下濃縮した。生成した液体をエーテル
に溶解し、NaHCO3飽和溶液で次にH2Oで十分に
洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、▲ろ▼過
しそして濃縮して式VIの化合物(多重の)および式V
の化合物(少量の)の混合物からなる残留油8.68g
を生成した。この物質を同一バツチからの3.50gと
混和した。粗生成物12.18gの全部を再循環しなが
らヘキサン−酢酸エチル7:3中シリカゲルで分取用H
PLCによつて精製した。留分を分析HPLCで純度を
チエツクした。良好な留分を混和し濃縮して構造VIを
有する化合物5.84g(≧90%純度)を生成した。
構造および純度をNMRで確認した。
エーテル A.1,3−ジオキサン−5−イルアセテートおよび
1,3−ジオキソラン−4−メチルアセテート グリセロルホルマル10.0g(96ミリモル)、ピリ
ジン8.35g(105ミリモル)および酢酸無水物2
0mlを湿気から保護した包囲温度で攪拌した。2,3
分から5日の後、溶液を真空下で分別蒸留した。最初の
留分は主としてピリジン、酢酸および酢酸無水物からな
る。生成物塊を56〜57゜(1.1mm)で蒸留し
た。生成物留分(10.8g)を再循環させながら3:
1ヘキサン−酢酸エチル中シリカゲルで分取用HPLC
によつて5−および6−員環異性体に分離した。留分を
同定し、分析HPLCによつて純度をチエツクした。全
体で1,3−ジオキソラン−4−酢酸メテル(より短い
保持時間)3.19g(23%)および1,3−ジオキ
サン−5−イルアセテート(より長い保持時間)5.2
3g(37%)を得た。構造はNMRで確認した。 B.アセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロ
ピルエーテル 酢酸無水物12mlおよび氷酢酸1.4mlの混合液中
1,3−ジオキソラン−4−メチルアセテート6.0g
(41ミリモル)および塩化亜鉛0.4gの溶液をN2
下包囲温度で攪拌した。発熱が起り、1時間後TLC
(2:1ヘキサン−酢酸エチル)は完全な反応を示し
た。溶液を高真空下濃縮した。生成した液体をエーテル
に溶解し、NaHCO3飽和溶液で次にH2Oで十分に
洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、▲ろ▼過
しそして濃縮して式VIの化合物(多重の)および式V
の化合物(少量の)の混合物からなる残留油8.68g
を生成した。この物質を同一バツチからの3.50gと
混和した。粗生成物12.18gの全部を再循環しなが
らヘキサン−酢酸エチル7:3中シリカゲルで分取用H
PLCによつて精製した。留分を分析HPLCで純度を
チエツクした。良好な留分を混和し濃縮して構造VIを
有する化合物5.84g(≧90%純度)を生成した。
構造および純度をNMRで確認した。
【0019】実施例4 ブロモメテル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエー
テル アセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピル
エーテル(250mg,1ミリモル)を臭化水素ガスで
前飽和させたジクロロメタンにO゜で溶解させた。混合
液を湿気から防ぎ、0℃で2時間攪拌し次いで過剰の臭
化水素を減らしながら包囲温度に暖めておいた。3時間
後溶媒をアスピレーター真空下除去した。蒸発残渣をジ
クロロメタンの2×10ml定分部で連続して処理し、
アスピレーター真空下蒸発させた。最後に残留油を臭化
水素の強い臭気がもはや明白でなくなるまで高真空下で
乾燥した。生成した物質を直接アルキル化反応に用いる
ことができた。CDCl3溶液のプロトン磁気共鳴スペ
クトルはAcOCH2からBrCH2Oまでの変化を表
わす適当な低磁場(downfield)シフトを示し
た。
テル アセトキシメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピル
エーテル(250mg,1ミリモル)を臭化水素ガスで
前飽和させたジクロロメタンにO゜で溶解させた。混合
液を湿気から防ぎ、0℃で2時間攪拌し次いで過剰の臭
化水素を減らしながら包囲温度に暖めておいた。3時間
後溶媒をアスピレーター真空下除去した。蒸発残渣をジ
クロロメタンの2×10ml定分部で連続して処理し、
アスピレーター真空下蒸発させた。最後に残留油を臭化
水素の強い臭気がもはや明白でなくなるまで高真空下で
乾燥した。生成した物質を直接アルキル化反応に用いる
ことができた。CDCl3溶液のプロトン磁気共鳴スペ
クトルはAcOCH2からBrCH2Oまでの変化を表
わす適当な低磁場(downfield)シフトを示し
た。
【0020】実施例5 クロロメチル1,3−ジアセトキシ−2−プロピルエー
テル 塩化メチレン45ml中アセトキシメチル1,3−ジア
セトキシ−2−プロピルエーテル4.34g(17.5
ミリモル)溶液を室温でHClの緩かな流れが通過する
ように攪拌した。2時間後HCl流れを除去した。フラ
スコに栓をし、室温で一晩攪拌しておいた。次にフラス
コを25〜30゜で水浴中に置き、溶液をN2の流れで
パージし、過剰のHClのほとんどを除去した。残存す
る溶液を回転蒸発によつて濃縮した。HClの痕跡量を
除去するために残留油をトルエンに取り、高真空下室温
で濃縮した。この方法を3回以上繰り返した。室温で真
空乾燥後無色の残留油の収量は3.83g(97%)で
あつた。NMRスペクトルは生成物に完全に転化したこ
とを示した。
テル 塩化メチレン45ml中アセトキシメチル1,3−ジア
セトキシ−2−プロピルエーテル4.34g(17.5
ミリモル)溶液を室温でHClの緩かな流れが通過する
ように攪拌した。2時間後HCl流れを除去した。フラ
スコに栓をし、室温で一晩攪拌しておいた。次にフラス
コを25〜30゜で水浴中に置き、溶液をN2の流れで
パージし、過剰のHClのほとんどを除去した。残存す
る溶液を回転蒸発によつて濃縮した。HClの痕跡量を
除去するために残留油をトルエンに取り、高真空下室温
で濃縮した。この方法を3回以上繰り返した。室温で真
空乾燥後無色の残留油の収量は3.83g(97%)で
あつた。NMRスペクトルは生成物に完全に転化したこ
とを示した。
【0021】実施例6 2−アセタミド−9−(1,3−ジアセトキシ−2−プ
ロポキシメチル)ピオキサンチン グアニン2.57g(18ミリモル)、硫酸アンモニウ
ム1.8gおよびヘキサメチルジシラザン126mlの
混合液をN2下還で攪拌した。固体を徐々に溶解した。
2日後溶液を冷却し、高真空下で濃縮した。粘性の残留
油を乾燥トルエン約28mlに溶解し、N2下で維持し
て乾燥トルエン12ml中クロロメチル−1,3−ジア
セトキシ−2−プロピルエーテル5g(22.3ミリモ
ル)溶液を添加した。成溶液をN2下還流で1.5時間
加熱した。次いで冷却し、濃縮し、真空下で乾燥した。
粘性の橙色残留油を水30mlおよび重炭酸ナトリウム
飽和溶液30mlで処理した。混合液を蒸気浴上で5分
間暖めながら振盪し、その間に残渣が凝固した。冷却後
固体をフイルターで収集し、少量の水で洗浄した。この
クリーム色の固体(4.6g)はTLC(80:20:
2 CHCl3−MeOH−H2O)でシングルスポツ
トを示したが、NMRは7−アルキル化異性体10〜1
5%さらに所望の9−異性体を含有することを示した。
物質を他の作業からの同様の物質0.6gと混和し、酢
酸無水物184mlに懸濁させた。混合液を97。゜で
18時間加熱し、その時間によつて固体のほとんどすべ
てが溶解し、そしてTLCが完全なアセチル化を示し
た。反応を冷却し、真空下で濃縮した。塩化メチレン2
00mlで残渣を処理して固体を生成し、▲ろ▼過によ
つて分離し、塩化メチレンで1回洗浄した。塩化メチレ
ンで再結晶して純粋な9−異性体0.55gを生成し
た。▲ろ▼液をシリカゲル40gを含有するカラムを通
過させた。CH2Cl2−MeOHで溶離して部分精製
した生成物4.5gを生成した。塩化メチレン(約45
ml)で再結晶させて純粋な9−異性体3.0gを得
た。
ロポキシメチル)ピオキサンチン グアニン2.57g(18ミリモル)、硫酸アンモニウ
ム1.8gおよびヘキサメチルジシラザン126mlの
混合液をN2下還で攪拌した。固体を徐々に溶解した。
2日後溶液を冷却し、高真空下で濃縮した。粘性の残留
油を乾燥トルエン約28mlに溶解し、N2下で維持し
て乾燥トルエン12ml中クロロメチル−1,3−ジア
セトキシ−2−プロピルエーテル5g(22.3ミリモ
ル)溶液を添加した。成溶液をN2下還流で1.5時間
加熱した。次いで冷却し、濃縮し、真空下で乾燥した。
粘性の橙色残留油を水30mlおよび重炭酸ナトリウム
飽和溶液30mlで処理した。混合液を蒸気浴上で5分
間暖めながら振盪し、その間に残渣が凝固した。冷却後
固体をフイルターで収集し、少量の水で洗浄した。この
クリーム色の固体(4.6g)はTLC(80:20:
2 CHCl3−MeOH−H2O)でシングルスポツ
トを示したが、NMRは7−アルキル化異性体10〜1
5%さらに所望の9−異性体を含有することを示した。
物質を他の作業からの同様の物質0.6gと混和し、酢
酸無水物184mlに懸濁させた。混合液を97。゜で
18時間加熱し、その時間によつて固体のほとんどすべ
てが溶解し、そしてTLCが完全なアセチル化を示し
た。反応を冷却し、真空下で濃縮した。塩化メチレン2
00mlで残渣を処理して固体を生成し、▲ろ▼過によ
つて分離し、塩化メチレンで1回洗浄した。塩化メチレ
ンで再結晶して純粋な9−異性体0.55gを生成し
た。▲ろ▼液をシリカゲル40gを含有するカラムを通
過させた。CH2Cl2−MeOHで溶離して部分精製
した生成物4.5gを生成した。塩化メチレン(約45
ml)で再結晶させて純粋な9−異性体3.0gを得
た。
【0022】実施例7 9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン グアニン50.0g(0.33モル)、硫酸アンモニウ
ム33gおよびヘキサメチルジシラザン2.2lの混合
液をN2下還流で3日間攪拌し、その間に固体の全部が
溶解した。次いで溶媒を減圧下蒸留で除去した。極めて
粘性の橙色の残留油をN2下アセトキシメチル1,3−
ジアセトキシ−2−プロピルエーテル84g(0.34
モル)を添加し、フラスコの底に第二液相を生成した。
フラスコは蒸留アダプターを備えており、混合液を低真
空下油浴中で135゜に加熱した。数分続く誘導期間の
後沸騰が始まり、まもなくかなり激しくなる。トリメチ
ルシリルアセテート(あらゆる残渣のヘキサメチルジシ
ラザンとともに)の蒸留は最初急速に進行するが30分
後におそくなつた。2時間後混合液を90% EtOH
1.3lに添加した。混合液を沸騰するまで加熱し、分
離したゴム様物質が扱いやすい固体に変形するまで維持
した。固体(ほとんど独占的にグアニンからなる8.2
g)を熱しながら▲ろ▼過によつて除去した。▲ろ▼液
を一晩放置し、橙褐色ゴムを分離した。上澄をゴムから
傾瀉し、▲ろ▼過し次に少量に濃縮した。濃縮時に分離
した固体をフイルターに集め、H2Oで次にEtOH
で洗浄してクリーム色の結晶15.4gを生成した。T
LCは部分側鎖脱アセチル化を示したがNMRによつて
この物質は単独で9−アルキル化異性体であつた。物質
はさらに精製せずに脱保護に適当であつた。母液および
傾瀉によつて除去したゴムをさらに処理してさらに9−
および7−アルキル化異性体(部分的に脱アセチル化さ
れた)の変化比からなる生成物を生成した。これらの純
度の低い生成物はクロマトグラフイ精製(シリカゲル.
CH2Cl2−MeOHで溶離)に先立つて十分にアセ
チル誘導体(0,0′,N2−トリアセチル)に転化す
ることが好ましい。典型的なアセチル化条件は粗グアニ
ン誘導体10gおよび酔酸無水物400mlの混合液を
95〜100゜で一晩攪拌することからなり、次に濃縮
およびクロマトグラフイ処理した。
グアニン グアニン50.0g(0.33モル)、硫酸アンモニウ
ム33gおよびヘキサメチルジシラザン2.2lの混合
液をN2下還流で3日間攪拌し、その間に固体の全部が
溶解した。次いで溶媒を減圧下蒸留で除去した。極めて
粘性の橙色の残留油をN2下アセトキシメチル1,3−
ジアセトキシ−2−プロピルエーテル84g(0.34
モル)を添加し、フラスコの底に第二液相を生成した。
フラスコは蒸留アダプターを備えており、混合液を低真
空下油浴中で135゜に加熱した。数分続く誘導期間の
後沸騰が始まり、まもなくかなり激しくなる。トリメチ
ルシリルアセテート(あらゆる残渣のヘキサメチルジシ
ラザンとともに)の蒸留は最初急速に進行するが30分
後におそくなつた。2時間後混合液を90% EtOH
1.3lに添加した。混合液を沸騰するまで加熱し、分
離したゴム様物質が扱いやすい固体に変形するまで維持
した。固体(ほとんど独占的にグアニンからなる8.2
g)を熱しながら▲ろ▼過によつて除去した。▲ろ▼液
を一晩放置し、橙褐色ゴムを分離した。上澄をゴムから
傾瀉し、▲ろ▼過し次に少量に濃縮した。濃縮時に分離
した固体をフイルターに集め、H2Oで次にEtOH
で洗浄してクリーム色の結晶15.4gを生成した。T
LCは部分側鎖脱アセチル化を示したがNMRによつて
この物質は単独で9−アルキル化異性体であつた。物質
はさらに精製せずに脱保護に適当であつた。母液および
傾瀉によつて除去したゴムをさらに処理してさらに9−
および7−アルキル化異性体(部分的に脱アセチル化さ
れた)の変化比からなる生成物を生成した。これらの純
度の低い生成物はクロマトグラフイ精製(シリカゲル.
