JPH05155875A

JPH05155875A - ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄピラン誘導体

Info

Publication number: JPH05155875A
Application number: JP3325517A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Yoshiisa Sekiguchi; 喜功関口; Takaaki Ota; 孝明太田; Yutaka Kawashima; 豊川島; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-10
Filing date: 1991-12-10
Publication date: 1993-06-22

Abstract

(57)【要約】【目的】分裂病および脳血管障害や老年期痴呆に伴う
問題行動改善作用を有する化合物を提供すること。【構成】式［式中、Ｒ¹は水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水素
原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜
５のアルケニル基を示すか、または隣接する窒素原子と
ともにピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ベ
ンゼン環が炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
ていてもよいベンゾピペリジノ基もしくは式（式中、Ｒ⁴は水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、ベンジル基、ピリジル
基、ピリミジル基または置換されていてもよいフェニル
基を示す。）で表される基を示し、ｎは１〜５の整数を
示す。］で表される６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘
導体およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脳内ドーパミン神経系の
過活動抑制作用を有する６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
ン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳血管障害や老年期痴呆に伴う精神神経
症状のうち攻撃的行為、神経興奮、徘徊、せん妄といっ
た問題行動は脳内ドーパミン神経系の過活動によって引
き起こされ、患者の看護の面から臨床現場で最も問題に
なっている症状である。これらの症状に対する薬剤とし
て脳代謝賦活薬（ホパテン酸カルシウムなど）や脳循環
改善薬（イフェンプロジルなど）が開発されているが、
問題行動を抑制する作用は未だ十分ではない。よって、
臨床現場においては抗精神病薬（クロルプロマジン、ス
ルピリドなど）が代用されている。しかし、抗精神病薬
は本来分裂病治療を目的に開発されたものであるため、
効果、副作用を含む随判症状（特に錐体外路障害、過鎮
静、過度の筋弛緩、２次的せん妄の誘発、循環器障害）
が強く、臨床状使用が制限されざるを得ない。これらの
状況から、問題行動に対し高い改善率を示し、安全性が
高く、使用し易い薬剤の開発が要望されている。脳内ド
ーパミン神経系の過活動を抑制する薬剤としては、チア
ブリドが知られている［診療と新薬，第２４巻（３
号），第１９頁（昭和６２年）］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、分裂
病および脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動改善作
用を有する化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘導体について鋭意検討した結
果、脳内ドーパミン神経系の過活動抑制作用を有する新
規な６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘導体を見出し、
本発明を完成した。

【０００５】本発明は、下記式（１）

【０００６】

【０００７】［式中、Ｒ¹は水素原子または炭素原子数
１〜５のアルキル基を示し、Ｒ²およびＲ³は同一または
異なって水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭
素原子数２〜５のアルケニル基を示すか、または隣接す
る窒素原子とともにピロリジノ基、ピペリジノ基、モル
ホリノ基、ベンゼン環が炭素原子数１〜５のアルコキシ
基で置換されていてもよいベンゾピペリジノ基もしくは
式

【０００８】

【０００９】（式中、Ｒ⁴は水素原子または炭素原子数
１〜５のアルキル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、ベンジル
基、ピリジル基、ピリミジル基または「ハロゲン原子、
炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のア
ルコキシ基またはトリフルオロメチル基の１〜３個」で
置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される
基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。］で表される６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン誘導体およびその塩であ
る。

【００１０】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。ア
ルキル基とは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基などである。アルケニル基とは直鎖状
または分枝鎖状のアルケニル基であり、例えばビニル
基、アリル基、イソプレニル基などである。

【００１１】また、本発明の式（１）で示される化合物
の塩とは薬理学的に許容されるものを意味し、例えば硫
酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳
酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。

【００１２】本発明の好ましい化合物としては、４−メ
トキシ−１−［２−（４−フェニルピペラジニル）エチ
ル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩、４−メ
トキシ−１−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
ン塩酸塩、１−［２−［４−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）ピペラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩、４−メトキシ−１
−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］プロピル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩
酸塩、４−メトキシ−１−［４−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル］ブチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩、１−［４−［４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジニル］ブチル］−４−メトキシ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩などが挙げ
られる。

【００１３】式（１）の化合物は、以下の方法によって
製造することができる（以下の反応式中、Ｘ¹，Ｘ²，Ｘ
³は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｒ⁶は
水素原子を除くＲ¹であり、Ｒ⁷は炭素原子数１〜５個の
アルキル基を示し、Ｒ²，Ｒ³は前記と同意義であ
る。）。［ルート１］

