JPH05271098A - 活性化プロテインｃを有効成分とする抗血小板剤 - Google Patents
活性化プロテインｃを有効成分とする抗血小板剤Info
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- JPH05271098A JPH05271098A JP4122531A JP12253192A JPH05271098A JP H05271098 A JPH05271098 A JP H05271098A JP 4122531 A JP4122531 A JP 4122531A JP 12253192 A JP12253192 A JP 12253192A JP H05271098 A JPH05271098 A JP H05271098A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な抗血小板剤を提供する。
【構成】 活性化プロテインＣを有効成分とする抗血小
板剤。
板剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性化プロテインＣを
含有する抗血小板剤に関するものである。
含有する抗血小板剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】平常状態
では、凝血を形成する凝固系とその凝血を溶解する線維
素溶解系（線溶系）との間には動的平衡状態が維持され
ており、凝固亢進あるいは線溶亢進の状態を呈さない。
血管が損傷を受けた場合にも、損傷部からの血液流出を
抑えるために凝固系により凝血が形成され、治癒した後
には線溶系の働きにより余分な凝血が溶解される。しか
しながら、この平衡状態が何らかの原因により破綻する
と、必ずしも損傷とは無関係に凝血形成が起こったり、
逆に損傷部位などでの凝血形成不全に陥り出血症状を呈
したりという病的状態となる。このような現象が心臓、
肺、脳などで惹起された場合には、心筋梗塞、肺塞栓
症、脳梗塞、脳出血などの病態を呈することになる。
では、凝血を形成する凝固系とその凝血を溶解する線維
素溶解系（線溶系）との間には動的平衡状態が維持され
ており、凝固亢進あるいは線溶亢進の状態を呈さない。
血管が損傷を受けた場合にも、損傷部からの血液流出を
抑えるために凝固系により凝血が形成され、治癒した後
には線溶系の働きにより余分な凝血が溶解される。しか
しながら、この平衡状態が何らかの原因により破綻する
と、必ずしも損傷とは無関係に凝血形成が起こったり、
逆に損傷部位などでの凝血形成不全に陥り出血症状を呈
したりという病的状態となる。このような現象が心臓、
肺、脳などで惹起された場合には、心筋梗塞、肺塞栓
症、脳梗塞、脳出血などの病態を呈することになる。
【０００３】生体内で何らかの原因により凝固系が刺激
をうけると、凝固因子のカスケードが連続して活性化さ
れトロンビンが産生される。トロンビンはフィブリノー
ゲンをフィブリンに変換し、凝血塊を形成する。また、
トロンビンは単にフィブリノーゲンの活性化物質である
だけではなく、血小板凝集惹起物質の一つとしても作用
する。
をうけると、凝固因子のカスケードが連続して活性化さ
れトロンビンが産生される。トロンビンはフィブリノー
ゲンをフィブリンに変換し、凝血塊を形成する。また、
トロンビンは単にフィブリノーゲンの活性化物質である
だけではなく、血小板凝集惹起物質の一つとしても作用
する。
【０００４】活性化プロテインＣは、凝固因子のカスケ
ードのうち活性化凝固因子ＶａおよびVIIIａを非活性化
することによりトロンビン産生を抑制して、抗凝固作用
を示す（Biochemistry, １９７７，１６，５８２４―５
８３１、Biochem. Biophys.Acta.,１９７９，５７１，
３３３―３４２、Blood,１９８２，５９，１０６７―１
０７２、J. Biol. Chem., １９８２，２５８，１９１４
―１９２０、Biochemistry, １９８０，１９，４０１―
４０９）。また、活性化プロテインＣは、in vitroでは
プラスミノーゲン活性化因子インヒビターも阻害するこ
とから、間接的にプラスミノーゲン活性化因子を増加さ
せ線溶活性を示す可能性があると考えられている（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, １９８５，８２，１１２１
