JPH05163287A - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
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- JPH05163287A JPH05163287A JP4113771A JP11377192A JPH05163287A JP H05163287 A JPH05163287 A JP H05163287A JP 4113771 A JP4113771 A JP 4113771A JP 11377192 A JP11377192 A JP 11377192A JP H05163287 A JPH05163287 A JP H05163287A
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- peptide
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- amino acid
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】細菌性コラゲナーゼの阻害剤として用いられる
ペプチド誘導体。 【構成】一般式１のペプチド誘導体。 （Ｒ1は、水素原子、保護基、または好ましくは保護基
により保護されたペプチドまたはアミノ酸から誘導され
たラジカルを示し、Ｒ2は、α−アミノ酸の側鎖を示
し、Ｒ3は、水素原子、金属原子、アルキル基もしくは
ベンジル基を示し、Ｒ4は、プロリン、ヒドロキシプロ
リン、チアゾリジン(thiazolidine)もしくはデハイドロ
プロリンの誘導体を示し、Ｒ5は、水素原子もしくはア
ルキル基を示し、Ｒ6は、アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ7は
ＯＲ8で示され、Ｒ8は、水素原子、金属原子、アルキル
基もしくはベンジル基を示し、またはＲ1およびＲ7のい
ずれもが、共にペプチドもしくはアミノ酸から誘導され
る２価のラジカルを形成する。） 【効果】Ｒ3 が、金属もしくは水素原子である誘導体
は、細菌性コラゲナーゼの阻害剤として有用である。
ペプチド誘導体。 【構成】一般式１のペプチド誘導体。 （Ｒ1は、水素原子、保護基、または好ましくは保護基
により保護されたペプチドまたはアミノ酸から誘導され
たラジカルを示し、Ｒ2は、α−アミノ酸の側鎖を示
し、Ｒ3は、水素原子、金属原子、アルキル基もしくは
ベンジル基を示し、Ｒ4は、プロリン、ヒドロキシプロ
リン、チアゾリジン(thiazolidine)もしくはデハイドロ
プロリンの誘導体を示し、Ｒ5は、水素原子もしくはア
ルキル基を示し、Ｒ6は、アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ7は
ＯＲ8で示され、Ｒ8は、水素原子、金属原子、アルキル
基もしくはベンジル基を示し、またはＲ1およびＲ7のい
ずれもが、共にペプチドもしくはアミノ酸から誘導され
る２価のラジカルを形成する。） 【効果】Ｒ3 が、金属もしくは水素原子である誘導体
は、細菌性コラゲナーゼの阻害剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、亜鉛の金属結合タンパ
ク質の種類に属する細菌性コラゲナーゼの阻害剤として
用いられる新規なペプチド誘導体に関するものである。
さらに詳しくは、コラゲナーゼの活性部位の亜鉛原子と
強力に相互に作用することが可能なホスフィンのキレー
ト基 ＰＯ2−ＣＨ2を有するポリペプチド誘導体に関す
るものである。
ク質の種類に属する細菌性コラゲナーゼの阻害剤として
用いられる新規なペプチド誘導体に関するものである。
さらに詳しくは、コラゲナーゼの活性部位の亜鉛原子と
強力に相互に作用することが可能なホスフィンのキレー
ト基 ＰＯ2−ＣＨ2を有するポリペプチド誘導体に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】コラーゲンは、多細胞真
核生物の生体の細胞外基質の構成要素の多くを占めるも
のである。したがって、皮膚、腱、骨、軟骨および組織
の主たる構成要素であり、人体の全てのプロテイン約４
０％に相当するものである。
核生物の生体の細胞外基質の構成要素の多くを占めるも
のである。したがって、皮膚、腱、骨、軟骨および組織
の主たる構成要素であり、人体の全てのプロテイン約４
０％に相当するものである。
【０００３】コラーゲン分子は、多数のプロテアーゼの
活性に対してとても良く抵抗するのにもかかわらず、例
えばコラゲナーゼのような特別のプロテナーゼに対して
は分解されるものである。
活性に対してとても良く抵抗するのにもかかわらず、例
えばコラゲナーゼのような特別のプロテナーゼに対して
は分解されるものである。
【０００４】コラーゲナーゼの区別される二つの分類
は、今までは鑑定されており、それらがコラーゲン分子
において引き起こす分離特性の特殊性により特徴付られ
ていた。コラゲナーゼの第１の種類は、より高い有機物
質のコラゲナーゼより構成されており、これはＧｌｙ−
ＩｌｅもしくはＧｌｙ−Ｌｅｕを含むペプチドの結合を
加水分解する。第２の種類は、細菌性のコラゲナーゼで
構成されるものであり、連続するＸ−Ｇｌｙを有するペ
プチド結合全てを組織的に加水分解し、通常全てのコラ
ーゲン分子を劣化させる。
は、今までは鑑定されており、それらがコラーゲン分子
において引き起こす分離特性の特殊性により特徴付られ
ていた。コラゲナーゼの第１の種類は、より高い有機物
質のコラゲナーゼより構成されており、これはＧｌｙ−
ＩｌｅもしくはＧｌｙ−Ｌｅｕを含むペプチドの結合を
加水分解する。第２の種類は、細菌性のコラゲナーゼで
構成されるものであり、連続するＸ−Ｇｌｙを有するペ
プチド結合全てを組織的に加水分解し、通常全てのコラ
ーゲン分子を劣化させる。
【０００５】細菌性のコラゲナーゼは、亜鉛の金属結合
タンパク質の種類に属し、基質のペプチド結合の加水分
解反応において含まれる直接的なそれらの触媒部分にお
ける亜鉛分子の存在は、これらの酵素の競合する阻害剤
の開発を可能とする。これらの阻害剤は、ペプチドの誘
導体であり、ペプチドの部分を有するものであり、その
機能は、活性部分の亜鉛原子との強力な相互作用を可能
とするキレート基と共に、酵素の結合の基質との間に特
別な相互作用を及ぼすところにある。
タンパク質の種類に属し、基質のペプチド結合の加水分
解反応において含まれる直接的なそれらの触媒部分にお
ける亜鉛分子の存在は、これらの酵素の競合する阻害剤
の開発を可能とする。これらの阻害剤は、ペプチドの誘
導体であり、ペプチドの部分を有するものであり、その
機能は、活性部分の亜鉛原子との強力な相互作用を可能
とするキレート基と共に、酵素の結合の基質との間に特
別な相互作用を及ぼすところにある。
【０００６】亜鉛プロテアーゼのグループのこの酵素−
基質相互作用モデルは、近年においては、興味ある薬学
的な特性を有する強力な阻害剤を開発することを可能と
する。後者の例の中には、変換酵素(conversion enzym
e)の阻害剤、およびエンケファリナーゼの阻害剤を合成
することが可能である。しかしながら、これらの合成物
は、細菌性のコラゲナーゼを阻害することはできない。
これは、これらの３個の亜鉛プロテアーゼ（エンケファ
リナーゼ、変換酵素および細菌性コラゲナーゼ）の各々
が異なる特異性を有する事実により証明される。
基質相互作用モデルは、近年においては、興味ある薬学
的な特性を有する強力な阻害剤を開発することを可能と
する。後者の例の中には、変換酵素(conversion enzym
e)の阻害剤、およびエンケファリナーゼの阻害剤を合成
することが可能である。しかしながら、これらの合成物
は、細菌性のコラゲナーゼを阻害することはできない。
これは、これらの３個の亜鉛プロテアーゼ（エンケファ
リナーゼ、変換酵素および細菌性コラゲナーゼ）の各々
が異なる特異性を有する事実により証明される。
【０００７】細菌性コラゲナーゼの場合、最近の研究
は、今までの仮説に従って、チオール、ケトンもしくは
フォスフォアミド(phosphoramide)のキレート基を有す
るプロテナーゼの擬ペプチド阻害剤の前記種類のために
製造されることも可能であることを論証する。
は、今までの仮説に従って、チオール、ケトンもしくは
フォスフォアミド(phosphoramide)のキレート基を有す
るプロテナーゼの擬ペプチド阻害剤の前記種類のために
製造されることも可能であることを論証する。
【０００８】ヨタキス等の文献(Yotakis et al. in Eu
r. J. Biochem., vol.160, pp.413-418, 1986 and in E
ur. J. Biochem., vol.172, pp.761-766,1988)は、ＨＳ
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＡｒｇとＨＳ−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｈａｒが、アクロモバクター
イオファクス(Achromobacter iophaqus)により、また
クロスツリディアム ヒストリティカム(Clostridium h
istolyticum)により製造されたコラゲナーゼを阻害し、
阻害常数Ｋiが４００・１０-9Ｍおよび２１０・１０-9
Ｍで与えられたことを論証している。
r. J. Biochem., vol.160, pp.413-418, 1986 and in E
ur. J. Biochem., vol.172, pp.761-766,1988)は、ＨＳ
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＡｒｇとＨＳ−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｈａｒが、アクロモバクター
イオファクス(Achromobacter iophaqus)により、また
クロスツリディアム ヒストリティカム(Clostridium h
istolyticum)により製造されたコラゲナーゼを阻害し、
阻害常数Ｋiが４００・１０-9Ｍおよび２１０・１０-9
Ｍで与えられたことを論証している。
【０００９】ガラディらの文献(Galardy at al. in Bio
chemistry, vol.22, no.19, pp.4556-4561,1983 and in
US-A-4 558 034)は、フォスフォニル基(phosphonyl gr
oup)を有するジペプチドおよびトリペプチドが、クロス
トリディアム ヒストリティカム(Clostridium histoly
ticum) のコラゲナーゼを阻害することを論証してい
る。この場合、より好ましい化合物 イソアミル−ＰＯ2
