JPH0518831B2 - - Google Patents

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JPH0518831B2
JPH0518831B2 JP58092637A JP9263783A JPH0518831B2 JP H0518831 B2 JPH0518831 B2 JP H0518831B2 JP 58092637 A JP58092637 A JP 58092637A JP 9263783 A JP9263783 A JP 9263783A JP H0518831 B2 JPH0518831 B2 JP H0518831B2
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alkyl
carboxamide
carbalkoxy
hydrogen
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Purusu Barutaa
Sharaa Kurausu
Zoitaa Furiideru
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Bayer AG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアルキレン架橋を含む新規のグアニジ
ノチアゾール誘導体、その製造方法並びにその薬
剤として、抗真菌剤としての用途に関する。 本発明はその異性体型において一般式 式中、Ａは随時置換されたアルキレン基を表わ
し、 R1及びR2は同一もしくは相異なるものである
ことができ、水素または随時置換されたアルキル
を表わし、 R3は水素、随時置換されたアルキル、随時置
換されたアリール、カルボアルコキシ、カルボア
リールオキシまたはカルボキシアミドを表わし、
そして R4は水素、随時置換されたアルキル、随時置
換されたアラルキル、随時置換されたアリール、
随時置換されたヘテロアリール、随時置換された
アルケニル、カルボアルコキシ、カルボアリール
オキシ、カルボキシアミドまたは基
【式】を表わす、但し、R3 及びR4は同時に水素を表わすことはない、 のアルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘
導体、並びに無機酸、有機酸又は塩基によるその
生理学的に許容し得る塩に関する。 本発明は好ましくは、 Ａが好ましくは鎖中に炭素原子２〜４個をもつ
随時置換されたアルキレン基を表わし、R1及び
R2が同一もしくは相異なるものであることがで
き、水素または好ましくはＣ原子１〜４個をもつ
随時置換された低級アルキルを表わし、 R3が水素を表わすか、随時ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、低級アルキルカルボニ
ルオキシまたはカルボアルコキシで置換される炭
素原子１〜４個をもつアルキルを表わすか、アリ
ール、殊にフエニルを表わし、該フエニル基は随
時炭素原子１〜４個をもつアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アミ
ノ及びニトロからなる群より選んだ同一もしくは
相異なる置換基で一置換または多置換されるか、
カルボアルコキシ、殊にカルボメトキシ、カルボ
エトキシまたはカルボシクロヘキシルオキシを表
わすか、カルボアリールオキシ、例えばカルボフ
エノキシを表わすか、或いはカルボキシアミド、
殊にアミド基が随時置換されたアリールまたは炭
素原子１〜20個をもつアルキルで置換されるカル
ボキシアミドを表わし、そして R4が水素を表わすか、随時ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルキルチオ、随時置換されたアリー
ルオキシもしくはアリールチオ、ハロゲン、カル
ボアルコキシ、カルボキシアミドまたはシアノで
置換される炭素原子１〜10個をもつ直鎖状、分枝
鎖状または環式アルキルを表わすか、アリール、
殊にフエニル、ビフエニル、ナフチル、テトラヒ
ドロナフチルまたはインダニルを表わし、これら
の基は炭素原子１〜10個をもつ直鎖状、分枝鎖状
または環式アルキル、ヒドロキシル、アルコキ
シ、ハロゲン、アミノまたはニトロからなる群よ
り選んだ同一もしくは相異なる置換基で置換され
るか、ヘテロアリール、殊に随時置換されたフラ
ニルまたはチエニルを表わすか、随時低級アルキ
ル、アリールまたはカルボアルコキシで置換され
るアルケニルを表わすか、カルボアルコキシ、殊
にアルコキシ基が炭素原子１〜10個を有する直鎖
状、分枝鎖状または環式アルキル基を含むカルボ
アルコキシを表わすか、カルボアリールオキシ、
殊にカルボフエノキシを表わすか、或いはカルボ
キシアミド、殊にアミド基が随時置換されたアリ
ールまたは炭素原子１〜20個を有するアルキルで
置換されるカルボキシアミドを表わす、 上記一般式（）のアルキレン架橋を含むグア
ニジノチアゾール誘導体並び無機酸及び有機酸並
びに塩基によるその生理学的に許容し得る塩に関
する。 上記一般式（）のアルキレン架橋を含む殊に
極めて好ましいグアニジノチアゾール誘導体は第
１表に示した且つ第１表に示した置換基を有する
ものである。 アルキレン架橋を含み且つ一般式（）である
本発明によるグアニジノチアゾール誘導体は次の
反応式に従つて合成される： 上記の反応式に示したＡ，R1，R2，R3及びR4
の如き略字は上記の意味を有する；はヒドロキ
シルまたはハロゲン、好ましくは塩素または臭素
を表わす。 一般式（）の環式Ｎ−シアノグアニジンはそ
れ自体公知の方法において〔C.M.Baltzer及びC.