―１１２５）。
ードのうち活性化凝固因子ＶａおよびVIIIａを非活性化
することによりトロンビン産生を抑制して、抗凝固作用
を示す（Biochemistry, １９７７，１６，５８２４―５
８３１、Biochem. Biophys.Acta.,１９７９，５７１，
３３３―３４２、Blood,１９８２，５９，１０６７―１
０７２、J. Biol. Chem., １９８２，２５８，１９１４
―１９２０、Biochemistry, １９８０，１９，４０１―
４０９）。また、活性化プロテインＣは、in vitroでは
プラスミノーゲン活性化因子インヒビターも阻害するこ
とから、間接的にプラスミノーゲン活性化因子を増加さ
せ線溶活性を示す可能性があると考えられている（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, １９８５，８２，１１２１
―１１２５）。
【０００５】活性化プロテインＣは、サルやラットを用
いた研究において血小板血栓の形成を抑制することが示
され（Blood,１９８９，７３，６３９―６４２、Circul
ation,１９９０，８２，５７８―５８５、Thromb. Re
s., １９９１，６２，２０９―２１６）、血栓治療に対
する有効性が示唆されつつある（Am. J. Hematol.,１９
９０，３３，２７７―２７８）。
いた研究において血小板血栓の形成を抑制することが示
され（Blood,１９８９，７３，６３９―６４２、Circul
ation,１９９０，８２，５７８―５８５、Thromb. Re
s., １９９１，６２，２０９―２１６）、血栓治療に対
する有効性が示唆されつつある（Am. J. Hematol.,１９
９０，３３，２７７―２７８）。
【０００６】血小板は血栓形成において重要な役割を果
たしているのは周知の事実であるが、活性化プロテイン
Ｃの血小板凝集に対する作用はほとんど知られていな
い。そこで本発明者等は、活性化プロテインＣが血小板
凝集に対してどのような影響を与えるかを鋭意検討した
結果、驚くべきことに、活性化プロテインＣがトロンビ
ン産生抑制を介して血小板凝集を抑制することを知見
し、本発明に到達したものである。
たしているのは周知の事実であるが、活性化プロテイン
Ｃの血小板凝集に対する作用はほとんど知られていな
い。そこで本発明者等は、活性化プロテインＣが血小板
凝集に対してどのような影響を与えるかを鋭意検討した
結果、驚くべきことに、活性化プロテインＣがトロンビ
ン産生抑制を介して血小板凝集を抑制することを知見
し、本発明に到達したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、活性
化プロテインＣを有効成分とする抗血小板剤である。
化プロテインＣを有効成分とする抗血小板剤である。
【０００８】本発明における活性化プロテインＣには、
血液から得られる活性化プロテインＣ（血液由来の活性
化プロテインＣ）及び遺伝子組換技術によって製造され
る活性化プロテインＣが含まれる。
血液から得られる活性化プロテインＣ（血液由来の活性
化プロテインＣ）及び遺伝子組換技術によって製造され
る活性化プロテインＣが含まれる。
【０００９】血液由来の活性化プロテインＣの製法とし
ては、以下の方法が挙げられる。例えばヒト血漿から抗
プロテインＣ抗体（好ましくはモノクローナル抗体）を
用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製さ
れたプロテインＣを、ヒトトロンビンで活性化した後、
陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製する方法
（Blood,６３，１１５−１２１，１９８４）、あるいは
Kisielによるヒト血漿からクエン酸Ｂａ吸着・溶出、硫
酸アンモニウム画分化、ＤＥＡＥ―セファデックスカラ
ムクロマトグラフィー、デキストラン硫酸アガロースク
ロマトグラフィー、及びポリアクリルアミドゲル電気泳
動等の工程により精製して得られたプロテインＣを活性
化して活性化プロテインＣとする方法（J.Clin. Inves
t. ６４，７６１―７６９，１９７９）、あるいは、市
販のプロテインＣを含む血液凝固製剤を、Tayer ら（J.