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａとしては、阻害常数Ｋiが２０
・１０-6Ｍであった。
chemistry, vol.22, no.19, pp.4556-4561,1983 and in
US-A-4 558 034)は、フォスフォニル基(phosphonyl gr
oup)を有するジペプチドおよびトリペプチドが、クロス
トリディアム ヒストリティカム(Clostridium histoly
ticum) のコラゲナーゼを阻害することを論証してい
る。この場合、より好ましい化合物 イソアミル−ＰＯ2
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａとしては、阻害常数Ｋiが２０
・１０-6Ｍであった。
【００１０】ムックチアー等の文献(Mookhtiar et al i
nBiochemistry, vol.27, pp.4299-4304, 1988)は、ケト
ン作用基を有するペプチド誘導体が、クロストリディア
ムヒストリティカム(Clostridium histolyticum) のコ
ラゲナーゼを阻害することができたことを検証してい
る。この場合、阻害定数Ｋiは、最も好ましい化合物
（シンナモイル(cinnamoyl)-Ｌｅｕk−Ｇｌｙ−Ｐｌｏ
−Ａｒｇ）の場合、１・１０- 6Ｍである。このように、
いずれの公知の阻害剤も、約１ナノモルの阻害定数を導
くものではない。
nBiochemistry, vol.27, pp.4299-4304, 1988)は、ケト
ン作用基を有するペプチド誘導体が、クロストリディア
ムヒストリティカム(Clostridium histolyticum) のコ
ラゲナーゼを阻害することができたことを検証してい
る。この場合、阻害定数Ｋiは、最も好ましい化合物
（シンナモイル(cinnamoyl)-Ｌｅｕk−Ｇｌｙ−Ｐｌｏ
−Ａｒｇ）の場合、１・１０- 6Ｍである。このように、
いずれの公知の阻害剤も、約１ナノモルの阻害定数を導
くものではない。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明のための研究は、
他のより活性な阻害剤を発見するために行われた。本発
明は、特により強力でより選択的な細菌性コラゲナーゼ
阻害剤である新規なペプチド誘導体に関するものであ
る。本発明によれば、これらのペプチド誘導体は、以下
の式に示されるものである。
他のより活性な阻害剤を発見するために行われた。本発
明は、特により強力でより選択的な細菌性コラゲナーゼ
阻害剤である新規なペプチド誘導体に関するものであ
る。本発明によれば、これらのペプチド誘導体は、以下
の式に示されるものである。
【００１２】
【化２１】
【００１３】式中、Ｒ1は、水素原子、α−アミノ酸の
Ｎ末端を保護することができる保護基、またはそのＣＯ
末端によりＮＨに結合し、そして水素原子もしくはα−
アミノ酸のＮ末端をブロックすることができる基をその
Ｎ末端条に有するペプチドもしくはα−アミノ酸から誘
導されるラジカルである。Ｒ2は、α−アミノ酸の側鎖
である。Ｒ3は、水素原子、金属原子、炭素数が１から
５までのアルキル基もしくはベンジル基である。Ｒ
4は、以下の式に示されるプロリン、ヒドロキシプロリ
ン、チアゾリジン(thiazolidine) およびデハイドロプ
ロリンの中から選択されたα−アミノ酸から誘導された
２価のラジカルである。
Ｎ末端を保護することができる保護基、またはそのＣＯ
末端によりＮＨに結合し、そして水素原子もしくはα−
アミノ酸のＮ末端をブロックすることができる基をその
Ｎ末端条に有するペプチドもしくはα−アミノ酸から誘
導されるラジカルである。Ｒ2は、α−アミノ酸の側鎖
である。Ｒ3は、水素原子、金属原子、炭素数が１から
５までのアルキル基もしくはベンジル基である。Ｒ
4は、以下の式に示されるプロリン、ヒドロキシプロリ
ン、チアゾリジン(thiazolidine) およびデハイドロプ
ロリンの中から選択されたα−アミノ酸から誘導された
２価のラジカルである。
【００１４】
【化２２】
【００１５】これらは、その窒素原子によりＣＯに連結
している。Ｒ5は、水素原子もしくは炭素数１から４ま
でのアルキル基である。Ｒ6は、炭素数が１から５まで
のアルキル基もしくはα−アミノ酸の側鎖である。Ｒ7
はＯＲ8で示され、Ｒ8は水素原子、金属原子、炭素数が
１から５までのアルキル基もしくはベンジル基である。
または、Ｒ1およびＲ7のいずれも、もしくはＲ1および
Ｒ6のいずれもが、共に２から３のアミノ酸残基を有す
るペプチドもしくはα−アミノ酸から誘導される２価の
ラジカルを形成している。
している。Ｒ5は、水素原子もしくは炭素数１から４ま
でのアルキル基である。Ｒ6は、炭素数が１から５まで
のアルキル基もしくはα−アミノ酸の側鎖である。Ｒ7
はＯＲ8で示され、Ｒ8は水素原子、金属原子、炭素数が
１から５までのアルキル基もしくはベンジル基である。
または、Ｒ1およびＲ7のいずれも、もしくはＲ1および
Ｒ6のいずれもが、共に２から３のアミノ酸残基を有す
るペプチドもしくはα−アミノ酸から誘導される２価の
ラジカルを形成している。
【００１６】これらのペプチド誘導体において、コラゲ
ナーゼの活性部分の亜鉛原子と相互作用しやすい化学基
として用いられるものは、フォスフィン基ＰＯ2 -−ＣＨ
2である。これは、誘導体に良好な化学的安定性を与え
ると共に高い阻害力を有するものである。したがって、
このフォスフィン結合を用いることにより、特に酸の媒
体中においてこれらの新規な誘導体は安定性を有する。
さらに、これらの誘導体は、細菌性コラゲナーゼに関し
て優秀な親和力を有すると同時に、それらは公知の阻害
剤と比較してより良い選択性を有するという興味深い特
性を有する。
ナーゼの活性部分の亜鉛原子と相互作用しやすい化学基
として用いられるものは、フォスフィン基ＰＯ2 -−ＣＨ
2である。これは、誘導体に良好な化学的安定性を与え
ると共に高い阻害力を有するものである。したがって、
このフォスフィン結合を用いることにより、特に酸の媒
体中においてこれらの新規な誘導体は安定性を有する。
さらに、これらの誘導体は、細菌性コラゲナーゼに関し
て優秀な親和力を有すると同時に、それらは公知の阻害
剤と比較してより良い選択性を有するという興味深い特
性を有する。
【００１７】さらにまた、Ｒ1とＲ7とが共にα−アミノ
酸もしくはペプチドから誘導される２価のラジカルを形
成する式（I）で示される本発明によるペプチド誘導体
は、プロテアーゼにより可能な分解に関しての改良され
た安定性を有する。したがって、生理学的な媒体中にお
けるペプチドを用いた場合に直面する問題の一つは、こ
れらの分子がこれらの分子内に存在するペプチド結合を
切断することができるプロテナーゼにより急激に失活さ
れるという事実である。
酸もしくはペプチドから誘導される２価のラジカルを形
成する式（I）で示される本発明によるペプチド誘導体
は、プロテアーゼにより可能な分解に関しての改良され
た安定性を有する。したがって、生理学的な媒体中にお
けるペプチドを用いた場合に直面する問題の一つは、こ
れらの分子がこれらの分子内に存在するペプチド結合を
切断することができるプロテナーゼにより急激に失活さ
れるという事実である。
【００１８】本発明によるペプチドの定義において、用
語「α−アミノ酸」は、タンパク質において通常見いだ
される２０個のα−アミノ酸に関するものであり、標準
的なアミノ酸およびその類似物の名称として知られたも
のである。これらのアミノ酸の側鎖は、直線および分岐
を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキ
シアルキル基、アラルキル基、アミノアルキル基、カル
ボキシアミドアルキル基、メルカプトアルキル基、フェ
ニルアルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グア
ジノアルキル基、イミダゾイルアルキル基、インドリル
アルキル基およびピロリジニル基を有するものである。
語「α−アミノ酸」は、タンパク質において通常見いだ
される２０個のα−アミノ酸に関するものであり、標準
的なアミノ酸およびその類似物の名称として知られたも
のである。これらのアミノ酸の側鎖は、直線および分岐
を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキ
シアルキル基、アラルキル基、アミノアルキル基、カル
ボキシアミドアルキル基、メルカプトアルキル基、フェ
ニルアルキル基、ヒドロキシフェニルアルキル基、グア
ジノアルキル基、イミダゾイルアルキル基、インドリル
アルキル基およびピロリジニル基を有するものである。
【００１９】好ましいアミノ酸の例としては、アラニ
ン、アルジニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス
テイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロ
キオシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、ニトロフェニルアラニン、ホモ
アルギニン、チアゾリジンおよびデハイドロプロリンが
挙げられる。
ン、アルジニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス
テイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロ
キオシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファ
ン、チロシン、バリン、ニトロフェニルアラニン、ホモ
アルギニン、チアゾリジンおよびデハイドロプロリンが
挙げられる。
【００２０】用語「α−アミノ酸のＮ末端をブロックす
ることができる基」としては、アミノ酸およびペプチド
のアミノ作用基をブロックするために用いられる全ての
ブロック基を含むものであり、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シンナモイル、
ピバロイル、およびＮ−（９−フルオレニル−メトキシ
カルボニル）基等が挙げられる。
ることができる基」としては、アミノ酸およびペプチド
のアミノ作用基をブロックするために用いられる全ての
ブロック基を含むものであり、例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シンナモイル、
ピバロイル、およびＮ−（９−フルオレニル−メトキシ
カルボニル）基等が挙げられる。
【００２１】Ｒ3およびＲ5に用いられる金属としては、
特に生理学的に受容可能な金属であり、例えば、ナトリ
ウムおよびリチウム等のアルカリ金属である。
特に生理学的に受容可能な金属であり、例えば、ナトリ