G.MacCarty，J.Org.Chem.38，155（1973）；DT
−OS（ドイツ国特許出願公開明細書）第2205745
号参照〕、アルキレンジアミン（）をＮ−シア
ノイミドジチオ炭酸Ｓ，S1−ジメチルと反応させ
て得られる。 グアニルチオウレアはＮ−シアノグアニジンに
硫化水素を付加して得られる（Org.Synth.Coll.
第巻、502参照）。Ｎ，N1−アルキレン架橋を
含むグアニルチオウレア（）は同様の方法にお
いて環式Ｎ−シアノグアニジン（）から得られ
る。この反応に用いる溶媒は水、プロトン性及び
非プロトン性の有機溶媒、例えばエタノール、ジ
メチルホルムアミドまたはピリジン、並びにこれ
ら溶媒の混合物である。この反応は０〜150℃、
好ましくは20〜120℃の温度で行なわれる。 α−ハロゲノケトンとチオカルボキシアミドと
の反応による１，３−チアゾールの生成は原則的
に公知である〔C.Ferri，Reaktionen
derorganischen Synthese（Reactiont in
Organic Synthesis），Thieme Verlag，
Stuttgart，1978、731頁参照〕。本発明によるア
ルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘導体
〔（）×Ｈ〕または（）は、Ｎ，N1−アルキ
レン架橋を含むグアニルチオウレア（）をα−
ハロゲノケトンまたはα−ハロゲノアルデヒド
（）と反応させて得られる。 この反応に用いる希釈剤は有機溶媒及び水であ
る。好ましい溶媒は水、芳香族及びヘテロ芳香族
炭化水素、トルエン及びピリジンが殊に好まし
く、ケトン例えばアセトン並びにアルコール例え
ばエタノールである。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。この反応は一般に約０℃乃至180℃間、好ま
しくは室温乃至特定の希釈剤の沸点間で行われ
る。 反応時間は温度及び希釈剤に依存し、0.5乃至
24時間の範囲である。 アルキレン架橋を含む遊離グアニジノチアゾー
ル誘導体を本発明による化合物の塩〔（）×Ｈ
〕から塩基によつて遊離させることができる。
好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土金属炭酸
塩、重炭酸塩及び水酸化物並びにアンモニア及び
有機塩基、例えば第三脂肪族及び芳香族アミンを
用いる。好ましくは希釈剤として水を用いる。 R1及びR2が水素を表わす場合、また一般式
（）のアルキレン架橋を含むグアニジノチアゾ
ール誘導体は二重結合異性体の形態であることが
でき、これらは式（ａ）及び（ｂ）によつて
示される。この異性の可能性は特性の前駆物質に
おいて起こり得る。また本発明には一般式（）
の異性体型ａ及びｂが含まれる。
【式】
【式】 殊に好ましい新規活性化合物は次の第１表に特
記した化合物である。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
３時
間












43 −(CH２)３− H H H
− ア
セトン，還流 19％ 275− H２O，

２時
間 277℃ NaHCO３






【表】
【表】
３時
間還流









59 −(CH２)３− H H H

56％ ＞310℃









第１表中の実施例18，19，20及び21の化合物は
実施例11の化合物から、対応する求核剤
（nucleophiles）、例えば２，４−ジクロロフエノ
ール、チオフエノール、イミダゾール及びトリア
ゾールとの反応によつて製造することができる。 また実施例56及び57の物質は実施例45の化合物
から出発して、例えば式 式中、R1はアルキルまたはアリールを表わす、 の化合物との反応によつて得ることができる。 本発明に従つて製造した化合物の生物学的作用
は次の実験によつて立証された： 血小板凝集抑制（Plating aggregation−
inhibiting；“PAI”という）作用 抗血栓症剤として血小板凝集抑制薬剤の使用は
認められた治療原理とみなすことができる。また
アテローム性動脈硬化過程において血小板が関与
することも公知であり、従つてこの特性を有し且
つ適用される物質が有利なものとして評価され
る。 両性の健康な被検者からの血液を試験管内実験
に用いた。抗凝集剤として3.8％クエン酸ナトリ
ウム水溶液１部を血液９部と混合した。この血液
