JPH05222043A

JPH05222043A - Ｍｒｓａ活性２−フェニル−カルバペネム

Info

Publication number: JPH05222043A
Application number: JP4306042A
Authority: JP
Inventors: Frank Dininno; フランク・ダイニンノ; Ravindra N Guthikonda; ラビンドラ・エヌ・ガツヒコンダ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-10-17
Filing date: 1992-10-19
Publication date: 1993-08-31
Anticipated expiration: 2010-11-15
Also published as: JPH07107065B2; JPH07278147A; CA2080617A1; EP0538016A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式Ｉで示される化合物、式Ｉの活性物質を含
有する組成物、特に式Ｉの活性物質と阻害的有効量のデ
ヒドロペプチダーゼ阻害剤とを含有する組成物、ならび
に式Ｉで示される化合物を製造するための中間生成物
質。（式中、ＲはＨ，ＣＨ_３；Ｒ^２は（Ｒ）−ＣＨ_３−ＣＨ
（ＯＨ）−，（Ｒ）−ＣＨ_３−ＣＨ（Ｆ）−；Ｒ^ａ１は
ハロゲン、ＣＨ_３Ｓ−，ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２−，ＨＣＯ
−；Ｒ^ａ３はハロゲン、ＣＨ_３Ｓ−，ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２
−，ＨＣＯ−，ＣＨ_３ＳＯ−，ＣＮ；Ｍは製薬上許容可
能な陽イオン又はエステル残基、である）【効果】式Ｉで示されるカルバペネム化合物は良好な
抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２位置側鎖が、以下で
さらに詳細に説明されるように、種々の置換基により置
換されたフェニル部分であることを特徴とするカルバペ
ネム種の抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエナマイシンは広範囲な抗菌スペクト
ルを有する初期カルバペネム抗菌剤であって、以下の式
を有する：

【０００３】

【化５】後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され
たが、それは次式を有する：

【０００４】

【化６】本発明の２−フェニルカルバペネムは、必ずしも、チエ
ナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンの
場合のような広抗菌範囲の故に興味深いわけではない。
むしろ、第一に興味のあるそれらの活性範囲は、グラム
陽性微生物、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、
メチシリン耐性表皮ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に対してである。したがっ
て、本発明の抗菌化合物は、病原体制御が難しいこれら
の治療に対する重要な貢献を包含する。さらに、同時に
安全な、即ち望ましくない毒性副作用を持たないこのよ
うな病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効な薬
剤に対する必要性が漸増している。これらの要件を満た
すβ−ラクタム抗菌剤は未だ見出されていない。そし
て、最新の薬剤である、糖ペプチド抗菌剤のバンコマイ
シンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体がその耐
性量を目下増大しつつある。

【０００５】さらに近年、例えばアミノメチル及び置換
アミノメチルにより任意に置換されるアリール部分であ
る２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載され
た。これらの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号
及び第４，２６０，６２７号に記載されており、次式を
有する：

【０００６】

【化７】しかしながら、本発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性についての記載又は示唆はない。

【０００７】米国特許第４，９７８，６５９号は、次
式：

【０００８】

【化８】の特定の種類の化合物を記載するが、しかしいかなる点
でもこれは、本発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ活性を示唆するものではない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、予期せぬレベルの抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有
する一群のビス−メタ置換フェニルカルバペネムを提供
する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式：

【００１１】

【化９】（式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ
₃ＣＨ（ＯＨ）−、又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−で
あり；Ｒ^a1はハロゲン、−ＳＣＨ₃、−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ
₃、及び−（Ｃ＝Ｏ）Ｈであり；Ｒ^a3はハロゲン、−Ｓ
ＣＨ₃、−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｓ
→Ｏ）ＣＨ₃、及びシアノであり；Ｍは製薬上許容可能
な陽イオン又はエステルである）の新規のカルバペネム
化合物を提供する。

【００１２】本発明はまた、次式：

【００１３】

【化１０】（式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり、Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ
₃ＣＨ（ＯＰ）−、又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−で
あり、Ｐは別々に、水素、又はヒドロキシに対する容易
に除去可能な保護基であり、Ｍは容易に除去可能なカル
ボキシル保護基であり、Ｒ^a3はＩ、−ＳＭｅ、ＳＯ₂Ｍ
ｅ、又はＢｒである）の好ましい中間体を提供する。

【００１４】Ｉ式のビス−メタ置換フェニル化合物の製
造は、当業者に公知の、本明細書中に例示するものを含
めた種々の計画により実施し得る。概括的に言えば、本
発明の化合物を、各々好ましい製造計画を有する５群に
分ける。これらの群は、カルバペネムの２−フェニル上
のビス−メタ置換基の置換原子により、定義される。後
記のようにそれらは、ハロゲン／ハロゲン化合物、ハロ
ゲン／炭素化合物、ハロゲン／イオウ化合物、イオウ／
イオウ化合物、及びイオウ／炭素化合物である。

【００１５】ハロゲン／ハロゲン化合物は、実施例１で
実証される計画により生成する。本明細書中で用いる場
合、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味
する。一般に、実施例１のグリニャール反応を用い、適
切なハロゲン置換グリニャール試薬から所望のハロゲン
置換２−フェニル置換基を得る。所望のグリニャール試
薬は、実施例１の工程（ａ）に示されているように、適
切なハロゲン置換ベンゼンから製造する。ハロゲン置換
ベンゼンの多くは市販されている。実施例３は、１，
３，５−トリヨードベンゼンの生成を詳述する。特に、
表Ｉ〜ＶＩの比較のための３′及び４′−ハロフェニル
化合物は、表ＶＩＩ〜ＩＸの本発明の３′，５′−ビス
−置換フェニル化合物と同様に、実施例１及び３の計画
に依り生成した。