Clin. Invest.７９，９１８―９２５，１９８７）の方
法で活性化して活性化プロテインＣとする方法等があ
る。
ては、以下の方法が挙げられる。例えばヒト血漿から抗
プロテインＣ抗体（好ましくはモノクローナル抗体）を
用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製さ
れたプロテインＣを、ヒトトロンビンで活性化した後、
陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製する方法
（Blood,６３，１１５−１２１，１９８４）、あるいは
Kisielによるヒト血漿からクエン酸Ｂａ吸着・溶出、硫
酸アンモニウム画分化、ＤＥＡＥ―セファデックスカラ
ムクロマトグラフィー、デキストラン硫酸アガロースク
ロマトグラフィー、及びポリアクリルアミドゲル電気泳
動等の工程により精製して得られたプロテインＣを活性
化して活性化プロテインＣとする方法（J.Clin. Inves
t. ６４，７６１―７６９，１９７９）、あるいは、市
販のプロテインＣを含む血液凝固製剤を、Tayer ら（J.
Clin. Invest.７９，９１８―９２５，１９８７）の方
法で活性化して活性化プロテインＣとする方法等があ
る。
【００１０】また、遺伝子組換技術によって製造する方
法としては、例えば特開昭６１―２０５４８７号（ＥＰ
１９１６０６号）、特開平１―２３３８号、同１―８５
０８４号等に記載された方法がある。
法としては、例えば特開昭６１―２０５４８７号（ＥＰ
１９１６０６号）、特開平１―２３３８号、同１―８５
０８４号等に記載された方法がある。
【００１１】このようにして得られた活性化プロテイン
Ｃの活性を最大限に維持するために本発明の活性化プロ
テインＣは新鮮であるか、４℃で保存する場合には、保
存後約５日以内のものが好ましい。あるいは、本発明の
活性化プロテインＣは、凍結乾燥して凍結保存すること
もできる。さらにまた、活性化プロテインＣ溶液を凍結
させたものとすることもできる。
Ｃの活性を最大限に維持するために本発明の活性化プロ
テインＣは新鮮であるか、４℃で保存する場合には、保
存後約５日以内のものが好ましい。あるいは、本発明の
活性化プロテインＣは、凍結乾燥して凍結保存すること
もできる。さらにまた、活性化プロテインＣ溶液を凍結
させたものとすることもできる。
【００１２】本発明では、かかる有効成分としての活性
化プロテインＣと、公知の適当な賦形剤を組み合わせ、
公知の方法で本発明の抗血小板剤とすることができる。
好ましくは本発明の抗血小板剤は、非経口投与製剤、な
かでも点滴もしくは単回大量（ボラス）の静脈投与用製
剤、として投与される。静脈投与用製剤の場合、例えば
患者の症状に応じて生理食塩水、５％デキストリン含有
水、リンゲル液、他の市販の静注還流用生理緩衝液等を
あげることができる。
化プロテインＣと、公知の適当な賦形剤を組み合わせ、
公知の方法で本発明の抗血小板剤とすることができる。
好ましくは本発明の抗血小板剤は、非経口投与製剤、な
かでも点滴もしくは単回大量（ボラス）の静脈投与用製
剤、として投与される。静脈投与用製剤の場合、例えば
患者の症状に応じて生理食塩水、５％デキストリン含有
水、リンゲル液、他の市販の静注還流用生理緩衝液等を
あげることができる。
【００１３】本発明の抗血小板剤における活性化プロテ
インＣの有効量は、例えば投与対象者の年齢及び体重、
症状及び重症度、投与形態、用いる活性化プロテインＣ
の形態及び効力などによって変動するものであり、ま
た、最終的には医師もしくは獣医師の意図により変動す
るものである。活性化プロテインＣの有効量は、例えば
約２０〜１０００Ｕ／体重kg／日、好ましくは約５０〜
３００Ｕ／体重kg／日で静脈内、筋肉内又は腹腔内注射
で投与される。ここで言う１Ｕとは、正常人血漿の活性
化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を２倍に延
長する量をいう。
インＣの有効量は、例えば投与対象者の年齢及び体重、
症状及び重症度、投与形態、用いる活性化プロテインＣ
の形態及び効力などによって変動するものであり、ま
た、最終的には医師もしくは獣医師の意図により変動す
るものである。活性化プロテインＣの有効量は、例えば
約２０〜１０００Ｕ／体重kg／日、好ましくは約５０〜
３００Ｕ／体重kg／日で静脈内、筋肉内又は腹腔内注射
で投与される。ここで言う１Ｕとは、正常人血漿の活性
化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を２倍に延
長する量をいう。
【００１４】
【実施例】以下の実施例により本発明を詳細に説明する
が、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
が、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００１５】
【実施例１】直近２週間以内に薬物を服用していない健