ウムおよびリチウム等のアルカリ金属である。
【００２２】本発明の第１の実施例によれば、Ｒ1は水
素原子、α−アミノ酸のＮ末端をブロックすることがで
きる基、もしくはブロックする基によりプロテクトされ
た任意のペプチドもしくはα−アミノ酸から誘導される
ラジカルである。そして、Ｒ7は、ＯＲ8であり、Ｒ8が
水素原子、金属原子、アルキル基、もしくはベンジル基
である。
素原子、α−アミノ酸のＮ末端をブロックすることがで
きる基、もしくはブロックする基によりプロテクトされ
た任意のペプチドもしくはα−アミノ酸から誘導される
ラジカルである。そして、Ｒ7は、ＯＲ8であり、Ｒ8が
水素原子、金属原子、アルキル基、もしくはベンジル基
である。
【００２３】これらの誘導体において、Ｒ2は、α−ア
ミノ酸の側鎖であってこれは例えばフェニルアラニンで
あり、Ｒ4はプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリ
ジンおよびデヒドロプロリンから選択されるアミノ酸か
ら誘導される。Ｒ4としては、好ましくは以下の式のプ
ロリンの誘導体を用いて与えられるものである。
ミノ酸の側鎖であってこれは例えばフェニルアラニンで
あり、Ｒ4はプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリ
ジンおよびデヒドロプロリンから選択されるアミノ酸か
ら誘導される。Ｒ4としては、好ましくは以下の式のプ
ロリンの誘導体を用いて与えられるものである。
【００２４】
【化２３】
【００２５】これらの誘導体において、末端
【００２６】
【化２４】
【００２７】は、異なるアミノ酸に相当するものであっ
てもよい。例えば、ノルロイシンであり、そしてこの場
合Ｒ5は水素原子で、Ｒ6はｎ−ブチル基である。
てもよい。例えば、ノルロイシンであり、そしてこの場
合Ｒ5は水素原子で、Ｒ6はｎ−ブチル基である。
【００２８】本発明の第１の実施例においては、Ｒ
1は、例えばベンジルオキシカルボニル基のような保護
基として示され、そして例えば保護基により保護された
グリシンのような保護されたアミノ酸の残基、もしくは
例えば保護基により保護された−Ｐｒｏ−Ｇｌｙのよう
な保護されたペプチド残基に相当するものである。この
保護基もまた、ベンジルオキシカルボニル基である。
1は、例えばベンジルオキシカルボニル基のような保護
基として示され、そして例えば保護基により保護された
グリシンのような保護されたアミノ酸の残基、もしくは
例えば保護基により保護された−Ｐｒｏ−Ｇｌｙのよう
な保護されたペプチド残基に相当するものである。この
保護基もまた、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００２９】本発明のペプチド誘導体が、細菌性コラゲ
ナーゼの阻害剤として用いようとする場合、Ｒ3はナト
リウムのような金属であることが好ましく、そして
Ｒ7、すなわちＯＲ8において、Ｒ8もまた、ナトリウム
といった金属であることが好ましい。
ナーゼの阻害剤として用いようとする場合、Ｒ3はナト
リウムのような金属であることが好ましく、そして
Ｒ7、すなわちＯＲ8において、Ｒ8もまた、ナトリウム
といった金属であることが好ましい。
【００３０】本発明の第２の実施例によれば、ペプチド
誘導体は、例えば以下の式に相当するような環状ペプチ
ドである。
誘導体は、例えば以下の式に相当するような環状ペプチ
ドである。
【００３１】
【化２５】
【００３２】ここでＲ10は、ペプチドもしくはα−アミ
ノ酸から誘導された２価のラジカルを示すものである。
ノ酸から誘導された２価のラジカルを示すものである。
【００３３】通常Ｒ10は、ペプチドから誘導され、そし
て例えば二つのアミノ酸残基を有する。このようなＲ10
と共に、環状の誘導体は非環状の式（I）の誘導体より
プロテナーゼによる劣化により対抗性があり、細菌性の
コラゲナーゼに関する無傷の阻害特性を保持するもので
ある。本発明の第２の実施例において、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本発明の第１の実施例と同一の
基であることが好ましい。
て例えば二つのアミノ酸残基を有する。このようなＲ10
と共に、環状の誘導体は非環状の式（I）の誘導体より
プロテナーゼによる劣化により対抗性があり、細菌性の
コラゲナーゼに関する無傷の阻害特性を保持するもので
ある。本発明の第２の実施例において、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本発明の第１の実施例と同一の
基であることが好ましい。
【００３４】本発明によるペプチド誘導体は、従来の製
造方法により製造することが可能である。したがって、
本発明の第１の実施例に相当する誘導体は、以下に示す
工程により製造される。ここで、Ｒ1は保護基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上述したものと同じ
ものであり、そしてＲ7はＯＲ8で示され、Ｒ8はＲ3と同
一である。
造方法により製造することが可能である。したがって、
本発明の第１の実施例に相当する誘導体は、以下に示す
工程により製造される。ここで、Ｒ1は保護基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上述したものと同じ
ものであり、そしてＲ7はＯＲ8で示され、Ｒ8はＲ3と同
一である。
【００３５】ａ）以下の式（II）に示すジフェニルメチ
ルアミノアルキルフォスフィニックアシドを得るため
に、式Ｒ2−ＣＨＯのアルデヒドをジフェニルアミノ次
亜リン酸塩と反応させる。ここで、Ｒ2は、上述したも
のと同じものである。
ルアミノアルキルフォスフィニックアシドを得るため
に、式Ｒ2−ＣＨＯのアルデヒドをジフェニルアミノ次
亜リン酸塩と反応させる。ここで、Ｒ2は、上述したも
のと同じものである。
【００３６】
【化２６】
【００３７】ｂ）以下の式（III）で示すアミノアルキ
ルフォスフィニックアシドを得るために、式（II）に示
すジフェニルメチルアミノアルキルフォスフィニックア
シドを、式 ＨＸ で示すハロゲン化水素酸と反応させ
る。ここで、Ｘはハロゲン原子を示すものである。
ルフォスフィニックアシドを得るために、式（II）に示
すジフェニルメチルアミノアルキルフォスフィニックア
シドを、式 ＨＸ で示すハロゲン化水素酸と反応させ
る。ここで、Ｘはハロゲン原子を示すものである。
【００３８】
【化２７】
【００３９】ｃ）以下の式（IV）で示すアミノアルキル
フォスフィニックアシドを得るために、式（III）に示
すアミノアルキルフォスフィニックアシドのＮ末端を保
護する基Ｒ1でプロテクトする。
フォスフィニックアシドを得るために、式（III）に示
すアミノアルキルフォスフィニックアシドのＮ末端を保
護する基Ｒ1でプロテクトする。
【００４０】
【化２８】
【００４１】ｄ）以下の式のアルキルアクリレートと式
（IV）の酸とを反応させる。
（IV）の酸とを反応させる。
【００４２】
【化２９】
【００４３】ここでＲ9は、アルキルラジカルである。
反応の結果、以下の式（V）の化合物が得られる。
反応の結果、以下の式（V）の化合物が得られる。
【００４４】
【化３０】
【００４５】ｅ）以下の式（VI）を得るために、式
（V）の化合物をけん化する。
（V）の化合物をけん化する。
【００４６】
【化３１】
【００４７】ｆ）以下の式のペプチドと式（VI）の酸と
を反応させる。
を反応させる。
【００４８】
【化３２】
【００４９】ここで、Ｒ9はアルキルラジカルを示すも
のである。反応の結果、式（VII）のペプチドが得られ
る。
のである。反応の結果、式（VII）のペプチドが得られ
る。
【００５０】
【化３３】
【００５１】ｇ）式Ｒ3Ｘのハロゲン化物と、式（VII）
のペプチドとを反応させて、式（I）のペプチドを得
る。ここでＲ3は上述したものと同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子を示すものである。
のペプチドとを反応させて、式（I）のペプチドを得
る。ここでＲ3は上述したものと同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子を示すものである。
【００５２】例えば、式（I）に示す本発明の第１の実
施例に相当するペプチドの誘導体は、以下に示す連続す
る工程により製造されることも可能である。ここで、Ｒ
1はアミノ酸もしくはペプチドから誘導されるラジカル
であり、またＮ末端は保護基により保護されており、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上述したものと同じも
のであり、そしてＲ7はＯＲ8で示され、Ｒ8はＲ3と同一
である。
施例に相当するペプチドの誘導体は、以下に示す連続す
る工程により製造されることも可能である。ここで、Ｒ
1はアミノ酸もしくはペプチドから誘導されるラジカル
であり、またＮ末端は保護基により保護されており、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上述したものと同じも
のであり、そしてＲ7はＯＲ8で示され、Ｒ8はＲ3と同一
である。
【００５３】ａ'）上述した工程の内、ａ）からｆ）ま
での工程により、式（VII）のペプチドを合成する。
での工程により、式（VII）のペプチドを合成する。
【００５４】ｂ'）以下の式（VIII）のペプチドを得る
ために、式（VII）のペプチドの保護基Ｒ1を除去する。
ために、式（VII）のペプチドの保護基Ｒ1を除去する。
【００５５】
【化３４】
【００５６】ｃ'）上記式（VIII)のプロテインを、アミ
ノ酸とペプチドと反応させる。これらのＮ末端は、ブロ
ックする基により保護されており、これらのＣ末端は、
ニトロフェニル基により活性化される。
ノ酸とペプチドと反応させる。これらのＮ末端は、ブロ
ックする基により保護されており、これらのＣ末端は、
ニトロフェニル基により活性化される。
【００５７】ｄ'）工程ｃ'）で得られたペプチドを式Ｒ
3Ｘとを反応させる。ここでＸはハロゲン原子である。
3Ｘとを反応させる。ここでＸはハロゲン原子である。
【００５８】本発明の第２の実施例に相当するシクロペ
プチド誘導体は、以下の式で表される。
プチド誘導体は、以下の式で表される。
【００５９】
【化３５】
【００６０】式中、Ｒ10はペプチドまたはアミノ酸から
誘導された２価のラジカルを示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
およびＲ6は、上述したものと同じものである。この化
合物は、以下に示す連続する工程により合成される。
誘導された２価のラジカルを示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
