JPH05170650A - 医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
医薬組成物およびその製造方法Info
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- JPH05170650A JPH05170650A JP3354563A JP35456391A JPH05170650A JP H05170650 A JPH05170650 A JP H05170650A JP 3354563 A JP3354563 A JP 3354563A JP 35456391 A JP35456391 A JP 35456391A JP H05170650 A JPH05170650 A JP H05170650A
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- cyclodextrin
- dideoxypurine
- ribonucleoside
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- amino
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 サイクロデキストリンまたはサイクロデキス
トリン誘導体を下記式［Ｉ］または下記式［II］に混合
することにより、溶液中での安全性を改善した医薬組成
物。さらにサイクロデキストリンまたはサイクロデキス
トリン誘導体を下記式［Ｉ］に混合することにより、水
に対する溶解性を改善した医薬組成物。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］
トリン誘導体を下記式［Ｉ］または下記式［II］に混合
することにより、溶液中での安全性を改善した医薬組成
物。さらにサイクロデキストリンまたはサイクロデキス
トリン誘導体を下記式［Ｉ］に混合することにより、水
に対する溶解性を改善した医薬組成物。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、溶解性と安定性に優れ
た医薬組成物とその製造方法に関するものである。
た医薬組成物とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】２−ア
ミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体および２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体は試験管内で強力なＡＩＤＳウイルス増殖
抑制作用を有する。
ミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体および２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体は試験管内で強力なＡＩＤＳウイルス増殖
抑制作用を有する。
【０００３】しかしながら上記の２−アミノ−２´，３
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は水に対
する溶解性に劣るため、溶解媒としてジメチルスホキシ
ドやアルコール類を用いるか、プロピレングリコール等
の高分子溶解助剤を用いる必要がある。ところがこのよ
うに溶解のために溶媒、または溶解助剤を用いた場合に
は服用時に不快感を伴うとともに、副作用等にも注意す
る必要がある。また、これらを用いず、粉剤として服用
した場合には、溶解性の悪さから生体内への移行性が低
くなるといった問題があった。
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は水に対
する溶解性に劣るため、溶解媒としてジメチルスホキシ
ドやアルコール類を用いるか、プロピレングリコール等
の高分子溶解助剤を用いる必要がある。ところがこのよ
うに溶解のために溶媒、または溶解助剤を用いた場合に
は服用時に不快感を伴うとともに、副作用等にも注意す
る必要がある。また、これらを用いず、粉剤として服用
した場合には、溶解性の悪さから生体内への移行性が低
くなるといった問題があった。
【０００４】さらに上記２−アミノ−２´，３´−ジデ
オキシプリンリボヌクレオシド誘導体及び２´，３´−
ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は、共に溶液
中での安定性、特に酸性領域での安定性に劣るという欠
点がある。また、生体に一般的に含まれる各種の分解酵
素（ヌクレオシドフォスフォリラーゼなど）のために分
解され易いことも大きな問題となる。従って強力なＡＩ
ＤＳウイルス増殖抑制作用を有する２−アミノ−２´，
３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体または
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体
をＡＩＤＳ患者、ＨＩＶ感染者に対して治療を目的に使
用する場合、生体内での安定性に劣るため、十分な治療
効果が得られない恐れがある。
オキシプリンリボヌクレオシド誘導体及び２´，３´−
ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は、共に溶液
中での安定性、特に酸性領域での安定性に劣るという欠
点がある。また、生体に一般的に含まれる各種の分解酵
素（ヌクレオシドフォスフォリラーゼなど）のために分
解され易いことも大きな問題となる。従って強力なＡＩ
ＤＳウイルス増殖抑制作用を有する２−アミノ−２´，
３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体または
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体
をＡＩＤＳ患者、ＨＩＶ感染者に対して治療を目的に使
用する場合、生体内での安定性に劣るため、十分な治療