【００１４】

【００１５】工程ａ：式（２）のフェノール化合物と式
（３）のハライドを相間移動触媒の存在または非存在
下、反応に不活性な溶媒中塩基と反応させることによ
り、式（４）の化合物を得る。本反応で用いられる相間
移動触媒とはベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチ
ルメチルアンモニウムクロライドなどの４級アンモニウ
ム塩である。塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
などの無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基である。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアルデヒド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒、またはこ
れら有機溶媒と水との混合溶媒である。反応は、室温〜
１５０℃で３〜４８時間攪拌して行われ、好ましくは室
温〜７０℃で８〜２４時間攪拌して行われる。

【００１６】工程ｂ：式（４）の化合物は、銅粉などを
用いたウルマン反応により式（５）のアルデヒド化合物
に導かれる。反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘ
キサホスホリックトリアミド、トルエン、ベンゼンなど
の溶媒中または無溶媒中、３０〜２００℃で１〜２４時
間攪拌して行われ、好ましくは７０〜１５０℃で２〜８
時間攪拌して行われる。

【００１７】工程ｃ：式（５）のアルデヒド化合物を不
活性溶媒中、還元剤にて還元し、次いでハロゲン化剤に
てハロゲン化して式（６）の化合物を得る。還元時に用
いることのできる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノ
ールなどであり、還元剤とは、水素化リチウムアルミニ
ウムなどのアルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどのホウ素系還元剤などが用いられる。この反応
は０〜１００℃で１〜１０時間攪拌して行われ、好まし
くは０〜室温で１〜５時間攪拌して行われる。ハロゲン
化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭
化リン、五塩化リン、濃塩酸、臭化水素酢酸溶液、ヨウ
化水素酸などであり、無溶媒またはジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルスルホルトリアミドな
どが単独または混合して用いられる。この反応は０〜１
３０℃で１〜２４時間攪拌して行われ、好ましくは室温
〜１００℃で２〜１０時間攪拌して行われる。

【００１８】工程ｄ：式（６）の化合物は式（７）のア
ミンと反応させることにより、式（８）の本発明化合物
を得ることができる。この反応における塩基としては炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの３
級アミン、式（７）のアミンなどが用いられ、溶媒とし
てはアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが
用いられる。反応は、５０〜１５０℃で５〜４８時間、
好ましくは５０〜１００℃で８〜２４時間攪拌して行わ
れる。［ルート２］

【００１９】

【００２０】工程ｅ：式（６）の化合物はシアノ化し、
次いで加水分解することによって式（９）のカルボン酸
とする。本工程のシアノ化においてはシアノ化剤として
シアン化カリウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化
銅が無触媒または触媒の存在下で用いられる。ここで触
媒とは１８−クラウン−６などのクラウンエーテル類、
テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメ
チルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアン
モニウムクロライドなどの相関移触媒が用いられる。溶
媒としてはアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメエチルスルホキシドな
どが単独または水との混合溶媒として用いられる。反応
は、室温〜１５０℃で３〜２４時間攪拌して行われる。

【００２１】加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムなどの塩基、または塩酸、硫
酸、酢酸などの酸によって行われる。ここで用いられる
溶媒はエタノールなどのアルコール類、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒と水の混合物であ
る。反応は、還流下５〜２４時間攪拌して行われる。

【００２２】工程ｆ：次いで、式（９）のカルボン酸を
混合酸無水物とするか酸ハライドにしてそのカルボキシ
ル基を活性化した後、式（７）のアミンを反応させてア
ミド化し、更に還元して式（１０）の本発明化合物を得
る。上記において、混合酸無水物とするには、塩基（ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在
下、式（９）のカルボン酸とクロル炭酸エチル、クロル
炭酸イソブチル、無水酢酸、酢酸クロライドなどとを溶
媒中反応させる。ここで用いられる溶媒はテトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、ベンゼンなどである。また、酸ハライド
とするには、式（９）のカルボン酸を塩化チオニル、臭
化チオニルなどをベンゼン、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中または無溶媒で反応させる。

【００２３】還元は、還元剤として水素化リチウムアル
ミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体などが用い
られ、溶媒としてテトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン、トルエンなどが用いられる。反応は、０〜
１５０℃で１〜２４時間攪拌して行われ、好ましくは室
温〜８０℃で２〜１０時間攪拌して行われる。［ルート３］