【００１６】ハロゲン／炭素化合物は、ハロゲン／ホル
ミル及びハロゲン／ニトリルを含み、実施例２の計画に
より生成し得る。ハロゲン／ハロゲン化合物に関して上
記したようにグリニャール反応を用い得るし、ヒドロキ
シメチル置換２−フェニル置換基は、適切なハロゲン及
びヒドロキシメチル置換グリニャール試薬から得られ
る。所望のグリニャール試薬は、実施例２の工程（ｄ）
に記載されているように、適切なハロゲン及び保護化ヒ
ドロキシメチル置換ベンゼンから製造し得る。ハロゲン
及びヒドロキシメチル置換ベンゼンは、当業者に十分公
知である。実施例２の工程（ａ）〜（ｂ）は３，５−ジ
ブロモベンジルアルコールの生成を例示する。実施例４
の工程（ａ）は、３，５−ジヨードベンズアルデヒドの
生成を例示し、これから３，５−ジヨードベンジルアル
コールが生成される。ヒドロキシメチル置換基は、ホル
ミル −（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、及びニトリル −ＣＮ基に対す
る前駆体置換基として役立つ。実施例２の工程（ｇ）
は、ヒドロキシメチル前駆体のホルミルへの酸化を例示
する。シアノ置換基は、室温で適切な溶媒に溶解したヒ
ドロキシルアミンにホルミルを暴露して、次に室温で適
切な溶媒に溶解した無水トリフリック酸及びトリエチル
アミンで脱水してオキシム −ＣＨ＝ＮＯＨを生成する
ことによりホルミルから得られる。特に、実施例４及び
表ＸＩＩＩ〜ＸＶにおけるヨード／ホルミルと同様に、
実施例２のブロモ／ホルミルを生成し、表ＶＩＩ〜ＩＸ
に特徴を記載した。表Ｉ〜ＶＩ及び表ＶＩＩ〜ＩＸにお
けるハロゲン／炭素型の比較化合物も、実施例２に例示
されている計画により生成した。

【００１７】ハロゲン／イオウ化合物としては、ハロゲ
ン／（ＳＭｅ又は（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）
化合物が挙げられ、実施例５、６、８及び９に例示され
た計画により生成し得る。また、グリニャール反応を用
い得るし、ハロゲン及びメチルチオ置換２−フェニル置
換基は、適切なハロゲン及びメチルチオ置換グリニャー
ル試薬から得られる。所望のグリニャール試薬は、実施
例５の工程（ｂ）に示されるように、適切なハロゲン及
びメチルチオ置換ベンゼンから製造し得る。ハロゲン及
びメチルチオ置換ベンゼンは、当業者には十分公知であ
る。実施例５の工程（ａ）は、３，５−ジブロモチオア
ニソールの生成を例示する。塩素及びフッ素等価物は、
この計画により容易に生成し得る。実施例８の工程
（ａ）は、３，５−ジヨードアニソールの生成を例示す
る。これらの置換ベンゼン出発物質を生成する他の方法
は、当業者には明らかになる。出発物質として２−
（３′−ハロ−５′−メチルチオフェニル）カルバペネ
ムを用いて、実施例６及び９に例示した計画を用いて、
ハロ／（（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）化合物を
生成し得る。したがって、表Ｘ〜ＸＶのハロゲン／イオ
ウ化合物をこれらの方法により生成した。

【００１８】イオウ／イオウ化合物としては、（ＳＭｅ
又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）／（ＳＭｅ又は（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又
はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）化合物が挙げられ、実施例５及び７
に例示された計画により生成し得る。グリニャール反応
を用い得るし、ビス−メチルチオ置換２−フェニル置換
基は、適切なビス−メチルチオ置換グリニャール試薬か
ら得られる。所望のグリニャール試薬は、実施例５の工
程（ｂ）に示されるように、適切なビス−メチルチオ置
換ベンゼンから製造し得る。ビス−メチルチオ置換ベン
ゼンは、当業者には十分公知である。実施例５の工程
（ａ）は、３，５−ビス−メチルチオ−ブロモベンゼン
の生成を例示する。出発物質として２−（３′，５′−
ビスメチルチオフェニル）カルバペネムを用いて、実施
例７に例示した計画を用い、メチルチオ置換基は、
（（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）に酸化される。
したがって、表ＸＩＸ〜ＸＸＩのイオウ／イオウ化合物
をこれらの方法により生成した。

【００１９】イオウ／炭素化合物としては、（ＳＭｅ又
は（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅ）／（ホルミル又
はニトリル）化合物が挙げられ、実施例５及び２に例示
された計画により生成し得る。概括的にいえば、実施例
５の工程（ａ）の３，５−ジブロモチオアニソールを実
施例２の工程（ａ）の１，３，５−トリブロモベンゼン
の代わりに用いる。その結果生じるベンゼン上のホルミ
ル置換基をその後、実施例２の工程（ｂ）〜（ｃ）の通
りに保護化ヒドロキシメチルで置換して、保護化ヒドロ
キシメチル及びメチルチオ置換ベンゼンを生成する。グ
リニャール反応を用い得るし、保護化ヒドロキシメチル
及びメチルチオ置換２−フェニル置換基が保護化ヒドロ
キシメチル及びメチルチオ置換グリニャール試薬から得
られる。所望のグリニャール試薬は、実施例２の工程
（ｄ）と同様にして、上記の保護化ヒドロキシメチル及
びメチルチオ置換ベンゼンから製造し得る。保護化ヒド
ロキシメチル置換基を実施例２の工程（ｇ）と同様にし
て、ホルミルに転換し得る。ホルミルを、上記のように
してシアノ基に転換してもよい。チオメチルは、実施例
６と同様に、（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ又はＳ（Ｏ）₂Ｍｅに酸化
し得る。このようにして、表ＸＶＩ〜ＸＶＩＩＩの化合
物を生成し、特性を記載した。

【００２０】上記の製造方法において、カルバペネムの
３位置のカルボキシル基、任意に８位置のヒドロキシル
基は、最後から２番目の生成物質が調製されるまで、保
護基でブロックされたままである。好適なヒドロキシル
保護基Ｐは、シリル基、例えばトリアルキルシリル、
アリール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシジ
アリールシリル、及びジアリールアルキルシリル、並び
にカルボネート基、例えばアルキルオキシ及び置換アル
キルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置
換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
及び置換アリルオキシカルボニルである。本計画に示さ
れたものの他に又はそれを含めた、好ましい保護基は、
ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフ
ェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、
及びアリルオキシカルボニルである。本計画に示された
ものの他に又はそれを含めた、好適なカルボキシル保護
基Ｍは、本明細書に後述する。脱ブロック化は、慣用的
方法で実施し得る。好適な計画は、実施例１の工程
（ｃ）に例示される。