康成人男性ボランティアの肘部皮下静脈よりクエン酸ナ
トリウム血を採取した。この血液を２０℃で１０００rp
m 、１０min 遠心し、血小板多血漿を採取後、ヘペス―
タイロード緩衝液（ｐＨ７．４）を用いてゲル濾過して
洗浄血小板を得た。この洗浄血小板浮遊液（１０8 cell
s ／ml）に同量のトリス緩衝液（ｐＨ７．４）及び活性
化プロテインＣ（血液由来の活性化プロテインＣ：抗プ
ロテインＣ抗体を用いて血漿から精製したプロテインＣ
をトロンビンで活性化した）又はその溶媒を加えて３７
℃で５min 加温した後、３μｇ／mlの活性化凝固第Ｘ因
子及び６５μｇ／mlのプロトロンビンを添加し、さらに
３７℃で加温した。３min 後、０．２Ｍ ＥＤＴＡを加
えて反応を停止した。この反応液７．５μｌを洗浄血小
板浮遊液２８５μｌ及び１．５ｍＭ ＣａＣｌ2 に添加
することにより、血小板凝集が惹起されるか否かを血小
板凝集計で測定した。また、トロンビン活性を測定する
ために反応液３０μｌに蛍光基質０．１Ｍ Ｂｏｃ―Ｖ
ａｌ―Ｐｒｏ―ＭＣＡ（（株）ペプチド研究所製）１ml
を加えて３７℃で１０min 加温した後、２０ｍＭ phen
ylmethylsulfonyl fluoride ０．１mlを加えて反応を停
止し、蛍光強度を蛍光光度計で計測し、その結果を以下
に示した。
康成人男性ボランティアの肘部皮下静脈よりクエン酸ナ
トリウム血を採取した。この血液を２０℃で１０００rp
m 、１０min 遠心し、血小板多血漿を採取後、ヘペス―
タイロード緩衝液（ｐＨ７．４）を用いてゲル濾過して
洗浄血小板を得た。この洗浄血小板浮遊液（１０8 cell
s ／ml）に同量のトリス緩衝液（ｐＨ７．４）及び活性
化プロテインＣ（血液由来の活性化プロテインＣ：抗プ
ロテインＣ抗体を用いて血漿から精製したプロテインＣ
をトロンビンで活性化した）又はその溶媒を加えて３７
℃で５min 加温した後、３μｇ／mlの活性化凝固第Ｘ因
子及び６５μｇ／mlのプロトロンビンを添加し、さらに
３７℃で加温した。３min 後、０．２Ｍ ＥＤＴＡを加
えて反応を停止した。この反応液７．５μｌを洗浄血小
板浮遊液２８５μｌ及び１．５ｍＭ ＣａＣｌ2 に添加
することにより、血小板凝集が惹起されるか否かを血小
板凝集計で測定した。また、トロンビン活性を測定する
ために反応液３０μｌに蛍光基質０．１Ｍ Ｂｏｃ―Ｖ
ａｌ―Ｐｒｏ―ＭＣＡ（（株）ペプチド研究所製）１ml
を加えて３７℃で１０min 加温した後、２０ｍＭ phen
ylmethylsulfonyl fluoride ０．１mlを加えて反応を停
止し、蛍光強度を蛍光光度計で計測し、その結果を以下
に示した。
【００１６】表１には活性化プロテインＣの血小板凝集
抑制作用（最大凝集抑制率（％）の平均値）を示す。
抑制作用（最大凝集抑制率（％）の平均値）を示す。
【００１７】洗浄血小板浮遊液、活性化凝固第Ｘ因子及
びプロトンビン添加群の反応液により、血小板凝集が惹
起された（最大凝集値、３１．３〜９２．５％、最大凝
集到達時間；１１．６〜２０．１min ）。この血小板凝
集は、活性化プロテインＣ添加により濃度依存的に抑制
された。活性化プロテインＣ３，１０及び３０Ｕ／mlの
抑制率は、それぞれ６．４、４４．０及び６２．０％で
あり、５０％抑制濃度（ＩＣ50）値は１４．４Ｕ／mlで
あった。しかし、最大凝集到達時間には何ら影響は認め
られなかった。
びプロトンビン添加群の反応液により、血小板凝集が惹
起された（最大凝集値、３１．３〜９２．５％、最大凝
集到達時間；１１．６〜２０．１min ）。この血小板凝
集は、活性化プロテインＣ添加により濃度依存的に抑制
された。活性化プロテインＣ３，１０及び３０Ｕ／mlの
抑制率は、それぞれ６．４、４４．０及び６２．０％で
あり、５０％抑制濃度（ＩＣ50）値は１４．４Ｕ／mlで
あった。しかし、最大凝集到達時間には何ら影響は認め
られなかった。
【００１８】
【表１】
【００１９】表２には反応液のトロンビン活性（トロン
ビン活性抑制率（％）の平均値）を示す。洗浄血小板浮
遊液、活性化凝固第Ｘ因子及びプロトンビン添加群の反
応液中には、トロンビン活性の著増が観察された。この
トロンビン活性の増加は、活性化プロテインＣ添加によ
り濃度依存的に抑制された。活性化プロテインＣ０．
３、１、３、１０及び３０Ｕ／mlの抑制率は、それぞれ
１４．６、５１．２、６３．９、７１．１及び７９．９
％であり、ＩＣ50値は０．９６Ｕ／mlであった。
ビン活性抑制率（％）の平均値）を示す。洗浄血小板浮
遊液、活性化凝固第Ｘ因子及びプロトンビン添加群の反
応液中には、トロンビン活性の著増が観察された。この
トロンビン活性の増加は、活性化プロテインＣ添加によ
り濃度依存的に抑制された。活性化プロテインＣ０．
３、１、３、１０及び３０Ｕ／mlの抑制率は、それぞれ
１４．６、５１．２、６３．９、７１．１及び７９．９
％であり、ＩＣ50値は０．９６Ｕ／mlであった。