CH2Cl2−MeOHで溶離)に先立つて十分にアセ
チル誘導体(0,0′,N2−トリアセチル)に転化す
ることが好ましい。典型的なアセチル化条件は粗グアニ
ン誘導体10gおよび酔酸無水物400mlの混合液を
95〜100゜で一晩攪拌することからなり、次に濃縮
およびクロマトグラフイ処理した。
【0023】実施例8 9−(1,3−ジアセトキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物205mg(0.75ミリモル)酢酸
無水物1.5ml、乾燥ジメチルホルムアミド6mlお
よび乾燥ピリジン1.5mlの混合液を室温下乾燥管で
4日間攪拌した。次に混合液を Et2O 15mlで
希釈した。固体をフイルターで集め、Et2Oで洗浄し
た。2−メトキシエタノールで再結晶した後、無色の結
晶=149mg(59%)m.p.239〜240゜を
生成した。物質はTLC(9:1CHCl3−MeO
H)で均質であり、NMRは指定した構造を確認した。 分析(C13H17N5O6) 計算値:C46.01, H5.05, N20.64 測定値:C45.71, H5.04, N20.36
グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物205mg(0.75ミリモル)酢酸
無水物1.5ml、乾燥ジメチルホルムアミド6mlお
よび乾燥ピリジン1.5mlの混合液を室温下乾燥管で
4日間攪拌した。次に混合液を Et2O 15mlで
希釈した。固体をフイルターで集め、Et2Oで洗浄し
た。2−メトキシエタノールで再結晶した後、無色の結
晶=149mg(59%)m.p.239〜240゜を
生成した。物質はTLC(9:1CHCl3−MeO
H)で均質であり、NMRは指定した構造を確認した。 分析(C13H17N5O6) 計算値:C46.01, H5.05, N20.64 測定値:C45.71, H5.04, N20.36
【0024】実施例9 9−(1,3−ジプロピオニルオキシ−2−プロポキシ
メチル)グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物205mg(0.75ミリモル)、プ
ロピオン酸無水物1.5ml、乾燥ジメチルホルムアミ
ド6mlおよび乾燥ピリジン1.5mlの混合液を室温
において乾燥管で攪拌した。4日後混合液をエーテル2
5mlで希釈した。固体をフイルターで集め、エーテル
で洗浄した。イソプロパノールで再結晶して白色結晶、
m.p.196〜197.5゜136mg(50%)を
生成した。物質はTLC(9:1CHCl3−MeO
H)でシングルスポツトとして進行し構造をNMRによ
つて確認した。 分析(C15H21N5O6) 計算値:C49.04, H5.76, N19.07 測定値:C48.96, H5.83, N19.26
メチル)グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物205mg(0.75ミリモル)、プ
ロピオン酸無水物1.5ml、乾燥ジメチルホルムアミ
ド6mlおよび乾燥ピリジン1.5mlの混合液を室温
において乾燥管で攪拌した。4日後混合液をエーテル2
5mlで希釈した。固体をフイルターで集め、エーテル
で洗浄した。イソプロパノールで再結晶して白色結晶、
m.p.196〜197.5゜136mg(50%)を
生成した。物質はTLC(9:1CHCl3−MeO
H)でシングルスポツトとして進行し構造をNMRによ
つて確認した。 分析(C15H21N5O6) 計算値:C49.04, H5.76, N19.07 測定値:C48.96, H5.83, N19.26
【0025】実施例10 9−(1−ヒドロキシ−3−オクタノイルオキシ−2−
プロポキシメチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド6mlおよび乾燥ピリジン
1.5m中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン1水和物410mg(1.5ミリモ
ル)の懸濁液を氷浴中で冷却しながら乾燥管で攪拌し、
ジメチルホルムアミド1.5ml中オクタノイルクロラ
イド489mg(3.0ミリモル)溶液を約5分にわた
つて注射器で滴加した。混合液を室温に徐々に暖めてお
き、24時間後高真空下で濃縮した。残留油を9枚の1
000−μシルカゲルプレート(CHCl3−MeOH
5:1で展開)で分取用TLCによつて精製した。生
成物バンドを分離し、混合し、ジメチルホルムアミドで
抽出した。高真空下で抽出液を濃縮し、ゴム様残渣を生
成した。イソプロパノールで結晶化して物質を生成し、
再びフイルターでゴム様にした。しかしながらエーテル
で十分研和して微薄黄色結晶105mg(18%)、
m.p.201.5〜203.5゜生成した。
プロポキシメチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド6mlおよび乾燥ピリジン
1.5m中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン1水和物410mg(1.5ミリモ
ル)の懸濁液を氷浴中で冷却しながら乾燥管で攪拌し、
ジメチルホルムアミド1.5ml中オクタノイルクロラ
イド489mg(3.0ミリモル)溶液を約5分にわた
つて注射器で滴加した。混合液を室温に徐々に暖めてお
き、24時間後高真空下で濃縮した。残留油を9枚の1
000−μシルカゲルプレート(CHCl3−MeOH
5:1で展開)で分取用TLCによつて精製した。生
成物バンドを分離し、混合し、ジメチルホルムアミドで
抽出した。高真空下で抽出液を濃縮し、ゴム様残渣を生
成した。イソプロパノールで結晶化して物質を生成し、
再びフイルターでゴム様にした。しかしながらエーテル
で十分研和して微薄黄色結晶105mg(18%)、
m.p.201.5〜203.5゜生成した。
【0026】実施例11 9−(1,3−ジオクタノイルオキシ−2−プロポキシ
メチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド2.8mlおよび乾燥ピリジ
ン0.7ml中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(水和物137mg(0.5モ
ル)の懸濁液を室温で攪拌し、オクタノイルクロライド
244mg(1.5ミリモル)を添加した。添加を緩か
な発熱によつて達成し、澄明溶液を得た。オクタノイル
クロライドをさらに82mg(0.5ミリモル)を3.
5時間後添加した。最後に21時間後、溶液を高真空下
で濃縮した。残渣を塩化メチレン5mlおよび水5ml
に分配した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、▲ろ▼過し、濃縮して薄黄色の残留油を生成し、放
置の際凝固した。この物質を5枚の2000−μシリカ
ゲルプレート(CHCl3−MeOH 12:1で展
開)で分取用TLCで精製した。生成物バンドを分離
し、メタノールで抽出した。抽出液を濃縮して得た残渣
をエーテル中に取り▲ろ▼過した。▲ろ▼液を蒸発して
次に高真空で乾燥して薄黄橙色の光沢のある残渣162
mg(64%)を生成した。純度および構造をTLC
(CHCl3−MeOH 12:1)、NMRおよび質
量スペクトルで確認した。この化合物は用量レベル87
5μg/1羽で全身に投与した場合鶏のひなのマイコプ
ラズマ増殖を75%阻害した。実施例12 ナトリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン環状モノホスフエート 無水トリエチルホスフエート60ml中オキシ塩化リン
3.6g(2.2ml、23.6ミリモル)溶液中無水
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン5.91g(23.2ミリモル)懸濁液を室温
で5時間攪拌した。非常に清澄化した混合液を▲ろ▼過
し、▲ろ▼液を攪拌ヘキサン600mlに注入した。約
5分後上澄ヘキサンを沈殿生成物から傾瀉し、残渣をヘ
キサンの第二600ml部と加熱した。上澄ヘキサンを
傾瀉し、残渣を真空内で乾燥した後、固体生成物15.
9gを得た。固体を脱イオン水800mlに十分に溶解
し、濁つた混合液を5N水酸化カリウム、次に1N水酸
化カリウムでpH7に滴定した。中和した混合液を▲ろ
▼過し、▲ろ▼液を凍結乾燥して生成物9.25gを生
成した。凍結乾燥残渣の試料を0.05MpH6.6リ
ン酸塩緩衝液溶離を有するホワツトマンパーテイシル
TMPXS 10/25SAXイオン交換カラムを用い
て高性能液体クロマトグラフイによつて分析した。生成
物は約4分、7分および9分の保持時間で3本のピーク
を示した。ナトリウムおよびカリウム9−(1,3−ジ
ヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式およ
び非環式モノホスフエートの確実な試料を本特許出願の
このおよび他の実施例で開示したように分離し上記の系
の高性能液体クロマトグラフイに委ねた後、環式モノホ
スフエートを約4分の保持時間でそして非環式ホスフエ
ートを約7分の保持時間で結合した。カリウム塩の凍結
乾燥混合液を脱イオン水1lに溶解し、ひだ付の▲ろ▼
紙で▲ろ▼過した。▲ろ▼液を重炭酸塩循環で200〜
400メツシユバイオラドAG1−X8アニオン交換樹
脂460mlの4〜5cm直径カラムに徐々に通過させ
た。次に0.05Mおよび0.5M重炭酸カリウム2l
を含有する勾配溶離容器から0.05〜0.5M重炭酸
カリウムの勾配にカラムを通して注入し、留分約20m
lを8分間隔で収集した。留分19lで溶離剤を0.5
M重炭酸カリウムに変え、試料20〜25mlを6.8
分間隔で収集した。溶離パターンを252nmにおける
紫外線吸収によつて監視し、種々の溶離ピークの特定の
成分留分をさらに0.05MpH6.6リン酸塩溶離を
用いるホワツトマンパーテイシルTM PXS10/2
5 SAXイオン交換カラムの高性能液体クロマトグラ
フイによつて特徴付けた。これらのデータに基づいて特
定の留分を混和し、次の通り生成した。上記の高性能液
体クロマトグラフイ系において保持時間約5分でシング
ルピークによつて特徴付けられる留分450〜540
(1680ml)を混和し、酸循環で200〜400メ
ツシユバイオラドAG50W−X8カチオン交換樹脂6
00ml(1020ミリ当量)で処理した。攪拌混合液
を適度の真空下保持して▲ろ▼過する前に二酸化炭素を
除去した。混合液を▲ろ▼過し樹脂を少量の脱イオン水
で洗浄した。混和した▲ろ▼液を真空内で約35゜で1
5mlに濃縮し、沈殿生成物を遊離の酸の形で▲ろ▼過
によつて分離し、真空内で乾燥して9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環状モノホ
スフエート445mgを生成した。生成物は偏光の顕微
鏡により結晶性であり、252nm( 10600,0.
1M pH7リン酸塩中)で最大紫外線吸収を示し、放
出された構造に従つて十分に核磁気共鳴スペクトルを示
した。母液を濃縮して遊離酸形態の生成物をさらに46
mgを生成した。母液をpH7に滴定し次に凍結乾燥し
てナトリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン環状モノホスフエート196mg
を生成した。後者の化合物は時々少量の水溶性無機塩で
汚染され、排除クロマトグラフイによつてまたはギ酸塩
サイクルでバイオラドAG1−X8アニオン交換樹脂の
イオン交換クロマトグラフイによつて精製することがで
きる。純粋なナトリウム塩もまた次の通り結晶性遊離酸
の滴定によつて得ることができる。結晶性9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式
モノホスフエート213mgの懸濁液を1N水酸化ナト
リウムでpH7に滴定し、凍結乾燥してナトリウム9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン環式モノホスフエート227mgを生成した。この
生成物の乾燥した試料は252nmで(0.1M pH
7ホスフエート中11800)紫外線吸収最大を有し
た。D2O中環状生成物の200MHzNMRスペクト
ルはモノホスフオリル化で低磁場へシフトした2当量メ
チレンからのシグナルによつて特徴付けられる。スペク
トルを次のケミカルシフトによつて特徴付けられる。 δ3.94 O−CH(−C)2 m 1H
(JH,H gem12.5Hz) δ4.25 P−O−CH eq d,d,d 2
H(JP−OCH eq19.5Hz)(JH,H v
iceq 2.2Hz)(JH,H gem 12.5
Hz) δ4.39 P−OCHax d,d,d 2H
(JP−OCH ax5.0Hz)(JH,H vic
ax 1.8 Hz) δ5.64 N−CH2O s 2
H δ7.99 C8−H s 1
H さらに構造の確認はシフトの予測したパターンが OCH(−C)2 プロトン の照射でP−O−CH2基に実現する時得られる。10
〜1000mM非緩衝KH2PO4の勾配を用いるヴア
リアンAX−10高性能液体クロマトグラフイアニオン
交換カラムにおいて環状生成物は保持時間4.3分を有
するが、酵素的に誘導された非環式モノホスフエートは
保持時間4.8分を有する。二つの混合物が上記の系の
HPLCに委ねられる時非環式酵系性誘導モノホスフエ
ートから合成環式モノホスフエートをはつきりと分離す
ることができる。他方、環式モノホスフエートのナトリ
ウムまたはカリウム塩を結晶性遊離酸の分離をせずにバ
イオライドAG1−X8重炭酸塩溶出留分から分離する
ことができる。0.5MKHCO3約800mlに達す
る留分の組合わせを酸循環の200〜400メツシユA
G50W−X8カチオン交換樹脂325ml(552ミ
リモル)で処理した。攪拌混合液を適度の真空下15分
間維持して二酸化炭素を除去しそして▲ろ▼過した。▲
ろ▼液を約100ml容量に濃縮し、次に1N水酸化ナ
トリウムでpH7に滴定した。生成溶液を凍結乾燥して
少量の水溶性無機塩で汚染された環状リン酸塩のナトリ
ウム塩529mgを生成した。生成物を脱塩するためナ
トリウム塩200mgを脱イオン水1.5mlに溶解
し、ギ酸塩循環でバイオラド200〜400メツシユA
G1−X8アニオン交換樹脂6mlの1.5cm直径カ
ラム装填した。脱イオン水約35mlをカラムに通過さ
せた後2Nギ酸アンモニウム溶液で溶離を開始した。
3.5ml容量の留分を3分間隔で集め、各留分の25
0mmにおける紫外線吸収を測定して管番号に対してプ
ロツトした。上記のプロツトで得られた曲線の形に基づ
いて留分13〜28を混和し、200〜400メツシユ
バイオライドAG50W−X8カチオン交換樹脂120
ml(204ミリ当量)の2〜3cm直径カラムに装填
した。カラムを水で溶離し、留分13.5mlを4.5
分間隔で収集した。溶離パターンを紫外線吸収によつて
252nmで監視し、プロツトに基づいて留分22〜4
0を混和し、濃縮乾固した。残渣を脱イオン水10ml
に取り、0.1N NaOHでpH7に滴定した。中和
した溶液を凍結乾燥してナトリウム9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式モノホ
スフエート106mgを生成した。
メチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド2.8mlおよび乾燥ピリジ
ン0.7ml中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(水和物137mg(0.5モ
ル)の懸濁液を室温で攪拌し、オクタノイルクロライド
244mg(1.5ミリモル)を添加した。添加を緩か
な発熱によつて達成し、澄明溶液を得た。オクタノイル
クロライドをさらに82mg(0.5ミリモル)を3.