【００２１】ある種の２−側鎖選択により、全分子中の
特性の最終的平衡が、６−（Ｒ）（１−ヒドロキシエチ
ル）の代わりに６−（Ｒ）（１−フルオロエチル）を選
択することにより増強され得るということが、ある種の
カルバペネムにおいて判明した。本発明の範囲内の６−
フルオロアルキル化合物の調製は、カルバペネム抗菌化
合物調製の当業界で十分公知の技術を用いる簡単な方法
で実施する。例えば、Ｊ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓｅｔ
ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３，
１９１５；ＢＥ９００７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）、
及び特開昭６０−１６３８８２（三楽）を参照して頂き
たい。

【００２２】Ｉ式の好ましい化合物においては、Ｒ¹は
水素であり、Ｒ²は６−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチ
ル）である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ₃が化
学的安定性、水溶解性、又は薬物動態的作用の改良を提
供し得る場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ₃は、いずれの立
体的配置、即ちα又はβ−立体異性体を有してもよい。

【００２３】表Ａに、本発明の特定の化合物を列挙す
る：表Ａ

【００２４】

【化１１】（式中、Ｒ^a1及びＲ^a3は、下記のものから成る群の組か
ら同時に選択される）：Ｒ^a1 Ｒ^a3 ＦＦＣｌＣｌＢｒＢｒＢｒＣｌＩＩＩＢｒＩＣｌＢｒＨＣ＝ＯＩＨＣ＝ＯＢｒＳＭｅＢｒ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＢｒＳ（Ｏ）₂ＭｅＩＳＭｅＩ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＩＳ（Ｏ）₂ＭｅＳＭｅＳＭｅＳＭｅ（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳＭｅＨＣ＝Ｏ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＨＣ＝ＯＳ（Ｏ）₂ＭｅＨＣ＝ＯＩＣＮＨＣ＝ＯＣＮ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＣＮ及びＳ（Ｏ）₂ＭｅＣＮ本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒト被験者に
おける細菌感染の治療に、それ自体、並びにその製薬上
許容可能な塩及びエステル形態で有用である。”製薬上
許容可能なエステル又は塩”という用語は、製剤科学者
には明らかな本発明の化合物、即ち非毒性で、上記の化
合物の薬物動態的特性、つまりそれらの味の良さ、吸
収、分布、代謝及び排出に好都合に影響を及ぼすよう
な、塩及びエステル形態を示す。選択に重要な、実際に
役立つ他の因子は、原料費、結晶化の容易さ、収量、安
定性、吸湿性、及び薬剤粉末の流動性である。製剤組成
物は、製薬上許容可能な担体と組み合わせて活性成分か
ら調製するのが便利である。したがって、本発明はさら
に、活性成分として新規の本発明のカルバペネム化合物
を用いて細菌感染を治療する製剤組成物及び方法に関す
る。

【００２５】上記の製薬上許容可能な塩は、−ＣＯＯＭ
形態をとる。Ｍは、ナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属陽イオンであり得る。Ｍとしての他の製薬上
許容可能な陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜
鉛、アンモニウム、又はアルキルアンモニウム陽イオ
ン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラブチルア
ンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、
メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等であ
る。

【００２６】本発明の新規のカルバペネム化合物の製薬
上許容可能なエステルは薬学者には容易に明らかになる
ようなものであって、その例としては、例えば米国特許
第４，３０９，４３８号カラム９の６１行〜カラム１２
の５１行に詳細に記載されているものが挙げられるが、
その記載内容は参照により本発明に含めるものとする。
このような製薬上許容可能なエステルに含まれるもの
は、生理的条件下で加水分解されるもの、例えばピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イ
ンダニル、及びメトキシメチル、並びに米国特許第４，
４７９，９４７号（その記載内容は参照により本発明に
含めるものとする）に詳細に記載されているものであ
る。

【００２７】本発明の新規のカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭ（ここで、Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保
護基である）の形態をとる。このような慣用的ブロック
基は、上記の合成手順中にカルボキシル基を保護的にブ
ロックするために用いられる公知のエステル基から成
る。これらの慣用的ブロック基は、容易に除去できる。
即ち、所望により、分子の残りの部分の開裂又はその他
の分裂を引き起こさない手法によって、それらを除去し
得る。このような手法としては、化学的及び酵素的加水
分解、緩和条件下での化学的還元又は酸化剤による処
理、遷移金属触媒及び求核性物質による処理、並びに接
触水素化が挙げられる。概括的にいえば、このようなエ
ステル保護基としては、アルキル、置換アルキル、ベン
ジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリ
ル、置換アリル、及びトリオルガノシリルが挙げられ
る。このようなエステル保護基の特定の例としては、ベ
ンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベ
ンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジ
ルメチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。

【００２８】

【作用】本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌に、そ
してそれより低度にではあるがグラム陰性細菌に対して
活性な有益な抗菌剤であって、したがってヒト医学及び
獣医学において有用である。本発明の抗菌剤は、薬物と
しての効用に限定されない；それらは全種類の産業に、
例えば、動物飼料の添加物、食品の防腐剤、消毒薬、及
び細菌増殖の制御が望ましい他の産業系に用い得る。例
えば、医療及び歯科設備上の有害な細菌の増殖を撲滅す
る又は阻止するために、並びに工業的用途に、例えば有
害な細菌の増殖を阻止するために水ベースのペイント中
にそして抄紙機の白水中の殺菌剤として、１００万部の
溶液当たり０．１〜１００部の抗菌剤の範囲の濃度で水
性組成物中に用い得る。

【００２９】本発明の化合物は、任意の種々の製剤中に
用い得る。それらはカプセル中に、粉末形態で、溶液中
に、又は懸濁液中に用い得る。それらは種々の手段によ
り得るが、特に興味あるものとして、例えば注射（静注
又は筋注）により局所的に又は非経口的に投与し得る。

【００３０】好ましい供給経路である注射用の組成物
は、アンプル中の単位投薬形態で、又は多数回投薬容器
中に調製する。本組成物は、懸濁液、溶液、あるいは油
状又は水性ビヒクル中の乳濁液のような形態をとり、処
方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、供給時点
で、滅菌水のような好適なビヒクルで再構成するべき粉
末形態である。局所的施用物は、軟膏、クリーム、ロー
ション、ペイント、又は粉末として疎水性又は親水性基
剤中に処方し得る。