【００２４】

【００２５】工程ｇ：式（９）のカルボン酸は、還元剤
にて還元後、工程ｃのハロゲン化と同様にして式（１
１）のハロゲン化合物を得る。ここで還元剤とは水素化
リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯
体などであり、溶媒はテトラヒドロフラン、１，２−ジ
メトキシエタン、エーテル、トルエン、ベンゼンなど用
いられる。反応は０〜７０℃で１〜８時間攪拌して行わ
れる。

【００２６】以下、工程ｄと同様に、式（１１）のハロ
ゲン化合物を式（７）のアミンと反応させることによ
り、式（１０）の本発明化合物を得ることができる。

【００２７】以下、式（１１）のハライドを、工程ｅの
シアノ化および加水分解、工程ｇの還元およびハロゲン
化を繰り返し、得られたハライドを工程ｄと同様にして
アミンと反応させることによって、順次炭素数［式
（１）におけるｎの数］が延ばされた式（１）の本発明
化合物を得ることができる。［ルート３］

【００２８】

【００２９】工程ｈ：式（５）の化合物をリンイリドと
反応させることにより、式（１２）のエステル化合物を
得る。ここでリンイリドはジエチルホスホノ酢酸エチル
アニオン、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルエ
ステルなどであり、反応溶媒はテトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどが用いられる。反応は−７８〜１００℃で１〜
２４時間攪拌して行われ、好ましくは−３０〜５０℃で
２〜１５時間攪拌して行われる。

【００３０】工程ｉ：式（１２）のエステル化合物の二
重結合を還元し、エステルを加水分解することにより、
式（１３）のカルボン酸に導く。ここで還元とは水素添
加であり、触媒としてはパラジウム／カーボン、二酸化
白金などが用いられ、溶媒は酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなど
である。反応は０〜６０℃で１〜２４時間攪拌して行わ
れ、好ましくは室温で１〜１０時間攪拌して行われる。

【００３１】加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、塩酸、硫
酸、酢酸などを用い、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中またはこれ
らの有機溶媒と水の混合溶媒中、１〜３６時間室温〜１
００℃で攪拌し、好ましくは２〜１２時間室温で攪拌し
て行われる。次いで、式（１３）のカルボン酸は工程ｆ
と同様な操作、または工程ｇおよび工程ｄと同様な操作
により、式（１４）の本発明化合物に導くことができ
る。

【００３２】以下、式（１３）のカルボン酸から、順
次、工程ｇ、工程ｄ、工程ｅおよび工程ｆを用い、式
（１）の化合物におけるｎが任意の整数である化合物を
合成することができる。

【００３３】工程ｊ：また、式（５）のアルデヒドを酸
化剤にて酸化することにより相当するカルボン酸とし、
次いで工程ｆと同様に式（７）のアミンと反応させるこ
とにより式（８）の本発明化合物を得ることもできる。
ここで、酸化剤とは酸化クロム、ジクロム酸ピリジニウ
ムなどのクロム系酸化剤、二酸化マンガン、過マンガン
酸カリウムなどのマンガン系酸化剤、酸化銀、過酸化水
素、過酢酸の過酸化物系酸化剤などを示す。反応はアセ
トン、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン
などの有機溶媒、または水との混合溶媒を用い、０℃〜
１５０℃で、１時間〜４日間攪拌して行われる。

【００３４】工程ｋ：なお、以上述べた方法によって得
られたそれぞれの本発明化合物は、酸によってＲ⁶の除
去し、続いて前記反応において開環した６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン環の５−６結合を再び工程ａと同様な
方法により閉環することによって、式（１）においてＲ
¹が水素原子である本発明化合物に導くことができる。
ここで、酸とは臭化水素酢酸溶液、ヨウ化水素酸などの
プロトン酸または三臭化ホウ素などのルイス酸である。
反応はジクロルメタン、クロロホルム、酢酸などの溶媒
中、０〜１５０℃で行われる。

【００３５】

【発明の効果】本発明により精神分裂病および脳血管障
害や老年期痴呆に伴う問題行動に対し優れた改善作用を
有する化合物が提供された。

【００３６】試験例［レセプター結合実験］動物はウィスター系雄性ラットを用いた。

【００３７】［³Ｈ］標識リガンドとしてシグマレセプ
ターには（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ［３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピル
ピペリジン］、Ｄ２レセプターには（−）［³Ｈ］スル
ピリドをそれぞれ用いた。

【００３８】［³Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応
は、それぞれモレキュラーファーマコロジー、第３２
巻、第７７２頁（１９８７年）、ジャーナルオブフ
ァーマシーアンドファーマコロジー、第３２巻、第
８２０頁（１９８７年）に記載された以下（１）および
（２）の方法で行った。