5時間後添加した。最後に21時間後、溶液を高真空下
で濃縮した。残渣を塩化メチレン5mlおよび水5ml
に分配した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、▲ろ▼過し、濃縮して薄黄色の残留油を生成し、放
置の際凝固した。この物質を5枚の2000−μシリカ
ゲルプレート(CHCl3−MeOH 12:1で展
開)で分取用TLCで精製した。生成物バンドを分離
し、メタノールで抽出した。抽出液を濃縮して得た残渣
をエーテル中に取り▲ろ▼過した。▲ろ▼液を蒸発して
次に高真空で乾燥して薄黄橙色の光沢のある残渣162
mg(64%)を生成した。純度および構造をTLC
(CHCl3−MeOH 12:1)、NMRおよび質
量スペクトルで確認した。この化合物は用量レベル87
5μg/1羽で全身に投与した場合鶏のひなのマイコプ
ラズマ増殖を75%阻害した。実施例12 ナトリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン環状モノホスフエート 無水トリエチルホスフエート60ml中オキシ塩化リン
3.6g(2.2ml、23.6ミリモル)溶液中無水
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン5.91g(23.2ミリモル)懸濁液を室温
で5時間攪拌した。非常に清澄化した混合液を▲ろ▼過
し、▲ろ▼液を攪拌ヘキサン600mlに注入した。約
5分後上澄ヘキサンを沈殿生成物から傾瀉し、残渣をヘ
キサンの第二600ml部と加熱した。上澄ヘキサンを
傾瀉し、残渣を真空内で乾燥した後、固体生成物15.
9gを得た。固体を脱イオン水800mlに十分に溶解
し、濁つた混合液を5N水酸化カリウム、次に1N水酸
化カリウムでpH7に滴定した。中和した混合液を▲ろ
▼過し、▲ろ▼液を凍結乾燥して生成物9.25gを生
成した。凍結乾燥残渣の試料を0.05MpH6.6リ
ン酸塩緩衝液溶離を有するホワツトマンパーテイシル
TMPXS 10/25SAXイオン交換カラムを用い
て高性能液体クロマトグラフイによつて分析した。生成
物は約4分、7分および9分の保持時間で3本のピーク
を示した。ナトリウムおよびカリウム9−(1,3−ジ
ヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式およ
び非環式モノホスフエートの確実な試料を本特許出願の
このおよび他の実施例で開示したように分離し上記の系
の高性能液体クロマトグラフイに委ねた後、環式モノホ
スフエートを約4分の保持時間でそして非環式ホスフエ
ートを約7分の保持時間で結合した。カリウム塩の凍結
乾燥混合液を脱イオン水1lに溶解し、ひだ付の▲ろ▼
紙で▲ろ▼過した。▲ろ▼液を重炭酸塩循環で200〜
400メツシユバイオラドAG1−X8アニオン交換樹
脂460mlの4〜5cm直径カラムに徐々に通過させ
た。次に0.05Mおよび0.5M重炭酸カリウム2l
を含有する勾配溶離容器から0.05〜0.5M重炭酸
カリウムの勾配にカラムを通して注入し、留分約20m
lを8分間隔で収集した。留分19lで溶離剤を0.5
M重炭酸カリウムに変え、試料20〜25mlを6.8
分間隔で収集した。溶離パターンを252nmにおける
紫外線吸収によつて監視し、種々の溶離ピークの特定の
成分留分をさらに0.05MpH6.6リン酸塩溶離を
用いるホワツトマンパーテイシルTM PXS10/2
5 SAXイオン交換カラムの高性能液体クロマトグラ
フイによつて特徴付けた。これらのデータに基づいて特
定の留分を混和し、次の通り生成した。上記の高性能液
体クロマトグラフイ系において保持時間約5分でシング
ルピークによつて特徴付けられる留分450〜540
(1680ml)を混和し、酸循環で200〜400メ
ツシユバイオラドAG50W−X8カチオン交換樹脂6
00ml(1020ミリ当量)で処理した。攪拌混合液
を適度の真空下保持して▲ろ▼過する前に二酸化炭素を
除去した。混合液を▲ろ▼過し樹脂を少量の脱イオン水
で洗浄した。混和した▲ろ▼液を真空内で約35゜で1
5mlに濃縮し、沈殿生成物を遊離の酸の形で▲ろ▼過
によつて分離し、真空内で乾燥して9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環状モノホ
スフエート445mgを生成した。生成物は偏光の顕微
鏡により結晶性であり、252nm( 10600,0.
1M pH7リン酸塩中)で最大紫外線吸収を示し、放
出された構造に従つて十分に核磁気共鳴スペクトルを示
した。母液を濃縮して遊離酸形態の生成物をさらに46
mgを生成した。母液をpH7に滴定し次に凍結乾燥し
てナトリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン環状モノホスフエート196mg
を生成した。後者の化合物は時々少量の水溶性無機塩で
汚染され、排除クロマトグラフイによつてまたはギ酸塩
サイクルでバイオラドAG1−X8アニオン交換樹脂の
イオン交換クロマトグラフイによつて精製することがで
きる。純粋なナトリウム塩もまた次の通り結晶性遊離酸
の滴定によつて得ることができる。結晶性9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式
モノホスフエート213mgの懸濁液を1N水酸化ナト
リウムでpH7に滴定し、凍結乾燥してナトリウム9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン環式モノホスフエート227mgを生成した。この
生成物の乾燥した試料は252nmで(0.1M pH
7ホスフエート中11800)紫外線吸収最大を有し
た。D2O中環状生成物の200MHzNMRスペクト
ルはモノホスフオリル化で低磁場へシフトした2当量メ
チレンからのシグナルによつて特徴付けられる。スペク
トルを次のケミカルシフトによつて特徴付けられる。 δ3.94 O−CH(−C)2 m 1H
(JH,H gem12.5Hz) δ4.25 P−O−CH eq d,d,d 2
H(JP−OCH eq19.5Hz)(JH,H v
iceq 2.2Hz)(JH,H gem 12.5
Hz) δ4.39 P−OCHax d,d,d 2H
(JP−OCH ax5.0Hz)(JH,H vic
ax 1.8 Hz) δ5.64 N−CH2O s 2
H δ7.99 C8−H s 1
H さらに構造の確認はシフトの予測したパターンが OCH(−C)2 プロトン の照射でP−O−CH2基に実現する時得られる。10
〜1000mM非緩衝KH2PO4の勾配を用いるヴア
リアンAX−10高性能液体クロマトグラフイアニオン
交換カラムにおいて環状生成物は保持時間4.3分を有
するが、酵素的に誘導された非環式モノホスフエートは
保持時間4.8分を有する。二つの混合物が上記の系の
HPLCに委ねられる時非環式酵系性誘導モノホスフエ
ートから合成環式モノホスフエートをはつきりと分離す
ることができる。他方、環式モノホスフエートのナトリ
ウムまたはカリウム塩を結晶性遊離酸の分離をせずにバ
イオライドAG1−X8重炭酸塩溶出留分から分離する
ことができる。0.5MKHCO3約800mlに達す
る留分の組合わせを酸循環の200〜400メツシユA
G50W−X8カチオン交換樹脂325ml(552ミ
リモル)で処理した。攪拌混合液を適度の真空下15分
間維持して二酸化炭素を除去しそして▲ろ▼過した。▲
ろ▼液を約100ml容量に濃縮し、次に1N水酸化ナ
トリウムでpH7に滴定した。生成溶液を凍結乾燥して
少量の水溶性無機塩で汚染された環状リン酸塩のナトリ
ウム塩529mgを生成した。生成物を脱塩するためナ
トリウム塩200mgを脱イオン水1.5mlに溶解
し、ギ酸塩循環でバイオラド200〜400メツシユA
G1−X8アニオン交換樹脂6mlの1.5cm直径カ
ラム装填した。脱イオン水約35mlをカラムに通過さ
せた後2Nギ酸アンモニウム溶液で溶離を開始した。
3.5ml容量の留分を3分間隔で集め、各留分の25
0mmにおける紫外線吸収を測定して管番号に対してプ
ロツトした。上記のプロツトで得られた曲線の形に基づ
いて留分13〜28を混和し、200〜400メツシユ
バイオライドAG50W−X8カチオン交換樹脂120
ml(204ミリ当量)の2〜3cm直径カラムに装填
した。カラムを水で溶離し、留分13.5mlを4.5
分間隔で収集した。溶離パターンを紫外線吸収によつて
252nmで監視し、プロツトに基づいて留分22〜4
0を混和し、濃縮乾固した。残渣を脱イオン水10ml
に取り、0.1N NaOHでpH7に滴定した。中和
した溶液を凍結乾燥してナトリウム9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式モノホ
スフエート106mgを生成した。
【0028】実施例13 ニナトリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン非環式モノホスフエート 製造1 対応する環式モノホスフエートを生成するためにオキシ
塩化リンでの9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニンのホスフオリル化において粗縮合
生成物をバイオライドAG1−X8(CO3 =)のイオ
ン交換クロマトグラフイによつて精製した。環状モノホ
スフエートの製造の実施例で記載したように0.5M重
炭酸カリウムで溶離する過程で留分245〜248から
なる別のピークを分離し、対応する非環式化合物二カリ
ウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン非環式モノホスフエートを含有することを
見出した。パーテイシルTMPXS10/25SAX高
性能液体クロマトグラフイカラムおよび0.05M p
H6.6リン酸塩緩衝液での溶離を用いてこのピークは
保持時間約5および8分を有する物質を含有した。確実
な非環式モノホスフエートを同一系の保持時間7〜8分
と結合した。10〜400mM非緩衝KH2PO4で勾
配溶離を用いるヴアリアンAx−10高性能液体クロマ
トグラフイアニオン交換カラムでのこの混和留分の分析
は物質の約40%が二カリウム9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニン非環式モノホス
フエートであることを示した。製造2 5N水酸化ナトリウム4ml中ナトリウム9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式
モノホスフエート44.5mg溶液を55〜60℃で窒
素下で8時間加熱した。反応混合液を脱イオン水で12
ml容量に希釈し、スルホン酸循環のパイオライドAG
50W−X8カチオン交換樹脂の30ml(直径2cm
×長さ12cm)カラムにゆつくりと通過させた。カラ
ムを脱イオン水で溶離し、留分5mlを4分間隔で収集
した。留分60を収集した後、留分12mlを4分毎に
集めた。種々の留分を252nmにおける紫外線吸収に
よつておよび0.05MpH6.6リン酸塩緩衝溶離を
用いるパーテイシヤルTMPXS10/25SAXアニ
オン交換カラムの高性能液体クロマトグラフイによつて
も評価した。独占的に約7.5分の保持時間を有する物
質からなる留分45〜64を混和し、0.1N水酸化ナ
トリウムでpH7に滴定し、次に凍結乾燥してニナトリ
ウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン非環式モノホスフエート30mgを生成し
た。酸化デユーテリウム中生成物の200MHz核磁気
スペクトルは非環式モノホスフエート構造と完全に一致
する。 分析C9H12N5O7PNa2(379.19)に対
する計算値,N18.47, C28.51, H3.
19, P8.17, Na12.13.測定値,N1
8.07, C28.67, H3.36, P8.5
1,Na11.90.(原子吸収による).λ max
252nm, ε9600(0.1MpH7リン酸
塩)
キシメチル)グアニン非環式モノホスフエート 製造1 対応する環式モノホスフエートを生成するためにオキシ
塩化リンでの9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニンのホスフオリル化において粗縮合
生成物をバイオライドAG1−X8(CO3 =)のイオ
ン交換クロマトグラフイによつて精製した。環状モノホ
スフエートの製造の実施例で記載したように0.5M重
炭酸カリウムで溶離する過程で留分245〜248から
なる別のピークを分離し、対応する非環式化合物二カリ
ウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン非環式モノホスフエートを含有することを
見出した。パーテイシルTMPXS10/25SAX高
性能液体クロマトグラフイカラムおよび0.05M p
H6.6リン酸塩緩衝液での溶離を用いてこのピークは
保持時間約5および8分を有する物質を含有した。確実
な非環式モノホスフエートを同一系の保持時間7〜8分
と結合した。10〜400mM非緩衝KH2PO4で勾
配溶離を用いるヴアリアンAx−10高性能液体クロマ
トグラフイアニオン交換カラムでのこの混和留分の分析
は物質の約40%が二カリウム9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニン非環式モノホス
フエートであることを示した。製造2 5N水酸化ナトリウム4ml中ナトリウム9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン環式
モノホスフエート44.5mg溶液を55〜60℃で窒
素下で8時間加熱した。反応混合液を脱イオン水で12
ml容量に希釈し、スルホン酸循環のパイオライドAG
50W−X8カチオン交換樹脂の30ml(直径2cm
×長さ12cm)カラムにゆつくりと通過させた。カラ
ムを脱イオン水で溶離し、留分5mlを4分間隔で収集
した。留分60を収集した後、留分12mlを4分毎に
集めた。種々の留分を252nmにおける紫外線吸収に
よつておよび0.05MpH6.6リン酸塩緩衝溶離を
用いるパーテイシヤルTMPXS10/25SAXアニ
オン交換カラムの高性能液体クロマトグラフイによつて
も評価した。独占的に約7.5分の保持時間を有する物
質からなる留分45〜64を混和し、0.1N水酸化ナ
トリウムでpH7に滴定し、次に凍結乾燥してニナトリ
ウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン非環式モノホスフエート30mgを生成し
た。酸化デユーテリウム中生成物の200MHz核磁気
スペクトルは非環式モノホスフエート構造と完全に一致
する。 分析C9H12N5O7PNa2(379.19)に対
する計算値,N18.47, C28.51, H3.