【００２０】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 克史 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 宮本 誠二 熊本県熊本市清水町大窪668番地 財団法 人化学及血清療法研究所内 (72)発明者 鈴木 宏治 三重県津市江戸橋２丁目174番地 三重大 学医学部内
Claims (2)
- 【請求項１】 活性化プロテインＣを有効成分とする抗
血小板剤。 - 【請求項２】 活性化プロテインＣがヒト血液由来の活
性化プロテインＣである請求項１記載の抗血小板剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4122531A JPH05271098A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 活性化プロテインｃを有効成分とする抗血小板剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4122531A JPH05271098A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 活性化プロテインｃを有効成分とする抗血小板剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271098A true JPH05271098A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=14838164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4122531A Pending JPH05271098A (ja) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | 活性化プロテインｃを有効成分とする抗血小板剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05271098A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071514A (en) * | 1997-06-05 | 2000-06-06 | Eli Lilly And Company | Methods for treating thrombotic disorders |
| JP2002529515A (ja) * | 1998-11-13 | 2002-09-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘパリンにより誘発される血小板減少症の処置法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01226900A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-11 | Green Cross Corp:The | プロテインｃの精製方法 |
| JPH01238536A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-09-22 | Scripps Clinic Res Found | 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物 |
-
1992
- 1992-03-26 JP JP4122531A patent/JPH05271098A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01238536A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-09-22 | Scripps Clinic Res Found | 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物 |
| JPH01226900A (ja) * | 1988-03-08 | 1989-09-11 | Green Cross Corp:The | プロテインｃの精製方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071514A (en) * | 1997-06-05 | 2000-06-06 | Eli Lilly And Company | Methods for treating thrombotic disorders |
| JP2002529515A (ja) * | 1998-11-13 | 2002-09-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘパリンにより誘発される血小板減少症の処置法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19971007 |