【００３１】投与量は、治療中の被験者の症状及び大き
さ、並びに投与の経路及び頻度に大きく依存するが、感
染症一般には注射による非経口的経路が好ましい。しか
しながら、このような事がらは、抗菌剤業界で十分公知
の治療の原則によって治療者の通常の裁量に任される。
治療中の個体の感染の性質及び個人差の他に、正確な投
薬レジメンに影響を及ぼす別の因子は、本発明の選定種
の分子量である。

【００３２】液体であれ固体であれ、単位用量当りのヒ
ト用組成物は、０．１％〜９９％の、好ましくは約１０
〜６０％の範囲の活性物質を含有する。本組成物は一般
に、約１５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有す
る；しかしながら、概して、約２５０ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの範囲の用量を用いるのが好ましい。非経口的投与で
は、単位投薬は、通常、滅菌水溶液中の、あるいは溶液
化すべき可溶性粉末の形態での純粋化合物Ｉである。

【００３３】Ｉ式の抗菌化合物の投与の好ましい方法
は、ｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス、又はｉ．ｍ．注
射による非経口投与である。

【００３４】成人用としては、５−５０ｍｇのＩ式抗菌
化合物／体重ｋｇを、１日２、３、又は４回投与するの
が好ましい。好ましい投与は、１日２回（ｂ．ｉ．
ｄ．），３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、又は４回（ｑ．ｉ．
ｄ．）に規定された２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＩ式抗
菌剤である。さらに、軽度感染用には、２５０ｍｇ
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。高
度感受性グラム陽性生物に対する中等度感染用には、５
００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨
される。抗生物質に対する感受性の上限での生物に対す
る重度の致命的感染用には、１０００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．
又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。

【００３５】小児用としては、５〜２５ｍｇ／体重ｋｇ
を１日２、３、又は４回投与するのが好ましい。通常
は、１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．と
する容量が推奨される。

【００３６】Ｉ式の抗菌化合物は、カルバペネム又は１
−カルバデチアペネムとして広義に知られた種類のもの
である。天然カルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として公知の腎酵素による侵襲に感受性であ
る。この侵襲又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を
減少させる。一方、本発明の化合物は、このような侵襲
を受けることが有意に少なく、したがってＤＨＰ阻害剤
の使用を要しない。しかしながら、このような使用は任
意であって、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰ
の阻害剤及びカルバペネム抗菌剤を伴うその使用は、従
来の技術に開示されている［１９７９年７月２４日に提
出された欧州特許出願第７９１０２６１６．４号（欧州
特許第０，００７，６１４号）；及び１９８２年８月９
日に提出された第８２１０７１７４．３号（欧州特許第
０，０７２，０１４号）を参照］。

【００３７】本発明の化合物は、ＤＨＰ阻害が望ましい
か又は必要な場合、上記の特許又は公告済出願に記載さ
れているような適切なＤＨＰ阻害剤と結合するか又は一
緒に用い得る。したがって、引用した欧州特許が１．）
本カルバペネムのＤＨＰ感受性測定法を規定し、そして
２．）好適な阻害剤、組み合わせ組成物、及び治療方法
を開示する程度において、それらは参照により本発明に
含めるものとする。組み合わせ組成物中のＩ式化合物：
ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約１：１である。好
ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有
用な塩である。

【００３８】

【実施例】

実施例１工程（ａ）

【００３９】

【化１２】（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３−ブロモ）フェニル］カルボニ
ル］メチル］アゼチジン−２−オンの調製：マグネシウ
ム（２６４ｍｇ，１１ｍＭ）を、２０ｍＬの無水テトラ
ヒドロフランに溶解した１，３−ジブロモベンゼン
（２．３６ｇ，１０ｍＭ）の溶液に添加した。〜８μＬ
の１，２−ジブロモエタンを添加した。窒素中で室温で
２時間攪拌後、ほとんどの金属が消化され、その結果生
じた溶液を、３−ブロモフェニルマグネシウムブロミド
の０．５モル溶液として用いた。

【００４０】このグリニャール溶液（８ｍＬ）を、窒素
中で０℃で５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１．
４ｇ（２ｍＭ）の（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオ
キシ）カルボニル］（トリフェニルホスホラニリデン）
メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２′−［（ピ
リジルチオ）カルボニル］メチル］アゼチジン−２−オ
ンの溶液に滴下した。１５分後、１０ｍＬの飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈
し、３×１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を有機相か
ら除去して粗製油（黄色）を生成し、これを酢酸エチ
ル：ヘキサンの２：３混合液を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して、７２０ｍｇの所望のイリド
ケトンをクリーム状有色気泡体として得た。

【００４１】工程（ｂ）

【００４２】

【化１３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ブロモフェニル］−６−
［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの調製：
４ｍＬのｐ−キシレンに溶解した上記の工程（ａ）から
のイリドケトン（６５０ｍｇ）、及びヒドロキノンの２
個の微小結晶の溶液を、窒素中で１３０℃で３時間加熱
した。反応混合液を冷却後、それをヘキサンを充填した
シリカゲルカラム上に適用した。カラムを、まずヘキサ
ンで、次に酢酸エチル：ヘキサンの１：３混合液で溶離
して、３００ｍｇの所望のカルバペネムを無色油として
得た。

【００４３】工程（ｃ）

【００４４】

【化１４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ブロモフェニル］−６−
［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：０℃でＮ₂中で
遠心管中の５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂：エーテルの１：１溶
液に溶解した工程（ｂ）のビス−アリルカルバペネム
（２２５ｍｇ，０．４７２７ｍＭ）の攪拌溶液に、２−
エチルヘキサン酸（７５μＬ，０．４７２ｍＭ）、トリ
フェニルホスフィン（３３ｍｇ，０．１３５ｍＭ）。ト
リフェニルホスフィンパラジウム（８４ｍｇ，０．０７
５ｍＭ）、及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム（７８
ｍｇ，０．４７２ｍＭ）を順次添加した。５分後、嵩高
い沈殿物が観察された。さらに２時間攪拌後、反応混合
液を１０ｍＬのエーテルで希釈した。遠心分離後、液体
をデカントした。固体を２ｍＬの酢酸エチルで洗浄し
た。その結果生じた固体を２ｍＬの水に溶解し、２×１
０００μの逆相シリカゲルプレート上に適用し、アセト
ニトリル及び水の１：４混合液で溶離した。Ｕ．Ｖ．活
性領域を掻き取り、１０ｍＬの４：１ＣＨ₃ＣＮ：水
混合液とともに攪拌した。固体を濾し取り、２×４ｍＬ
の同一溶媒で洗浄した。濾液を４×２５ｍＬのヘキサン
で洗浄し、〜２ｍＬに濃縮して、凍結乾燥し、１０４ｍ
ｇの所望のナトリウム塩を白色綿毛状塊として得た。