19, P8.17, Na12.13.測定値,N1
8.07, C28.67, H3.36, P8.5
1,Na11.90.(原子吸収による).λ max
252nm, ε9600(0.1MpH7リン酸
塩)
【0029】実施例14 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン1水和物273mg(1.0ミリ
モル)の懸濁液を氷浴で冷却しながら窒素下で攪拌し、
ジメチルホルムアミド1.6ml中フエノキシアセチル
クロライド552μl(682mg,4ミリモル)溶液
を10分間にわたつて隔膜を通して注射器で滴加した。
氷が融解した後混合液を室温に徐々に暖めておいた。薄
黄色溶液を得た。15時間後溶液を高真空下緩かに暖め
ながら濃縮した。金色の残留油をシリカゲルカラム(勾
配溶離CH2Cl2−MeOH 98:2〜CH2Cl
2−MeOH92:8)でクロマトグラフイ処理した。
ほとんど純粋な生成物を含有する留分を混和し、濃縮し
て油を生成し、エーテル−アセトンで研和した際凝固し
た。少量のアセトニトリルで再結晶して白色結晶114
mg,m.p.114〜116゜を生成した。構造およ
び純度をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH)
によつて確認した。第二生成物66mgを母液から得
た。 分析(C25H25N5O8)C25H25N5O8・
H2O93.5%+無機6.5%に対する 計算値: C51.84, H4.70, N12.0
9 測定値: C51.94, H4.74, N11.9
9
ロポキシメチル〕グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン1水和物273mg(1.0ミリ
モル)の懸濁液を氷浴で冷却しながら窒素下で攪拌し、
ジメチルホルムアミド1.6ml中フエノキシアセチル
クロライド552μl(682mg,4ミリモル)溶液
を10分間にわたつて隔膜を通して注射器で滴加した。
氷が融解した後混合液を室温に徐々に暖めておいた。薄
黄色溶液を得た。15時間後溶液を高真空下緩かに暖め
ながら濃縮した。金色の残留油をシリカゲルカラム(勾
配溶離CH2Cl2−MeOH 98:2〜CH2Cl
2−MeOH92:8)でクロマトグラフイ処理した。
ほとんど純粋な生成物を含有する留分を混和し、濃縮し
て油を生成し、エーテル−アセトンで研和した際凝固し
た。少量のアセトニトリルで再結晶して白色結晶114
mg,m.p.114〜116゜を生成した。構造およ
び純度をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH)
によつて確認した。第二生成物66mgを母液から得
た。 分析(C25H25N5O8)C25H25N5O8・
H2O93.5%+無機6.5%に対する 計算値: C51.84, H4.70, N12.0
9 測定値: C51.94, H4.74, N11.9
9
【0030】実施例15 9−(2,3−ジベンゾイルオキシ−1−プロポキシメ
チル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中水化9−(2,3−ジヒドロキシ−1−プ
ロポキシメチル)グアニン(1ミリモル)の懸濁液を窒
素下氷浴で攪拌し、ジメチルホルムアミド1.6ml中
塩化ベンゾイル(4ミリモル)溶液を滴加した。混合液
を室温に徐々に暖めておいた。一晩攪拌した後溶液を高
真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2−M
eOHで溶離)でクロマトグラフイ処理して生成物を得
た。構造および純度をNMRおよびTLC(CHCl3
−MeOH 9:1)で確認した。
チル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中水化9−(2,3−ジヒドロキシ−1−プ
ロポキシメチル)グアニン(1ミリモル)の懸濁液を窒
素下氷浴で攪拌し、ジメチルホルムアミド1.6ml中
塩化ベンゾイル(4ミリモル)溶液を滴加した。混合液
を室温に徐々に暖めておいた。一晩攪拌した後溶液を高
真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2−M
eOHで溶離)でクロマトグラフイ処理して生成物を得
た。構造および純度をNMRおよびTLC(CHCl3
−MeOH 9:1)で確認した。
【0031】実施例16 9−(1,3−ジイソバレリルオキシ−2−プロポキジ
メチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中水化9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プ
ロポキシメチル)グアニン(1ミリモル)の懸濁液を氷
浴で窒累下攪拌し、ジメチルホルムアミド1.6ml中
イソパレリルクロライド(4ミリモル)浴液を滴加し
た。室温に徐々に暖めた後混合液を一晩攪拌した。生成
溶液を緩かに暖めながら高真空下で蒸発させた。シリカ
ゲル(CH2Cl2−MeOHで溶離)で残渣をクロマ
トグラフイ処理して生成物を生成した。構造および純度
をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH 9:
1)で確認した。
メチル)グアニン 乾燥ジメチルホルムアミド4mlおよび乾燥ピリジン
1.4ml中水化9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プ
ロポキシメチル)グアニン(1ミリモル)の懸濁液を氷
浴で窒累下攪拌し、ジメチルホルムアミド1.6ml中
イソパレリルクロライド(4ミリモル)浴液を滴加し
た。室温に徐々に暖めた後混合液を一晩攪拌した。生成
溶液を緩かに暖めながら高真空下で蒸発させた。シリカ
ゲル(CH2Cl2−MeOHで溶離)で残渣をクロマ
トグラフイ処理して生成物を生成した。構造および純度
をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH 9:
1)で確認した。
【0032】実施例17 9−〔1,3−ビス(フエニルアセトキシ)−2−プロ
ポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例14)に用いた操作
に従つて9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシ
メチル)グアニン(1ミリモル)をフエニルアセチルク
ロライド(4ミリモル)と反応させて化合物を製造し
た。クロマトグラフイ処理した後NMRおよびTLC
(CHCl3−MeOH 9:1)によつて生成物を特
徴付けた。
ポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例14)に用いた操作
に従つて9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシ
メチル)グアニン(1ミリモル)をフエニルアセチルク
ロライド(4ミリモル)と反応させて化合物を製造し
た。クロマトグラフイ処理した後NMRおよびTLC
(CHCl3−MeOH 9:1)によつて生成物を特
徴付けた。
【0033】実施例18 9−〔1,3−ビス(10−ウンデセノイルオキシ)−
2−プロポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例14)に用いた方法
に従つて水化9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン(1ミリモル)を10−ウンデセ
ノイルクロライド(4ミリモル)と反応させて化合物を
製造した。クロマトグラフイ処理後生成物を得た。構造
および純度をNMRおよびTLC(CHCl3−MeO
H 9:1)によつて確認した。
2−プロポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例14)に用いた方法
に従つて水化9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポ
キシメチル)グアニン(1ミリモル)を10−ウンデセ
ノイルクロライド(4ミリモル)と反応させて化合物を
製造した。クロマトグラフイ処理後生成物を得た。構造
および純度をNMRおよびTLC(CHCl3−MeO
H 9:1)によつて確認した。
【0034】実施例19 9−〔1,3−ビス(メトキシアセトキシ)−2−プロ
ポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例(14)に用いた方
法に従つて水化9−(1.5−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(1ミリモル)をメトキシアセ
チルクロライド(4ミリモル)と反応させて、クロマト
グラフイ処理後所望の生成物を生成した。構造および純
度の確認をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH
9:1)によつて得た。
ポキシメチル〕グアニン 9−〔1,3−ビス(フエノキシアセトキシ)−2−プ
ロポキシメチル〕グアニン(実施例(14)に用いた方
法に従つて水化9−(1.5−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(1ミリモル)をメトキシアセ
チルクロライド(4ミリモル)と反応させて、クロマト
グラフイ処理後所望の生成物を生成した。構造および純
度の確認をNMRおよびTLC(CHCl3−MeOH
9:1)によつて得た。
【0035】実施例20 9−〔1,3−ビス(イミダゾール−1−イルカルボニ
ルオキシ)−2−プロポキシメチル〕−グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物55mg(0.2ミリモル)、1,
1′−カルボニルジイミダゾール130mg(0.8ミ
リモル)および乾燥ジメチルホルムアミド2mlを窒素
下95〜100゜で1.5時間攪拌し、その時に澄明溶
液を得次に生成物を沈殿させた。冷却後沈殿をフイルタ
ーで集め、ジメチルホルムアミドで次にアセトンで洗浄
して白色結晶、m.p.252〜253゜分解、37m
gを生成した。NMRスペクトルは指定された構造と一
致した。 分析(C17H17N9O6) 計算値: C46.05, H3.87, N28.4
3 測定値: C45.68, H3.90, N28.1
8
ルオキシ)−2−プロポキシメチル〕−グアニン 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン1水和物55mg(0.2ミリモル)、1,
1′−カルボニルジイミダゾール130mg(0.8ミ
リモル)および乾燥ジメチルホルムアミド2mlを窒素
下95〜100゜で1.5時間攪拌し、その時に澄明溶
液を得次に生成物を沈殿させた。冷却後沈殿をフイルタ
ーで集め、ジメチルホルムアミドで次にアセトンで洗浄
して白色結晶、m.p.252〜253゜分解、37m
gを生成した。NMRスペクトルは指定された構造と一
致した。 分析(C17H17N9O6) 計算値: C46.05, H3.87, N28.4
3 測定値: C45.68, H3.90, N28.1
8
【0036】実施例21 25℃におけるpH7.2緩衝液の比較溶解度 約0.15モルリン酸塩緩衝液(pH7.2)中に過剰
量の化合物を懸濁させ水浴に25℃で一晩振盪させて飽
和溶液を生成することによつて溶解度を定量した。▲ろ
▼過した溶液中の化合物濃度を分光測光測定即ち飽和溶
液に対するλmax における紫外線吸光度と公知の化
合物濃度に対して観察された吸光度値との比較に基づい
て計算した。結果は次の通り要約された。
量の化合物を懸濁させ水浴に25℃で一晩振盪させて飽
和溶液を生成することによつて溶解度を定量した。▲ろ
▼過した溶液中の化合物濃度を分光測光測定即ち飽和溶
液に対するλmax における紫外線吸光度と公知の化
合物濃度に対して観察された吸光度値との比較に基づい
て計算した。結果は次の通り要約された。
【0037】実施例22 ヘルペスウイルス誘発チミジンキナーゼによる式Iおよ
び式IIの化合物およびアシクログアノシンのホスフオ
リル化 50%ジメチルスルホキサイド(DMSO)3)μgに
溶解した式Iの化合物30μgを50mMトリス−HC
l緩衝液、pH7.5,2.5mMアデノシントリホス
フエート、2.5mM塩化マグネシウム、7.5mMホ
スフオクレアチン、クレアテンキナーゼ2単位、2mM
ジチオスレイトール、2.5mMフツ化ナトリウム、牛
の血清アルブミンおよびチミジンキナーゼ0.0014
単位と最終容量150μlで3時間培養し、CHENG
& OSTRNDERの方法(ジヤーナルオブパイオ
ロジカルケミストリ,1976年、第251巻、第26
05頁)によつて感染後8時間取り入れた重複度10
(1細胞につき10ウイルス粒子)でウイルス感染He
La細胞(HSV1 ウイルス)から分離した。両方と
も50%DMSO中の一つが式IIの化合物30μgお
よび他がアシクログアノシン30μgを含有する二つの
類似の混合液を同様に処理した。50%DMSO30μ
lだけを含有し坑ウイルス化合物のないほかは上記と類
似の4番目の混合液もまたコントロールとして同様に処
理した。3時間の培養期間の終りに各混合液の10μl
試料をAx−10カラムおよびリン酸カリウム(KH2
PO4)勾配溶離(0.01〜1.0M)を用いるHR
LCによつて分析した。各抗ウイルス化合物のモノホス
フエート誘導体の量を各クロマトグラフイピークの面積
の総和によつて評価した。結果はアシクログアノシン1
6%がモノホスフエート誘導体に転化する一方式Iの化
合物90%および式IIの化合物95%が同一条件下で
各モノホスフエートに転化することを示した。そこで培
養混合液の残りにグアノシンモノホスフエートキナーゼ
0.04単位およびHSV1−感染HeLa細胞の抽出
物20l〔細胞は重複度10でウイルスに感染し8時間
後に取り入れた。それらを0.35M KH2PO4,
pH7.5,0.5mM ジチオスレイトール0.2%
ポリオキシエチレン(9)オクチルフエノール(ノニデ
ツトP−40),14%グリセロール50mg/ml溶
液に懸濁させ4゜で30分後100,000gで遠心分
離した。上澄液は粗生成物であつた。〕を添加した。培
養を30゜で4時間以上続け、その後HPLCで分析
し、各化合物のトリホスフエート誘導体量を各々クロマ
トグラフイピークの面積の総和によつて定量した。結果
