JPH05244964A - バンコマイシン系抗生物質の晶析方法 - Google Patents
バンコマイシン系抗生物質の晶析方法Info
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- JPH05244964A JPH05244964A JP33993991A JP33993991A JPH05244964A JP H05244964 A JPH05244964 A JP H05244964A JP 33993991 A JP33993991 A JP 33993991A JP 33993991 A JP33993991 A JP 33993991A JP H05244964 A JPH05244964 A JP H05244964A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液を、
晶析が始まる前に冷却しpHを等電点付近に調整した後、
得られた溶液を昇温することによりバンコマイシン系抗
生物質を晶析させる。 【効果】 本発明の晶析操作で得られる結晶は、粒径の
大きな結晶となり、容易に濾過することができるため、
本発明の晶析方法は商業的スケ−ルのバンコマイシン系
抗生物質の製造に極めて有用である。
晶析が始まる前に冷却しpHを等電点付近に調整した後、
得られた溶液を昇温することによりバンコマイシン系抗
生物質を晶析させる。 【効果】 本発明の晶析操作で得られる結晶は、粒径の
大きな結晶となり、容易に濾過することができるため、
本発明の晶析方法は商業的スケ−ルのバンコマイシン系
抗生物質の製造に極めて有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、バンコマイシン系抗生
物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却しpHを等電
点付近に調整した後、得られた溶液を昇温することによ
りバンコマイシン系抗生物質を晶析させることを特徴と
するバンコマイシン系抗生物質の晶析方法に関する。
物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却しpHを等電
点付近に調整した後、得られた溶液を昇温することによ
りバンコマイシン系抗生物質を晶析させることを特徴と
するバンコマイシン系抗生物質の晶析方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】グリコペプチド系、特に、バンコマイシ
ン系抗生物質は、弱酸性〜弱アルカリ性で比較的安定で
あるが、弱アルカリでは弱酸性に比べて不安定であり、
かつ、変色することがあるため、通常、硫酸、塩酸など
で弱酸性（約pH 2.0〜4.0）溶液とした後、その精製が
行なわれる。
ン系抗生物質は、弱酸性〜弱アルカリ性で比較的安定で
あるが、弱アルカリでは弱酸性に比べて不安定であり、
かつ、変色することがあるため、通常、硫酸、塩酸など
で弱酸性（約pH 2.0〜4.0）溶液とした後、その精製が
行なわれる。
【０００３】そのため、バンコマイシン系抗生物質を晶
析するには、通常、その弱酸性溶液を等電点付近の弱ア
ルカリとする。この弱酸性溶液を弱アルカリとすると
き、pH6〜7において、バンコマイシン系抗生物質は微細
な結晶または不定形となり、濾過または遠心分離による
固液分離が極めて困難になる。
析するには、通常、その弱酸性溶液を等電点付近の弱ア
ルカリとする。この弱酸性溶液を弱アルカリとすると
き、pH6〜7において、バンコマイシン系抗生物質は微細
な結晶または不定形となり、濾過または遠心分離による
固液分離が極めて困難になる。
【０００４】バンコマイシン自体も上記性質を有し、そ
の晶析は困難であった。これを解決するため、沈殿が始
まる前に、バンコマイシン水溶液と塩基水溶液とを迅速
に混合して溶液のpHを少なくとも約7.8にし、撹拌せず
に沈殿させ続ける方法が提案されている（特開平1-2243
88）。また、バンコマイシンは高温ほど沈殿速度が速い
ため、約20℃〜約25℃で沈殿させるのが好ましいとされ
ている。
の晶析は困難であった。これを解決するため、沈殿が始
まる前に、バンコマイシン水溶液と塩基水溶液とを迅速
に混合して溶液のpHを少なくとも約7.8にし、撹拌せず
に沈殿させ続ける方法が提案されている（特開平1-2243
88）。また、バンコマイシンは高温ほど沈殿速度が速い
ため、約20℃〜約25℃で沈殿させるのが好ましいとされ
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】バンコマイシン系抗生