【００４５】実施例２工程（ａ）

【００４６】

【化１５】３，５−ジブロモベンズアルデヒドの調製：１．３４４
ｇ（５６ｍＭ）のマグネシウムを、１５．７ｇ（５０ｍ
Ｍ）の１，３，５−トリブロモベンゼンの溶液に添加
し、その混合液を室温で５時間攪拌すると、金属のほと
んどが消化された。生じた黄褐色グリニャール溶液に、
窒素中で０℃で、７．５ｍＬ（０．１Ｍ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを添加した。生じた混合液を室温で
一夜攪拌した。溶媒を、室温で真空除去した。残渣を２
００ｍＬの酢酸エチル中にとり、６×５０ｍＬの飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で脱水し
た。溶媒を除去して粗製固体を生じ、これを最小量のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解して、シリカゲル上に載せた。塩化メ
チレンを含有するエーテル：ヘキサンの１：９混合液で
溶離して、収率４５％の所望の無水物を白色固体として
得た。

【００４７】工程（ｂ）

【００４８】

【化１６】３，５−ジブロモベンジルアルコールの調製：１．１４
ｇ（３０ｍＭ）のホウ水素化ナトリウムを、窒素中で０
℃で、５０ｍＬのメタノールに溶解した工程（ａ）から
得られる３，５−ジブロモベンズアルデヒド（７．９２
ｇ；３０ｍＭ）の懸濁液に徐々に添加した。３０分攪拌
後、反応混合液を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５
×５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ₄上で脱水した。溶媒を除去して粗製生成物質を
生じ、これを最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、シリカ
ゲル上に載せた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１：２混合液
で溶離して、７．２ｇの所望のアルコールを白色固体と
して得た。

【００４９】工程（ｃ）

【００５０】

【化１７】（３，５−ジブロモベンジル）ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの調製：トリエチルアミン（３．２２ｍＬ；
２３ｍＭ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．４６
ｇ；２３ｍＭ）、及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを、５０ｍＬの無水塩化メチレン中の工程
（ｂ）から得られる３，５−ジブロモベンジルアルコー
ル（３．０５ｇ；１１．４６ｍＭ）の懸濁液に添加し
た。この反応混合液を窒素中で一夜攪拌し、７５ｍＬの
酢酸エチルで希釈した。３×２５ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄後、有機相を無水ＭｇＳＯ₄上で脱水し
た。溶媒を除去して粗製生成物質を油として生じ、これ
を蒸留して、１２０度／〜１ｍｍの沸点の２．７ｇの所
望のシリルエーテルを無色油として得た。

【００５１】工程（ｄ）

【００５２】

【化１８】（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシメチル）−５−ブロモフェニル］カルボニ
ル］メチル］アゼチジン−２−オンの調製：本実施例の
工程（ｃ）から得られたシリルエーテルを用いて、実施
例１の工程（ａ）の手順にしたがって、表記イリドケト
ンを調製した。

【００５３】工程（ｅ）

【００５４】

【化１９】（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３−ヒドロキシメチル）−５−ブ
ロモフェニル］カルボニル］メチル］アゼチジン−２−
オンの調製：メタノールに溶解した１８ｍＬの氷冷２％
硫酸溶液を、工程（ｄ）から得られた１．２ｇ（１．４
ｍＭ）の泡状シリルエーテルに添加し、生じた溶液を０
℃で１．５時間攪拌した。３０ｍＬの酢酸エチルで希釈
後、反応混合液を３×１５ｍＬの１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で
脱水した。溶媒を除去して粗製黄色生成物質を生じ、こ
れを、溶媒として２：１酢酸エチル：ヘキサン混合液を
用いてシリカゲル上で精製し、８８０ｍｇの所望のアル
コールを白色発泡体として得た。

【００５５】工程（ｆ）

【００５６】

【化２０】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ヒドロキシメチル−５−ブ
ロモフェニル］−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリルの調製：実施例１の工程（ｂ）に記載
の手法に従って、本実施例の工程（ｅ）のイリドケトン
を用いて、このカルバペネムカルビノールを油として調
製した。

【００５７】工程（ｇ）

【００５８】

【化２１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−アルデヒド−５−ブロモフ
ェニル］−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリルの調製：窒素中で室温で８．５ｍＬの塩化メ
チレンに溶解した３５０ｍｇ（０．７１６ｍＭ）の工程
（ｆ）から得られたカルバペネムアルコールの溶液に、
５５ｍｇの粉末３Ａ分子篩、及び１２６ｍｇ（１．０７
４ｍＭ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加し
た。５分攪拌後、２５ｍｇ（０．０７１６ｍＭ）のテト
ラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネートを添加
し、さらに１０分間攪拌した。次に、これを２５ｇのシ
リカゲル床を通して濾過し、５×１０ｍＬの酢酸エチル
で洗浄した。濾液を室温で真空濃縮し、２９５ｍｇの所
望のアルデヒドを油として得た。

【００５９】工程（ｈ）

【００６０】

【化２２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−アルデヒド−５−ブロモフ
ェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調
製：実施例１の工程（ｃ）の手法に従って、本実施例の
工程（ｇ）のカルバペネムを用いて、このナトリウム塩
を調製した。

【００６１】実施例３工程（ａ）

【００６２】

【化２３】３，５−ジヨードニトロベンゼンの調製：１３．８ｇ
（０．２Ｍ）の固体亜硝酸ナトリウムを、０℃で攪拌濃
硫酸に徐々に添加した。生じた粘稠混合液を０℃で１０
分間攪拌した。１７５ｍＬの氷酢酸中の６８．２８ｇ
（０．１７５Ｍ）の微粉末２，６−ジヨード−４−ニト
ロアニリンの懸濁液を、２５分間に亘って、０℃で上記
の混合液に注意しながら少しずつ添加した。次に、この
混合液を３０分間攪拌し、次いで２５分間に亘って、４
２０ｍＬの無水エタノール中の４ｇの酸化第一銅の激し
く攪拌した懸濁液に添加した。この添加中に、激しい起
泡が観察された。生じた混合液を室温で２０分攪拌し、
次に３０分間還流加熱した。冷却後、この反応混合液を
大量の氷中に注ぎ入れた。分離した固体を濾し取り、水
で洗浄した。この固体を最小量のクロロホルムに溶解
し、無水ＭｇＳＯ₄上で脱水した。溶媒を除去して、６
２ｇの３，５−ジヨードニトロベンゼンを淡黄色固体と
して得た。