【００３９】（１）（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ結合：ラ
ット線条体より得た膜標品、（−）［³Ｈ］３−ＰＰＰ
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、２１℃で９０分間反応させた。

【００４０】（２）（−）［³Ｈ］スルピリド結合：ラ
ット線条体より得た膜標品、（−）［³Ｈ］スルピリド
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
７）中、３７℃で１０分間反応させた。

【００４１】各々反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ
／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーシ
ョンスペクトルメーターにて測定した。

【００４２】１０μＭ（＋）３−ＰＰＰ、１０μＭ
（−）スルピリド存在下で反応させたときの結合を、そ
れぞれ（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ、（−）［³Ｈ］スルピ
リドの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特
異的結合とした。一定濃度の［³Ｈ］標識リガンドと濃
度を変えた被験薬を上記（１）および（２）の条件で反
応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞ
れの結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）求
め、結果を表１に示した。

【００４３】

【表１】

【００４４】（注１）Ａ：４−メトキシ−１−［２−（４−フェニルピペラジ
ニル）エチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸
塩Ｂ：４−メトキシ−１−［２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩Ｃ：１−［２−［４−（２，５−ジメトキシフェニル）
ピペラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩Ｄ：４−メトキシ−１−［３−［４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジニル］プロピル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩Ｅ：４−メトキシ−１−［４−［４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジニル］ブチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩Ｆ：１−［４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ニル］ブチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩

【００４５】（注２）リムカゾールの値は、ヨーロピア
ンジャーナルオブファーマコロジー、第１５５
巻、第３４５頁（１９８８年）に記載された値を引用し
た。

【００４６】また、Ｄ₂レセプターの値は、［³Ｈ］スペ
ピロン結合に対する値で示されている。

【００４７】

【実施例】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明す
る。実施例１（１）２−ブロモ−３−（２−ヨードベンジルオキシ）
−４−メトキシベンズアルデヒドの製造２−ブロモイソバニリン２３．１１ｇ、２−ヨウ化ベン
ジルクロライド２５．２５ｇ、炭酸カリウム１５．２０
ｇおよびヨウ化ナトリウム０．７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１５０ｍｌ中で１夜室温で攪拌した。反
応液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチル抽出し、希塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去
し、残渣をジクロロメタン−イソプロピルエーテルより
再結晶し、２−ブロモ−３−（２−ヨードベンジルオキ
シ）−４−メトキシベンズアルデヒド４１．２ｇを得
た。ｍ．ｐ．１３０.５〜１３１.５℃

【００４８】（２）１−ホルミル−４−メトキシ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランの製造２−ブロモ−３−（２−ヨードベンジルオキシ）−４−
メトキシベンズアルデヒド４０．０ｇおよび銅粉４０．
０ｇを１時間かけ攪拌下１３０℃まで昇温し、更に１３
０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル２
００ｍｌを加え、固形物を濾別した。濾液は減圧下溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：５）にて精製後、酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶し、１−ホルミル−４−メトキシ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン７．８６ｇを得た。ｍ．ｐ．１１３.０〜１１４.０℃

【００４９】（３）４−メトキシ−１−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジニル］メチル−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩の製造１−ホルミル−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン３．２６ｇのメタノール５０ｍｌ／ジクロロ
メタン１０ｍｌ混合溶液に二酸化マンガン３５．００
ｇ、シアン化ナトリウム３．３２ｇおよび酢酸１．１７
ｍｌを加え、室温で９４．５時間攪拌した。セライト濾
過後、減圧下溶媒留去して得られる残渣にジクロロメタ
ンを加え、水洗した。無水硫酸マグネシウム乾燥、濾
過、減圧下溶媒留去し、粗４−メトキシ−１−メトキシ
カルボニル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン３．８８
ｇを得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に
使用した。

【００５０】粗４−メトキシ−１−メトキシカルボニル
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２．６２ｇのメタノ
ール２７ｍｌ／テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液
に水３ｍｌおよび水酸化カリウム５．４４ｇを加え、１
２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチル洗浄後、水層に濃塩酸を滴下し酸性と
し、酢酸エチル抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウ
ム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去し、粗１−ヒドロキシカ
ルボニル−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピ
ラン２．７４ｇを得た。この化合物はこれ以上精製せず
に次の反応に使用した。