から遠心分離によつて血小板に富んだクエン酸塩
血漿（PRP）を得た（Jurgens／Beller：
Klinische Methoden der
Blutgerinnunfsanalyse〔Clinical Methods of
Blood Coagulation Analysis〕；Thieme−
Verlag Stuttgart 1959）。 試験管内実験のために、対応するPRP試料に
おける血小板凝集を抑制する最小有効活性化合物
濃度を与える。この試験のために、PRP0.8ml及
び活性化合物溶液0.1mlを水浴中にて37℃で予備
培養した。次に血小板凝集を37℃でアグレゴメー
タ（aggreometer）にて混濁度測定法（Born，
G.V.R.：J.Physiol.162，67，1962）によつて測
定した（Seuter，F.：Haemostasis５，85−
951976）。このために予備培養した試料に、凝集
を抑制するコラーゲン懸濁液0.1mlを加えた。 PRP試料の光学的濃度変化を６分間にわたつ
て記録し、６分後の目盛の読みによつて決定し
た。百分率抑制を対応する目盛の読みから計算し
た。更に、また血小板凝集をこれに関連した血栓
アテローム性動脈硬化症
（thromboatherosclerosis）実験において測定し
た。この実験を行う際に、活性物質をタイローズ
（Tylose）懸濁液として10日間にわたつて動物に
経口的に投与した。10日目に、物質の経口投与90
分後に動物を瀉血し、PRPを遠心分離によつて
単離した。PRPを単離した後、試験管内実験に
対して述べた方法と同様にして、凝集抑制を試験
管内測定を開始した；但し試料の予備培養はしな
かつた。またラツトのPRPの３部を生理学的塩
水溶液１部で希釈した。 抗アテローム性動脈硬化作用 西洋工業国においては、死亡率統計により心臓
及び脈管の病気が死亡の場合の＞50％とみなされ
ている。実際の且つ社会的重要性は働きざかりに
高度に人々をおそう病気の頻度及び重さによつて
説明される。脈管系の動脈部分においては、病気
はほとんどの場合に慢性的病気過程、主として動
脈硬化的変化であり、これは通常脈管の部分的ま
たは完全な閉塞をもたらす。制限された循環によ
つて起こる組織の損傷は局所的組織の死または梗
塞（心臓、脳）までもたらし得る。例えば冠状動
脈硬化症は梗塞発病の焦点である。 動脈硬化症、または狭い意味でのアテローム性
動脈硬化症は極めて複雑な病気であり、これは少
なくとも３つの主な過程が関与することを観察す
ることができる：1.平滑筋細胞の増殖及び線維筋
弾性的病変（fibromusculoelastic lesion）に伴
う脈管壁の損傷；2.脂質沈着；3.騾凝塊（mural
clot）生成及び脈管壁にその沈着。過去において
は、これらの因子に異なる意味が当てられ、これ
が「トロンボゲン」（“thrombogenic”）及び「脂
質浸潤」理論を誘導した。 本実験においては、両因子を考慮したが、しか
し動脈内膜の増殖に伴つて起こる脈管壁の損傷は
表面にあつた。最近、これらの過程は多くの著者
により動脈硬化の疾病の原因として最も顕著であ
るとみなされた。 アテローム性動脈硬化症及び血栓症間の或る液
体転移の理由により、用いた方法を「血栓アテロ
ーム性動脈硬化症モデル」
（“thromboatherosclerosis model”）と称する。 方 法 文献： Seuter，F.，Sitt，R.及び Busse，
W.D.，Experimentally induced
thromboatherosclerosis.Folia angiologica28，
85（1980）。 アテローム性動脈硬化性斑点を２種の病毒（危
険因子）即ち脈管病変及び過脂肪血症の組合せに
よつてラツトに導入した。頸動脈（arteria
carotis comm.）の過冷却（−10℃で２分間）に
よつて、部分的または完全な内皮剥離が局所的に
限定された場所に起こつた。動脈内膜の増殖が10
日以内に起こり、これはかかる実験に対して比較
的短期間であり、人間のアテローム性動脈硬化性
斑点の初期段階に十分対応した。増殖帯を除去
し、そして秤量した。１cmの過冷却した分節の湿
つた重量は役200〜300μgであつた。動物に次の
組成を有する高脂肪食餌を更に与えた： コレステロール ３％ Na胆汁酸塩 １％ スクロース 34％ ラード 10％ 普通の飼料〔アルトロミン （Altromin ）〕 52％。 脂質沈着を脂溶性染料スーダン（Sudan）で