効果が得られない恐れがある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、第１に
２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体を含む、溶解性の向上した医薬品組成物お
よび、その製造方法を提供すること、及び第２に２−ア
ミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体または２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体を含む、安定性の向上した医薬品組成物お
よび、その製造方法を提供することにある。
２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体を含む、溶解性の向上した医薬品組成物お
よび、その製造方法を提供すること、及び第２に２−ア
ミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体または２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシド誘導体を含む、安定性の向上した医薬品組成物お
よび、その製造方法を提供することにある。
【０００６】即ち本発明の一つは、上記第１の目的を達
成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２´，３
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体にサイク
ロデキストリンまたはサイクロデキストリン誘導体を混
合することにより、上記目的を達成できることを見いだ
したものである。これは、サイクロデキストリンまたは
サイクロデキストリン誘導体が２，３−ジデオキシリボ
ース部分を抱接すため、顕著な溶解性の改善が達成され
たと考えられる。
成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２´，３
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体にサイク
ロデキストリンまたはサイクロデキストリン誘導体を混
合することにより、上記目的を達成できることを見いだ
したものである。これは、サイクロデキストリンまたは
サイクロデキストリン誘導体が２，３−ジデオキシリボ
ース部分を抱接すため、顕著な溶解性の改善が達成され
たと考えられる。
【０００７】また本発明の他の一つは、上記第２の目的
を達成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２
´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体ま
たは２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘
導体をサイクロデキストリンまたはサイクロデキストリ
ン誘導体と混合することにより、上記目的を達成できる
ことを見いだしたものである。これは、サイクロデキス
トリンまたはサイクロデキストリン誘導体が２，３−ジ
デオキシリボース部分を抱接するため、溶液中の酸また
は酵素等の攻撃から守るためと考えられる。
を達成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２
´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体ま
たは２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘
導体をサイクロデキストリンまたはサイクロデキストリ
ン誘導体と混合することにより、上記目的を達成できる
ことを見いだしたものである。これは、サイクロデキス
トリンまたはサイクロデキストリン誘導体が２，３−ジ
デオキシリボース部分を抱接するため、溶液中の酸また
は酵素等の攻撃から守るためと考えられる。
【０００８】この場合サイクロデキストリンまたはその
誘導体を２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリ
ボヌクレオシドまはた２´，３´−ジデオキシプリンリ
ボヌクレオシドに混合する割合は、このジデオキシプリ
ンリボヌクレオシドに対してサイクロデキストリンまた
はその誘導体を０．１〜１０．０の範囲が良く、望まし
くは０．３〜５．０の混合比とすることで、より溶解性
または安定性の向上が達成できるものである。
誘導体を２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリ
ボヌクレオシドまはた２´，３´−ジデオキシプリンリ
ボヌクレオシドに混合する割合は、このジデオキシプリ
ンリボヌクレオシドに対してサイクロデキストリンまた
はその誘導体を０．１〜１０．０の範囲が良く、望まし
くは０．３〜５．０の混合比とすることで、より溶解性
または安定性の向上が達成できるものである。
【０００９】本発明に使用されるサイクロデキストリン
としては、α、β、γおよびそれらの誘導体であるグリ
コシル化、メチル化、エチル化サイクロデキストリン等
が挙げられる。これらの中では、特にβ、γまたはグリ
コシル化サイクロデキストリンが適している。このよう
なサイクロデキストリンは、溶液あたり１〜５０重量％
に溶解した後、目的とする２−アミノ−２´，３´−ジ
デオキシプリンリボヌクレオシド誘導体または２´，３
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体を加え溶
解させ、この溶解液を、そのまま溶液状態で用いても、
またスプレイドライ、凍結乾燥、送風乾燥等の方法によ
り乾燥物とすることもできる。この乾燥物を用い、錠
剤、顆粒剤またはカプセルを調整することもできる。
としては、α、β、γおよびそれらの誘導体であるグリ
コシル化、メチル化、エチル化サイクロデキストリン等
が挙げられる。これらの中では、特にβ、γまたはグリ
コシル化サイクロデキストリンが適している。このよう