物質の弱酸性溶液を弱アルカリにする操作は、例え迅速
に行なっても、pH6〜7を必ず通過するため、バンコマイ
シン系抗生物質が微細な結晶または不定形となることを
防ぐのは困難である（参考例１参照）。本発明者らは、
バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液を一気に弱アル
カリにする方法として、弱アルカリ性の緩衝液または水
に、バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液と塩基性水
溶液を同時に加え撹拌する方法を試みたが、余分の緩衝
液または水を要するため、得られる溶液中のバンコマイ
シン系抗生物質濃度が低くなり、収率が低かった（参考
例２参照）。
物質の弱酸性溶液を弱アルカリにする操作は、例え迅速
に行なっても、pH6〜7を必ず通過するため、バンコマイ
シン系抗生物質が微細な結晶または不定形となることを
防ぐのは困難である（参考例１参照）。本発明者らは、
バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液を一気に弱アル
カリにする方法として、弱アルカリ性の緩衝液または水
に、バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液と塩基性水
溶液を同時に加え撹拌する方法を試みたが、余分の緩衝
液または水を要するため、得られる溶液中のバンコマイ
シン系抗生物質濃度が低くなり、収率が低かった（参考
例２参照）。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、バンコマイシ
ン系抗生物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却し
pHを等電点付近に調整した後、得られた溶液を昇温する
ことによりバンコマイシン系抗生物質を晶析させること
を特徴とするバンコマイシン系抗生物質の晶析方法を提
供する。
ン系抗生物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却し
pHを等電点付近に調整した後、得られた溶液を昇温する
ことによりバンコマイシン系抗生物質を晶析させること
を特徴とするバンコマイシン系抗生物質の晶析方法を提
供する。
【０００７】バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液
を、晶析が始まる前に冷却することにより、バンコマイ
シン系抗生物質の晶析が極めて遅くなるため、この状態
で溶液がpH6〜7となっても、微細な結晶または不定形と
なるものは極めて少ない。従って、バンコマイシン系抗
生物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却したま
ま、pHを等電点付近に調整する。冷却する温度は0〜15
℃、望ましくは0〜12℃である。
を、晶析が始まる前に冷却することにより、バンコマイ
シン系抗生物質の晶析が極めて遅くなるため、この状態
で溶液がpH6〜7となっても、微細な結晶または不定形と
なるものは極めて少ない。従って、バンコマイシン系抗
生物質の弱酸性溶液を、晶析が始まる前に冷却したま
ま、pHを等電点付近に調整する。冷却する温度は0〜15
℃、望ましくは0〜12℃である。
【０００８】pHの調整については、塩基性溶液であれば
如何なるものでも用いることができるが、水酸化ナトリ
ウムが望ましい。調整するpHは、晶析すべきバンコマイ
シン系抗生物質の等電点によって異なるが、通常7.8〜
8.5、好ましくは7.8〜8.2である。低温下ではバンコマ
イシン系抗生物質の晶析が極めて遅いため、このpH調整
は特に迅速に数分以内に行なう必要は無く、数十分から
数時間、好ましくは、10分から1時間要してもよい。
如何なるものでも用いることができるが、水酸化ナトリ
ウムが望ましい。調整するpHは、晶析すべきバンコマイ
シン系抗生物質の等電点によって異なるが、通常7.8〜
8.5、好ましくは7.8〜8.2である。低温下ではバンコマ
イシン系抗生物質の晶析が極めて遅いため、このpH調整
は特に迅速に数分以内に行なう必要は無く、数十分から
数時間、好ましくは、10分から1時間要してもよい。
【０００９】溶液のpHを等電点付近にした後、温度を上
昇させる。バンコマイシン系抗生物質は、温度が高い方
が晶析速度が速いため、この昇温操作により、効率的に
晶析させることができる。昇温する温度は20〜30℃、望
ましくは25〜30℃である。この温度に、数十分から数時