着色し、追加のパラメーターとして測定すること
ができた。 脂肪増殖を非特異的に抑制する細胞静止剤
（cytostatic agents）及びグルココルチコイドを
アルキル化することに加えて、従来、非経腸投与
によるこのモデルにおいてヘパリンのみが有効で
あつた。脂質を低下させる物質、例えばコレスチ
ルアミン、ネオマイシン、ニコチン酸等は無効で
ある。全ての実験において正の参照標準としての
役害を果すヘパリンの投薬量−依存作用は文献に
記載されている〔Sitt，R.，Seuter，F.及び
Busse，W.D.，Suppression by Heparin of
intimal proliferation in the injured carotid
artery（rat）．Arch Pharmacol.，Suppl.311，
Abstr.188，1980〕。 驚くべきことに、アルキレン架橋をもつグアニ
ジノチアゾール誘導体の化合物群は経口投与によ
つて抗アテローム性動脈硬化作用を有し、筋動脈
内膜斑点（動脈内膜の増殖）が抑制される（表参
照）。 アラキドン酸代謝 アラキドン酸の多くの代謝産物が冠状脈病気の
病因、発病及び発現、例えば狭心症、心梗塞、末
梢血管病及び動脈硬化症に対して顕著である知見
は、アラキドン酸代謝産物の薬理学的影響が循環
器病の治療において重要な出発点になつたことを
意味する。 脈管機能の極めて有効な調節剤の個々の代謝産
物は更に血栓塞栓症の形成及び脈管壁の病理学的
変化にかなりの意味を有する。 アラキドン酸代謝における薬理学的介在の生理
学的または病理生理学的意義はアラキドン酸代謝
における介在の性質及び部位によつて決定的に影
響を受ける。極めて簡単な用語として、この関係
は例えば次の如く示すことができる。
【表】 プロスタサイクリンの 血管収縮及び血栓形成
血管拡張及び抗血栓作 (血小板凝集)トロンポ
用 キサン
(1)＝エンドパ−オキシドの生成及びかくてトロン
ボキサンの生成を抑制するシクロオキシナー
ゼ抑制剤 (2)＝トロンボキサンシンセターゼ抑制剤 (3)＝リポキシゲナーゼ抑制剤 (4)＝プロスタサイクリン刺戟剤 上記の機構はアラキドン酸代謝の介在によつて
脈管病の治療が本物質によつて殊に効果的に行わ
れることを明らかに示しており、該物質はアラキ
ドン代謝において一部位に現われるのみならず、
また個々の代謝工程において抑制または促進効果
の側面を有する。 リポキシゲナーゼ減成経路によつて生じる脂質
パーオキシドは炎症反応において重要である。し
かしながら、またこれらのパーオキシドは血栓症
の形成及び内皮損傷の原因に関与することが指摘
される。従つてアラキドン酸代謝のリポキシゲナ
ーゼ経路における遮断は更に望ましい特性である
と言える。 或る種の脂質パーオキシド、例えばHPETEは
一般に細胞を損傷する作用を有し、平滑筋細胞
（脈管）の痙縮を起こす（非可逆的）とみなされ
る。 方法： 人間の血小板において、SＨ−アラキドン酸はシ
クロオキシゲナーゼ／トロンボキサンシンセター
ゼ経路の生成物、殊にトロンボキサンA2、及び
リポキシゲナーゼ経路の生成物、HETEに転化
される。生じる生成物の薄層クロマトグラフイー
分離は特徴的なパターンを示す。個々の酵素的反
応の抑制剤は典型的な方法でこのパターンを変え
る〔Bailey，J.M.等、Prostaglandins13，479−
492（1977）〕。アラキドン酸代謝における個々の反
応に関する本発明による化合物の作用を第２表に
示した。 示した有効量に基づき、本発明による化合物は
例えば心梗塞、狭心症、静脈及び動脈領域におけ
る血栓塞栓病（手術後、一過性、虚血性発作、一
過性黒内障等）及び他の脈管症候群、例えば動脈
硬化症を処置または予防する際に適している。
【表】
【表】 ゲナーゼ抑制
53 PAI試験管内 1×10−４〜1×10−５g／ml

上記表中“PAI”とあるのは血小板凝集
抑制を意味する。
抗真菌作用 本発明によるアルキレン架橋をもつグアニジノ
チアゾールは皮ふ糸状菌、酵母菌及び糸状菌に対
して驚くべき抗真菌作用を示す。 匹敵する生成物「ケトコナゾール」及び「ドコ
ナゾール」と比較して、本物質は試験管内におい
て抑制作用（最少抑制作用）を示し、これは上記
物質に匹敵し、且つ選んだ細菌に対して良好であ
る。 抗真菌試験管内活性 実験の説明 試験管内試験を平均５×104細菌／ml基質の細
菌培養物を用いて、一連の希釈試験において行な
つた。用いた培養媒質は次のものであつた： ａ 皮ふ糸状菌及び糸状菌に対してはサブロー・