【００６３】工程（ｂ）

【００６４】

【化２４】３，５−ジヨードアニリンの調製：９００ｍＬの無水エ
タノールに溶解した６１．５ｇ（０．１６４Ｍ）の工程
（ａ）から得られた３，５−ジヨードニトロベンゼン、
及び１１１．１ｇ（０．４９２４Ｍ）の塩化第一スズの
混合液を、窒素中で１．５時間、還流加熱した。溶媒の
ほとんどを除去した。残渣を、酢酸エチル、５規定水酸
化ナトリウム、及び氷とともに攪拌した。有機相を分離
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水ＭｇＳＯ
₄上で脱水後、溶媒を除去して粗製油を生じ、これを、
ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチルの８：１：１混合
液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。所望のアニリンを３５ｇの淡黄褐色固体として得
た。

【００６５】工程（ｃ）

【００６６】

【化２５】３，５−ジヨードフェニルジアゾニウムヘキサフルオロ
ホスフェートの調製：３．８ｇ（５５ｍＭ）の亜硝酸ナ
トリウムを、３７．５ｍＬの氷冷濃硫酸に徐々に添加し
た。この攪拌スラリーに、０℃で１０分間に亘って、１
３７．５ｍＬの氷酢酸中の１７．２５ｇ（５０ｍＭ）の
工程（ｂ）から得られた３，５−ジヨードアニリンの懸
濁液を添加した。０℃で３０分攪拌後、２５０ｍＬの水
に溶解した１８．４ｇ（０．１Ｍ）のヘキサフルオロリ
ン酸カリウムの溶液を滴下した。淡黄褐色固体が分離し
た。３０分間激しく攪拌後、固体を濾し取り、エーテル
及びメタノールの４：１混合液で数回、次いでエーテル
で２〜３回洗浄した。固体を真空乾燥して、２２．８５
ｇの所望のジアゾニウム塩を淡黄褐色固体として得た。

【００６７】工程（ｄ）

【００６８】

【化２６】１，３，５−トリヨードベンゼンの調製：４０ｍＬのア
セトンに溶解した７．５ｇ（５０ｍＭ）のヨウ化ナトリ
ウムの溶液を、０℃で１７５ｍＬのアセトン中の、工程
（ｃ）から得られたジアゾニウム塩（１２．５ｇ；２５
ｍＭ）の攪拌懸濁液に徐々に添加した。添加は、約２５
分間を要した。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。溶
媒を室温で真空除去し、残渣を水とともに攪拌した。黄
褐色固体を濾し取り、水で数回洗浄して、真空乾燥し、
９．０５ｇの１，３，５−トリヨードベンゼンを黄褐色
固体として得た。

【００６９】工程（ｅ）

【００７０】

【化２７】（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３，５−ジヨード）フェニル］カ
ルボニル］メチル］アゼチジン−２−オンの調製：ｎ−
ブチルリチウム（２．５Ｍ；２ｍＬ；５ｍＭ）を、２分
間に亘って、１２ｍＬの無水エーテルに溶解した１，
３，５−トリヨードベンゼン（１．３６８ｇ；３ｍＭ）
の攪拌溶液に滴下した。反応混合液を、−７８℃で１５
分攪拌した。次に、２４ｍＬの無水テトラヒドロフラン
に溶解した１４４ｍｇ（６ｍＭ）のマグネシウム、及び
５２３μＬ（６ｍＭ）の１，２−ジブロモエタンから新
たに調製した臭化マグネシウムの溶液を、５分間に亘っ
て徐々に添加した。生じた懸濁液を、−７８℃で１５
分、及び０℃で３０分攪拌した。生じた混濁液を、３，
５−ジヨードフェニルマグネシウムブロミドの０．０８
３３モル溶液として用いた。

【００７１】この溶液を、実施例１の工程（ａ）に記載
されているのと同様に、７０４ｍｇ（１ｍＭ）のチオエ
ステルで処理して、４３０ｍｇの所望のイリドケトンを
黄色発泡体として得た。

【００７２】工程（ｆ）

【００７３】

【化２８】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３，５−ジヨード）フェニ
ル］−６−［１Ｒ−（アリルオキシ）カルボニルオキシ
エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ルの調製：このカルバペネムを、実施例１の工程（ｂ）
の手順を用いて、本実施例の工程（ｅ）のイリドケトン
から調製した。

【００７４】工程（ｇ）

【００７５】

【化２９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３，５−ジヨード）フェニ
ル］−６−［１Ｒ−１−ヒドロキシエチル］−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：実施
例１の工程（ｃ）の手法を用いて、本実施例の工程
（ｆ）のビス−アリル保護化カルバペネムからこのナト
リウム塩を調製した。

【００７６】実施例４工程（ａ）

【００７７】

【化３０】３，５−ジヨードベンズアルデヒドの調製：−７８℃
で、７２ｍＬのエーテル中の１，３，５−トリヨードベ
ンゼン（７．５ｇ，１６．４ｍＭ）のスラリーに、ｎ−
ブチルリチウム（７．２ｍＬ；１８ｍＭ）を添加した。
１５分攪拌後、２．８ｍＬ（３６ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを滴下し、反応混合液を一夜攪拌し
た。１００ｍＬの酢酸エチルで希釈後、反応混合液を３
×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ₄上で脱水した。溶媒を除去して粗製生成物質を
生じ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
（最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、１：９ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンで溶離した）、１．３ｇの所望の無水物を
クリーム色固体として得た。

【００７８】工程（ｂ）〜（ｈ）

【００７９】

【化３１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−アルデヒド−５−ヨードフ
ェニル］−６−［１Ｒ−１−ヒドロキシエチル］−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例２の工程（ｂ）及び（ｃ）の手法、実施例３の工
程（ｅ）の手法、そして最後に実施例２の工程（ｅ）〜
（ｇ）の手法を用いて、本実施例の工程（ａ）の３，５
−ジヨードベンズアルデヒドから、このナトリウム塩を
調製した。