およびＲ6は、上述したものと同じものである。この化
合物は、以下に示す連続する工程により合成される。
【００６１】ａ"）上述した工程のａ）からｆ）までの
工程を行うことにより、式（VII）のペプチドを合成す
る。
工程を行うことにより、式（VII）のペプチドを合成す
る。
【００６２】ｂ"）以下の式（VIII）のペプチドを得る
ために、式（VII）のペプチドの保護基Ｒ1を除去する。
ために、式（VII）のペプチドの保護基Ｒ1を除去する。
【００６３】
【化３６】
【００６４】ｃ"）式Ｒ1−Ｒ10−ＯＲ11で示されるペプ
チドと、式（VIII）のペプチドとを反応させることによ
り、以下に示す式（IX）のペプチドを得た。ここで、Ｒ
1はペプチドのＮ末端を保護する基であり、Ｒ11はニト
ロフェニル基である。
チドと、式（VIII）のペプチドとを反応させることによ
り、以下に示す式（IX）のペプチドを得た。ここで、Ｒ
1はペプチドのＮ末端を保護する基であり、Ｒ11はニト
ロフェニル基である。
【００６５】
【化３７】
【００６６】ｄ"）ヒドラジンと式（IX）のペプチドと
を反応させて以下に示す式（X）のヒドラジドを得た。
を反応させて以下に示す式（X）のヒドラジドを得た。
【００６７】
【化３８】
【００６８】ｅ"）式（X）のヒドラジドを脱保護するこ
とにより以下の式（XI）に示すヒドラジドを得た。
とにより以下の式（XI）に示すヒドラジドを得た。
【００６９】
【化３９】
【００７０】ｆ"）式（XI）のヒドラジドを環化するこ
とにより式（1a）のシクロペプチドが得られる。
とにより式（1a）のシクロペプチドが得られる。
【００７１】
【化４０】
【００７２】上述した工程において、種々の工程は、こ
れらのタイプの反応を行うためにペプチドの化学におい
て通常用いられる試薬や溶媒を用いた技術により実行さ
れる。本発明のペプチド誘導体は、細菌性のコラゲナー
ゼに関する阻害力のための多数の種々の処方を有する。
特にそれらは、コラゲナーゼを排出することができる細
菌の存在のために、ある感染病の処理をするように薬学
的組成物として用いることも可能である。
れらのタイプの反応を行うためにペプチドの化学におい
て通常用いられる試薬や溶媒を用いた技術により実行さ
れる。本発明のペプチド誘導体は、細菌性のコラゲナー
ゼに関する阻害力のための多数の種々の処方を有する。
特にそれらは、コラゲナーゼを排出することができる細
菌の存在のために、ある感染病の処理をするように薬学
的組成物として用いることも可能である。
【００７３】したがって、このような細菌の存在は、コ
ラーゲンの深刻な破壊を招くものであり、したがって感
染した有機体の結合組織の完全な状態を攻撃するもので
ある。特に、これは、クロストリジウム ヒストリティ
カム(Clostridium histlyticum)もしくはプセウドモナ
ス アエルジノサ(Pseudomonas aeruginosa)により感染
したケースである。それらは、特にコラーゲンの破壊の
原因であるコラーゲン分解性の微生物による歯周囲の病
気の処理のために用いられる。例えば、歯肉組成物に入
った場合等である。したがって、本発明によるペプチド
誘導体がコラーゲン分解性の微生物に対する直接の活性
を有していないにもかかわらず、それらはある病理学に
おける興味ある治療手段となるものである（例えば、壊
疽および歯の感染である。）。なぜならば、これらは強
力であり、特別の細菌性のコラゲナーゼの阻害剤だから
である。このような薬学的な適用において、コラーゲン
の代謝に含まれる細菌性のコラゲナーゼのものと近い特
異性を有する他の金属結合プロテナーゼを阻害するため
の阻害性ペプチド誘導体を用いることも可能である。
ラーゲンの深刻な破壊を招くものであり、したがって感
染した有機体の結合組織の完全な状態を攻撃するもので
ある。特に、これは、クロストリジウム ヒストリティ
カム(Clostridium histlyticum)もしくはプセウドモナ
ス アエルジノサ(Pseudomonas aeruginosa)により感染
したケースである。それらは、特にコラーゲンの破壊の
原因であるコラーゲン分解性の微生物による歯周囲の病
気の処理のために用いられる。例えば、歯肉組成物に入
った場合等である。したがって、本発明によるペプチド
誘導体がコラーゲン分解性の微生物に対する直接の活性
を有していないにもかかわらず、それらはある病理学に
おける興味ある治療手段となるものである（例えば、壊
疽および歯の感染である。）。なぜならば、これらは強
力であり、特別の細菌性のコラゲナーゼの阻害剤だから
である。このような薬学的な適用において、コラーゲン
の代謝に含まれる細菌性のコラゲナーゼのものと近い特
異性を有する他の金属結合プロテナーゼを阻害するため
の阻害性ペプチド誘導体を用いることも可能である。
【００７４】本発明は、上記一般式（I）で示される本
発明のペプチド誘導体の薬学的効果の量を含む薬学的組
成物にも関連するものである。組成物は、媒体もしくは
適当な生理学的に許容しうる担体中で、ペプチド誘導体
の生理学的に許容できる塩の形であることも可能であ
る。それは、例えば注射により溶液もしくは懸濁液の形
で投与されてもよい。投与のための好ましい量は、約１
〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。
発明のペプチド誘導体の薬学的効果の量を含む薬学的組
成物にも関連するものである。組成物は、媒体もしくは
適当な生理学的に許容しうる担体中で、ペプチド誘導体
の生理学的に許容できる塩の形であることも可能であ
る。それは、例えば注射により溶液もしくは懸濁液の形
で投与されてもよい。投与のための好ましい量は、約１
〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。
【００７５】組成物は、例えば錠剤もしくはカプセルの
ような経口投与するための形であることも可能である。
例えば、カルボン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペプチン、デキス
トリン、スターチ、ジェラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
カカオバター等の通常知られている種類の担体、賦形剤
及び添加剤と本発明のペプチド誘導体とを混ぜて投与す
ることも可能である。希釈剤、香料、可溶化剤、滑材、
沈澱防止剤、結着剤、粉砕剤等をこの組成物に添加する
ことも可能である。活性成分もまた他の担体等と共にカ
プセル内に入れてもよい。
ような経口投与するための形であることも可能である。
例えば、カルボン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペプチン、デキス
トリン、スターチ、ジェラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
カカオバター等の通常知られている種類の担体、賦形剤
及び添加剤と本発明のペプチド誘導体とを混ぜて投与す
ることも可能である。希釈剤、香料、可溶化剤、滑材、
沈澱防止剤、結着剤、粉砕剤等をこの組成物に添加する
ことも可能である。活性成分もまた他の担体等と共にカ
プセル内に入れてもよい。
【００７６】本発明のペプチド誘導体は、他の分野でも
用いることができる。例えば、革製品の表面の保護およ
びこの製造物を用いた異なる用途におけるゼラチンの保
護等である。したがって、細菌性コラゲナーゼの通常の
基質が、主に天然のコラーゲンであることが明かである
にもかかわらず、このプロテアーゼが、変性された形、
すなわちジェラチンにおいて基質のコラーゲンとして用
いることができることは知られている。現在では、ジェ
ラチンは種々の分野で用いられており、これらの用途の
ためには、ジェラチンを完全に劣化させずに維持するこ
とは重要である。これは、本発明のジェラチンを破壊す
るであろう細菌性のコラゲナーゼの拮抗的阻害としてペ
プチド誘導体を用いることにより可能となる。
用いることができる。例えば、革製品の表面の保護およ
びこの製造物を用いた異なる用途におけるゼラチンの保
護等である。したがって、細菌性コラゲナーゼの通常の
基質が、主に天然のコラーゲンであることが明かである
にもかかわらず、このプロテアーゼが、変性された形、
すなわちジェラチンにおいて基質のコラーゲンとして用
いることができることは知られている。現在では、ジェ
ラチンは種々の分野で用いられており、これらの用途の
ためには、ジェラチンを完全に劣化させずに維持するこ
とは重要である。これは、本発明のジェラチンを破壊す
るであろう細菌性のコラゲナーゼの拮抗的阻害としてペ
プチド誘導体を用いることにより可能となる。
【００７７】本発明のペプチド誘導体は、特に高い有機
体の範囲内において、細菌性のコラゲナーゼのものと近
い特異性を有する独立した新規な亜鉛プロテアーゼのた
めに用いることも可能である。この場合、本発明のペプ
チド誘導体を、他の亜鉛プロテアーゼに関して分離する
ための親和性カラムを製造するための配位子として用い
ることも可能である。さらにまた、本発明のペプチド誘
導体を細菌性のコラゲナーゼの活性を制御するために用
いることも可能である。例えば、コラーゲン溶解細菌を
用いることを基礎とした生物工学的工程、および肉を柔
らかくするためや沈澱タンクにおける沈澱物の分解等の
用途である。本発明の他の特徴および有利な点は、以下
に示す限定されない実施例から推測されるであろう。
体の範囲内において、細菌性のコラゲナーゼのものと近
い特異性を有する独立した新規な亜鉛プロテアーゼのた
めに用いることも可能である。この場合、本発明のペプ
チド誘導体を、他の亜鉛プロテアーゼに関して分離する
ための親和性カラムを製造するための配位子として用い
ることも可能である。さらにまた、本発明のペプチド誘
導体を細菌性のコラゲナーゼの活性を制御するために用
いることも可能である。例えば、コラーゲン溶解細菌を
用いることを基礎とした生物工学的工程、および肉を柔
らかくするためや沈澱タンクにおける沈澱物の分解等の
用途である。本発明の他の特徴および有利な点は、以下
に示す限定されない実施例から推測されるであろう。
【００７８】
実験例 １ 以下の一般式で示される化合物Ａを合成する。（化合物
Ａ）
Ａ）
【化４１】
【００７９】ａ）Ｄ，Ｌ ジフェニルメチルアミノ−１
−フェニル−２−エチルフォスフィニックアシド(D,L d
iphenylmethylamino-1-phenyl-2-ethyl phosphinic aci
d)（１）（化合物 １）の合成
−フェニル−２−エチルフォスフィニックアシド(D,L d
iphenylmethylamino-1-phenyl-2-ethyl phosphinic aci
d)（１）（化合物 １）の合成
【００８０】
【化４２】
【００８１】フェニルアセトアルデヒド（１２ｇ、０.