ミリユー・デプリユーブ
（Sabourands′miljeud′epreure）；及び ｂ 酵母菌に対しては肉抽出液／デキストロース
肉汁。 培養温度は20℃であり、培養時間は酵母菌に対
しては24〜96時間、そして皮ふ糸状菌及び糸状菌
に対しては96時間であつた。 本発明による物質群の驚くべき作用は例えば次
の試験結果によつて立証することができる。
【表】 コレステロール負荷 コレステロール負荷試験を体重130〜230ｇ間の
正気の雄または雌のウイスター（Wistar）ラツ
トについて行つた。 コレステロール及び試験物質を0.75％トラガカ
トン懸濁液として同時に経口的に投与した。24時
間後、動物を殺し、肝臓のコレステロール含量を
測定した。ボエリンガー（Boehringer）、マンハ
イム（Mannheim）の試験組合せを用いて、コレ
ステロールをリーベルマン−バーチヤード
（Liebermann−Burchard）法によつて測定した。
対照動物に試験物質なしのコレステロール／トラ
ガカント懸濁液の対応する容量を与えた。コレス
テロール負荷の結果としてコレステロール上昇を
監視するために、コレステロールを含まぬトラガ
カント懸濁液を他の対照群に経口的に投与した。 本発明による物質群の驚くべき作用を例えば次
の試験結果によつて立証することができる： 実施例 投薬量 対照と比較して、コレステ No. （mg／Kg） ロール負荷後の肝コレステ 経口 ロール増加における減少、％ 17 100 56.1％ 25 10 65.3％ 30 78.1％ 本発明による化合物は上記の新規な且つ有利な
作用を有することが極めて驚くべきこととして挙
げられる。代謝障害の処置に対する新規な物質群
として、本化合物は同時に極めて良好な許容性を
もつて薬剤の分野で価値あるものである。 製造実施例：
【式】
【式】 ２−（Ｎ−チオカルバモイルイミノ）−ヘキサヒド
ロピリミジン(b) 水760ml中の２−（Ｎ−シアンイミノ）−ヘキサ
ヒドロピリジミン(a)190ｇ（1.53モル）の溶液に
まず75℃で12時間硫化水素を通した。（２日後、
沈殿物は溶解した）。次いでこの懸濁液を45℃に
加温し、40％NaOH46mlを加えた。攪拌を30分
間続け、残渣を粉砕し、そして吸引別した。乾
燥後、生成物228ｇ（94％）を得た。融点187〜
189℃（分解）。 元素分析： 計算値；C37.97 H6.37 N35.43 実測値； 38.1 6.3 35.4 ２−（Ｎ−（4′−メチルチアゾル−2′−イル）イミ
ノ）−ヘキサヒドロピリミジン塩酸塩(d) アセトン20ml中のα−クロロアセトン(c)4.62ｇ
（0.05モル）の溶液をアセトン50ml中の２−（Ｎ−
チオカルバモイルイミノ）−ヘキサヒドロピリミ
ジン(b)7.9ｇ（0.05モル）に滴下した。この混合
物を室温で８時間攪拌し、一夜放置し、沈殿物を
吸引別した。生成物をアセトンで洗浄し、そし
て乾燥した。 収量：10.4ｇ（90％）、融点250〜251℃。 元素分析： 計算値：C41.29 H5.59 Cl15.26 N24.08 実測値：C41.1 H5.2 Cl15.0 N24.2 化合物(d)は第１表におけるアルキレン架橋を含
むグアニジノチアゾール(9)に対応した。 ２−（Ｎ−（4′−（4″−クロロ−2″−メチルフエニ
ル）−チアゾル−2′−イル）イミノ）−ヘキサヒド
ロピリミジン塩酸塩(f) α，４−ジクロロ−２−メチルアセトフエノン
(e)20.3ｇ（0.1モル）をアセトン100ml中の２−
（Ｎ−チオカルバモイルイミノ）−ヘキサヒドロピ
リミジン(b)15.8ｇ（0.1モル）に加え、この混合
物を沸点に２時間加熱した。沸点で溶液が得ら
れ、約10分後に生成物が沈殿した。この反応混合
物を冷却し、吸引過し、生成物をエタノールか
ら再結晶した。収量27.7ｇ（81％）、沸点242〜
244℃。 元素分析： 計算値：C48.98 H4.66 Cl20.7 N16.33 S9.33 実測値：C49.1 H4.8 Cl20.4 N16.3 S9.4 化合物(f)は第１表におけるアルキレン架橋を含
むグアニジノチアゾール(33)に対応した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 式中、Ａは随時置換されたアルキレン基を表わ
    し、 R1及びR2は同一もしくは相異なるものである
    ことができ、水素または随時置換されたアルキル
