JPH05237139A - 神経再生補助材及びその製造法 - Google Patents
神経再生補助材及びその製造法Info
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Abstract
生補助材(人工神経)及びその製造法を提供することを
目的とする。 【構成】 本発明の神経再生補助材は、ラミニン(L
N)及びフィブロネクチン(FN)をコーティングした
コラーゲンファイバー(CLF)の束からなり、本発明
の製造法はCLF束をLN及びFNを含有する溶液と接
触させることからなる。本発明においては、生体適合性
及び生体吸収性に優れるCLFが基材として用いられて
おり、また当該CLFは神経再生を促進するLN及びF
Nでコーティングされているので、迅速且つ確実に神経
再生を図ることができる。特にFNが線維芽細胞の無制
限の侵入を妨げ、神経突起伸長の妨害となる瘢痕化を防
ぐ作用を有するので、間隔が長い場合においても神経再
生が可能となる。
Description
製造法に関する。より詳細には、コラーゲンファイバー
を基材とし、神経再生を効果的に行うことができる神経
再生補助材に関する。
傷の治療は外科領域−特に整形外科−で大きな位置を占
めている。近年、切断した神経をつなぐ外科手術の技術
は顕微手術の導入によって著しい進歩を遂げてきた。し
かし、神経の欠損部を何かで補わなければならない程大
きい場合、この治療は外科医にとって難問となる。臨床
的に現在行われているのは腓腹神経を用いる自家神経移
植である。自家神経は最も理想的な補助材料ではある
が、患者の負担や、手術の複雑化等によって、その採取
には制限がある。更には、実生活において、それ程支障
にはならないとは言え、腓腹神経の切除によって足首か
ら足の甲にかけての小指側の皮膚感覚が消失するので、
できれば自家神経移植を避けることが望ましい。よって
自家神経に替わる移植材料の開発が切望され、種々の方
法が考案、研究されている。例えば、神経以外の組織を
用いた自家移植として自家血管移植や自家筋膜移植等が
あるが手術の複雑化は自家神経移植と変わらない。
る神経の誘導路として人工材料からなる神経再生補助材
(人工神経、神経グラフトなどとも称される)を移植す
る方法が研究されている。例えば、神経の再生に関し、
in vitroでラミニン(以下、LNという)又はフィブロ
ネクチン(以下、FNという)が神経突起伸長因子であ
るという報告がされており、かかる知見に基づき、切断
した神経と神経を繋ぐシリコンチューブ内にLNを注入
することによって、神経再生が促進されたという報告も
なされている。また、LN、FN両者をシリコンチュー
ブ内に注入することによって、これまでにない長さの間
隔における神経再生が可能になったとの報告もある。し
かしながら、このようなシリコンチューブを用いる方法
においては、神経修復後も材料が生体内に残り、生体適
合性及び生体吸収性の面から問題がある。また、この方
法においては、チューブと神経線維束間に隙間ができ、
元の太さまで戻らないことが報告されている。本発明は
上記従来技術の欠点を解消すべくなされたもので、本発
明者らは神経再生補助材について鋭意検討した結果、L
N及びFNで処理したコラーゲンファイバー束を基材と
して用いることにより、神経再生性に優れると共に生体
適合性及び生体吸収性の良好な神経再生補助材が得られ
ることを見出して本発明を完成した。即ち、本発明はコ
ラーゲンファイバーを基材とし、神経再生性などに優れ
た神経再生補助材及びその製造法を提供することを目的
とする。
めになされた本発明の神経再生補助材は、LN及びFN
をコーティングしたコラーゲンファイバーの束からな
り、特にブレード状外筒管に挿入された形態が好適であ
る。また、本発明の神経再生補助材の製造法は、コラー
ゲンファイバー束を、LN及びFNを含有する溶液と接
触させることからなり、特にコラーゲンファイバーをブ
レード状外筒管に挿入した後、上記溶液に浸漬する方法
が好適である。本発明者らは神経再生補助材について種
々研究した結果、神経再生補助材の基材としてコラーゲ
ンファイバーが極めて優れた特性を有するという知見を
得て、コラーゲンファイバー束を生体内に移植して神経
再生を検討したが、神経再生に際し、コラーゲンファイ
バー間に線維芽細胞が侵入して神経突起伸長の妨害とな
る瘢痕化を生じ、神経再生が阻害されるという問題があ
った。かかる問題を解消する方法を検討した結果、コラ
ーゲンファイバーをFNでコーティングすることによ
り、コラーゲンファイバー間への線維芽細胞の無制限の
侵入が抑制され、その結果、神経再生が速やかに進行す
ることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてなさ
れたものである。
イバーは、常法に準じ、コラーゲン溶液から紡糸するこ