は式Iの化合物55%および式IIの化合物93%が各
々トリホスフエート誘導体に転化するのに比較されるよ
うにアシクログアノシン30%がこれらの条件下でトリ
ホスフエートに転化したことを示した。ホスフオリル化
がこれらの化合物の抗ウイルス作用に対する前要件であ
ると推定されることから式Iおよび式IIの化合物のモ
ノホスフエートおよびトリホスフエート誘導体へのホス
フオリル化のより高い割合がアシクログアノシンにまさ
るかなりの改良を示す。
び式IIの化合物およびアシクログアノシンのホスフオ
リル化 50%ジメチルスルホキサイド(DMSO)3)μgに
溶解した式Iの化合物30μgを50mMトリス−HC
l緩衝液、pH7.5,2.5mMアデノシントリホス
フエート、2.5mM塩化マグネシウム、7.5mMホ
スフオクレアチン、クレアテンキナーゼ2単位、2mM
ジチオスレイトール、2.5mMフツ化ナトリウム、牛
の血清アルブミンおよびチミジンキナーゼ0.0014
単位と最終容量150μlで3時間培養し、CHENG
& OSTRNDERの方法(ジヤーナルオブパイオ
ロジカルケミストリ,1976年、第251巻、第26
05頁)によつて感染後8時間取り入れた重複度10
(1細胞につき10ウイルス粒子)でウイルス感染He
La細胞(HSV1 ウイルス)から分離した。両方と
も50%DMSO中の一つが式IIの化合物30μgお
よび他がアシクログアノシン30μgを含有する二つの
類似の混合液を同様に処理した。50%DMSO30μ
lだけを含有し坑ウイルス化合物のないほかは上記と類
似の4番目の混合液もまたコントロールとして同様に処
理した。3時間の培養期間の終りに各混合液の10μl
試料をAx−10カラムおよびリン酸カリウム(KH2
PO4)勾配溶離(0.01〜1.0M)を用いるHR
LCによつて分析した。各抗ウイルス化合物のモノホス
フエート誘導体の量を各クロマトグラフイピークの面積
の総和によつて評価した。結果はアシクログアノシン1
6%がモノホスフエート誘導体に転化する一方式Iの化
合物90%および式IIの化合物95%が同一条件下で
各モノホスフエートに転化することを示した。そこで培
養混合液の残りにグアノシンモノホスフエートキナーゼ
0.04単位およびHSV1−感染HeLa細胞の抽出
物20l〔細胞は重複度10でウイルスに感染し8時間
後に取り入れた。それらを0.35M KH2PO4,
pH7.5,0.5mM ジチオスレイトール0.2%
ポリオキシエチレン(9)オクチルフエノール(ノニデ
ツトP−40),14%グリセロール50mg/ml溶
液に懸濁させ4゜で30分後100,000gで遠心分
離した。上澄液は粗生成物であつた。〕を添加した。培
養を30゜で4時間以上続け、その後HPLCで分析
し、各化合物のトリホスフエート誘導体量を各々クロマ
トグラフイピークの面積の総和によつて定量した。結果
は式Iの化合物55%および式IIの化合物93%が各
々トリホスフエート誘導体に転化するのに比較されるよ
うにアシクログアノシン30%がこれらの条件下でトリ
ホスフエートに転化したことを示した。ホスフオリル化
がこれらの化合物の抗ウイルス作用に対する前要件であ
ると推定されることから式Iおよび式IIの化合物のモ
ノホスフエートおよびトリホスフエート誘導体へのホス
フオリル化のより高い割合がアシクログアノシンにまさ
るかなりの改良を示す。
【0038】実施例23 式IIの化合物の非環式モノホスフエートの酵素調製 式IIの化合物(25mg)をpH6.5の50mMリ
ン酸カリウム緩衝液、牛の血清アルブミン、1mg/m
l、アデノシントリホスフエート、5mM、塩化マグネ
シウム、5mM,ジチオスレイトール、1mM,ホスフ
オクレアチン、1mM,クレアチンキナーゼ、12.5
単位/ml、フツ化ナトリウム、2.5mMおよび精製
HSV1−誘導チミジンキナーゼ500単位を全容量1
0mlで含有する混合液で37゜で培養した。反応の進
行を高性能液体クロマトグラフイ(HPLC)によつて
監視した。化合物IIの35%がモノホスフエートに転
化した時、反応を終結した。生成物を分取用アニオン交
換カラム(AX−10,ウアリアン)のHPLCクロマ
トグラフイで精製し、溶離溶媒としてトリエチルアンモ
ニウムカーボネツトpH7.6を有するジエチルアミノ
エチルセルロース(DEAE)のクロマトグラフイによ
つて脱塩した。生成物を含有するプールした留分から溶
媒を凍結乾燥して式IIモノホスフエートの化合物8m
gを生成し、その純度を分析HPLCによつて確認し
た。
ン酸カリウム緩衝液、牛の血清アルブミン、1mg/m
l、アデノシントリホスフエート、5mM、塩化マグネ
シウム、5mM,ジチオスレイトール、1mM,ホスフ
オクレアチン、1mM,クレアチンキナーゼ、12.5
単位/ml、フツ化ナトリウム、2.5mMおよび精製
HSV1−誘導チミジンキナーゼ500単位を全容量1
0mlで含有する混合液で37゜で培養した。反応の進
行を高性能液体クロマトグラフイ(HPLC)によつて
監視した。化合物IIの35%がモノホスフエートに転
化した時、反応を終結した。生成物を分取用アニオン交
換カラム(AX−10,ウアリアン)のHPLCクロマ
トグラフイで精製し、溶離溶媒としてトリエチルアンモ
ニウムカーボネツトpH7.6を有するジエチルアミノ
エチルセルロース(DEAE)のクロマトグラフイによ
つて脱塩した。生成物を含有するプールした留分から溶
媒を凍結乾燥して式IIモノホスフエートの化合物8m
gを生成し、その純度を分析HPLCによつて確認し
た。
【0039】実施例24 式IIの化合物のジホスフエートの酵素調製 式IIの化合物(20mg)をpH6.5の50mMリ
ン酸塩緩衝液、牛の血清アルブミン1mg/ml、アデ
ノシンホスフエート5mM,塩化マグネシウム5mM,
ジチオスレイトール1mM,ホスフオクレアチン1m
M,クレアチンキナーゼ12.5単位/ml,フツ化ナ
トリウム2.5mM,精製HSV1誘導チミジンキナー
ゼ500単位および豚の脳からのグアノシンモノホスフ
エートキナーゼ100μgを含有する10ml混合液中
37°で培養した。反応の進行を高性能液体クロマトグ
ラフイ(HPLC)で監視した。培養を37°で4時間
および37゜で20時間続けた。ピロホスフエート生成
物を分取用アニオン交換カラム(AX−10ヴアリア
ン)のHPLCクロマトグラフイで精製し、溶離剤とし
てトリエチルアンモニウムカーボネツトpH7.6を有
するジエチルアミノエチルセルロース(DEAE)のク
ロマトグラフイによつて脱塩した。生成物を含有するプ
ールした留分から凍結乾燥して式IIジオスフエート化
合物10mgを生成し、その純度を分析HPLCによつ
て確認した。
ン酸塩緩衝液、牛の血清アルブミン1mg/ml、アデ
ノシンホスフエート5mM,塩化マグネシウム5mM,
ジチオスレイトール1mM,ホスフオクレアチン1m
M,クレアチンキナーゼ12.5単位/ml,フツ化ナ
トリウム2.5mM,精製HSV1誘導チミジンキナー
ゼ500単位および豚の脳からのグアノシンモノホスフ
エートキナーゼ100μgを含有する10ml混合液中
37°で培養した。反応の進行を高性能液体クロマトグ
ラフイ(HPLC)で監視した。培養を37°で4時間
および37゜で20時間続けた。ピロホスフエート生成
物を分取用アニオン交換カラム(AX−10ヴアリア
ン)のHPLCクロマトグラフイで精製し、溶離剤とし
てトリエチルアンモニウムカーボネツトpH7.6を有
するジエチルアミノエチルセルロース(DEAE)のク
ロマトグラフイによつて脱塩した。生成物を含有するプ
ールした留分から凍結乾燥して式IIジオスフエート化
合物10mgを生成し、その純度を分析HPLCによつ
て確認した。
【0040】実施例25 式IIの化合物のジオスフエートの線状トリホスフエー
トへの酵素転化 実施例23でのように調製した式IIの化合物のジホス
フエート(5mg)をトリス−アセテート緩衝液、pH
7.6,50mM,塩化マグネシウム,3mM,エチレ
ンジアミン四酢酸(EDTA)1mM,リン酸カリウム
pH7.5,30mM,ビルベート5mM,グリセラル
デヒドホスフエート,30mM,乳酸脱水素酵素150
μg,グリセラルデヒドホスフエート脱水素酵素,15
0μg,3−ホスフオグリセレートキナーゼ、150μ
gおよびニコチンアミドアデニンジスクレオチド(NA
D+)15mMを含有する5ml混合液中37°で培養
した。反応の進行を高性能液体クロマトグラフイ(HP
LC)によつて監視した。培養を37゜で4時間および
30゜で20時間続けた。生成物をアニオン交換カラム
(AX−10,ヴアリアン)のHPLCクロマトグラフ
イで分離し溶離溶媒としてトリエチルアンモニウムカー
ボネートpH7.6を有するジエチルアミノエチルセル
ロース(DEAE)のクロマトグラフイによつて脱塩し
た。生成物を含有するプールした留分を凍結乾燥して式
IIの化合物のトリホスフエート4mgを生成し、その
純度を分析HPLCによつて確認した。
トへの酵素転化 実施例23でのように調製した式IIの化合物のジホス
フエート(5mg)をトリス−アセテート緩衝液、pH
7.6,50mM,塩化マグネシウム,3mM,エチレ
ンジアミン四酢酸(EDTA)1mM,リン酸カリウム
pH7.5,30mM,ビルベート5mM,グリセラル
デヒドホスフエート,30mM,乳酸脱水素酵素150
μg,グリセラルデヒドホスフエート脱水素酵素,15
0μg,3−ホスフオグリセレートキナーゼ、150μ
gおよびニコチンアミドアデニンジスクレオチド(NA
D+)15mMを含有する5ml混合液中37°で培養
した。反応の進行を高性能液体クロマトグラフイ(HP
LC)によつて監視した。培養を37゜で4時間および
30゜で20時間続けた。生成物をアニオン交換カラム
(AX−10,ヴアリアン)のHPLCクロマトグラフ
イで分離し溶離溶媒としてトリエチルアンモニウムカー
ボネートpH7.6を有するジエチルアミノエチルセル
ロース(DEAE)のクロマトグラフイによつて脱塩し
た。生成物を含有するプールした留分を凍結乾燥して式
IIの化合物のトリホスフエート4mgを生成し、その
純度を分析HPLCによつて確認した。
【0041】実施例26 式IIの化合物のトリホスフエートの酵素調製 式IIの化合物(20mg)をトリス−HCl,pH
7.5,50mM,塩化マグネシウム2.5mM,アデ
ノシン−5′−トリホスフエート,2.5mM,牛の血
清アルブミン500mg/ml,ジチオスレイトール2
mM,ホスフオクレアチン7mM,クレアチンキナーゼ
12.5単位/ml,フツ化ナトリウム2.5mM,H
SV1−誘導チミジンキナーゼ、400単位およびグア
ノシンモノホスフエートキナーゼ80μgを含有する1
0ml混合液中37゜で培養した。培養を37゜で4時
間および30゜で20時間続けた。反応の進行を分析高
性能液体クロマトグラフイによつて監視した。生成物を
分取用アニオン交換カラム(AX−10,ヴアリアン)
のHPLCクロマトグラフイによつて分離し次に分析カ
ラム(ゾルバツクス−NH2)で再クロマトグラフイ処
理して汚染ATPを除去した。生成物を溶離剤としてト
リエチルアンモニウムカーボネツトpH7.6を有する
ジエチルアミノエチルセルロース(DEAE)でクロマ
トグラフイ処理することによつて脱塩した。生成物を含
有するプールした留分を凍結乾燥して式IIの化合物の
トリホスフエート誘導体15mgを生成し、その純度を
分析HPLCによつて確認した。
7.5,50mM,塩化マグネシウム2.5mM,アデ
ノシン−5′−トリホスフエート,2.5mM,牛の血
清アルブミン500mg/ml,ジチオスレイトール2
mM,ホスフオクレアチン7mM,クレアチンキナーゼ
12.5単位/ml,フツ化ナトリウム2.5mM,H
SV1−誘導チミジンキナーゼ、400単位およびグア
ノシンモノホスフエートキナーゼ80μgを含有する1
0ml混合液中37゜で培養した。培養を37゜で4時
間および30゜で20時間続けた。反応の進行を分析高
性能液体クロマトグラフイによつて監視した。生成物を
分取用アニオン交換カラム(AX−10,ヴアリアン)
のHPLCクロマトグラフイによつて分離し次に分析カ
ラム(ゾルバツクス−NH2)で再クロマトグラフイ処
理して汚染ATPを除去した。生成物を溶離剤としてト
リエチルアンモニウムカーボネツトpH7.6を有する
ジエチルアミノエチルセルロース(DEAE)でクロマ
トグラフイ処理することによつて脱塩した。生成物を含
有するプールした留分を凍結乾燥して式IIの化合物の
トリホスフエート誘導体15mgを生成し、その純度を
分析HPLCによつて確認した。
【0042】実施例27 ウイルス・誘発チミジンキナーゼによるホスフオリル化
に対するチミジンおよびアシクログアノシンまたは式I
Iの化合物間の競争 (1) 50%DMSO20μlに溶解したアシクログ
アノシン20μgを80mMトリス−HCl,pH7.
5,4mMアデノシントリホスフエート,4mM塩化マ
グネシウム,1.7mMジチオスレイトール、12.5
mMホスフオクレアチン,5.0mMフツ化ナトリウ
ム,100μg牛の血清アルブミン、クレアチンキナー
ゼ2.5単位およびHSV1−感染HeLa細胞から分
離した(実施例22のように)チミジンキナーゼ0.0
06単位を有する全量120μl(0.75mM)で培
養した。培養を37゜で2時間案施し、次に30゜で1
8時間続けた。 (2) No.1の混合液と同一の成分と2.5mMチ
ミジンを含有する第2混合液を同様の方法で培養した。 (3) アシクログアノシンを式IIの化合物20μg
で置き換えたほかはNo.1の混合液と同一の成分を含
有する第3混合液を同様の方法で培養した。 (4) No.3の混合液と同一の成分と2.5mMチ
ミジンを含有する第4混合液を同様の方法で培養した。 培養の終りに対応するモノホスフエート誘導体に転化し
た各抗ウイルス化合物量をHPLC分析後クロマトグラ
フイピークの面積の総和によつて定量した(実施例22
でのようなカラムおよび溶離条件)。4種の混合液での
培養の終りに存在するモノホスフエートの%は次の通り
である。 結果は式IIの化合物がかなり過剰のケミジンの存在下
でさえウイルスチミジンキナーゼによつてオフフオリル
化されるがアシクログアノシンは同一条件下で全くホス
フオリル化されなかつたことを示した。オフフオリル化
がこれらの化合物の抗ウイルス作用に前要件であり、チ
ミジンが細胞の正常な成分であることから式IIの化合
物はアシクログアノシンにまさる有効な改良を表わす。
に対するチミジンおよびアシクログアノシンまたは式I
Iの化合物間の競争 (1) 50%DMSO20μlに溶解したアシクログ
アノシン20μgを80mMトリス−HCl,pH7.