    を表わし、 R3は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアリール、カルボアルコキシ、カルボア
    リールオキシまたはカルボキシアミドを表わし、
    そして R4は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアラルキル、随時置換されたアリール、
    随時置換されたヘテロアリール、随時置換された
    アルケニル、カルボアルコキシ、カルボアリール
    オキシ、カルボキシアミドまたは基
    【式】を表わす、但しR3及 びR4は同時に水素を表わすことはない、 のアルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘
    導体、並びに無機酸、有機酸又は塩基によるその
    生理学的に許容し得る塩。 ２ Ａが鎖中に好ましくは炭素原子２〜４個をも
    つ随時置換されたアルキレンを表わし、R1及び
    R2が同一もしくは相異なるものであることがで
    き、水素または好ましくはＣ原子１〜４個をもつ
    随時置換されたアルキルを表わし、 R3が水素を表わすか、又は随時ヒドロキシル、
    アルコキシ、アルキルチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシまたはカルボアルコキシで置換される
    炭素原子１〜４個をもつアルキルを表わすか、又
    はアリール、殊にフエニルを表わし、該フエニル
    基は随時炭素原子１〜４個をもつアルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アミノ及びニトロよりなる群から選ばれる同
    一もしくは相異なる置換基で一置換または多置換
    されることができ、又はカルボアルコキシ、殊に
    カルボメトキシ、カルボエトキシまたはカルボシ
    クロヘキシルオキシを表わすか、又はカルボアリ
    ールオキシ、例えばカルボフエノキシを表わす
    か、或いはカルボキシアミド、殊にアミド基が随
    時置換されたアリールまたは炭素原子１〜20個を
    もつアルキルによつて置換されたカルボキシアミ
    ドを表わし、 R4が水素を表わすか、又は随時ヒドロキシル、
    アルコキシ、アルキルチオ、随時置換されたアリ
    ールオキシもしくはアリールチオ、ハロゲン、カ
    ルボアルコキシ、カルボキシアミドまたはシアノ
    で置換されていてもよい炭素原子１〜10個をもつ
    直鎖状、分枝鎖状または環式アルキルを表わす
    か、或いはアリール、ヘテロアリール、アルケニ
    ル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシま
    たはカルボキシアミドを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（）のア
    ルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘導
    体、並びに酸又は塩基によるその生理学的に許容
    し得る塩。 ３ Ａが好ましくは鎖中に炭素原子２〜４個を有
    し且つ随時ヒドロキシル、Ｃ原子１〜４個をもつ
    アルキルまたはアリール、殊にフエニルで置換さ
    れるアルキレン基を表わし、R1及びR2が同一も
    しくは相異なるものであり、水素を表わすかまた
    は随時ヒドロキシル、ハロゲンもしくはアセテー
    トで置換される好ましくはＣ原子１〜４個をもつ
    低級アルキルを表わし、 R3が水素を表わすか、又は随時ヒドロキシル、
    アルコキシ、アルキルチオ、低級アルキルカルボ
    ニルオキシまたはカルボアルコキシで置換される
    炭素原子１〜４個をもつアルキルを表わすか、又
    はアリール、殊にフエニルを表わし、該フエニル
    基は炭素原子１〜４個をもつアルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、
    アミノ及びニトロよりなる群から選らばれる同一
    もしくは相異なる置換基で一置換または多置換さ
    れることができ、又はカルボアルコキシ、殊にカ
    ルボメトキシ、カルボエトキシまたはカルボシク
    ロヘキシルオキシを表わすか、又はカルボアリー