１ｍｏｌｅ）のジオキサン溶液（１２ｍｌ）は、ジフェ
ニルアミノハイポフォスファイト(diphenyl aminohypop
hosphite)（２４．９ｇ、０.１ｍｏｌｅ）を懸濁状に含
むジオキサン溶液（３００ｍｌ）に除々に添加する。フ
ェニルアセトアルデヒドの添加は、１００℃を越えない
温度下で、３時間かけた方法により窒素雰囲気下で１０
０℃で行われる。反応の間合成される水は、共沸混合物
の蒸留により除去される。全てのアルデヒドを添加した
後、反応は１５分間還流して終了する。この混合物は冷
却され、１００ｍｌのエタノールで希釈される。結晶性
の合成物は、濾過され、エタノール、その後エーテルで
洗浄され、その後乾燥される。これは、１２ｇの合成物
１（３４％）として与えられる。（ｍ．ｐ．＝２１０
℃，Ｒｆ（１）＝０．８１）
１ｍｏｌｅ）のジオキサン溶液（１２ｍｌ）は、ジフェ
ニルアミノハイポフォスファイト(diphenyl aminohypop
hosphite)（２４．９ｇ、０.１ｍｏｌｅ）を懸濁状に含
むジオキサン溶液（３００ｍｌ）に除々に添加する。フ
ェニルアセトアルデヒドの添加は、１００℃を越えない
温度下で、３時間かけた方法により窒素雰囲気下で１０
０℃で行われる。反応の間合成される水は、共沸混合物
の蒸留により除去される。全てのアルデヒドを添加した
後、反応は１５分間還流して終了する。この混合物は冷
却され、１００ｍｌのエタノールで希釈される。結晶性
の合成物は、濾過され、エタノール、その後エーテルで
洗浄され、その後乾燥される。これは、１２ｇの合成物
１（３４％）として与えられる。（ｍ．ｐ．＝２１０
℃，Ｒｆ（１）＝０．８１）
【００８２】ｂ）以下の式で示されるＤ，Ｌ アミノ−
１−フェニル−２−エチルフォスフィニックアシド
（２）の合成
１−フェニル−２−エチルフォスフィニックアシド
（２）の合成
【００８３】
【化４３】
【００８４】合成物１（３．５１ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）
は、４８％ＨＢｒ／Ｈ2Ｏ混合物（１２ｍｌ）中で１時
間１００℃で加熱される。この混合物は、高真空下で乾
燥させるため蒸発され、合成物は水により溶解される。
ジフェニルメチルブロマイドは、エーテル処理による前
記溶液から抽出される。脱水の後、合成物は３０ｍｌの
エタノール中に溶解される。プロピレンオキサイド１ｍ
ｌが添加されたこの混合物は、合成物の完全な沈澱が行
われるまで、４℃に冷却される。濾過された合成物は、
エタノールで洗浄された後、エーテルで洗浄され、乾燥
される。要求される第２の化合物は、収量７６％（１.
４２ｇ）、Ｒｆ（１）＝０.３７、Ｒｆ（２）＝０.７、
ｍ.ｐ. ２２６℃であった。
は、４８％ＨＢｒ／Ｈ2Ｏ混合物（１２ｍｌ）中で１時
間１００℃で加熱される。この混合物は、高真空下で乾
燥させるため蒸発され、合成物は水により溶解される。
ジフェニルメチルブロマイドは、エーテル処理による前
記溶液から抽出される。脱水の後、合成物は３０ｍｌの
エタノール中に溶解される。プロピレンオキサイド１ｍ
ｌが添加されたこの混合物は、合成物の完全な沈澱が行
われるまで、４℃に冷却される。濾過された合成物は、
エタノールで洗浄された後、エーテルで洗浄され、乾燥
される。要求される第２の化合物は、収量７６％（１.
４２ｇ）、Ｒｆ（１）＝０.３７、Ｒｆ（２）＝０.７、
ｍ.ｐ. ２２６℃であった。
【００８５】ｃ）以下の式のＤ，Ｌ ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−フェニル−２−エチル フォスフ
ィニックアシド（３）の合成
ルボニルアミノ−１−フェニル−２−エチル フォスフ
ィニックアシド（３）の合成
【００８６】
【化４４】
【００８７】化合物２（１.１ｇ、６ｍｍｏｌｅ）は、
１０ｍｌの水に溶解され、その後この溶液のｐＨを４Ｎ
のソーダ溶液により９.５に調整する。アイスバス中で
冷却されたこの混合物に、ベンジルクロロフォルメイト
(benzylchloroformate)（１.２ｍｌ，７.５ｍｍｏｌ
ｅ）を徐々に添加し、同時に連続するソーダの添加によ
り反応のｐＨを９.５で保たせる。反応混合物の攪拌は
３０分間、０℃で継続され、その後１時間室温で継続さ
れる。ジエチルエーテル処理の後、混合物は冷却され、
そして、塩酸の添加により酸性化される。沈澱物を濾過
した後、冷水で洗浄し、乾燥させる。要求される化合物
３は、収量７６％（１.５ｇ）、Ｒｆ（１）＝０.５７、
Ｒｆ（２）＝０.７６、ｍ.ｐ. １００℃であった。
１０ｍｌの水に溶解され、その後この溶液のｐＨを４Ｎ
のソーダ溶液により９.５に調整する。アイスバス中で
冷却されたこの混合物に、ベンジルクロロフォルメイト
(benzylchloroformate)（１.２ｍｌ，７.５ｍｍｏｌ
ｅ）を徐々に添加し、同時に連続するソーダの添加によ
り反応のｐＨを９.５で保たせる。反応混合物の攪拌は
３０分間、０℃で継続され、その後１時間室温で継続さ
れる。ジエチルエーテル処理の後、混合物は冷却され、
そして、塩酸の添加により酸性化される。沈澱物を濾過
した後、冷水で洗浄し、乾燥させる。要求される化合物
３は、収量７６％（１.５ｇ）、Ｒｆ（１）＝０.５７、
Ｒｆ（２）＝０.７６、ｍ.ｐ. １００℃であった。
【００８８】ｄ）以下の式に示されるＤ，Ｌ−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１'−フェニル−２'）−ヒ
ドロキシフォスフィニルエチル−３−プロピネート(D,L
-(benzyloxycarbonylamino-1'-phenyl-2')-hydroxyphos
phinylethyl-3-propionate)（４）の合成
ルオキシカルボニルアミノ−１'−フェニル−２'）−ヒ
ドロキシフォスフィニルエチル−３−プロピネート(D,L
-(benzyloxycarbonylamino-1'-phenyl-2')-hydroxyphos
phinylethyl-3-propionate)（４）の合成
【００８９】
【化４５】
【００９０】ヘキサメチルジシラザン(hexamethyl disi
lazane)（０.９６８ｇ、６ｍｍｏｌｅ）中の化合物３
（１.２７ｇ、４ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を、１１０℃４
０分間窒素雰囲気下でこの攪拌しつつ加熱する。この混
合物を９０℃まで冷却した後、エチルアクリレート
（０.４８ｇ，４.８ｍｍｏｌｅ）を滴下する。この反応
は、９０℃で１５分間、攪拌下で放置される。１２ｍｌ
のアブソリュートエタノール(absolute ethanol)は、そ
の温度が７０℃になった際に前記混合物に添加され、温
度は一度室温に戻され、乾燥のための蒸発が行われる。
残渣は、１０％のＮａＨＣＯ3１０ｍｌ中に溶解され、
その後ジエチルエーテルで洗浄される。水溶液を冷却
し、１ＮのＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性にする。沈澱物
は濾過され、冷水で洗浄された後、乾燥される。求めら
れる化合物４は、収量８４％（１.４ｇ）、Ｒｆ（１）
＝０.５２、Ｒｆ（３）＝０.８で得られる。
lazane)（０.９６８ｇ、６ｍｍｏｌｅ）中の化合物３
（１.２７ｇ、４ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を、１１０℃４
０分間窒素雰囲気下でこの攪拌しつつ加熱する。この混
合物を９０℃まで冷却した後、エチルアクリレート
（０.４８ｇ，４.８ｍｍｏｌｅ）を滴下する。この反応
は、９０℃で１５分間、攪拌下で放置される。１２ｍｌ
のアブソリュートエタノール(absolute ethanol)は、そ
の温度が７０℃になった際に前記混合物に添加され、温
度は一度室温に戻され、乾燥のための蒸発が行われる。
残渣は、１０％のＮａＨＣＯ3１０ｍｌ中に溶解され、
その後ジエチルエーテルで洗浄される。水溶液を冷却
し、１ＮのＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性にする。沈澱物
は濾過され、冷水で洗浄された後、乾燥される。求めら
れる化合物４は、収量８４％（１.４ｇ）、Ｒｆ（１）
＝０.５２、Ｒｆ（３）＝０.８で得られる。
【００９１】ｅ）以下の式に示すベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１'−フェニル−２'−ヒドロキシフォスフ
ィニルエチル−３−オロピオニックアシド(benzyloxyca
rbonylamino-1'-phenyl-2'-hydroxyphosphinylethyl-3-
propionic acid)の合成
ニルアミノ−１'−フェニル−２'−ヒドロキシフォスフ
ィニルエチル−３−オロピオニックアシド(benzyloxyca
rbonylamino-1'-phenyl-2'-hydroxyphosphinylethyl-3-
propionic acid)の合成
【００９２】
【化４６】
【００９３】化合物４（１.２６ｇ、３ｍｍｏｌｅ）
は、６.５ｍｌの１ＮのＫＯＨ中に溶解され、そして４
５分間室温で攪拌下放置される。混合物は、１ＮのＨＣ
ｌでｐＨ１.５まで酸性とされる。沈澱物は、エチルア
セテートで抽出され、そしてこの相はＮａＣｌで飽和さ
れた水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、小
体積に濃縮される。４℃で一晩放置した後、沈澱物は濾
過され、少量のエチルアセテートで洗浄された後乾燥さ
れる。求められる化合物５は、収量８８％（１ｇ）、Ｒ
ｆ（１）＝０.５１、Ｒｆ（２）＝０.９３、Ｒｆ（３）
＝０.５５、Ｒｆ（５）＝０.４１で得られた。
は、６.５ｍｌの１ＮのＫＯＨ中に溶解され、そして４
５分間室温で攪拌下放置される。混合物は、１ＮのＨＣ
ｌでｐＨ１.５まで酸性とされる。沈澱物は、エチルア
セテートで抽出され、そしてこの相はＮａＣｌで飽和さ
れた水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、小
体積に濃縮される。４℃で一晩放置した後、沈澱物は濾
過され、少量のエチルアセテートで洗浄された後乾燥さ
れる。求められる化合物５は、収量８８％（１ｇ）、Ｒ
ｆ（１）＝０.５１、Ｒｆ（２）＝０.９３、Ｒｆ（３）
＝０.５５、Ｒｆ（５）＝０.４１で得られた。
【００９４】ｆ）以下の式のペプチドの合成
【００９５】
【化４７】
【００９６】テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中に溶解
された化合物５の４℃に冷却された溶液に１,１−カル
ボニルジイミダゾール（１.７８ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）
を添加する。室温で４５分間攪拌の後、前記混合物に、
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に希釈されたペプチド
Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＯＣＨ3（５.５ｍｍｏｌｅ）が添加さ
れる。２４時間攪拌の後、混合物は乾燥のため蒸発され
る。この残渣は、０.２７ＮのＫＯＨ ２０ｍｌ中に溶
解され、前記相は即座にジエチルエーテルで洗浄され、
１ＮのＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性とされる。沈澱物が
エチルアセテート中に溶解され、そしてこの相を水で洗
浄された合成物は、硫酸ナトリウムで洗浄され、乾燥す
るために濃縮される。この残渣は、少量のクロロホルム
中に溶解され、石油エーテルの添加により沈澱される。
濾過後、洗浄され、乾燥された最終の化合物６は、収量
８９％（３ｇ）、Ｒｆ（５）＝０.６、Ｒｆ（６）＝０.
３３であった。
された化合物５の４℃に冷却された溶液に１,１−カル
ボニルジイミダゾール（１.７８ｇ，１１ｍｍｏｌｅ）
を添加する。室温で４５分間攪拌の後、前記混合物に、
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に希釈されたペプチド
Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−ＯＣＨ3（５.５ｍｍｏｌｅ）が添加さ
れる。２４時間攪拌の後、混合物は乾燥のため蒸発され
る。この残渣は、０.２７ＮのＫＯＨ ２０ｍｌ中に溶
解され、前記相は即座にジエチルエーテルで洗浄され、
１ＮのＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性とされる。沈澱物が
エチルアセテート中に溶解され、そしてこの相を水で洗
浄された合成物は、硫酸ナトリウムで洗浄され、乾燥す
るために濃縮される。この残渣は、少量のクロロホルム
中に溶解され、石油エーテルの添加により沈澱される。
濾過後、洗浄され、乾燥された最終の化合物６は、収量
８９％（３ｇ）、Ｒｆ（５）＝０.６、Ｒｆ（６）＝０.
３３であった。
【００９７】ｇ）以下の式のペプチドの合成
【００９８】
【化４８】
【００９９】化合物６（０.１５ｇ、０.１９ｍｍｏｌ
ｅ）は、１０％のエタノール（１５ｍｌ）中に溶解さ
れ、その後室温で３時間攪拌と共に２ＮのＫＯＨ（０.
４７５ｍｌ）を添加する。水の相は１ＮのＨＣｌでｐＨ
１.５まで酸性にされる。沈澱物は、エチルアセテート
中に溶解され、そして有機相は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
され、硫酸ナトリウムで乾燥され、乾燥により濃縮され
る。残渣は、ＮａＨＣＯ3（０.３８ｍｍｏｌｅ）を含む
水溶液中で希釈され、その後凍結乾燥される。求められ
る化合物は、９３％の収量で、Ｒｆ（１）＝０.２７、
Ｒｆ（２）＝０.８５、Ｒｆ（８）＝０.５７である。
ｅ）は、１０％のエタノール（１５ｍｌ）中に溶解さ
れ、その後室温で３時間攪拌と共に２ＮのＫＯＨ（０.
４７５ｍｌ）を添加する。水の相は１ＮのＨＣｌでｐＨ
１.５まで酸性にされる。沈澱物は、エチルアセテート
