JPH04187154A - 人工血管およびパッチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生体血管に置換して用いる人工血管およびパッ
チに関する。

（従来の技術） 人工血管として太径及び中径のものについては、ポリエ
ステルの織物や編物、あるいはポリテトラフルオ□ロエ
チレン性のチューブを延伸したものなどが広く臨床応用
されており、多少の問題を内在するものの良好な開存成
績が得られている。しかしながら冠状動脈バイパス術や
四肢の末梢動脈再建に用いられる内径６ｍｍ未満の細径
人工血管は、血栓による閉塞のため、いまだ満足できる
ものがなく自家静脈移植に頼っているのが現状である。

このため細径人工血管を開発しようとする試みが種々の
手法で検討されている。こうした試みの主流となってい
たものに、人為的な抗血栓性を長期間維持しようという
ものがあった。こうした手法の例をあげると、抗血栓性
材料として知られるセグメント化ポリウレタンチューブ
を用いたものや、ヘパリン化材料をコーティングした材
料などがあげられる。しかしながらこれらは抗血栓性の
維持だけに関心が払われ、細胞との親和性が考慮されて
いなかったため、基材への細胞の侵入がほとんど期待で
きなかった。このため埋め込み後長期間経過すると、吻
合部から伸びたしたパンヌスとよばれる血管内皮細胞を
中心とする組織の一部が、人工血管壁に接着せずに血中
に浮遊しこれが原因となって人工血管が突然閉塞すると
いう例が頻発することが知られている。現在６ｍｍ程度
の人工血管として臨床的に広く用いられている、ポリテ
ドラフルオロエチレン製チューブを延伸して作成した人
工血管も、このような設計であったためパンメス性の閉
塞をきたすことが報告されている。

また心臓あるいは血管の修復に用いるパッチ材として、
従来ポリエステルあるいはポリテトラフルオロエチレン
からなるシート、あるいは動物心腹を架橋処理したもの
が用いられてきた。しかしながらこれらは抗血栓性と細
胞親和性が不十分であったため、埋め込み後長期間経過
しても血管内皮細胞によるパッチ内表面の被覆が不完全
て血栓が付着し、これが脱離することで末梢血管の閉塞
をもたらすため、抗血液凝固性の薬品を長期間服用する
必要があった。

（発明が解決しようとする課題） 特に内径６ｍｍ未満の小口径人工血管は、血栓性閉塞あ
るいは長期の埋め込み時のバンヌス性閉塞のために、未
だ満足できる開存成績を残すものが得られていない。本
発明の目的は内径６ｍｍ未満の小口径人工血管でも十分
な開存性が得られ、内皮細胞による被覆性に優れた人工
血管、パッチを提供することにある。

（課題を解決するための手段） 上述の目的は下記の構成により達成できる。

すなわち本発明は細胞あるいは組織片とフィブリンとを
人工血管材またはパッチ材に塗布して成る人工血管およ
びパッチである。

本発明の細胞あるいは組織片とフィブリンとを人工血管
材などに塗布する方法としては例えば下記の手法がある
。

第一の手法としてはフィブリノーゲン溶液とトロンビン
溶液の両者を混合しフィブリンを形成させる際、細胞あ
るいは組織片を少なくとも一方に分散させておいて人工
血管材等を各々の溶液に順番に浸漬することによって得
られる。

第２の手法としてはあらかじめ細胞あるいは組織片を浮
遊させた培地あるいは緩衝液を人工血管の内腔側から流
し、その後に人工血管の内腔側からフィブリノーゲンを
含む溶液とトロンビンを含む溶液を流すことで内腔面に
フィブリン層を形成させてもよい。

本発明に用いられる細胞あるいは組織片は、生体から取
り出してすぐ用いても良いし、あらかじめ生体中から取
りだし、ｉｎ　ｖｉＤｏで培養し増殖させたものを用い
てもよい。この除用いることのできる細胞としては、血
管内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、肥満細胞等
があり、組織片としては結合組織、動脈あるいは静脈、
脂肪組織などがあげられる。

本発明に用いられる組織片の大きさは、通常２ｏ−ａｏ
ｏｏμｍ好ましくは１００．−１０００μｍである。組
織片がこの大きさを越える場合には、はさみ、かみそり
あるいはメスなどで上述の大きさに切断して用いること
が望ましい。