間保持することにより、溶液中に含有されるほとんどの
バンコマイシン系抗生物質が晶析される。しかし、バン
コマイシン系抗生物質はこの温度範囲では比較的不安定
で、長時間高温に保持しておくことは望ましくなく、ま
た、上記pH範囲では着色しやすいため、数十分から数時
間、好ましくは、30分〜1時間保持した後、再冷却し、
数十分〜１夜、好ましくは、2時間〜1夜静置するなどし
て、バンコマイシン系抗生物質を完全に晶析させるのが
望ましい。
昇させる。バンコマイシン系抗生物質は、温度が高い方
が晶析速度が速いため、この昇温操作により、効率的に
晶析させることができる。昇温する温度は20〜30℃、望
ましくは25〜30℃である。この温度に、数十分から数時
間保持することにより、溶液中に含有されるほとんどの
バンコマイシン系抗生物質が晶析される。しかし、バン
コマイシン系抗生物質はこの温度範囲では比較的不安定
で、長時間高温に保持しておくことは望ましくなく、ま
た、上記pH範囲では着色しやすいため、数十分から数時
間、好ましくは、30分〜1時間保持した後、再冷却し、
数十分〜１夜、好ましくは、2時間〜1夜静置するなどし
て、バンコマイシン系抗生物質を完全に晶析させるのが
望ましい。
【００１０】さらに、結晶の回収率を上げるために、晶
析の時、溶液中に、エタノ−ル、メタノ−ルなどのアル
コ−ル、アセトン、種晶などを加えてもよい。上記晶析
操作は、常に、緩やかに撹拌しながら行なうことが望ま
しい。得られた結晶は、カラムクロマトグラフィ−など
により精製した後、再度、上記の晶析方法を適用するこ
とにより、さらに純度の高い結晶を得ることができ、こ
の操作を繰り返すことにより、ほぼ純粋なバンコマイシ
ン系抗生物質を得ることができる。
析の時、溶液中に、エタノ−ル、メタノ−ルなどのアル
コ−ル、アセトン、種晶などを加えてもよい。上記晶析
操作は、常に、緩やかに撹拌しながら行なうことが望ま
しい。得られた結晶は、カラムクロマトグラフィ−など
により精製した後、再度、上記の晶析方法を適用するこ
とにより、さらに純度の高い結晶を得ることができ、こ
の操作を繰り返すことにより、ほぼ純粋なバンコマイシ
ン系抗生物質を得ることができる。
【００１１】本発明の晶析方法が適用できるバンコマイ
シン系抗生物質としては、PA-45052-Bが挙げられるが、
これに限定されるものではない。PA-45052-Bは、ノカル
ディア・オリエンタリス PA-45052株に産生されるグリ
コペプチド系（バンコマイシン系）抗生物質である（特
開平1-240196）。この菌株は、昭和６２年３月２６日か
ら茨城県つくば市東１丁目１番３号の微生物工業技術研
究所にノカルディア・オリエンタリス PA-45052 (Nocar
dia orientalis PA-45052) 、微工研条寄第１３２０号
(FERM BP-1320) として、ブダペスト条約に基づき寄託
されている。
シン系抗生物質としては、PA-45052-Bが挙げられるが、
これに限定されるものではない。PA-45052-Bは、ノカル
ディア・オリエンタリス PA-45052株に産生されるグリ
コペプチド系（バンコマイシン系）抗生物質である（特
開平1-240196）。この菌株は、昭和６２年３月２６日か
ら茨城県つくば市東１丁目１番３号の微生物工業技術研
究所にノカルディア・オリエンタリス PA-45052 (Nocar
dia orientalis PA-45052) 、微工研条寄第１３２０号
(FERM BP-1320) として、ブダペスト条約に基づき寄託
されている。
【００１２】
【実施例】実施例１ PA-45052-B産生菌ノカルディア・オリエンタリスを、特
開平1-240196に記載の方法で培養し、発酵液から菌体を
除去して得られた発酵濾液をダイアイオンHP-20カラム
（三菱化成）に通し、9 mM 硫酸/15 % メタノ−ルで溶
出し、PA-45052-B含有画分を得た。この溶出液を逆浸透
膜（NTR-7250、日東電工）およびエバポレイションで３
７０ｇまで濃縮した（pH 3.0）。この溶液中には、PA-4
5052-Bが135 mg/mlの濃度で含まれていた。この濃縮液
を氷水浴中で１０℃以下まで冷却し、20 % 水酸化ナト
リウムでpHを7.8に調整した。pHを調整するのに要した
時間は20分であった。その後、液温を25℃に昇温する
と、結晶が析出し始めた。緩やかに撹拌しながら、pH
7.8、液温25℃に30分間保持し結晶を析出させた後、10
℃以下に再冷却した。メタノ−ル74 mlを30分間で投入
し、１夜（16 h）冷蔵庫（５℃）内で静置した。結晶を
グラスフィルタ−で濾過し、10 mM リン酸緩衝液（pH7.