なサイクロデキストリンは、溶液あたり１〜５０重量％
に溶解した後、目的とする２−アミノ−２´，３´−ジ
デオキシプリンリボヌクレオシド誘導体または２´，３
´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体を加え溶
解させ、この溶解液を、そのまま溶液状態で用いても、
またスプレイドライ、凍結乾燥、送風乾燥等の方法によ
り乾燥物とすることもできる。この乾燥物を用い、錠
剤、顆粒剤またはカプセルを調整することもできる。
【００１０】
【発明の効果】本発明によれば、優れた抗ＡＩＤＳウイ
ルス作用を有するが、水に対する溶解度の低い２−アミ
ノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘
導体の溶解度を改善することにより、薬剤服用時の問題
点（溶剤等による不快感、副作用、低い吸収効率）を解
消することができる。さらに本発明によれば、優れた抗
ＡＩＤＳウイルス作用を有するが、溶液中での安定性に
劣る２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌ
クレオシド誘導体および２´，３´−ジデオキシプリン
リボヌクレオシド誘導体の安定性を改善することによ
り、保存時の安定性の向上と薬剤服用時の問題点（胃腸
内等での分解）を解消することができる。
ルス作用を有するが、水に対する溶解度の低い２−アミ
ノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘
導体の溶解度を改善することにより、薬剤服用時の問題
点（溶剤等による不快感、副作用、低い吸収効率）を解
消することができる。さらに本発明によれば、優れた抗
ＡＩＤＳウイルス作用を有するが、溶液中での安定性に
劣る２−アミノ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌ
クレオシド誘導体および２´，３´−ジデオキシプリン
リボヌクレオシド誘導体の安定性を改善することによ
り、保存時の安定性の向上と薬剤服用時の問題点（胃腸
内等での分解）を解消することができる。
【００１１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明の有用性を説明
する。
する。
【００１２】（実施例１）小島らの方法（特開平３−１
１８３２４号公報）により調整した２−アミノ−６−ク
ロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
１０mgを、０．０５Ｍリン酸緩衝液、およびそれにβ、
γ−サイクロデキストリンを各２％溶解した各溶液２ml
に添加後、５分間超音波処理し、次に０．４５μｍフィ
ルター（ミリポア社製）でろ過した。得られたろ液をＨ
ＰＬＣで分析したところ、以下のような結果が得られ
た。
１８３２４号公報）により調整した２−アミノ−６−ク
ロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
１０mgを、０．０５Ｍリン酸緩衝液、およびそれにβ、
γ−サイクロデキストリンを各２％溶解した各溶液２ml
に添加後、５分間超音波処理し、次に０．４５μｍフィ
ルター（ミリポア社製）でろ過した。得られたろ液をＨ
ＰＬＣで分析したところ、以下のような結果が得られ
た。
【００１３】 ２−アミノ−６−クロロ−２´，３´−ジデオキシ プリンリボヌクレオシドの溶解量（mg／ml） β−ＣＤ ６．０ γ−ＣＤ ４．９ 対照 ３．８
【００１４】（実施例２）グリコシル化β−サイクロデ
キストリン（Ｇ2 −β−サイクロデキストリン；塩水港
製糖社製）を実施例１で用いたリン酸緩衝液２mlに０、
３０、５０％になるように溶解した後、２−アミノ−６
−クロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオ
シド１００mgを添加し１０分間激しく攪拌する。次に、
０．４５μｍフィルターでろ過し、溶解した２−アミノ
−６−クロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌク
レオシドの量をＨＰＬＣにより定量した。結果を以下に
示す。
キストリン（Ｇ2 −β−サイクロデキストリン；塩水港
製糖社製）を実施例１で用いたリン酸緩衝液２mlに０、
３０、５０％になるように溶解した後、２−アミノ−６
−クロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオ
シド１００mgを添加し１０分間激しく攪拌する。次に、
０．４５μｍフィルターでろ過し、溶解した２−アミノ
−６−クロロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌク
レオシドの量をＨＰＬＣにより定量した。結果を以下に
示す。
【００１５】 Ｇ−β−ＣＤ溶解量 ２−アミノ−６−クロロ−２´，３´−ジデオキシ プリンリボヌクレオシドの溶解量（mg/ml ） ０％ ３．８ ３０ ２６．２ ５０ ３５．３
【００１６】（実施例３）Ｇ2 −β−サイクロデキスト
リンを実施例１で用いたリン酸緩衝液に５０％になるよ
うに溶解した溶液１００mlに２−アミノ−６−クロロ−
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド３．５
ｇを加え激しく攪拌し溶解した後、凍結乾燥により乾燥
物５１ｇを得た。この乾燥物１０ｇおよび２−アミノ−
６−クロロ−２´，３´ジデオキシプリンリボヌクレオ
シド０．７ｇを実施例１で用いたリン酸緩衝液１０mlに
添加し、１０分間緩やかに攪拌したところ、前者は速や
かに溶解したが、後者は未溶解物が多量に残った。
リンを実施例１で用いたリン酸緩衝液に５０％になるよ
うに溶解した溶液１００mlに２−アミノ−６−クロロ−
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド３．５
ｇを加え激しく攪拌し溶解した後、凍結乾燥により乾燥
物５１ｇを得た。この乾燥物１０ｇおよび２−アミノ−