    ルオキシ、例えばカルボフエノキシを表わすか、
    或いはカルボキシアミド、殊にアミド基が随時置
    換されたアリールまたは炭素原子１〜20個をもつ
    アルキルで置換されるカルボキシアミドを表わ
    し、 R4が水素を表わすか、又は随時ヒドロキシル、
    アルコキシ、アルキルチオ、随時置換されたアリ
    ールオキシもしくはアリールチオ、ハロゲン、カ
    ルボアルコキシ、カルボキシアミドまたはシアノ
    で置換される炭素原子１〜10個をもつ直鎖状、分
    枝鎖状または環式アルキルを表わすか、或いはア
    リール、ヘテロアリール、アルケニル、カルボア
    ルコキシ、カルボアリールオキシまたはカルボキ
    シアミドを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（）のア
    ルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘導
    体、並びに酸又は塩基によるその生理学的に許容
    し得る塩。 ４ 一般式（） 式中、Ａは随時置換されたアルキレン基を表わ
    し、 R1及びR2は同一もしくは相異なるものである
    ことができ、水素または随時置換されたアルキル
    を表わし、 R3は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアリール、カルボアルコキシ、カルボア
    リールオキシまたはカルボキシアミドを表わし、
    そして R4は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアラルキル、随時置換されたアリール、
    随時置換されたヘテロアリール、随時置換された
    アルケニル、カルボアルコキシ、カルボアリール
    オキシ、カルボキシアミドまたは基
    【式】を表わす、但しR3及 びR4は同時に水素を表わすことはない、 のアルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘
    導体を製造する方法であつて、 １ アルキレンジアミン（）をＮ−シアノイイ
    ドジチオ炭酸Ｓ，S′−ジメチル（）と反応さ
    せて環式Ｎ−シアノグアニジン（）を生成さ
    せ、 ２ この化合物（）を溶媒の存在下において０
    乃至150℃間の温度で硫化水素（）と反応さ
    せて、Ｎ，N′−アルキレン架橋を含むグアニ
    ルチオウレア（）を生成させ、そして ３ この化合物（）をα−ハロゲノケトンまた
    はα−ハロゲノアルデヒド（）と反応させ
    て、アルキレン架橋を含むグアニジノチアゾー
    ル誘導体［（）×Ｈ］または塩基で処理した
    後に（）を生成させる、 ことを特徴とする前記一般式（）の化合物を製
    造する方法。 ５ 一般式（） 式中、Ａは随時置換されたアルキレン基を表わ
    し、 R1及びR2は同一もしくは相異なるものである
    ことができ、水素または随時置換されたアルキル
    を表わし、 R3は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアリール、カルボアルコキシ、カルボア
    リールオキシまたはカルボキシアミドを表わし、
    そして R4は水素、随時置換されたアルキル、随時置
    換されたアラルキル、随時置換されたアリール、
    随時置換されたヘテロアリール、随時置換された
    アルケニル、カルボアルコキシ、カルボアリール
    オキシ、カルボキシアミドまたは基
    【式】を表わす、但しR3及 びR4は同時に水素を表わすことはない、 のアルキレン架橋を含むグアニジノチアゾール誘
    導体、並びに無機酸、有機酸又は塩基によるその
    生理学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
    る真菌症防除剤。
JP58092637A 1982-05-28 1983-05-27 グアニジノチアゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらの薬剤としての用途 Granted JPS58216186A (ja)

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