とにより得ることができる。ここで用いられるコラーゲ
ンはファイバー化可能のものであれば、その由来、性状
などは特に限定されないが、抗原性を示さないことから
酵素可溶化コラーゲン又はアルカリ可溶化コラーゲンが
好適に用いられる。コラーゲンファイバーの調製は慣用
の紡糸法にて行うことができ、その一例の概略を説明す
ると、原料コラーゲン(所謂、不溶性コラーゲン)を、
無機酸又は有機酸の酸性条件下(例えば、pH2〜3程
度)で溶解した後、蛋白質分解酵素(例えば、ペプシ
ン、プロナーゼなど)で処理し、上清を分離する。この
上清のpH調整(例えば、pH9〜9.5程度)を行っ
て等電点沈殿させ、遠心分離により沈殿物を分離する。
得られた沈殿物を酸(又は中性塩)を用いて再溶解し、
濃度調整(5〜10%程度)を行って、紡糸原液とす
る。かくして得られた紡糸原液を脱気した後、ノズル
(φ100〜250μm程度)から凝固浴(例えば、ア
ルコール、アセトン、塩類など)中に押出して繊維状と
し、ロール速度で延伸率を調整しながらロールに巻き取
る。なお、巻き取ったファイバーは、脱塩し、乾燥した
後、コラーゲンファイバーとして使用した。かくして調
製されたコラーゲンファイバーの径としては、直径が5
0〜200μm程度、好ましくは50〜100μm程度
のものが使用される。なお、コラーゲンファイバーは、
中空糸状のものであってもよい。
イバーはLN及びFNでコーティングされたものが用い
られる。かかるコーティングは適宜な方法にて行うこと
ができ、例えば、コラーゲンファイバー束をLN及びF
Nを含有する溶液と接触させることにより行うことがで
きる。より好ましくは、適宜な本数のコラーゲンファイ
バーを緩く束ねたもの又は適宜な本数のコラーゲンファ
イバーをブレード状の外筒管内に挿入したものを、LN
及びFNを含有する溶液に浸漬することにより行われ
る。なお、LN溶液に浸漬した後にFN溶液に浸漬した
り、またその逆の順で浸漬してもよい。溶液中のLN及
びFNの濃度は適宜調整することができるが、それぞれ
10〜200μg/ml程度、好ましくは30〜100
μg/ml程度とされる。溶媒としては、精製水又は適
当な緩衝液(例えば、生理的リン酸緩衝液など)が用い
られる。浸漬時間、浸漬温度などは適宜選択できるが、
通常、37℃、1時間程度にて行われる。また、上記の
操作は無菌的に行うのが好ましく、使用する材料は事前
に滅菌したものを使用するのが好ましい。上記のブレー
ド状外筒管としては、ポリエステル、コラーゲンなどの
生体適合性材料からなるブレード状管状体が挙げられ、
特に生体適合性及び生体吸収性に優れるコラーゲンから
なるものが好ましい。ブレード状外筒管は埋植操作の簡
便化などを図る上で有用であり、かかる外筒管の管径、
網目形状及びその径などは使用個所、挿入するコラーゲ
ンファイバーの本数などにより適宜調整することができ
る。なお、LN及びFNによるコラーゲンファイバーの
コーティングは、上記の例に限定されるものではなく、
例えば、LN及びFNを含有する溶液をコラーゲンファ
イバーに塗布したり噴霧してもよく、更に前述したコラ
ーゲンファイバーの調製の際に、コラーゲン紡糸原液に
LN及びFNを溶解することにより、生成したコラーゲ
ンファイバー中にLN及びFNを含有させ、埋植後、こ
れらの成分が徐々に拡散・滲出する形態であってもよ
い。
などにより神経が切断された個所に埋植することにより
神経再生に使用され、切断間隔が長い場合においても神
経再生を可能にすることができる。
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 実施例1神経再生補助材の調製(材料と方法) コラーゲンファイバー(直径約70μm)100本
の一端を束ね、針に繋げた。この針を、ブレード状のポ
リエステル外筒管(直径2mm)に通してコラーゲンフ
ァイバーを充填した後、長さ1cmに切断した。かくし
て、コラーゲンファイバーを神経誘導路とする神経グラ
フトを調製した。ポリエステルは人工血管の素材である
ポリエチレンテレフタレートを用いた。なお、手術の
際、神経束の端をチューブ内に入れて縫合するため、コ
ラーゲンファイバーが外筒のポリエステルチューブの両
端から1mmづつ短くなるように切断した。 生理的リン酸緩衝液(PBS)にLN(Rat yolk sa
ctumor, CHEMICON)及びFN(Rat plasma, CHEMICON)を
各々50μg/mlになるように溶解した液を準備し、
それにで作製したグラフトを浸漬し(37℃、1時
間)、コーティングした。この際、コラーゲンファイバ
ーは、PBS浸漬によって膨潤するが、膨潤後もチュー
ブ内に隙間ができるような量を充填した。なお、上記
及びにおいて、材料はすべて滅菌したものを用い、操
作は無菌的に行った。
Nを50μg/ml含有するPBS緩衝液に浸漬し(3
7℃、1時間)、コーティングした。