5,4mMアデノシントリホスフエート,4mM塩化マ
グネシウム,1.7mMジチオスレイトール、12.5
mMホスフオクレアチン,5.0mMフツ化ナトリウ
ム,100μg牛の血清アルブミン、クレアチンキナー
ゼ2.5単位およびHSV1−感染HeLa細胞から分
離した(実施例22のように)チミジンキナーゼ0.0
06単位を有する全量120μl(0.75mM)で培
養した。培養を37゜で2時間案施し、次に30゜で1
8時間続けた。 (2) No.1の混合液と同一の成分と2.5mMチ
ミジンを含有する第2混合液を同様の方法で培養した。 (3) アシクログアノシンを式IIの化合物20μg
で置き換えたほかはNo.1の混合液と同一の成分を含
有する第3混合液を同様の方法で培養した。 (4) No.3の混合液と同一の成分と2.5mMチ
ミジンを含有する第4混合液を同様の方法で培養した。 培養の終りに対応するモノホスフエート誘導体に転化し
た各抗ウイルス化合物量をHPLC分析後クロマトグラ
フイピークの面積の総和によつて定量した(実施例22
でのようなカラムおよび溶離条件)。4種の混合液での
培養の終りに存在するモノホスフエートの%は次の通り
である。 結果は式IIの化合物がかなり過剰のケミジンの存在下
でさえウイルスチミジンキナーゼによつてオフフオリル
化されるがアシクログアノシンは同一条件下で全くホス
フオリル化されなかつたことを示した。オフフオリル化
がこれらの化合物の抗ウイルス作用に前要件であり、チ
ミジンが細胞の正常な成分であることから式IIの化合
物はアシクログアノシンにまさる有効な改良を表わす。
【0043】実施例28 アシクログアノシンおよび式IIの化合物と精製ウイル
スチミジンキナーゼとの比較 pH6.5の22μモルKPO4緩衝液、0.3μモル
MgCl2,アデノシントリホスフエート0.5μモ
ル、牛の血清アルブミン100μg,HSV1−誘導チ
ミジンキナーゼ20単位および式IIの化合物またはグ
アニン環の8位に放射性炭素(14C)で標示されたア
シクログアノシンの変化量の全量100μlに含有する
一連の混合液を37゜で15分間培養した。この時間の
終りに各管からの80μl試料をジエチルアミノエチル
セルロース(ホワツトマンDE81)の円形▲ろ▼紙
(直径2.5cm)に塗布した。5分後水の入つたビー
カーに入れ水で1回、0.5mMグアノシンを含有する
50%エタノールで2回そして無水エタノールで1回連
続的に洗浄した。次にシンチレーシヨンヴアイアルに置
き、空気の流れで乾燥しシンチレーシヨン混合液(アク
アゾル2,ニユーイングランドスクレア)を添加した後
シンチレーシヨンカウンターで数えた。この操作によつ
てホスフオリル化化合物を洗い流し、DE81フイルタ
ーにホスフオリル化誘導体だけが密着した。従つてカウ
ントされた放射能は基質、式IIの化合物またはアシク
ログアノシンのウイルスチミジンキナーゼの作用による
ホスフオリル化誘導体への転化の程度であつた。背景放
射能に対する適当なコントロールは検定に包含され、結
果を訂正するために用いた。培養時間の終りに各検定管
に存在するホスフオリル化誘導体のモル数を各フイルタ
ーおよび検定混合液の各基質の特異活性(1モルにつき
1分当りの数)に対して測定した放射能のカウント数か
ら計算した。データを基質濃度に対する反応速度のグラ
フにプロツトした。第1図は実際の実験データに良好に
適合するコンピユーター発生理論曲線のグラフである。
基質としてチミジンでの同様の実験で得た曲線を比較の
ため第1図に包含する。二つの基質に対する運動パラメ
ーターを同一データから計算した。上記で記載したよう
に3種の別の実験を平均することによつて得た値は次の
通りであつた。 Vmax/Km比は基質効率を比較するために最も普通
に用いられる規準であるがHSV1−誘発チミジンキナ
ーゼに対する基質として式IIの化合物およびアシクロ
グアノシンの相対効率は4.25〜0.14または30
〜1である。
スチミジンキナーゼとの比較 pH6.5の22μモルKPO4緩衝液、0.3μモル
MgCl2,アデノシントリホスフエート0.5μモ
ル、牛の血清アルブミン100μg,HSV1−誘導チ
ミジンキナーゼ20単位および式IIの化合物またはグ
アニン環の8位に放射性炭素(14C)で標示されたア
シクログアノシンの変化量の全量100μlに含有する
一連の混合液を37゜で15分間培養した。この時間の
終りに各管からの80μl試料をジエチルアミノエチル
セルロース(ホワツトマンDE81)の円形▲ろ▼紙
(直径2.5cm)に塗布した。5分後水の入つたビー
カーに入れ水で1回、0.5mMグアノシンを含有する
50%エタノールで2回そして無水エタノールで1回連
続的に洗浄した。次にシンチレーシヨンヴアイアルに置
き、空気の流れで乾燥しシンチレーシヨン混合液(アク
アゾル2,ニユーイングランドスクレア)を添加した後
シンチレーシヨンカウンターで数えた。この操作によつ
てホスフオリル化化合物を洗い流し、DE81フイルタ
ーにホスフオリル化誘導体だけが密着した。従つてカウ
ントされた放射能は基質、式IIの化合物またはアシク
ログアノシンのウイルスチミジンキナーゼの作用による
ホスフオリル化誘導体への転化の程度であつた。背景放
射能に対する適当なコントロールは検定に包含され、結
果を訂正するために用いた。培養時間の終りに各検定管
に存在するホスフオリル化誘導体のモル数を各フイルタ
ーおよび検定混合液の各基質の特異活性(1モルにつき
1分当りの数)に対して測定した放射能のカウント数か
ら計算した。データを基質濃度に対する反応速度のグラ
フにプロツトした。第1図は実際の実験データに良好に
適合するコンピユーター発生理論曲線のグラフである。
基質としてチミジンでの同様の実験で得た曲線を比較の
ため第1図に包含する。二つの基質に対する運動パラメ
ーターを同一データから計算した。上記で記載したよう
に3種の別の実験を平均することによつて得た値は次の
通りであつた。 Vmax/Km比は基質効率を比較するために最も普通
に用いられる規準であるがHSV1−誘発チミジンキナ
ーゼに対する基質として式IIの化合物およびアシクロ
グアノシンの相対効率は4.25〜0.14または30
〜1である。
【0044】実施例29 アシクログアノシンおよび式IIの化合物と精製グアノ
シンモノホスフエートキナーゼとの運動パラメーターの
比較 pH7.6のトリス−アセテート緩衝液70μモル、K
Cl 70μモル,MgCl2 7μモル、ATP2.
8μモル、ホスフオエノールピルベート1.05μモ
ル、牛の血清アルブミン175μg,還元ニコチンアミ
ド−アデニンジスクレオチド(NADH)0.15μモ
ル、乳酸脱水素酵素3単位、ピルベートキナーゼ1.5
単位およびアシクログアノシンモノホスフエートまたは
式IIの化合物のモノホスフエートの変化量を全量で7
00μlを含有する一連の混合液を豚の脳(ポーエリン
カーマンハイム)からのグアノシンモノホスフエートキ
ナーゼとともに340nmで酸光度を記録するカリイ分
光光度計のセルで25゜において培養した。この結合し
た分光測光検定においてモノホスフエート基質の対応す
るジオスフエートのホスフオイル化の割合をNAOHの
340nmにおける吸光度の減少から計算した。アシク
ログアノシンモノホスフエートは式IIモノホスフエー
トの化合物よりキナーゼがかなり乏しい基質であるた
め、式IIモノホスフエートの化合物の場合(0.00
56単位)よりもアシクログアノシンモノホスフエート
の場合(0.28単位)に多くの酵素を使用した。上記
の実験で得た開始速度を次の表で示される二つの基質の
運動パラメーターを計算するために用いた。デオキシグ
アノシンモノホスフエートに対して同様の実験で得たパ
ラメーターを比較のため包含した。 各ジオスフエートへ転化する酵素の基質として式IIモ
ノホスフエートの化合物およびアシクログアノシンモノ
ホスフエートの相対効率は0.32/0.00065ま
たは492〜1であつた。
シンモノホスフエートキナーゼとの運動パラメーターの
比較 pH7.6のトリス−アセテート緩衝液70μモル、K
Cl 70μモル,MgCl2 7μモル、ATP2.
8μモル、ホスフオエノールピルベート1.05μモ
ル、牛の血清アルブミン175μg,還元ニコチンアミ
ド−アデニンジスクレオチド(NADH)0.15μモ
ル、乳酸脱水素酵素3単位、ピルベートキナーゼ1.5
単位およびアシクログアノシンモノホスフエートまたは
式IIの化合物のモノホスフエートの変化量を全量で7
00μlを含有する一連の混合液を豚の脳(ポーエリン
カーマンハイム)からのグアノシンモノホスフエートキ
ナーゼとともに340nmで酸光度を記録するカリイ分
光光度計のセルで25゜において培養した。この結合し
た分光測光検定においてモノホスフエート基質の対応す
るジオスフエートのホスフオイル化の割合をNAOHの
340nmにおける吸光度の減少から計算した。アシク
ログアノシンモノホスフエートは式IIモノホスフエー
トの化合物よりキナーゼがかなり乏しい基質であるた
め、式IIモノホスフエートの化合物の場合(0.00
56単位)よりもアシクログアノシンモノホスフエート
の場合(0.28単位)に多くの酵素を使用した。上記
の実験で得た開始速度を次の表で示される二つの基質の
運動パラメーターを計算するために用いた。デオキシグ
アノシンモノホスフエートに対して同様の実験で得たパ
ラメーターを比較のため包含した。 各ジオスフエートへ転化する酵素の基質として式IIモ
ノホスフエートの化合物およびアシクログアノシンモノ
ホスフエートの相対効率は0.32/0.00065ま
たは492〜1であつた。
【0045】実施例30 式Iの化合物の非環式モノホスフエートの酵素調製 式Iの化合物(1mg)をpH6.5の50mMリン酸
カリウム緩衝液、牛の血清アルブミン1mg/ml,ア
デノシントリホスフエート5mM、塩化マグネシウム5
mM,ジチオスレイトール1mM,ホスフオクレアチン
1mM,クレアチンキナーゼ12.5単位/ml,フツ
化ナトリウム2.5mMおよび精製HSV1−誘発チミ
ジンキナーゼを含有する全量0.5mlの混合液37°
で培養した。反応の進行を高性能液体クロマトグラフイ
(HPLC)で監視した。式Iの化合物がモノホスフエ
ートに転化した時、反応が終結した。生成物を分取用ア
ニオン交換カラム(AX−10,ヴアリアン)のHPL
Cクロマトグラフイで精製し、溶離溶媒としてトリエチ
ルアンモニウムカーボネートpH7.6を有するジエチ
ルアミノエチルセルロース(DEAE)のクロマトグラ
フイによつて脱塩した。生成物を含有するプールした留
分からの溶媒を凍結乾燥して化合物Iモノホスフエート
500μgを生成し、その純度を分析RPLCで確認し
た。
カリウム緩衝液、牛の血清アルブミン1mg/ml,ア
デノシントリホスフエート5mM、塩化マグネシウム5
mM,ジチオスレイトール1mM,ホスフオクレアチン
1mM,クレアチンキナーゼ12.5単位/ml,フツ
化ナトリウム2.5mMおよび精製HSV1−誘発チミ
ジンキナーゼを含有する全量0.5mlの混合液37°
で培養した。反応の進行を高性能液体クロマトグラフイ
(HPLC)で監視した。式Iの化合物がモノホスフエ
ートに転化した時、反応が終結した。生成物を分取用ア
ニオン交換カラム(AX−10,ヴアリアン)のHPL
Cクロマトグラフイで精製し、溶離溶媒としてトリエチ
ルアンモニウムカーボネートpH7.6を有するジエチ
ルアミノエチルセルロース(DEAE)のクロマトグラ
フイによつて脱塩した。生成物を含有するプールした留
分からの溶媒を凍結乾燥して化合物Iモノホスフエート
500μgを生成し、その純度を分析RPLCで確認し
た。
【0046】実施例31 試験管内細胞培養におけるウイルス感染の処理 数種の異なるウイルス感染を防御するのに有効な式I,
式IIの化合物またはアシクログアニジンの最小濃度を
定量するために種々の細胞培養系において検定を行なつ
た。 a. 単純ヘルペスウイルス1および2型:ウイルスの
10組織培養感染服用量(TCID50)に感染したウ
サギの腎臓細胞単層の50%のウイルス細胞変性の展開
を全体に抑制するために必要とされる式I式IIまたは
アシログアノシンの化合物を添付の表に示す。3種の化
合物すべてが匹敵する活性を示した。 b. 水痘−帯状疱疹ウイルス:式IIの化合物および
アシクログアノシンの両方ともヒトの胎児の二倍体肺細
胞,MRC−5の単層を用いるプラク減少検定によつて
定量したようにこのヘルペスウイルスに対して同様に活
性であつた。結果を添付の表に示す。 c. エプスタイン−バーウイルス(EBV):EBV
−感染臍帯細胞(Bリンパ球)を感染時から式IIの化
合物1〜5μg/mlで連続処理して正常リンパ球の連
続増殖リンパ球細胞への転換阻害を生じた。反対に同様
の活性を示すためにアシクログアノシン10〜100μ
g/mlを必要とした。 d. サイトメガロウイルス:式IIの化合物0.1〜
0.6μg/mlを用いるMRC−5細胞単層のサイト
メガロウイルスプラク生成を抑制するのに有効であつ
た。アシクログアノシンを用いて等価プラク抑制(50
%)を得るために2,2〜17.7μg/mlを必要と
した。アシクログアノシン(95%(I)に対する式I
Iの化合物の計算された平均相対効力は28.6であつ
た。結果を添付の表に示す。 ND−未実施 a −初代ウサギの腎臓細胞培養の管希釈検定 b −ヒトのMRC−5細胞単層のプラク減少検定 c −ヒトの臍帯リンパ球転換検定 d −ヒトのMRC−5細胞単層のプラク減少検定
式IIの化合物またはアシクログアニジンの最小濃度を
定量するために種々の細胞培養系において検定を行なつ
た。 a. 単純ヘルペスウイルス1および2型:ウイルスの
10組織培養感染服用量(TCID50)に感染したウ
サギの腎臓細胞単層の50%のウイルス細胞変性の展開
を全体に抑制するために必要とされる式I式IIまたは
アシログアノシンの化合物を添付の表に示す。3種の化
合物すべてが匹敵する活性を示した。 b. 水痘−帯状疱疹ウイルス:式IIの化合物および
アシクログアノシンの両方ともヒトの胎児の二倍体肺細
胞,MRC−5の単層を用いるプラク減少検定によつて
定量したようにこのヘルペスウイルスに対して同様に活
性であつた。結果を添付の表に示す。 c. エプスタイン−バーウイルス(EBV):EBV
−感染臍帯細胞(Bリンパ球)を感染時から式IIの化
合物1〜5μg/mlで連続処理して正常リンパ球の連
続増殖リンパ球細胞への転換阻害を生じた。反対に同様
の活性を示すためにアシクログアノシン10〜100μ
g/mlを必要とした。 d. サイトメガロウイルス:式IIの化合物0.1〜
0.6μg/mlを用いるMRC−5細胞単層のサイト
メガロウイルスプラク生成を抑制するのに有効であつ
た。アシクログアノシンを用いて等価プラク抑制(50
%)を得るために2,2〜17.7μg/mlを必要と
した。アシクログアノシン(95%(I)に対する式I
Iの化合物の計算された平均相対効力は28.6であつ
た。結果を添付の表に示す。 ND−未実施 a −初代ウサギの腎臓細胞培養の管希釈検定 b −ヒトのMRC−5細胞単層のプラク減少検定 c −ヒトの臍帯リンパ球転換検定 d −ヒトのMRC−5細胞単層のプラク減少検定
【0047】実施例3 マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染治療 20gICR/Haマウスに単純ヘルペスウイルスI型
(HSV−1)スクーラー菌株の保存製剤10−5希釈
0.5mlを腹腔内(ip)に注射した。このウイルス
攻撃を約100LD50で各動物に感染させた。ウイル
ス感染後直ちに開始し毎日2回4日間続け各動物にアシ
クログアノシン500μg,125μgまたは31μ
g,式Iの化合物500μg,125μg,または31
μg,式IIの化合物500μg,12μgまたは31
μgまたはプラセボー(生理食塩水,pH11.5)を
15のグループに皮下注射した。プラセボーグループは
45匹の動物から構成された。化合物はすべて生理食塩
水pH11.5に溶解した。マウスを15日間毎日同じ