６−クロロ−２´，３´ジデオキシプリンリボヌクレオ
シド０．７ｇを実施例１で用いたリン酸緩衝液１０mlに
添加し、１０分間緩やかに攪拌したところ、前者は速や
かに溶解したが、後者は未溶解物が多量に残った。
【００１７】（実施例４）実施例３に従い調整したＧ−
β−サイクロデキストリンと２−アミノ−６−クロロ−
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの易溶
解性凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下のように各
種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。なお、錠
剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用いて製造
した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用した。
β−サイクロデキストリンと２−アミノ−６−クロロ−
２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの易溶
解性凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下のように各
種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。なお、錠
剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用いて製造
した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用した。
【００１８】（参考例１） 錠剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ マンニトール １２８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７ 微結晶セルロース ６０ タルク ５ 計 ３５０ｍｇ
【００１９】 錠剤Ｂ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ 可溶性澱粉粉 ２５ 微結晶セルロース ６５ 酸化ケイ素 ６ ステアリン酸マグネシウム ４ 計 ２５０ｍｇ
【００２０】 顆粒剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ 乳糖 ２０ 微結晶セルロース ６０ トウモロコシでんぷん １５ ヒドロキシメチルセルロース ５ 計 ２５０ｍｇ
【００２１】 カプセル剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ マンニトール ５０ トウモロコシでんぷん ５０ 計 ２５０ｍｇ
【００２２】 カプセル剤Ｂ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ ラリウル硫酸ナトリウム ４ リン酸−水素ナトリウム １ マンニトール ９３ ステアリン酸マグネシウム ２ 計 ２５０ｍｇ
【００２３】（実施例５）小島らの方法（特開平３−１
１３２４号公報）により調製した２−アミノ−６−クロ
ロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド８
mgをｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６の緩衝液にβ−サ
イクロデキストリンを０および５％溶解した溶液２mlに
添加後、５分間超音波処理し完全に溶解する。次に３７
℃で放置し、２および２４時間後にＨＰＬＣで分析し
た。結果を以下に示す。
１３２４号公報）により調製した２−アミノ−６−クロ
ロ−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシド８
mgをｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６の緩衝液にβ−サ
イクロデキストリンを０および５％溶解した溶液２mlに
添加後、５分間超音波処理し完全に溶解する。次に３７
℃で放置し、２および２４時間後にＨＰＬＣで分析し
た。結果を以下に示す。
【００２４】 ２時間後 ２−アミノ−６−クロロ−２´， ３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） β−ＣＤ添加 β−ＣＤ無添加 ｐＨ３ １．１ ０．４ ４ １．２ １．０ ５ １．５ １．４ ６ １．５ １．５
【００２５】 ２４時間後 ２−アミノ−６−クロロ−２´， ３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） β−ＣＤ添加 β−ＣＤ無添加 ｐＨ３ ０．２ ０ ４ １．０ ０．３ ５ １．３ １．０ ６ １．５ １．５
【００２６】（実施例６）グリコシル化β−サイクロデ
キストリン（Ｇ2 −β−サイクロデキストリン；塩水港
製糖社製）をｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６の溶液３
mlに０および１０％になるように溶解した後、２、３−
ジデオキシプリンリボヌクレオシド（ｄｄＩ）１０mgを
添加し、３７℃の恒温槽中で放置する。２および４時間
後に残存する２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシドの量をＨＰＬＣにより定量した。結果を以下に示
す。
キストリン（Ｇ2 −β−サイクロデキストリン；塩水港
製糖社製）をｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６の溶液３
mlに０および１０％になるように溶解した後、２、３−
ジデオキシプリンリボヌクレオシド（ｄｄＩ）１０mgを
添加し、３７℃の恒温槽中で放置する。２および４時間
後に残存する２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレ
オシドの量をＨＰＬＣにより定量した。結果を以下に示
す。
【００２７】 ２時間後 ２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） Ｇ−β−ＣＤ無添加 Ｇ−β−ＣＤ添加 ｐＨ３ ０ ０．４ ４ ０．４ １．２ ５ １．３ １．５ ６ １．５ １．５
【００２８】 ４時間後 ２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） Ｇ−β−ＣＤ無添加 Ｇ−β−ＣＤ添加 ｐＨ３ ０ ０ ４ ０．２ １．０ ５ １．２ １．５ ６ １．５ １．５
【００２９】（実施例７）Ｇ2 −β−サイクロデキスト
リトンを実施例１で用いたリン酸緩衝液に５０％になる
ように溶解した溶液１００mlに２−アミノ−６−クロロ
−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドを
３．５ｇ加え溶解した後、凍結乾燥により乾燥物５１ｇ
を得た。この凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下の
ように各種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。
なお、錠剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用
いて製造した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用し
た。
リトンを実施例１で用いたリン酸緩衝液に５０％になる
ように溶解した溶液１００mlに２−アミノ−６−クロロ
−２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシドを
３．５ｇ加え溶解した後、凍結乾燥により乾燥物５１ｇ
を得た。この凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下の
ように各種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。
なお、錠剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用
いて製造した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用し
た。
【００３０】（参考例２） 錠剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ マンニトール １２８ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７ 微結晶セルロース ６０ タルク ５ 計 ３５０ｍｇ
【００３１】 錠剤Ｂ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ 可溶性澱粉粉 ２５ 微結晶セルロース ６５ 酸化ケイ素 ６ ステアリン酸マグネシウム ４ 計 ２５０ｍｇ
【００３２】 顆粒剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ 乳糖 ２０ 微結晶セルロース ６０ トウモロコシでんぷん １５ ヒドロキシメチルセルロース ５ 計 ２５０ｍｇ
【００３３】 カプセル剤Ａ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ マンニトール ５０ トウモロコシでんぷん ５０ 計 ２５０ｍｇ
【００３４】 カプセル剤Ｂ 凍結乾燥物Ｓ−１ １５０ｍｇ ラリウル硫酸ナトリウム ４ リン酸−水素ナトリウム １ マンニトール ９３ ステアリン酸マグネシウム ２ 計 ２５０ｍｇ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年３月３０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】しかしながら上記の２−アミノー２′，
３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は水に
対する溶解性に劣るため、溶媒としてジメチルスホキシ
ドやアルコール類を用いるか、プロピレングリコール等
の高分子溶解助剤を用いる必要がある。ところがこのよ
うに溶解のために溶媒、または溶解助剤を用いた場合に
は服用時に不快感を伴うとともに、副作用等にも注意す
る必要がある。また、これらを用いず、粉剤として服用
した場合には、溶解性の悪さから生体内への移行性が低
くなるといった問題があった。
３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体は水に
対する溶解性に劣るため、溶媒としてジメチルスホキシ
ドやアルコール類を用いるか、プロピレングリコール等
の高分子溶解助剤を用いる必要がある。ところがこのよ
うに溶解のために溶媒、または溶解助剤を用いた場合に
は服用時に不快感を伴うとともに、副作用等にも注意す
る必要がある。また、これらを用いず、粉剤として服用
した場合には、溶解性の悪さから生体内への移行性が低
くなるといった問題があった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】即ち本発明の一つは、上記第１の目的を達
成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２′，
３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体にサイ
クロデキストリンまたはサイクロデキストリン誘導体を
混合することにより、上記目的を達成できることを見い
だしたものである。これは、サイクロデキストリンまた
はサイクロデキストリン誘導体が２′，３′−ジデオキ
シリボース部分を抱接するため、顕著な溶解性の改善が
達成されたと考えられる。
成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−２′，