【００８０】実施例５工程（ａ）

【００８１】

【化３２】３，５−ジブロモチオアニソール及び３，５−（ビス−
メチルチオ）ブロモベンゼンの調製：４００ｍＬのテト
ラヒドロフラン中の５ｇ（０．２０８Ｍ）のマグネシウ
ム、及び６３ｇ（０．２Ｍ）の１，３，５−トリブロモ
ベンゼンの混合液を、窒素中で室温で５時間攪拌する
と、大半の金属が消化された。

【００８２】その結果生じた溶液を〜１０℃に冷却し、
ジメチルジスルフィド（３７．６ｇ；０．４Ｍ）を滴下
して、生じた混合液を室温で一夜攪拌した。５００ｍＬ
の酢酸エチルで希釈後、５×２００ｍＬの飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ₄上で脱水
して、溶媒を除去し、粗製褐色油を得た。

【００８３】これを、溶媒としてヘキサンを用いてシリ
カゲル上で精製し、１ｍｍで〜１１０℃沸点の３，５−
ジブロモチオアニソール５０％と、１ｍｍで１３０〜５
度沸点の３，５−（ビス−メチルチオ）ブロモベンゼン
８％を得、これを放置すると徐々に固化した。

【００８４】工程（ｂ）〜（ｃ）

【００８５】

【化３３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルチオ−５−ブロモフ
ェニル］−６−［１Ｒ−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリルの調製：実施例１の工程（ａ）〜（ｂ）の手法を
用いて、本実施例の工程（ａ）の３，５−ジブロモチオ
アニソールから、このカルバペネムを調製した。

【００８６】工程（ｄ）

【００８７】

【化３４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルチオ−５−ブロモフ
ェニル］−６−［１Ｒ−１−ヒドロキシエチル］−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１の工程（ｃ）の手法を用いて、本実施例の工程
（ｃ）のカルバペネムアリルエステルから、このナトリ
ウム塩を調製した。

【００８８】実施例６工程（ａ）

【００８９】

【化３５】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルスルフィニル−５−
ブロモフェニル］−６−［１Ｒ−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリル（７ａ−ａ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−２−
［３−メチルスルホニル−５−ブロモフェニル］−６−
［１Ｒ−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル（７ａ−
ｂ）の調製：０℃で窒素中で５．５ｍＬの塩化メチレン
に溶解した実施例５の工程（ｃ）から得られたカルバペ
ネムスルフィド（２３２ｍｇ，０．４４ｍＭ）のアリル
エステルの溶液に、２．８ｍＬの０．５Ｍ重炭酸ナトリ
ウム溶液及び１１４ｍｇ（０．６６ｍＭ）のｍ−クロロ
過安息香酸を添加した。反応混合液を１時間激しく攪拌
した。その後、１０ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウムを添
加し、さらに１時間攪拌した。次に、１５ｍＬの酢酸エ
チルで希釈して、３×１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で脱水
した。溶媒を除去して粗製油を生じ、これを、溶離液と
して１：１酢酸エチル：ヘキサン混合液を用いてシリ
カゲル上で精製した。３９ｍｇのスルホン（７ａ−
ｂ）、及び１３０ｍｇのスルホキシド（７ａ−ａ）を油
として得た。

【００９０】工程（ｂ）

【００９１】

【化３６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルスルフィニル−５−
ブロモフェニル］−６−［１Ｒ−１−ヒドロキシエチ
ル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム（７ｂ−ａ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチル
スルホニル−５−ブロモフェニル］−６−［１Ｒ−１−
ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム（７ｂ−ｂ）の調製：実施例１の工程
（ｃ）の手順に従って、本実施例の工程（ａ）のカルバ
ペネムアリルエステルから、このナトリウム塩を調製し
た。

【００９２】実施例７工程（ａ）

【００９３】

【化３７】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルスルフィニル−５−
メチルチオフェニル］−６−［１Ｒ−１−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸アリル（８ａ−ａ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−
２−［３，５−（ビス−メチルスルフィニル）フェニ
ル］−６−［１Ｒ−１−アリルオキシカルボニルオキシ
エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ル（８ａ−ｂ）の調製：０℃で窒素中で、５ｍＬの塩化
メチレンに溶解したカルバペネムジスルフィド（１９５
ｍｇ，０．４ｍＭ）の溶液に、２．５ｍＬの０．５Ｍ重
炭酸ナトリウム溶液及び１０２ｍｇ（０．５９ｍＭ）の
ｍ−クロロ過安息香酸を添加した。混合液を１時間攪拌
した。１０ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウムを添加し、さ
らに１時間攪拌した。１０ｍＬの酢酸エチルで希釈後、
反応混合液を３×５ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で脱水した。
溶媒を除去して粗製生成物質を生じ、これを、溶離液と
して３：１酢酸エチル：ヘキサン混合液を用いてシリカ
ゲル上で精製し、６０ｍｇのモノスルホキシド（８ａ−
ａ）を得た。さらに、酢酸エチルに溶解した１５％メタ
ノールで溶離して、７５ｍｇのビス−スルホキシド（８
ａ−ｂ）を得た。

【００９４】

【化３８】３当量のｍ−クロロ過安息香酸を、上記の手順の１．５
当量の代わりに用いて、モノ−スルホンスルホキシドカ
ルバペネム８ａ−ｃ、及びビス−スルホンカルバペネ
ム８ａ−ｄを得た。

【００９５】工程（ｂ）

【００９６】

【化３９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルスルフィニル−５−
メチルチオフェニル］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ
チル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム（８ｂ−ａ）、並びにその３つの類縁体（８ｂ−
ｂ）、（８ｂ−ｃ）、及び（８ｂ−ｄ）の調製：実施例
１の工程（ｃ）の手法を用いて、本実施例の工程（ａ）
の対応するカルバペネムアリルエステルから、このナト
リウム塩を調製した。

【００９７】実施例８工程（ａ）

【００９８】

【化４０】３，５−ジヨードチオアニソールの調製：実施例３の工
程（ｃ）から得られた固体ジアゾニウム塩（９．１ｇ；
１８．１２ｍＭ）を、０℃で９０ｍＬのアセトンに溶解
したカリウムエチルキサンテート（５．８１ｇ；３６．
２５ｍＭ）の攪拌溶液に添加した。反応混合液を１時間
攪拌後、室温で溶媒を真空除去し、残渣を５０ｍＬの塩
化メチレン及び氷水とともに攪拌した。水性相を２×５
０ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。併合有機相を飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で脱水して、
溶媒を除去し、〜５．１ｇの粗製生成物質を得た。