例えば人工血管の場合、細胞及び組織を浮遊させた培地
を人工血管の一端から吸引したり、押し込んだりするな
どして、これらの細胞及び組織を人工血管壁にできるだ
け多量に導入することが望ましい。

本発明に用いるフィブリン溶液の濃度は０．５−５　ｗ
　ｔ％のものが好ましく、溶媒として水やｐＨ６−９に
調整したリン酸、トリス、ヘペス、リンゲルなどの緩衝
液が用いられる。トロンビンは同様の溶液にＩＣｌ−１
０００単位／ｍｌの濃度で溶解したものを、フィブリン
溶液に対し↑−５０ｗｔ％添加して用いられる。

このようにして人工血管等に導入された血管構成細胞は
、本人工血管が生体の血管に置換されると、例えば血管
内皮細胞は血流に接する面に、平滑筋細胞、あるいは線
維芽細胞は人工血管壁内部に移動して短期間で偽内膜を
形成することが明らかになった。このため、抗血栓性を
賦与する必要がある期間は１−３週間と非常に短期間で
済むという利点がある。

さらに抗血栓性を賦与する方法としては、フィブリンゲ
ル中に抗血液凝固物質をトラップさせることによって達
成が可能である。この手法としては、フィブリノーゲン
をふくむ溶液ないしはトロンビンをふくむ溶液のいずれ
か、あるいは双方に抗血液凝固物質を溶解させ、両者を
混合しフィブリンを形成させることによる。

本抗血液凝固物質の一例をあげるさ、プロスタグランジ
ンＥＩ、プロスタサイクリンおよびその誘導体、アンチ
トロンビン■、トロンボモジュリン、プロティンＣ１ヘ
パリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸
、ケタラン硫酸などのグリコサミノグリカン類などがあ
る。またこれらの物質を混合して用いることももちろん
可能である。これら抗血液凝固物質はフィブリン１０ｍ
１中に例えばヘパリンであれば１０〜５００ｍｇ。

プロスタサイクリンであれば１０〜１００μｇ溶解させ
用いるのが好ましい。

これらのうち強力な抗血液凝固作用を有するヘパリン、
プロティンｃ１　トロンボモジュリン、プロスタサイク
リンおよびその誘導体が好ましく用いられる。

上述のフィブリンは血管内皮細胞や平滑筋細胞によって
徐々に分解されるため、例えばアプロチニンなどのフィ
ブリン分解酵素阻害剤、血液凝固第Ｘ■因子を共存させ
ることが望ましい。

本発明において用いる人工血管素材は特に限定されない
。たとえば、ポリエステル、ポリウレタン、ポリフェニ
レンサルファイド、ポリスルホン、ポリエーテル、ポリ
アミド、ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン
、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリビニルアル
コール、セルロース、セルロース誘導体などからなる繊
維を織り、編み、不織布化による直接法などによってチ
ューブ状にしたもの、ポリテトラフルオロエチレン製の
チューブを延伸することによって多孔化したもの、謄帯
静脈や動物の血管を架橋処理したものなどがあげられる
。またこれらの血管をアルブミン、自己面、血しょうな
どでプレクロッティングした後本組成物を内面だけに被
覆することも可能である。あるいは、内腔にロッドをい
れた人工血管をあらかじめ皮下にいれ結合織を形成させ
た後ロッドを抜き、その内面を本組成物によって被覆す
ることによって抗血液凝固性を有する人工血管とするこ
とも可能である。

またパッチとしても上述の材質のものを同様に織り、編
み、不織布化による直接法によってシート状にしたもの
が用いられる。また前述のチューブ状の人工血管の一部
を切り開いて、パッチとして用いることももちろん可能
である。このような場合には血栓の形成が少ない良好な
内皮細胞による被覆性を有するパッチを作成することが
可能である。

本発明で用いられる人工血管の透水率（１２０ｍｍＨｇ
の圧力のもと１　ｃｍ２当り１分間に透過する水の量（
ｍｌ）で定義される）は特に限定されないが、本発明に
おいて徐放化されるヘパリンが抗凝固効果をもつのは一
時的であり、できるだけ多量の細胞を基材に導入する必
要がある。このため透水率は５００から５０００、さら
に７００から４０００とするのが好ましい。