0）30 mlで洗浄した。得られた結晶は、HPLC純度88 %、
回収率93.8 %であった。
開平1-240196に記載の方法で培養し、発酵液から菌体を
除去して得られた発酵濾液をダイアイオンHP-20カラム
（三菱化成）に通し、9 mM 硫酸/15 % メタノ−ルで溶
出し、PA-45052-B含有画分を得た。この溶出液を逆浸透
膜（NTR-7250、日東電工）およびエバポレイションで３
７０ｇまで濃縮した（pH 3.0）。この溶液中には、PA-4
5052-Bが135 mg/mlの濃度で含まれていた。この濃縮液
を氷水浴中で１０℃以下まで冷却し、20 % 水酸化ナト
リウムでpHを7.8に調整した。pHを調整するのに要した
時間は20分であった。その後、液温を25℃に昇温する
と、結晶が析出し始めた。緩やかに撹拌しながら、pH
7.8、液温25℃に30分間保持し結晶を析出させた後、10
℃以下に再冷却した。メタノ−ル74 mlを30分間で投入
し、１夜（16 h）冷蔵庫（５℃）内で静置した。結晶を
グラスフィルタ−で濾過し、10 mM リン酸緩衝液（pH7.
0）30 mlで洗浄した。得られた結晶は、HPLC純度88 %、
回収率93.8 %であった。
【００１３】実施例２ 実施例１と同様にして調整した結晶をダイアイオンHP-2
0SSカラム（三菱化成）に吸着させ、10 mM 塩酸/10 %
メタノ−ルで溶出した。溶出液をエバポレイションによ
り濃縮、脱メタノ−ルし、PA-45052-B 100 mg/mlの濃縮
液を得た。この溶液500 mlを氷水浴中で10℃以下まで冷
却し、20 % 水酸化ナトリウムでpH 7.8に調整した。pH
を調整するのに要した時間は30分であった。種晶50 mg
を添加し、温度を25℃まで昇温した。25℃で1時間緩や
かに撹拌し結晶を析出させた後、10℃以下まで再冷却し
た。メタノ−ル160 mlを40分かけてゆっくりと添加し
た。冷却下、2時間緩やかに撹拌し、結晶をグラスフィ
ルタ−で濾過、冷水で洗浄した。得られた結晶はHPLC純
度97 %、回収率95 %であった。
0SSカラム（三菱化成）に吸着させ、10 mM 塩酸/10 %
メタノ−ルで溶出した。溶出液をエバポレイションによ
り濃縮、脱メタノ−ルし、PA-45052-B 100 mg/mlの濃縮
液を得た。この溶液500 mlを氷水浴中で10℃以下まで冷
却し、20 % 水酸化ナトリウムでpH 7.8に調整した。pH
を調整するのに要した時間は30分であった。種晶50 mg
を添加し、温度を25℃まで昇温した。25℃で1時間緩や
かに撹拌し結晶を析出させた後、10℃以下まで再冷却し
た。メタノ−ル160 mlを40分かけてゆっくりと添加し
た。冷却下、2時間緩やかに撹拌し、結晶をグラスフィ
ルタ−で濾過、冷水で洗浄した。得られた結晶はHPLC純
度97 %、回収率95 %であった。
【００１４】実施例３ 実施例１と同様にして調整した結晶をダイアイオンHP-2
0SSカラムに吸着させ、10 mM 塩酸/10 % メタノ−ルで
溶出した。逆浸透膜で濃縮し、メタノ−ルを除去した。
この濃縮液を1 mM 塩酸で平衡化したHP-20SSカラムに通
過させた。通過液250 mlを12℃以下に冷却し、20 % 水
酸化ナトリウムでpH 8.0に調整した。pHを調整するのに
要した時間は30分であった。その後30℃まで昇温し、１
時間保持して結晶を析出させた後、12℃まで再冷却し
た。メタノ−ル80 mlを35分間かけてゆっくり添加し
た。冷却下、４時間緩やかに撹拌し、濾過した後、冷水
20 mlで洗浄した。得られた結晶は、HPLC純度98 %、回
収率94.5 %であった。
0SSカラムに吸着させ、10 mM 塩酸/10 % メタノ−ルで
溶出した。逆浸透膜で濃縮し、メタノ−ルを除去した。
この濃縮液を1 mM 塩酸で平衡化したHP-20SSカラムに通
過させた。通過液250 mlを12℃以下に冷却し、20 % 水
酸化ナトリウムでpH 8.0に調整した。pHを調整するのに
要した時間は30分であった。その後30℃まで昇温し、１
時間保持して結晶を析出させた後、12℃まで再冷却し
た。メタノ−ル80 mlを35分間かけてゆっくり添加し
た。冷却下、４時間緩やかに撹拌し、濾過した後、冷水
20 mlで洗浄した。得られた結晶は、HPLC純度98 %、回
収率94.5 %であった。
【００１５】
【参考例】参考例１ 実施例１と同様にして得られた濃縮液（pH 3.0）を、室
温下、20 % 水酸化ナトリウムでpH 7.8に1〜2分で調整
した。pH 6〜7で微細な沈殿が発生し始め、グラスフィ
ルタ−（G4）で濾過を試みたが、目詰まりを起こし、濾
過不能となった。
温下、20 % 水酸化ナトリウムでpH 7.8に1〜2分で調整
した。pH 6〜7で微細な沈殿が発生し始め、グラスフィ
ルタ−（G4）で濾過を試みたが、目詰まりを起こし、濾
過不能となった。
【００１６】参考例２ 実施例１と同様にして得られた濃縮液370 gを市水316 g
に滴下すると同時に、20 % 水酸化ナトリウムを用いてp
H 8.0にコントロ−ルした。PA-45052-Bの濃度が高くな
ってくると、結晶が析出しはじめた。添加終了後、５℃
まで冷却し、メタノ−ル250 mlを１時間かけてゆっくり
と添加した。その後、１夜冷蔵庫内に静置し、グラスフ
ィルタ−(G4）で濾過し、10 mM リン酸緩衝液（pH 7.