【００９９】０℃で、〜５０ｍＬのドライＴＨＦ中のこ
のキサンテート誘導体の攪拌混濁液に、３．３ｍＬのエ
チレンジアミン及び２．８ｍＬのヨウ化メチルをこの順
に添加した。反応混合液を２．５時間撹拌した。１００
ｍＬのエーテルで希釈後、これを氷冷２モルＨＣｌで洗
浄した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ₄上で脱水した。溶媒を除去して粗製生成物質を
生じ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（１：５０酢酸エチル：ヘキサン）し、〜０．０１ｍｍ
で２１０℃の温度の油浴で蒸留して、２．４５ｇの所望
の生成物質を油として得、これは徐々に固化した。

【０１００】工程（ｂ）

【０１０１】

【化４１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルチオ−５−ヨードフ
ェニル］−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリルの調製：実施例３の工程（ｅ）及び（ｆ）の
手法を用いて、ジヨード−チオアニソールから、このカ
ルバペネムを調製した。

【０１０２】工程（ｃ）

【０１０３】

【化４２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［（３−メチルチオ）−５−ヨー
ドフェニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ムの調製：実施例１の工程（ｃ）の手法を用いて、本実
施例の工程（ｂ）のアリルエステルから、このカルバペ
ネムナトリウム塩を調製した。

【０１０４】実施例９

【０１０５】

【化４３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−メチルスルフィニル−５−
ヨードフェニル］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム（１０−ａ）、及びその３−メチルスルホニル類縁体
（１０ｂ）の調製：実施例６の工程（ａ）、及び実施例
１の工程（ｃ）の手法を用いて、実施例８の工程（ｂ）
のスルフィドから、これらのカルバペネムナトリウム塩
を調製した。

【０１０６】特性データ

【０１０７】

【化４４】

【０１０８】

【表１】

【０１０９】

【表２】

【０１１０】

【化４５】

【０１１１】

【表３】

【０１１２】

【化４６】

【０１１３】

【表４】

【０１１４】

【表５】

【０１１５】

【化４７】

【０１１６】

【表６】

【０１１７】

【化４８】

【０１１８】

【表７】

【０１１９】

【表８】

【０１２０】

【化４９】

【０１２１】

【表９】

【０１２２】

【化５０】

【０１２３】

【表１０】

【０１２４】

【表１１】

【０１２５】

【化５１】

【０１２６】

【表１２】

【０１２７】

【化５２】

【０１２８】

【表１３】

【０１２９】

【表１４】

【０１３０】

【化５３】

【０１３１】

【表１５】

【０１３２】

【化５４】

【０１３３】

【表１６】

【０１３４】

【表１７】

【０１３５】

【化５５】

【０１３６】

【表１８】

【０１３７】

【化５６】

【０１３８】

【表１９】

【０１３９】

【表２０】

【０１４０】

【化５７】

【０１４１】

【表２１】生物学的データ以下の化合物の活性をＭＲＳＡ病原体の系統に対して測
定し、チエナマイシンの有効性を１とした場合と対比し
て報告した活性のこの測定については、Ｒ．Ｇｕｔｈｉ
ｋｏｎｄａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３０，８７１（１９８７）を参照されたい。

【０１４２】

【化５８】

【０１４３】

【表２２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ //(Ａ６１Ｋ 31/40 31:195） 8413−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/695 31:195） 8413−4Ｃ (72)発明者ラビンドラ・エヌ・ガツヒコンダアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、サボア・アベニユー・289

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式：【化１】（式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ
₃ＣＨ（ＯＨ）−、又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−で
あり；Ｒ^a1はハロゲン、−ＳＣＨ₃、−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ
₃、及び−（Ｃ＝Ｏ）Ｈであり；Ｒ^a3はハロゲン、−Ｓ
ＣＨ₃、−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｓ
→Ｏ）ＣＨ₃、及びシアノであり；Ｍは製薬上許容可能
な陽イオン又はエステルである）の化合物。
【請求項２】Ｒ²が（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−で
あり、ＲがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、及びヨ
ウ素から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｍがナトリウム又はカリウム陽イオンで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項５】製薬上許容可能な担体及び０．１〜約９
９重量％の請求項１の活性物質を含有する組成物。
【請求項６】さらに阻害的有効量のＤＨＰ阻害剤を含
有する請求項５記載の組成物。
【請求項７】上記ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン酸
である請求項６記載の組成物。
【請求項８】式：【化２】（式中、Ｒ^a1及びＲ^a3は以下の：Ｒ^a1 Ｒ^a3 ＦＦＣｌＣｌＢｒＢｒＢｒＣｌＩＩＩＢｒＩＣｌＢｒＨＣ＝ＯＩＨＣ＝ＯＢｒＳＭｅＢｒ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＢｒＳ（Ｏ）₂ＭｅＩＳＭｅＩ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＩＳ（Ｏ）₂ＭｅＳＭｅＳＭｅＳＭｅ（Ｓ→Ｏ）Ｍｅ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳ（Ｏ）₂ＭｅＳＭｅＨＣ＝Ｏ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＨＣ＝ＯＳ（Ｏ）₂ＭｅＨＣ＝ＯＩＣＮＨＣ＝ＯＣＮ（Ｓ→Ｏ）ＭｅＣＮ及びＳ（Ｏ）₂ＭｅＣＮから成る群の組から同時に選択される）の化合物。
【請求項９】式：【化３】（式中、ＲはＨ又はＣＨ₃であり、Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ
₃ＣＨ（ＯＰ）−、又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−で
あり、Ｐは別々に、水素、又はヒドロキシに対する容易
に除去可能な保護基であり、Ｍは容易に除去可能なカル
ボキシル保護基であり、Ｒ^a3はＩ、−ＳＭｅ、ＳＯ₂Ｍ
ｅ、又はＢｒである）の化合物。
【請求項１０】Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フ
ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニ
トロベンジル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチルか
ら成る群から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】Ｐが、ｔ−ブチルメトキシフェニルシ
リル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルから
成る群から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ²が（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＰ）−
である請求項９記載の化合物。
【請求項１３】以下の：【化４】から成る群から選択される化合物。