時間に観察し、死亡の日を各動物に対して記録した。 統計的分析(参照:リデル,F.D.K.1978年,
Evalutionof Survival in C
hallenge Experiments,Micr
obiol.Rev.第42巻,第237〜249頁)
を負の指数転換によつて転換される生存時間によつて行
なつた。 f(t)=1−(0.1)t/T 式中t=動物が生存した日数 T=試験期間(15日)
連続補正を毎日の観察を説明するために用いた。 fc(t)=1/2〔f(t)+f(t−1)〕 各グループの中で試験期間を通じて生存するマウスを
0.9および1.0の数値を同様に指定して試験の停止
を調節した。1グループ当り平均生存時間を次の通り平
均補正転換生存時間〔fc(t))から計算した。 t平均=〔T/log(0.1)〕.〔log(1−f
c(t)〕 要約した結果を次の表に示す。 * 15日目に定量した ** プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値(P<0.05)
(HSV−1)スクーラー菌株の保存製剤10−5希釈
0.5mlを腹腔内(ip)に注射した。このウイルス
攻撃を約100LD50で各動物に感染させた。ウイル
ス感染後直ちに開始し毎日2回4日間続け各動物にアシ
クログアノシン500μg,125μgまたは31μ
g,式Iの化合物500μg,125μg,または31
μg,式IIの化合物500μg,12μgまたは31
μgまたはプラセボー(生理食塩水,pH11.5)を
15のグループに皮下注射した。プラセボーグループは
45匹の動物から構成された。化合物はすべて生理食塩
水pH11.5に溶解した。マウスを15日間毎日同じ
時間に観察し、死亡の日を各動物に対して記録した。 統計的分析(参照:リデル,F.D.K.1978年,
Evalutionof Survival in C
hallenge Experiments,Micr
obiol.Rev.第42巻,第237〜249頁)
を負の指数転換によつて転換される生存時間によつて行
なつた。 f(t)=1−(0.1)t/T 式中t=動物が生存した日数 T=試験期間(15日)
連続補正を毎日の観察を説明するために用いた。 fc(t)=1/2〔f(t)+f(t−1)〕 各グループの中で試験期間を通じて生存するマウスを
0.9および1.0の数値を同様に指定して試験の停止
を調節した。1グループ当り平均生存時間を次の通り平
均補正転換生存時間〔fc(t))から計算した。 t平均=〔T/log(0.1)〕.〔log(1−f
c(t)〕 要約した結果を次の表に示す。 * 15日目に定量した ** プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない
数値(P<0.05)
【0048】実施例33 マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療 各動物にアシクログアノシン1000μg,500μg
または125μg,式Iの化合物500μg,125μ
gまたは31μg,式IIの化合物500μg,125
μg,31μg,8μgまたは2μgまたはプラセボー
を15のグループに毎日2回皮下注射した以外は実施例
32に記載した実験を繰り返した。1000μg服用量
アシクログアノシン治療グループおよび式IIの化合物
の500μg服用量治療グループは各10匹の動物で構
成された。要約した結果を次の表に示す。 * 15日目に定量した **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05) 実施例32および33からの組合わせた結果を用いて式
Iの化合物および式IIの化合物のアシクログアノシン
(95%CI)に対する計算平均相対効力は各々9.2
および287.0であつた。
または125μg,式Iの化合物500μg,125μ
gまたは31μg,式IIの化合物500μg,125
μg,31μg,8μgまたは2μgまたはプラセボー
を15のグループに毎日2回皮下注射した以外は実施例
32に記載した実験を繰り返した。1000μg服用量
アシクログアノシン治療グループおよび式IIの化合物
の500μg服用量治療グループは各10匹の動物で構
成された。要約した結果を次の表に示す。 * 15日目に定量した **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05) 実施例32および33からの組合わせた結果を用いて式
Iの化合物および式IIの化合物のアシクログアノシン
(95%CI)に対する計算平均相対効力は各々9.2
および287.0であつた。
【0049】実施例34 次は単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)および2型
(HSV2)に対するカリウム9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニン環状モノホスフ
エートの試験管内および生体内抗ウイルス作用の概要で
ある。試験管内検定 :方法 : ウサギの腎臓の初代細胞培養の融合単層を試験
化合物の系列希釈を含有する細胞維持培養液で再供給
し、37゜で一晩培養した。各希釈において4培養を約
10 TCID50HSV1で攻撃し、4培養を約10
TCID50HSV2で攻撃しそして2培養を毒性コ
ントロールとして残した。培養を37°で再培養し5日
および7日目にウイルス誘発細胞変性を観察した。結果 : 生体内検定:方法 : 20gICR/Haマウスに腹腔内経路でH3
V1(スクーラー菌株)の約100致死量(100LD
50)を感染させた。10匹の感染した動物のグループ
にカリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン環状モノホスフエートの最終日用量
50,12.5,3.1,0.8,0.2,0.05お
よび0.0125mg/kgで皮下注射することによつ
て感染後直ちに始めて4日間毎日2回治療した。マウス
を15日間同じ時間に毎日観察し、死亡の日を各動物に
対して記録した。平均生存時間(日)および15日間に
おける生存%を添付の表に示す。 * プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)生存時間に対して計算した。 結論:カリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン環式モノホスフエートは試験管
内および生体内で単純ヘルペスウイルスに対して有効な
抗ウイルス作用を示した。
(HSV2)に対するカリウム9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニン環状モノホスフ
エートの試験管内および生体内抗ウイルス作用の概要で
ある。試験管内検定 :方法 : ウサギの腎臓の初代細胞培養の融合単層を試験
化合物の系列希釈を含有する細胞維持培養液で再供給
し、37゜で一晩培養した。各希釈において4培養を約
10 TCID50HSV1で攻撃し、4培養を約10
TCID50HSV2で攻撃しそして2培養を毒性コ
ントロールとして残した。培養を37°で再培養し5日
および7日目にウイルス誘発細胞変性を観察した。結果 : 生体内検定:方法 : 20gICR/Haマウスに腹腔内経路でH3
V1(スクーラー菌株)の約100致死量(100LD
50)を感染させた。10匹の感染した動物のグループ
にカリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン環状モノホスフエートの最終日用量
50,12.5,3.1,0.8,0.2,0.05お
よび0.0125mg/kgで皮下注射することによつ
て感染後直ちに始めて4日間毎日2回治療した。マウス
を15日間同じ時間に毎日観察し、死亡の日を各動物に
対して記録した。平均生存時間(日)および15日間に
おける生存%を添付の表に示す。 * プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)生存時間に対して計算した。 結論:カリウム9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン環式モノホスフエートは試験管
内および生体内で単純ヘルペスウイルスに対して有効な
抗ウイルス作用を示した。
【0050】実施例35 マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療 :単純ペルペス1型腹腔内感染、経口治療 ICR/Haマウスを実施例32で記載した通り感染さ
せた。10匹の感染動物のグループを感染後直ちに始め
るアシクログアノジン100,50,12,5,3,1
または0.8mg/kgまたは式IIの化合物50,1
2.5,3,1,0.8または0.2mg/kgの最終
日用量の経口摂食によつて7日間毎日2回治療した。さ
らに5匹の非感染動物の2グループを最終日用量50m
g/kgの経口摂食によつて7日間毎日2回アシクログ
アノシンまたは式IIの化合物で治療した。これらの動
物を毒性コントロールとして扱つた。要約した結果を次
の表に示す。マウスの単純ヘルペスウイルスI型腹腔内
感染の経口治療 * 13日目に定量した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)、生存時間に対してのみ計算した。 式IIの化合物での治療は50,12.5,3,1およ
び0.8mg/kg日用量でプラセボー処理動物に比較
して統計的に有効な生存時間の延長を生じる。アシクロ
グアノシン治療は100および50mg/kg日用量だ
けでプラセボー処理動物に比較して統計的に有効な生存
時間の延長を生じる。式IIの化合物50mg/kgで
治療した動物全部が試験に残つた。50および12.5
mg/kg治療グループの生存はプラセボー処理クルー
プより統計的に有効な長さであつた。反対にアシクログ
アノシン治療グループはいずれも生存の延長を示さなか
つた。アシクログアニジンに対する式IIの化合物の相
対効力は50.3であり統計的に有効であつた。試験動
物の最終重量によつて測定されるようにアシクログアノ
シンまたは式II化合物治療グループに明白な毒性は見
られなかつた。
せた。10匹の感染動物のグループを感染後直ちに始め
るアシクログアノジン100,50,12,5,3,1
または0.8mg/kgまたは式IIの化合物50,1
2.5,3,1,0.8または0.2mg/kgの最終
日用量の経口摂食によつて7日間毎日2回治療した。さ
らに5匹の非感染動物の2グループを最終日用量50m
g/kgの経口摂食によつて7日間毎日2回アシクログ
アノシンまたは式IIの化合物で治療した。これらの動
物を毒性コントロールとして扱つた。要約した結果を次
の表に示す。マウスの単純ヘルペスウイルスI型腹腔内
感染の経口治療 * 13日目に定量した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)、生存時間に対してのみ計算した。 式IIの化合物での治療は50,12.5,3,1およ
び0.8mg/kg日用量でプラセボー処理動物に比較
して統計的に有効な生存時間の延長を生じる。アシクロ
グアノシン治療は100および50mg/kg日用量だ
けでプラセボー処理動物に比較して統計的に有効な生存
時間の延長を生じる。式IIの化合物50mg/kgで
治療した動物全部が試験に残つた。50および12.5
mg/kg治療グループの生存はプラセボー処理クルー
プより統計的に有効な長さであつた。反対にアシクログ
アノシン治療グループはいずれも生存の延長を示さなか
つた。アシクログアニジンに対する式IIの化合物の相
対効力は50.3であり統計的に有効であつた。試験動
物の最終重量によつて測定されるようにアシクログアノ
シンまたは式II化合物治療グループに明白な毒性は見
られなかつた。
【0051】実施例36 マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染治療:単純ヘ
ルペスウイルス2型膣感染、経口治療 30gICR/Ha雌のマウスに膣内経路によつて単純
ヘルペスウイルス2型(カーチス菌株)10LD50以
上を感染させた。10匹の動物のグループを感染後直ち
に始めて50,12.5,3,1,0.8または0.2
mg/kgの最終日用量のアシクログアノシンまたは式
IIの化合物を用いて経口摂食で10日間毎日2回治療
した。感染までの平均日数および生存平均日数を各グル
ープに対して定量し感染したプラセボー治療グループと
比較した。要約した結果を次の表に示す。マウスの単純ヘルペスウイルスII型膣感染の経口的治
療 * 19日目に定量した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05),生存時間に対してのみ計算した。 50mgまたは12.5mg/kgの式IIの化合物で
治療した全動物がテストに生き残り、50,12.5お
よび3.1mg/kg式IIの化合物の治療グループの
生存率がプラセボー治療グループに比較して統計的に有
効に増加した。反対に50mg/kgアシクログアノシ
ン治療グループだけが統計的に有効な増加した生存を示
した。50,12.5,3,1および0.8mg/kg
の式IIの化合物がプラセボー治療感染動物に比較して
生存時間に統計的に有効な増大を生じた。50および1
2.5mg/kgのアシクログアノシンが同様に有効で
あつた。生存によつて測定されるようにアシクログアノ
シンに対する式IIの化合物の相対効力は28.1であ
り、統計的に有効であつた。50mg/kgの式IIの
化合物で治療した動物はすべてテスト期間中庖疹性感染
の徴候がないままであつた。50mg/kgおよび1
2.5mg/kg両方の式IIの化合物およびアシクロ
グアノシンはプラセボー治療動物に比較して感染までの
(膣病巣および/または麻痺の進行)日数に統計的に有
効な増加を生じた。感染までの時間で測定される式II
の化合物のアシクログアノシンに対する相対効力は4.
14であり、統計的に有効であつた。
ルペスウイルス2型膣感染、経口治療 30gICR/Ha雌のマウスに膣内経路によつて単純
ヘルペスウイルス2型(カーチス菌株)10LD50以
上を感染させた。10匹の動物のグループを感染後直ち
に始めて50,12.5,3,1,0.8または0.2
mg/kgの最終日用量のアシクログアノシンまたは式
IIの化合物を用いて経口摂食で10日間毎日2回治療
した。感染までの平均日数および生存平均日数を各グル
ープに対して定量し感染したプラセボー治療グループと
比較した。要約した結果を次の表に示す。マウスの単純ヘルペスウイルスII型膣感染の経口的治
療 * 19日目に定量した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05),生存時間に対してのみ計算した。 50mgまたは12.5mg/kgの式IIの化合物で
治療した全動物がテストに生き残り、50,12.5お
よび3.1mg/kg式IIの化合物の治療グループの
生存率がプラセボー治療グループに比較して統計的に有
効に増加した。反対に50mg/kgアシクログアノシ
ン治療グループだけが統計的に有効な増加した生存を示
した。50,12.5,3,1および0.8mg/kg
の式IIの化合物がプラセボー治療感染動物に比較して
生存時間に統計的に有効な増大を生じた。50および1
2.5mg/kgのアシクログアノシンが同様に有効で
あつた。生存によつて測定されるようにアシクログアノ
シンに対する式IIの化合物の相対効力は28.1であ
り、統計的に有効であつた。50mg/kgの式IIの
化合物で治療した動物はすべてテスト期間中庖疹性感染
の徴候がないままであつた。50mg/kgおよび1
2.5mg/kg両方の式IIの化合物およびアシクロ
グアノシンはプラセボー治療動物に比較して感染までの
(膣病巣および/または麻痺の進行)日数に統計的に有
効な増加を生じた。感染までの時間で測定される式II
の化合物のアシクログアノシンに対する相対効力は4.