３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体にサイ
クロデキストリンまたはサイクロデキストリン誘導体を
混合することにより、上記目的を達成できることを見い
だしたものである。これは、サイクロデキストリンまた
はサイクロデキストリン誘導体が２′，３′−ジデオキ
シリボース部分を抱接するため、顕著な溶解性の改善が
達成されたと考えられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】また本発明の他の一つは、上記第２の目的
を達成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−
２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体
または２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体をサイクロデキストリンまたはサイクロデキスト
リン誘導体と混合することにより、上記目的を達成でき
ることを見いだしたものである。これは、サイクロデキ
ストリンまたはサイクロデキストリン誘導体が２，３−
ジデオキシリボース部分を抱接することにより、溶液中
の酸または酵素等の攻撃から守るためと考えられる。
を達成するために鋭意検討した結果、２−アミノ−
２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド誘導体
または２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
誘導体をサイクロデキストリンまたはサイクロデキスト
リン誘導体と混合することにより、上記目的を達成でき
ることを見いだしたものである。これは、サイクロデキ
ストリンまたはサイクロデキストリン誘導体が２，３−
ジデオキシリボース部分を抱接することにより、溶液中
の酸または酵素等の攻撃から守るためと考えられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】（実施例１）小島らの方法（特開平３−１
１８３２４号公報）により調整した２−アミノ−６−ク
ロロ−２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
１０ｍｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０、およ
びそれにβ、γ−サイクロデキストリンを各２％溶解し
た各溶液２ｍｌに添加後、５分間超音波処理し、次に
０．４５μｍフィルター（ミリポア社製）でろ過した。
得られたろ液をＨＰＬＣで分析したところ、以下のよう
な結果が得られた。
１８３２４号公報）により調整した２−アミノ−６−ク
ロロ−２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド
１０ｍｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０、およ
びそれにβ、γ−サイクロデキストリンを各２％溶解し
た各溶液２ｍｌに添加後、５分間超音波処理し、次に
０．４５μｍフィルター（ミリポア社製）でろ過した。
得られたろ液をＨＰＬＣで分析したところ、以下のよう
な結果が得られた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 Ｇ２−β−ＣＤ溶解量 ２−アミノ−６−クロロ−２′，３′−ジデオキシ プリンリボヌクレオシドの溶解量（ｍｇ／ｍｌ） ０％ ３．８ ３０ ２６．２ ５０ ３５．３
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】（実施例４）実施例３に従い調整したＧ２
−β−サイクロデキストリンと２−アミノ−６−クロロ
−２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの易
溶解性凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下のように
各種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。なお、
錠剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用いて製
造した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用した。
−β−サイクロデキストリンと２−アミノ−６−クロロ
−２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの易
溶解性凍結乾燥物（以下Ｓ−１）を用い、以下のように
各種錠剤、顆粒剤およびカプセル剤を調製した。なお、
錠剤は打錠機を用い、顆粒剤は流動層造粒機を用いて製
造した。カプセル剤はゼラチンカプセルを使用した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】 ２時間後 ２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） Ｇ−β−ＣＤ無添加 Ｇ２−β−ＣＤ添加 ｐＨ３ ０ ０．４ ４ ０．４ １．２ ５ １．３ １．５ ６ １．５ １．５
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】 ４時間後 ２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシドの定量値（ｍＭ） Ｇ−β−ＣＤ無添加 Ｇ２−β−ＣＤ添加 ｐＨ３ ０ ０ ４ ０．２ １．０ ５ １．２ １．５ ６ １．５ １．５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/40
Claims (12)
- 【請求項１】 サイクロデキストリンまたはその誘導体
を、一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−２´，３´−