中に溶解され、そして有機相は飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
され、硫酸ナトリウムで乾燥され、乾燥により濃縮され
る。残渣は、ＮａＨＣＯ3（０.３８ｍｍｏｌｅ）を含む
水溶液中で希釈され、その後凍結乾燥される。求められ
る化合物は、９３％の収量で、Ｒｆ（１）＝０.２７、
Ｒｆ（２）＝０.８５、Ｒｆ（８）＝０.５７である。
【０１００】1ＨＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：ＣＨεＮｌｅ０．９
４；ＣＨδ，γＮｌｅ１．３７（ｍ，４）；ＣＨβＮｌ
ｅ１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１８（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
８．０８（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ２．０２（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２８（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．４８（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．４１（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．５７（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．８８（ｍ，２）；ＣＨβＰ
ｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ３．２６（ｍ，
１）；ＣＨαＰｈｅ３．９６（ｍ，１）；ＮＨＰｈｅ
７．２６（ｄ，１）；Ｚ−ＣＨ2−５（ｍ，２）；Ａｒ
７．３５（ｍ，１０）．
４；ＣＨδ，γＮｌｅ１．３７（ｍ，４）；ＣＨβＮｌ
ｅ１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１８（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
８．０８（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ２．０２（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２８（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．４８（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．４１（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．５７（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．８８（ｍ，２）；ＣＨβＰ
ｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ３．２６（ｍ，
１）；ＣＨαＰｈｅ３．９６（ｍ，１）；ＮＨＰｈｅ
７．２６（ｄ，１）；Ｚ−ＣＨ2−５（ｍ，２）；Ａｒ
７．３５（ｍ，１０）．
【０１０１】31ＰＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：４３．８３
【０１０２】実験例 ２ ペプチドの合成
【０１０３】
【化４９】
【０１０４】化合物６の保護基Ｚは、通常の触媒による
水素添加分解により除去される。得られた合成物は、ジ
メチルホルムアミド中で、市販の種類のＺ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｎｐｈ（ニトロフェニルエステル）と結合される。合成
物は、鹸化され、その後化合物Ａを得るために記載され
た方法と同じ条件で処理される。
水素添加分解により除去される。得られた合成物は、ジ
メチルホルムアミド中で、市販の種類のＺ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｎｐｈ（ニトロフェニルエステル）と結合される。合成
物は、鹸化され、その後化合物Ａを得るために記載され
た方法と同じ条件で処理される。
【０１０５】1ＨＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：ＣＨεＮｌｅ０．８
９；ＣＨδ，γＮｌｅ１．３５（ｍ，４）；ＣＨβＮｌ
ｅ１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１２（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
７．９６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．９８（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．５２（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．２８（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．６３（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．７０（ｍ，２）；ＣＨβＰ
ｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ３．３１（ｍ，
１）；ＣＨαＰｈｅ４．４２（ｍ，１）；ＮＨＰｈｅ
８．１６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ１．５５（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．７２（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．１５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４２（ｍ，
１）；ＣＨαＰｒｏ４．３２（ｑ，１）；Ｚ−ＣＨ2−
５（ｍ，２）；Ａｒ７．３５−７．４５（ｍ，１０）．
９；ＣＨδ，γＮｌｅ１．３５（ｍ，４）；ＣＨβＮｌ
ｅ１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１２（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
７．９６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．９８（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．５２（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．２８（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．６３（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．７０（ｍ，２）；ＣＨβＰ
ｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ３．３１（ｍ，
１）；ＣＨαＰｈｅ４．４２（ｍ，１）；ＮＨＰｈｅ
８．１６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ１．５５（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．７２（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．１５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４２（ｍ，
１）；ＣＨαＰｒｏ４．３２（ｑ，１）；Ｚ−ＣＨ2−
５（ｍ，２）；Ａｒ７．３５−７．４５（ｍ，１０）．
【０１０６】31ＰＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：４３．２
【０１０７】実験例 ３ ペプチドの合成
【０１０８】
【化５０】
【０１０９】このペプチドの合成は、合成物６へＺ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＮｐｈを結合することにより行われ
る。この合成物６は、予め通常の触媒の水素添加が行わ
れ、その後合成物Ａを得るための記載として、同じ条件
下で処理されたものである。
ｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＮｐｈを結合することにより行われ
る。この合成物６は、予め通常の触媒の水素添加が行わ
れ、その後合成物Ａを得るための記載として、同じ条件
下で処理されたものである。
【０１１０】1ＨＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：ＣＨεＮｌｅ０．８
９；ＣＨδγＮｌｅ１．３５（ｍ，４）；ＣＨβＮｌｅ
１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１２（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
７．９６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．９８（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．５２（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．２８（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．６３（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．７０（ｍ，２）；ＣＨαＧ
ｌｙ３．６５（ｄ，１）；ＣＨαＧｌｙ３．４５（ｄ，
ｌ）；ＣＨβＰｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ
３．３１（ｍ，１）；ＣＨαＰｈｅ４．３７（ｍ，
１）；ＮＨＰｈｅ８．２（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ１．
５５（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ１．７０（ｍ，１）；Ｃ
ＨβＰｒｏ２．１５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４０
（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ４．２９（ｑ，１）；Ｚ−Ｃ
Ｈ2−５（ｍ，２）；Ａｒ７．３５−７．４５（ｍ，１
０）．
９；ＣＨδγＮｌｅ１．３５（ｍ，４）；ＣＨβＮｌｅ
１．８４（ｍ，１）；ＣＨβＮｌｅ１．７３（ｍ，
１）；ＣＨαＮｌｅ４．１２（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ
７．９６（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ２．０２（ｍ，
２）；ＣＨβＰｒｏ１．９８（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ
２．２５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．６３（ｍ，
１）；ＣＨδＰｒｏ３．５２（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ
４．２８（ｑ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．６３（ｍ，
２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．７０（ｍ，２）；ＣＨαＧ
ｌｙ３．６５（ｄ，１）；ＣＨαＧｌｙ３．４５（ｄ，
ｌ）；ＣＨβＰｈｅ２．７３（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ
３．３１（ｍ，１）；ＣＨαＰｈｅ４．３７（ｍ，
１）；ＮＨＰｈｅ８．２（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ１．
５５（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ１．７０（ｍ，１）；Ｃ
ＨβＰｒｏ２．１５（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４０
（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ４．２９（ｑ，１）；Ｚ−Ｃ
Ｈ2−５（ｍ，２）；Ａｒ７．３５−７．４５（ｍ，１
０）．
【０１１１】31ＰＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：４３．３５
【０１１２】実験例 ４ シクロペプチドの合成
【０１１３】
【化５１】
【０１１４】この化合物の合成は、実験例３における化
合物Ｃの合成の間に得られる化合物Ｚ-Ｇｌｙ-Ｐｒｏ-
Ｐｈｅ*-ＰＯ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＣＯ-Ｐｒｏ-Ｎｌｅ0-Ｏ
ＣＨ3から行われる。この合成物のヒドラジドは、メタ
ノール中のヒドラジン処理により合成され、その後保護
基Ｚが通常の触媒水素添加により除去される。環化は、
ボダンスキー Ｍ．およびヘンス Ｇ．Ｂ．の文献(Bod
anzsky M. and HenesG.B., 1975, Bioorg. Chem., vol.