14であり、統計的に有効であつた。
【0052】実施例37 マウスにおける単純ヘルペスウイルスの治療:単純ヘル
ペスウイルス1型口・顔面(Orofacial)感
染、経口治療 20gのHRS(無毛)マウスに単純ヘルペスウイルス
1型(S菌株)をすりむいた口・顔面範囲に感染させ
た。各々10匹の感染した動物からなるグループをアシ
クログアノシンに対して50,12.5,3,1および
0.8mg/kgおよび式IIの化合物に対して50,
12.5,3,1,0.8および0.2mg/kgの最
終日用量を用いて感染後3時間から始めて7日間毎日2
回経口摂食によつて治療した。感染開始7日後に口・顔
面範囲の病変進行の程度を0(病変なし)から4(完全
な鼻より大きい病変)の度合で測定した。病変の頻度お
よび平均病変の評点を添付の表および第2図に示す。式
IIの化合物の治療は病変進行の程度によつて測定され
る場合、プラセボー治療感染動物に比較して使用した全
濃度において統計的に有効な防御を生じた。アシクログ
アノシン治療は50および12.5mg/kg服用量だ
け統計的に有効な防御を生じた。式IIの化合物の治療
は病変の頻度によつて測定される場合プラセボー治療感
染動物の頻度に比較して50および12.5mg/kg
で統計的に有効な防御を生じた。反対にアシクログアノ
シン治療は50mg/kgでだけ統計的に有効な防御を
生じた。アシクログアノシンに対する式IIの化合物の
相対効力は6.9であり、統計的に有効であつた。 a 病変頻度を0(病変なし)から4(完全な顔面積よ
り大きい変変)までの度合でこの表に示される平均病変
評点で測定した。 ** 治療した動物のそれと統計的に異ならない数値
(P<0.05)病変頻度および重さを顔面感染後7日
間定量した。
ペスウイルス1型口・顔面(Orofacial)感
染、経口治療 20gのHRS(無毛)マウスに単純ヘルペスウイルス
1型(S菌株)をすりむいた口・顔面範囲に感染させ
た。各々10匹の感染した動物からなるグループをアシ
クログアノシンに対して50,12.5,3,1および
0.8mg/kgおよび式IIの化合物に対して50,
12.5,3,1,0.8および0.2mg/kgの最
終日用量を用いて感染後3時間から始めて7日間毎日2
回経口摂食によつて治療した。感染開始7日後に口・顔
面範囲の病変進行の程度を0(病変なし)から4(完全
な鼻より大きい病変)の度合で測定した。病変の頻度お
よび平均病変の評点を添付の表および第2図に示す。式
IIの化合物の治療は病変進行の程度によつて測定され
る場合、プラセボー治療感染動物に比較して使用した全
濃度において統計的に有効な防御を生じた。アシクログ
アノシン治療は50および12.5mg/kg服用量だ
け統計的に有効な防御を生じた。式IIの化合物の治療
は病変の頻度によつて測定される場合プラセボー治療感
染動物の頻度に比較して50および12.5mg/kg
で統計的に有効な防御を生じた。反対にアシクログアノ
シン治療は50mg/kgでだけ統計的に有効な防御を
生じた。アシクログアノシンに対する式IIの化合物の
相対効力は6.9であり、統計的に有効であつた。 a 病変頻度を0(病変なし)から4(完全な顔面積よ
り大きい変変)までの度合でこの表に示される平均病変
評点で測定した。 ** 治療した動物のそれと統計的に異ならない数値
(P<0.05)病変頻度および重さを顔面感染後7日
間定量した。
【0053】実施例38 マウスにおける単純ヘルペスウイルス感染の治療:単純
ヘルペスウイルス1型口・顔面感染経口治療 20HRS(無毛)マウスに単純ヘルペスウイルス1型
(S菌株)をすりむいた口・顔面範囲に感染させた。 a. 10匹の感染した動物のグループを感染後3,
8,12,24,48,72または96時間に始めて1
2.5mg/kg/日の式IIの化合物で7日までの間
に経口摂食で毎日2回治療した。 b. 第二実験ではアシクログアノシンの治療効能を同
様の方法で評価した。10匹の感染した動物のグループ
を感染後3,8,12,24,48,72または96時
間で開始して12.5mg/kg/日のアシクログアノ
シンで7日までの間に経口摂食で毎日2回治療した。感
染開始後7日において口・顔面範囲の病変進行の程度を
0(病変なし)から4(完全な鼻より重い病変)の度合
で測定した。平均病変評点を添付の表に示す。HSV−
1で感染後72時間ほど遅く始めて式IIの化合物を受
ける感染マウスはプラセボーを受けるマウスよりも統計
的に有効な低い病変評点を示した。反対にアシクログア
ノシン治療に対して感染3時間後に始める治療を受ける
マウスだけがプラセボーグループより病変評点が統計的
に異なつた。さらに感染8,12および24時間後に始
める式IIの化合物を受ける感染マウスはプラセボーを
受けるマウスより統計的に有効な低い頻度の病変進行を
有した。アシクログアノシン治療グループはいずれも各
プラセボー治療動物より有効な低い頻度の病変を有しな
かつた。マウスの単純ヘルペスウイルスI型口・顔面感染の経口
的治療 a 経口的治療を感染開始後指示された時間に始め、7
日間毎日2回吸用し続けた。病変頻度および重さは口・
顔面感染後7日間定量した。 b 病変の重さを0(病変なし)から4(完全な口・顔
面範囲より大きい病変)の度合でこの表に示される平均
病変評点で測定した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)
ヘルペスウイルス1型口・顔面感染経口治療 20HRS(無毛)マウスに単純ヘルペスウイルス1型
(S菌株)をすりむいた口・顔面範囲に感染させた。 a. 10匹の感染した動物のグループを感染後3,
8,12,24,48,72または96時間に始めて1
2.5mg/kg/日の式IIの化合物で7日までの間
に経口摂食で毎日2回治療した。 b. 第二実験ではアシクログアノシンの治療効能を同
様の方法で評価した。10匹の感染した動物のグループ
を感染後3,8,12,24,48,72または96時
間で開始して12.5mg/kg/日のアシクログアノ
シンで7日までの間に経口摂食で毎日2回治療した。感
染開始後7日において口・顔面範囲の病変進行の程度を
0(病変なし)から4(完全な鼻より重い病変)の度合
で測定した。平均病変評点を添付の表に示す。HSV−
1で感染後72時間ほど遅く始めて式IIの化合物を受
ける感染マウスはプラセボーを受けるマウスよりも統計
的に有効な低い病変評点を示した。反対にアシクログア
ノシン治療に対して感染3時間後に始める治療を受ける
マウスだけがプラセボーグループより病変評点が統計的
に異なつた。さらに感染8,12および24時間後に始
める式IIの化合物を受ける感染マウスはプラセボーを
受けるマウスより統計的に有効な低い頻度の病変進行を
有した。アシクログアノシン治療グループはいずれも各
プラセボー治療動物より有効な低い頻度の病変を有しな
かつた。マウスの単純ヘルペスウイルスI型口・顔面感染の経口
的治療 a 経口的治療を感染開始後指示された時間に始め、7
日間毎日2回吸用し続けた。病変頻度および重さは口・
顔面感染後7日間定量した。 b 病変の重さを0(病変なし)から4(完全な口・顔
面範囲より大きい病変)の度合でこの表に示される平均
病変評点で測定した。 **プラセボー治療動物のそれと統計的に異ならない数
値(P<0.05)
【0054】式IおよびIIの化合物のホスフエート誘
導体の製造方法 式IおよびIIの化合物のモノおよびポリホスフエート
はトリエチルホスフエートのような適当な非プロトン性
溶媒中式IまたはIIの化合物をホスフオリルクロライ
ドのようなホスフオリル化剤と反応させ、生成した中間
体を水または塩基で処理することによつて化学的に製造
することができる。この反応の多量の生成物は式Iまた
はIIの環式ホスフエートであるが、非環式モノおよび
ジホスフエートもまた製造される。生成物比は作用物質
の量または治療の長さおよび温度の変化によつて変える
ことができる。炭化水素非極性溶媒で沈殿し、アルコー
ルで急冷することによつてホスフオリル化中間体を分離
することも都合がよい。この反応の生成物は塩基性水性
処理が使用されるかされないかに依存してアルキルホス
フオトリエステルまたはアルキルホスフオジエステルで
あることができる。式IおよびIIの化合物のホスフオ
リル化誘導体〔即ちモノ−線状シ−(ピロホスフエー
ト)または線状トリホスフエート〕もまた式IまたはI
Iの化合物をHSV1チミジンキナーゼ(モノホスフエ
ートを製造するために)で、さらにグアノシンモノホス
フエートキナーゼ(ピロホスフエートを製造するため
に)で、そしてさらに3−ホスフオグリセレートキナー
ゼ(トリホスフエートを製造するために)で処理するこ
とによつて酸素的に製造することができる。
導体の製造方法 式IおよびIIの化合物のモノおよびポリホスフエート
はトリエチルホスフエートのような適当な非プロトン性
溶媒中式IまたはIIの化合物をホスフオリルクロライ
ドのようなホスフオリル化剤と反応させ、生成した中間
体を水または塩基で処理することによつて化学的に製造
することができる。この反応の多量の生成物は式Iまた
はIIの環式ホスフエートであるが、非環式モノおよび
ジホスフエートもまた製造される。生成物比は作用物質
の量または治療の長さおよび温度の変化によつて変える
ことができる。炭化水素非極性溶媒で沈殿し、アルコー
ルで急冷することによつてホスフオリル化中間体を分離
することも都合がよい。この反応の生成物は塩基性水性
処理が使用されるかされないかに依存してアルキルホス
フオトリエステルまたはアルキルホスフオジエステルで
あることができる。式IおよびIIの化合物のホスフオ
リル化誘導体〔即ちモノ−線状シ−(ピロホスフエー
ト)または線状トリホスフエート〕もまた式IまたはI
Iの化合物をHSV1チミジンキナーゼ(モノホスフエ
ートを製造するために)で、さらにグアノシンモノホス
フエートキナーゼ(ピロホスフエートを製造するため
に)で、そしてさらに3−ホスフオグリセレートキナー
ゼ(トリホスフエートを製造するために)で処理するこ
とによつて酸素的に製造することができる。
第1図は濃度に対するホスフオリル化反応速度曲線を示
すものである。第2図はHSV−1感染マウスをアシク
ログアノシンまたは式IIの化合物で治療する結果を示
す棒グラフである。
すものである。第2図はHSV−1感染マウスをアシク
ログアノシンまたは式IIの化合物で治療する結果を示
す棒グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // A61K 31/52 ADY 7252−4C 31/675 8314−4C (72)発明者 ジョン デー.カーカス アメリカ合衆国.10027 ニューヨーク. ニューヨーク.ウエスト ワンハンドレッ ドシックスティーンス ストリート 404 (72)発明者 アーサー ケー.フィールド アメリカ合衆国.19454 ペンシルヴァニ ア.ノース ウエールズ.メドウブルック ロード 376 (72)発明者 リチャード エル.トルマン アメリカ合衆国.07060 ニュージャーシ ィ.ウォーレン.アッパー ウォーレン ウェイ 29
Claims (10)
- 【請求項1】式: 【化1】 (式中、(i)R1またはR2の少なくとも一方が−C
(O)R3であり、かつ他方はH、でありそしてR8は
−C(O)R3であり、または(ii)R1またはR2
の少なくとも一方が 【化2】 であり他方がH、−C(O)R3また 【化3】 であるか、またはOR1及びOR2が一緒になって 【化4】 であり、そしてR8はHまたは−C(O)R3である。
ただしR1がHであり、かつR2−C(=O)R3であ
り、かつR8が−C(=O)R3であるときを除く。R
3はH、直鎖または分枝鎖、飽和またはモノ−またはポ
リ不飽和であることができる1〜20個の炭素原子を有
するアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリ
ル、アラルキル、アルコキシアルキルまたはアリールオ
キシアルキルである。R4およびR5は各々H、医薬的
に使用し得るカチオン、直鎖又は分枝鎖であることがで
きる1〜8個の炭素原子を有するアルキル、アリール、
アラルキル、ホスフェートまたはビロホスフェートであ
る。)を有する化合物。 - 【請求項2】OR1およびOR2が一緒になって 【化5】 である特許請求の範囲第1 項記載の化合物。
- 【請求項3】式: 【化6】 (式中R6は−CH2OHまたは−CH2OC(=O)
R3でありR7は−CH2OC(=O)R3でありおよ
びR8はH、−C(=O)R3である。)を有する特許
請求の範囲第1 項記載の化合物。 - 【請求項4】式 【化7】 (式中、R6がCH2OC(O)R3であり、R7がC
H2OC(O)R3である場合、R8は−C(O)R3
であり、R33は直鎖又は分枝鎖、飽和又はモノ−又は
ポリ不飽和であることができる1〜20個の炭素原子を
有するアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシク
リル、アラルキル、アルコキシアルキル又はアリールオ
キシアルキルである。)の化合物を脱アシル化すること
を特徴とする式II: 【化8】 (式中、R1、R2およびR8は各々Hである。)の化
合物の製造方法。 - 【請求項5】式II: 【化9】 (式中 R1、R2およびR8は各々Hである)の化合
物をホスフォリル化剤と反応させ、生成した中間体を水
または1〜8個の炭素原子を有するアルカノールで処理
することを特徴とする式II: 【化10】 (式中R1およびR2の一方が 【化11】 で他方が、Hであるか、又はR1およびR2が 【化12】 であるかまたはOR1およびOR2が一緒になって 【化13】 であり、(R4およびR5は各々H、医薬的に使用し得
るカチオン、直鎖又は分枝鎖であることができる1〜8
個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキ
ル、ホスフェート又はビロフォスフェートである)、R
8がHである)の化合物の製造方法。 - 【請求項6】ホスフォリル化剤がPOX3(式中Xはハ
ロゲンである)である特許請求の範囲第5項記載の方
法。 - 【請求項7】HSV1チミジンキナーゼおよびアデノシ
ントリホスフェートの存在下で式II: 【化14】 (式中、R1、R2およびR8は各々Hである)の化合
物を培養することを特徴とする式II: 【化15】 (式中R1またはR2の一つは 【化16】 であり他はHであるかまたはOR1およびOR2が一緒
になって 【化17】 であり(R4およびR55は各々H、医薬的に使用し得
るカチオン、直鎖又は分枝鎖であることができる1〜8
個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル
である。)、R8がHである)の化合物の製造方法。 - 【請求項8】HSV1チミジンキナーセおよびアデノシ
ントリホスフェートおよびグアノシンモノホスフェート
キナーゼの存在下で式II: 【化18】 (式中、 R1、R2およびR8は各々Hである)の化
合物を培養することを特徴とする式II: 【化19】 (式中R1およびR22の少なくとも1つが 【化20】 であり残りはHであるかまたはOR1およびOR2が一
緒になって 【化21】 であり、R4またはR5の一つはホスフェートであり他
はH、医薬的に使用し得るカチオン、直鎖又は分枝鎖で
あることができる1〜8個の炭素原子を有するアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはホスフェートであ
る)、R8がHである)の化合物の製造方法。 - 【請求項9】HSV1チミジンキナーゼ、アデノシント
リホスフェート、グアノシンモノホスフェートキナーゼ
およびHSV1−感染細胞の抽出液の存在下で式II: 【化22】 (式中、R1、R2およびR8は各々Hである)の化合
物を培養することを特徴とする式II: 【化23】 (式中R1またはR2の一つは 【化24】 であり他はHである、またはOR1およびOR2が一緒
になって 【化25】 であり(R4またはR5の一つはピロホスフェートであ
り他方はH、医薬的に使用し得るカチオン、直鎖又は分
枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子を有するア
ルキル、アリール、アラルキルである。)、R8がHで
ある)の化合物の製造方法。 - 【請求項10】3′−ホスフォグリセレートキナーゼ、
3−ホスフォグリセリルアルデヒド脱水素酵素および3
−ホスフォグリセリルアルデヒドと式II: 【化26】 (式中R11またはR2の一つは 【化27】 であり他方はHであり、そしてR4はホスフェートであ
り、そしてR8はHである(R5はH、医薬的に使用し
得るカチオン、直鎖又は分枝鎖であることができる1〜
8個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキ
ルである。))の化合物を培養することを特徴とする式
II: 【化28】 (式中R1またはR2の一つは 【化29】 であり、R8はHであり、(R5はH、医薬的に使用し
得るカチオン、直鎖又は分枝鎖であることができる1〜
8個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキ
ルである。)他はHである、そしてR4はピロホスフェ
ートである)の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29660481A | 1981-08-26 | 1981-08-26 | |
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JPH0714938B2 JPH0714938B2 (ja) | 1995-02-22 |
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JP57147008A Granted JPS5877881A (ja) | 1981-08-26 | 1982-08-26 | 抗ウイルス性化合物 |
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