1及び比較例1で調製した神経グラフトをそれぞれ埋植
した。術後10日、30日、60日に神経を取りだし光
学顕微鏡及び電子顕微鏡により観察した。また、一部は
摘出の前に、グラフト縫合部両端より5mmづつ離れた
位置に電極を付け、神経活動電位を測定した(Lester Pa
cker著 Experiments in Cell Physiology, Academic Pr
ess, p.251-268参照)。 実験結果 (1)本発明の神経再生補助材(LN及びFNコーティン
グ神経グラフト)術後30日で多くの神経突起がグラフ
ト末端まで伸びており、その形態は正常な神経組織と同
様であった。60日後では、グラフト中央部で神経線維
束がチューブ内部一杯に埋め尽くしているのが観察され
た。神経活動電位に関し、術後30日ではグラフトの前
後で下行性の弱い活動電位が導出され運動神経の成長が
示唆された。術後60日の運動神経及び知覚神経の活動
電位を図1に示す。図1中、AはLN及びFNコーティ
ング神経グラフトの場合を示し、A−1は運動神経活動
電位を、A−2は知覚神経活動電位を示す。また、Bは
コラーゲンファイバーのみの神経グラフトの場合を示
し、B−1は運動神経活動電位を、B−2は知覚神経活
動電位を示す。図に示されるように、LN及びFNコー
ティング神経グラフトの場合、明瞭な下行性及び上行性
の活動電位が導出され、運動・知覚両神経の成長が確認
された。なお、発明者らは、FNが神経再生にどのよう
な影響を与えているかを抗FN抗体処理したラットの自
家神経移植の実験で調べた。その結果、神経再生の際、
神経組織内に於いては線維芽細胞は、神経の誘導路とな
る基底膜の筒の外側にあるFNをマスクすると基底膜を
認識してそれを覆うようになるが、FN存在下では認識
しないことが明らかとなった。この結果は、神経の誘導
路となるコラーゲンファイバー間への線維芽細胞の侵入
をFNが抑制することを示唆している。 (2)比較例1の神経再生補助材(LNコーティングの神
経グラフト)術後30日でグラフトは線維芽細胞がコラ
ーゲンファイバー間に侵入し瘢痕化していた。そのた
め、神経突起は伸長を妨げられる形となってグラフト末
端まで伸びてはいたが、その数は少なかった。なお、何
もコーティングしていない神経グラフトを埋植した場合
には、伸びている神経線維の数は明らかに減少した。
においては、生体適合性及び生体吸収性に優れるコラー
ゲンファイバーが基材として用いられており、また当該
コラーゲンファイバーは神経再生を促進するLN及びF
Nでコーティングされているので、迅速且つ確実に神経
再生を図ることができる。特にFNが線維芽細胞の無制
限の侵入を妨げ、神経突起伸長の妨害となる瘢痕化を防
ぐ作用を有するので、間隔が長い場合においても神経再
生が可能となる。このように本発明の神経再生補助材
は、神経再生のみならず生体適合性及び生体吸収性の面
でも優れた特性を有し、しかも容易に製造することがで
きるという効果を奏する。また、本発明の製造法によれ
ば、上記の特性を有する神経再生補助材を簡便に調製す
ることができ、機械化による製法へのステップワイズが
容易であるという効果を奏する。
の運動神経及び知覚神経の活動電位を示す図である。図
中、AはLN及びFNコーティング神経グラフトの場合
を示し、A−1は運動神経活動電位を、A−2は知覚神
経活動電位を示す。また、Bはコラーゲンファイバーの
みの神経グラフトの場合を示し、B−1は運動神経活動
電位を、B−2は知覚神経活動電位を示す。
Claims (6)
- 【請求項1】 ラミニン及びフィブロネクチをコー
ティングしたコラーゲンファイバーの束からなる神経再
生補助材。 - 【請求項2】 ブレード状外筒管内に挿入されてい
る請求項1記載の神経再生補助材。 - 【請求項3】 ブレード状外筒管がポリエステル又
はコラーゲンからなる請求項2記載の神経再生補助材。 - 【請求項4】 コラーゲンファイバー束を、ラミニ
ン及びフィブロネクチンを含有する溶液と接触させるこ
とからなる神経再生補助材の製造法。 - 【請求項5】 コラーゲンファイバー束を、ラミニ
ン及びフィブロネクチンを含有する溶液に浸漬すること
からなる請求項4記載の神経再生補助材の製造法。 - 【請求項6】 ブレード状外筒管内にコラーゲンフ
ァイバー束を挿入した後、ラミニン及びフィブロネクチ
ンを含有する溶液に浸漬する請求項5記載の神経再生補
助材の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP07619492A JP3457339B2 (ja) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | 神経再生補助材及びその製造法 |
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