4 pp.212-218)にしたがって行われる。
合物Ｃの合成の間に得られる化合物Ｚ-Ｇｌｙ-Ｐｒｏ-
Ｐｈｅ*-ＰＯ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＣＯ-Ｐｒｏ-Ｎｌｅ0-Ｏ
ＣＨ3から行われる。この合成物のヒドラジドは、メタ
ノール中のヒドラジン処理により合成され、その後保護
基Ｚが通常の触媒水素添加により除去される。環化は、
ボダンスキー Ｍ．およびヘンス Ｇ．Ｂ．の文献(Bod
anzsky M. and HenesG.B., 1975, Bioorg. Chem., vol.
4 pp.212-218)にしたがって行われる。
【０１１５】1ＨＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：ＣＨεＮｌｅ０．９
２；ＣＨδＮｌｅ１．２８（ｍ，２）；ＣＨγＮｌｅ
１．２８（ｍ，２）；ＣＨβＮｌｅ１．９５（ｍ，
１）；ＣＨβＮｌｅ１．６７（ｍ，１）；ＣＨαＮｌｅ
４．５（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ８．３１（ｄ，１）；Ｃ
ＨγＰｒｏ２．１１（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ２．０２
（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ２．３８（ｍ，１）；ＣＨδ
Ｐｒｏ３．６３（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．８２
（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ４．３８（ｑ，１）；Ｐ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2２．６８（ｍ，２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．
６２（ｍ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．２９（ｍ，
１）；ＣＨβＰｈｅ２．７８（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ
３．２５（ｍ，１）；ＣＨαＰｈｅ４．２７（ｍ，
１）；ＮＨＰｈｅ８．３３（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ
１．８８（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ１．１８（ｍ，
１）；ＣＨβＰｒｏ２．０６（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ
３．５８（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４１（ｍ，
１）；ＣＨαＰｒｏ４．２８（ｑ，１）；Ａｒ７．３５
−７．４５（ｍ，１０）．
２；ＣＨδＮｌｅ１．２８（ｍ，２）；ＣＨγＮｌｅ
１．２８（ｍ，２）；ＣＨβＮｌｅ１．９５（ｍ，
１）；ＣＨβＮｌｅ１．６７（ｍ，１）；ＣＨαＮｌｅ
４．５（ｍ，１）；ＮＨＮｌｅ８．３１（ｄ，１）；Ｃ
ＨγＰｒｏ２．１１（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ２．０２
（ｍ，１）；ＣＨβＰｒｏ２．３８（ｍ，１）；ＣＨδ
Ｐｒｏ３．６３（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．８２
（ｍ，１）；ＣＨαＰｒｏ４．３８（ｑ，１）；Ｐ−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2２．６８（ｍ，２）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2１．
６２（ｍ，１）；Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2２．２９（ｍ，
１）；ＣＨβＰｈｅ２．７８（ｍ，１）；ＣＨβＰｈｅ
３．２５（ｍ，１）；ＣＨαＰｈｅ４．２７（ｍ，
１）；ＮＨＰｈｅ８．３３（ｄ，１）；ＣＨγＰｒｏ
１．８８（ｍ，２）；ＣＨβＰｒｏ１．１８（ｍ，
１）；ＣＨβＰｒｏ２．０６（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ
３．５８（ｍ，１）；ＣＨδＰｒｏ３．４１（ｍ，
１）；ＣＨαＰｒｏ４．２８（ｑ，１）；Ａｒ７．３５
−７．４５（ｍ，１０）．
【０１１６】31ＰＮＭＲ（Ｈ2Ｏ）：４３．８３
【０１１７】実験例 ５ 阻害剤の活性の決定 異なる化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの活性は、一の方法
としては、阻害剤がゆっくりした結合タイプの場合に適
用されるモリソンおよびワルシュの文献(Morrison, J.
& walsh, C.T., 1987, Adv., Enzymol. Relat. Aeras M
ol. Biol.)の方法により、コラゲナーゼのための阻害剤
の会合(association)速度定数を測定することにより決
定され、他の方法としては、酵素−阻害剤錯体の混合物
の解離速度定数を測定することにより決定される。この
場合、過剰な阻害剤の存在のにおいて、コラゲナーゼを
予備保温した後、形成された酵素−阻害剤錯体が、ゲル
濾過により精製される。精製された錯体を含む溶液は、
参照する緩衝液により１０，０００の率で希釈され、そ
して測定は、時間の関連として、酵素−阻害剤錯体の阻
害剤の解離を示すコラゲナーゼの活性の戻りを行う。
としては、阻害剤がゆっくりした結合タイプの場合に適
用されるモリソンおよびワルシュの文献(Morrison, J.