8、30 ml）で洗浄した。得られた結晶はHPLC濃度88 %、
回収率89 %であった。
に滴下すると同時に、20 % 水酸化ナトリウムを用いてp
H 8.0にコントロ−ルした。PA-45052-Bの濃度が高くな
ってくると、結晶が析出しはじめた。添加終了後、５℃
まで冷却し、メタノ−ル250 mlを１時間かけてゆっくり
と添加した。その後、１夜冷蔵庫内に静置し、グラスフ
ィルタ−(G4）で濾過し、10 mM リン酸緩衝液（pH 7.
8、30 ml）で洗浄した。得られた結晶はHPLC濃度88 %、
回収率89 %であった。
【００１７】
【発明の効果】本発明の晶析操作で得られる結晶は、粒
径の大きな結晶、PA-45052-Bでは八面体の結晶となり、
容易に濾過することができるため、本発明の晶析方法は
商業的スケ−ルのバンコマイシン系抗生物質の製造に極
めて有用である。
径の大きな結晶、PA-45052-Bでは八面体の結晶となり、
容易に濾過することができるため、本発明の晶析方法は
商業的スケ−ルのバンコマイシン系抗生物質の製造に極
めて有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】 バンコマイシン系抗生物質の弱酸性溶液
を、晶析が始まる前に冷却しpHを等電点付近に調整した
後、得られた溶液を昇温することによりバンコマイシン
系抗生物質を晶析させることを特徴とするバンコマイシ
ン系抗生物質の晶析方法。 - 【請求項２】 該バンコマイシン系抗生物質がPA-45052
-Bである請求項１に記載の晶析方法。 - 【請求項３】 冷却する温度が0〜15℃、好ましくは0〜
12℃である請求項１または２に記載の晶析方法。 - 【請求項４】 昇温する温度が20〜30℃、好ましくは25
〜30℃である請求項１または２に記載の晶析方法。 - 【請求項５】 調整するpHが7.8〜8.5、好ましくは7.8
〜8.2である請求項１または２に記載の晶析方法。 - 【請求項６】 pHの調整が10分から1時間で行なわれる
請求項１または２に記載の晶析方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33993991A JPH05244964A (ja) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | バンコマイシン系抗生物質の晶析方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33993991A JPH05244964A (ja) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | バンコマイシン系抗生物質の晶析方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05244964A true JPH05244964A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=18332191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33993991A Pending JPH05244964A (ja) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | バンコマイシン系抗生物質の晶析方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05244964A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008194027A (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Biongene Co Ltd | Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ変異株および塩酸バンコマイシン調製プロセス |
| US8161605B2 (en) | 2004-07-29 | 2012-04-24 | Norma Sweden Ab | Hose clamp |
| JP2012515159A (ja) * | 2009-01-13 | 2012-07-05 | サムヤン ジェネックス コーポレイション | バンコマイシン湿体の精製方法 |
-
1991
- 1991-11-27 JP JP33993991A patent/JPH05244964A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8161605B2 (en) | 2004-07-29 | 2012-04-24 | Norma Sweden Ab | Hose clamp |
| JP2008194027A (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Biongene Co Ltd | Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ変異株および塩酸バンコマイシン調製プロセス |
| JP2012515159A (ja) * | 2009-01-13 | 2012-07-05 | サムヤン ジェネックス コーポレイション | バンコマイシン湿体の精製方法 |
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