また本人工血管を構成する繊維の４０重量％以上を０．
５デニール以下、好ましくは０．１５デニール以下の極
細繊維で構成することは特に有用である。すなわち、極
細繊維がチューブを形成する編み、織り、組織すなどの
組織の目の間を適度な間隔で蜘蛛の巣状に横切った形態
をとらせることにより、特公昭６１−４５４６号公報に
示したように縫合性にすぐれた人工血管を作ることがで
きる。また、極細繊維を用いることにより、細胞や組織
片を導入する際に効率よく人工血管壁内にトラップさせ
ることが可能である。

（実施例） 以下本発明を実施例により詳しく説明する。しかしなが
ら本発明はこれにより限定されるものではない。

実施例１ ０．０７デニールのポリエステル極細繊維を６０重量％
、１，４デニールのポリエルテル繊維を４０重量％から
なる繊維を混合させ、平織り一組織りにて内径４ｍｍの
人工血管を形成した。この人工血管に厚手のポリエステ
ルフィルムをいれ両面から軽く針布起毛した。ついて高
圧の水条流をあて繊維相互を絡ませた。この人工血管の
透水率（１２０ｍｍＨｇの圧力のもト１ｃｍ２当す１−
分間に透過する水の量（ｍｌ）で定義される）は４゜０
０であった。織り目の間には分繊した極細繊維が数本横
切った構造をなしていた。

下記のＡ液に埋め込みに用いる犬の頚静脈から得た１ｃ
ｍの頚静脈の断片を加え、人工血管に十゛分浸漬した後
、Ｂ液を人工血管の内面から注入することによって人工
血管の空隙を本物質を用いて満たした。これを１０本５
頭の犬の頚動脈に１５日間埋め込んだ。埋め込みに際し
人工血管の針の通りもよく、吻合性および縫合性はきわ
めて良好でほつれは全く認められなかった。この結果、
１０本の内開存していたものは７本で閉塞したもののう
ち、２本は感染を合併したものであった。

埋め込み後の光学顕微鏡観察の結果から上述の組成物は
ほとんど吸収されており、人工血管壁内には多数の線維
芽細胞、平滑筋細胞および毛細血管が認められ、幼弱な
がらも結合組織を形成していた。人工血管の吻合部のほ
か中央部にも内皮綿−胞のコローーが認められ、人工血
管の内面を６０％以上被覆しているのが観察された。

Ａ液 フィブリノーゲン　　　　　　　　２４０ｍｇ血液凝固
第Ｘ■因子　　鱈ヨウ中の濃度の１８０倍アプロチニン
　　　　　　　　　３０００単位リン酸緩衝液　　　　
　　　　　　　　６ｍ１Ｂ液 トロンビン　　　　　　　　　　　９００単位塩化カル
シウム　　　　　　　　４４．１ｍｇリン酸緩衝液　　
　　　　　　　　　６　　ｍｌ実施例２ 実施例１においてＡ液にヘパリン１０００単位を加え、
静脈片の代わりにあらかじめ皮下より採取し組織培養フ
ラスコにて増殖させた線維芽細胞を１　ｘ　１０６個加
えたものについて同様に人工血管として埋め込み実験を
行った。埋め込み１５日目での開存は６水中３本であり
、内面の３０％程度が血管内皮細胞によって被覆されて
いた。

比較例 実施例と同一の人工血管を、組織片とフィブリンの塗布
をせずにプレクロッティング処理により　１２　Ｌ 被覆した。プレクロッティングは人工血管を自己面に浸
漬後そのまま放置し血液を凝固させることによっておこ
なった。この人工血管について実施例１と同様の埋め込
み実験を行ったところ、開存したものは６水中１本であ
った。この開存例の内面は１０％程度しか内皮細胞によ
って被覆されていなかった。

（発明の効果） 本発明により、内径６ｍｍ未満の小口径人工血管でも開
存可能な優れ、かつ内皮細胞による被覆性に優れた人工
血管およびパッチを得ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）細胞あるいは組織片とフィブリンとを人工血管材
   またはパッチ材に塗布して成る人工血管およびパッチ。
2. （２）抗血液凝固物質を添加したフィブリンを用いて得
   られる請求項１記載の人工血管およびパッチ。