& walsh, C.T., 1987, Adv., Enzymol. Relat. Aeras M
ol. Biol.)の方法により、コラゲナーゼのための阻害剤
の会合(association)速度定数を測定することにより決
定され、他の方法としては、酵素−阻害剤錯体の混合物
の解離速度定数を測定することにより決定される。この
場合、過剰な阻害剤の存在のにおいて、コラゲナーゼを
予備保温した後、形成された酵素−阻害剤錯体が、ゲル
濾過により精製される。精製された錯体を含む溶液は、
参照する緩衝液により１０，０００の率で希釈され、そ
して測定は、時間の関連として、酵素−阻害剤錯体の阻
害剤の解離を示すコラゲナーゼの活性の戻りを行う。
【０１１８】表に示される阻害定数は、解離速度定数Ｋ
ｏｆｆの比率に相当するものであり、会合速度定数Ｋｏ
ｎは、この方法で測定される。全ての活性測定の実験に
おいて、我々は、ｐＨ７のトリシンバッファー(Tricine
Buffer)において、合成基質Ｆａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａとして用いた。細菌性コラゲナーゼの発生
源として用いられるのは、エンペドバクテリウム コラ
ゲノリティカム(Empedobacterium collagenolyticum)株
である。比較のため、以下の化合物の活性も同様の方法
で測定した。
ｏｆｆの比率に相当するものであり、会合速度定数Ｋｏ
ｎは、この方法で測定される。全ての活性測定の実験に
おいて、我々は、ｐＨ７のトリシンバッファー(Tricine
Buffer)において、合成基質Ｆａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａとして用いた。細菌性コラゲナーゼの発生
源として用いられるのは、エンペドバクテリウム コラ
ゲノリティカム(Empedobacterium collagenolyticum)株
である。比較のため、以下の化合物の活性も同様の方法
で測定した。
【０１１９】
【化５２】
【０１２０】
【化５３】
【０１２１】化合物Ｅについては、工程ｆ）において、
ペプチドＰｒｏ−Ｎｌｅ−ＯＣＨ3の代わりにＡｌａ−
Ｎｌｅ−ＯＣＨ3を用いることにより、また化合物Ｆに
ついては、工程ｄ）においてエチルアクリレートの代わ
りにエチルメタアクリレートを用いることにより、化合
物Ａと同じ方法により求められる。
ペプチドＰｒｏ−Ｎｌｅ−ＯＣＨ3の代わりにＡｌａ−
Ｎｌｅ−ＯＣＨ3を用いることにより、また化合物Ｆに
ついては、工程ｄ）においてエチルアクリレートの代わ
りにエチルメタアクリレートを用いることにより、化合
物Ａと同じ方法により求められる。
【０１２２】以下の表の結果を基礎として、ヒドロキシ
プロリン、チアゾリンおよびデヒドロプロリンの基に属
さないアミノ酸によるＰｒｏの化合物Ａについての置換
は、細菌性のコラゲナーゼに関する化合物の活性を減少
させることが示されている。また同様に、アラニンによ
るグリシンの置換は、良くない結果を招いている。
プロリン、チアゾリンおよびデヒドロプロリンの基に属
さないアミノ酸によるＰｒｏの化合物Ａについての置換
は、細菌性のコラゲナーゼに関する化合物の活性を減少
させることが示されている。また同様に、アラニンによ
るグリシンの置換は、良くない結果を招いている。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
【発明の効果】本発明は、新規なペプチド誘導体であ
り、細菌性コラゲナーゼの阻害剤として有用である。
り、細菌性コラゲナーゼの阻害剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 アサイショス・ユータキス ギリシャ・アテネ・リュ・パラディゾウ・ ７
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式（I）で示されるペプチド誘導体
であって、 【化１】 式中、Ｒ1は、水素原子、α−アミノ酸のＮ末端を保護
することができる保護基、またはそのＣＯ末端によりＮ
Ｈに結合し、水素原子もしくはα−アミノ酸のＮ末端を
保護することができる保護基をそのＮ末端上に有するペ
プチドもしくはα−アミノ酸から誘導されるラジカルを
示し、 Ｒ2は、α−アミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ3は、水素原子、金属原子、炭素数が１から５までの
アルキル基もしくはベンジル基を示し、 Ｒ4は、以下の式に示されるプロリン、ヒドロキシプロ
リン、チアゾリジン(thiazolidine)およびデハイドロプ
ロリンの中から選択されたα−アミノ酸から誘導された
２価のラジカルを示し、 【化２】 これらは、その窒素原子によりＣＯに連結しており、 Ｒ5は、水素原子もしくは炭素数１から４までのアルキ
ル基を示し、 Ｒ6は、炭素数が１から５までのアルキル基もしくはα
−アミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ7は、ＯＲ8で示され、 Ｒ8は、水素原子、金属原子、炭素数が１から５までの
アルキル基もしくはベンジル基を示し、 または、Ｒ1およびＲ7のいずれも、もしくはＲ1および
Ｒ6のいずれもが、共に２から３のアミノ酸残基を有す
るペプチドもしくはα−アミノ酸から誘導される２価の
ラジカルを形成していることを特徴とするペプチド誘導
体。 - 【請求項２】 Ｒ4が、以下の式で示されるラジカルで
あることを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体。 【化３】 - 【請求項３】 Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がｎ−ブチル
基であることを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項４】 Ｒ2が、フェニルメチルラジカルである
ことを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体。 - 【請求項５】 Ｒ1が、α−アミノ酸のＮ末端を保護す
ることが可能な保護基であることを特徴とする請求項１
記載のペプチド誘導体。 - 【請求項６】 Ｒ1が、ベンジルオキシカルボニル基で
あることを特徴とする請求項５記載のペプチド誘導体。 - 【請求項７】 Ｒ1が、そのＮ末端を保護することが可
能な保護基を有するプロリンの誘導体ラジカルであるこ
とを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体。 - 【請求項８】 Ｒ1が、保護基によりＧｌｙのＮ末端が
保護されたペプチドＰｒｏ−Ｇｌｙから誘導されたラジ
カルであることを特徴とする請求項１記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項９】 保護基が、ベンジルオキシカルボニル基
であることを特徴とする請求項８記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項１０】 Ｒ7が、ＯＲ8で示され、このＲ8がナ
トリウム原子であり、Ｒ3がナトリウム原子であること
を特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体。 - 【請求項１１】 Ｒ1およびＲ7が共に２価のラジカルＰ
ｒｏ−Ｇｌｙを形成することを特徴とする請求項１記載
のペプチド誘導体。 - 【請求項１２】 Ｒ2が、フェニルメチル基であり、Ｒ3
がナトリウム原子であり、Ｒ4がＰｒｏであり、Ｒ5が水
素原子であり、Ｒ6がｎ−ブチル基であり、Ｒ7がＯＮａ
であることを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項１３】 Ｒ1が、ベンジルオキシカルボニル基
であることを特徴とする請求項１２記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項１４】 Ｒ1が、Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｐ
ｒｏであることを特徴とする請求項１２記載のペプチド
誘導体。 - 【請求項１５】 Ｒ1が、Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｒｏ−であることを特徴とする請求項１２記載
のペプチド誘導体。 - 【請求項１６】 Ｒ2がフェニルメチル基であり、Ｒ3が
Ｎａであり、Ｒ4がＰｒｏであり、Ｒ5が水素原子であ
り、Ｒ6がｎ−ブチル基であり、Ｒ1およびＲ7が共に−
Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ラジカルで形成されていることを特徴
とする請求項１記載のペプチド誘導体。 - 【請求項１７】 一般式（I）で示されるペプチド誘導
体であって、 【化４】 式中、Ｒ1がα−アミノ基のＮ末端を保護することがで
きる保護基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、
請求項１記載のものと同義であり、そしてＲ7はＯＲ8で
示され、Ｒ8はＲ3と同一であるペプチド誘導体の合成方
法であって、 ａ）式（II）に示すジフェニルメチルアミノアルキルフ
ォスフィニックアシドを得るために、Ｒ2が前記と同義
である式Ｒ2−ＣＨＯのアルデヒドをジフェニルアミノ
次亜リン酸塩と反応させる工程 【化５】 ｂ）式（III）で示すアミノアルキルフォスフィニック
アシドを得るために、式（II）に示すジフェニルメチル
アミノアルキルフォスフィニックアシドを、Ｘがハロゲ
ン原子を示す式ＨＸで示されるハロゲン化水素酸と反応
させる工程 【化６】 ｃ）式（IV）で示すアミノアルキルフォスフィニックア
シドを得るために、式（III）に示すアミノアルキルフ
ォスフィニックアシドのＮ末端を保護基Ｒ1で保護する
工程 【化７】 ｄ）Ｒ9がアルキルラジカルである以下の式で示される
アルキルアクリレートと式（IV）の酸とを反応させ、 【化８】 式（V）の化合物を得る工程 【化９】 ｅ）式（VI）の化合物を得るために、式（V）の化合物
を鹸化する工程 【化１０】 ｆ）Ｒ9がアルキルラジカルを示す以下の式のペプチド
と、式（VI）の酸とを反応させ、 【化１１】 式（VII）のペプチドを得る工程 【化１２】 ｇ）Ｒ3が前記と同義であり、Ｘがハロゲン原子である
式Ｒ3Ｘのハロゲン化物と、式（VII）のペプチドとを反
応させて、式（I）のペプチドを得る工程 からなることを特徴とするペプチド誘導体の合成方法。 - 【請求項１８】 式（I）で示されるペプチド誘導体で
あって、 【化１３】 式中、Ｒ1はアミノ酸もしくはペプチドから誘導される
ラジカルであり、またそのＮ末端は保護基により保護さ
れており、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１
の記載と同義であり、Ｒ7はＯＲ8で示され、Ｒ8はＲ3と
同一であるペプチド誘導体の合成方法であって、 ａ'）請求項１７の工程ａ）からｆ）により、式（VII）
のペプチドを合成する工程 ｂ'）式（VIII）のペプチドを得るために、式（VII）の
ペプチドの保護基Ｒ1を除去する工程 【化１４】 ｃ'）Ｎ末端を保護基により保護し、Ｃ末端をニトロフ
ェニル基により活性化した式（VIII)のプロテインを、
アミノ酸もしくはペプチドと反応させる工程 ｄ'）工程ｃ'）で得られたペプチドを、Ｘがハロゲン原
子である式Ｒ3Ｘと反応させる工程 からなることを特徴とするペプチド誘導体の合成方法。 - 【請求項１９】 式（Iａ）で示されるシクロペプチド
誘導体であって、 【化１５】 式中、Ｒ10はペプチドまたはアミノ酸から誘導された２
価のラジカルを示すシクロペプチド誘導体の合成方法で
あって、 ａ"）請求項１７の工程ａ）からｆ）までを行うことに
より、式（VII）のペプチドを合成する工程 ｂ"）式（VIII）のペプチドを得るために、式（VII）の
ペプチドの保護基Ｒ1を除去する工程 【化１６】 ｃ"）Ｒ1がペプチドのＮ末端を保護する保護基であり、
Ｒ11がニトロフェニル基である式Ｒ1−Ｒ10−ＯＲ11で
示されるペプチドと、式（VIII）のペプチドとを反応さ
せることにより、式（IX）のペプチドを得る工程 【化１７】 ｄ"）式（X）のヒドラジドを得るためにヒドラジンと式
（IX）のペプチドとを反応させる工程 【化１８】 ｅ"）式（X）のヒドラジドを脱保護することにより式
（XI）に示すヒドラジドを得る工程 【化１９】 ｆ"）式（XI）のヒドラジドを環化することにより式（I
a）のシクロペプチドを得る工程 【化２０】 からなることを特徴とするペプチド誘導体の合成方法。 - 【請求項２０】 Ｒ3が金属または水素原子である請求
項１記載のペプチド誘導体の薬学的に有効な量を含むこ
とを特徴とする薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9105403A FR2676059B1 (fr) | 1991-05-02 | 1991-05-02 | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteurs de collagenases bacteriennes. |
| FR9105403 | 1991-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163287A true JPH05163287A (ja) | 1993-06-29 |
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|---|---|---|---|
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