ジデオキシプリンリボヌクレオシドに混合したことを特
徴とする溶解性の向上した医薬組成物。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ - 【請求項２】 サイクロデキストリンの種類が、βまた
はγ−サイクロデキストリンであるところの請求項１記
載の溶解性の向上した医薬組成物。 - 【請求項３】 サイクロデキストリンの種類が、グリコ
シル化β−サイクロデキストリンであるところの請求項
１記載の溶解性の向上した医薬組成物。 - 【請求項４】 サイクロデキストリンまたはその誘導体
と一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−２´，３´−ジ
デオキシプリンリボヌクレオシドとを混合することを特
徴とする溶解性の向上した医薬組成物の製造方法。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ - 【請求項５】 サイクロデキストリトンの種類が、βま
たはγ−サイクロデキストリンであるところの請求項４
記載の溶解性の向上した医薬組成物の製造方法。 - 【請求項６】 サイクロデキストリンの種類がグリコシ
ル化サイクロデキストリンであるとろこの請求項４記載
の溶解性の向上した医薬組成物の製造方法。 - 【請求項７】 サイクロデキストリンまたはその誘導体
を、一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−２´，３´−
ジデオキシプリンリボヌクレオシドまたは一般式［II］
で表される２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオ
シド誘導体に混合したことを特徴とする安定性の向上し
た医薬組成物。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ - 【請求項８】 サイクロデキストリンの種類が、α、β
またはγ−サイクロデキストリンであるところの請求項
７記載の安定性の向上した医薬組成物。 - 【請求項９】 サイクロデキストリンの種類が、グリコ
シル化β−サイクロデキストリンであるところの請求項
８記載の安定性の向上した医薬組成物。 - 【請求項10】 サイクロデキストリンまたはその誘導体
と一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−２´，３´−ジ
デオキシプリンリボヌクレオシドまたは一般式［II］で
表される２´，３´−ジデオキシプリンリボヌクレオシ
ドに混合することを特徴とする安定性の向上した医薬組
成物の製造方法。 ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ ［式中 Ｘ＝ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉ］ - 【請求項11】 サイクロデキストリンの種類が、βまた
はγ−サイクロデキストリンであるところの請求項９記
載の安定性の向上した医薬組成物の製造方法。 - 【請求項12】 サイクロデキストリンの種類がグリコシ
ル化サイクロデキストリンであるところの請求項９記載
の安定性の向上した医薬組成物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3354563A JPH05170650A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | 医薬組成物およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3354563A JPH05170650A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | 医薬組成物およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170650A true JPH05170650A (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=18438402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3354563A Pending JPH05170650A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | 医薬組成物およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05170650A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995032739A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3354563A patent/JPH05170650A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995032739A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
| US5605890A (en) * | 1994-06-01 | 1997-02-25 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
| US5616565A (en) * | 1994-06-01 | 1997-04-01 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
| US5691316A (en) * | 1994-06-01 | 1997-11-25 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
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