【００５１】１−ヒドロキシカルボニル−４−メトキシ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン６３３ｍｇのベンゼ
ン２０ｍｌ懸濁液に塩化チオニル０．７２ｍｌを加え、
減圧下溶媒留去し、ベンゼン３０ｍｌを加え減圧下溶媒
留去という操作を２回繰り返し行い過剰の塩化チオニル
を除いた。

【００５２】残渣のベンゼン２０ｍｌ溶液に１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン１．１９ｇを加え、室温
で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００５３】残渣のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に
氷冷下水素化リチウムアルミニウム１１９ｍｇを加え、
３０分間加熱還流した。反応液に２５％アンモニア水を
滴下し過剰の水素化リチウムアルミニウムを死活し、セ
ライトおよび無水硫酸マグネシウム濾過し、減圧下溶媒
留去した。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解後、４
Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、減圧下溶媒
留去し得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸エチルよ
り再結晶し、４−メトキシ−１−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩２８６ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃

【００５４】実施例２（１）１−ヒドロキシカルボニルメチル−４−メトキシ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランの製造氷冷下攪拌した１−ホルミル−４−メトキシ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン４１．２４ｇのテトラヒドロフ
ラン４００ｍｌ／メタノール１３０ｍｌの混合溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム１．７９ｇを１０分間で加え
た。氷冷下１．５時間攪拌後、氷冷した１Ｎ塩酸を加
え、酢酸エチル抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾
燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００５５】残渣をテトラヒドロフラン３００ｍｌ／ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド６０ｍｌの混液に溶
解し、塩化チオニル１８．８ｍｌを室温で攪拌下３０分
間で滴下した。室温で１．５時間攪拌後、減圧濃縮し、
氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。残渣をアセトニ
トリル６００ｍｌに溶解し、１８−クラウン−６４．
５４ｇおよびシアン化カリウム２２．３６ｇを加え、１
日攪拌後、減圧濃縮し、氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒
留去した。

【００５６】残渣に酢酸５００ｍｌ、水１５０ｍｌおよ
び硫酸５０ｍｌを加え、２０時間攪拌下加熱還流後、減
圧濃縮し、氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、１−ヒ
ドロキシカルボニルメチル−４−メトキシ−６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｄ］ピラン４２．８４ｇを得た。ｍ．ｐ．１４１.５〜１４３.０℃

【００５７】（２）１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピランフマール酸塩の製造１−ヒドロキシカルボニルメチル−４−メトキシ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン７４０ｍｇおよびＮ−メチ
ルモルホリン３０７ｍｇのテトラヒドロフラン１６ｍｌ
溶液に、−１５〜−１０℃で攪拌下、クロルギ酸イソブ
チル４１４ｍｇを滴下し、更に１時間攪拌後、ジ−ｎ−
プロピルアミン３２１ｍｇを加え、−１５〜−１０℃で
２時間、室温で１夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチル抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００５８】残渣をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解
し、水素化リチウムアルミニウム１５８ｍｇのテトラヒ
ドロフラン５ｍｌの懸濁溶液中に攪拌下室温で加え、攪
拌下１時間加熱還流した。氷水冷却後、飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液を水素の発生が無くなるまで滴下し、析出物
を濾別した。濾液は減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：
１）にて精製後、エーテル１０ｍｌに溶解し、フマール
酸のエーテル溶液を加え、析出した結晶を濾取し、１−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−
４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランフマー
ル酸塩４９５ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１５０.５〜１５１.
５℃

【００５９】実施例３（１）１−（２−クロロエチル）−４−メトキシ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランの製造水素化リチウムアルミニウム４．１８ｇのテトラヒドロ
フラン７０ｍｌの懸濁溶液中に氷冷下攪拌しながら、１
−ヒドロキシカルボニルメチル−４−メトキシ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン１２．７８ｇを少量ずつ加え
た。氷冷下５時間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を
水素の発生が無くなるまで滴下し、析出物を濾別し、溶
媒を減圧留去した。

【００６０】残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌ／ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド２０ｍｌの混液に溶
解し、塩化チオニル５．２ｍｌを室温で攪拌下１５分間
で滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、氷水に
注ぎ、酢酸エチル抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾
燥、濾過、減圧下溶媒留去し、１−（２−クロロエチ
ル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン
１０．８３ｇを得た。

【００６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）：３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）３．７８（３Ｈ，ｓ）３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）４．９１（２Ｈ，ｓ）６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．３５〜７．５０（３Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）ＭＳｍ／ｅ：２７４（Ｍ⁺）

【００６２】（２）４−メトキシ−１−［２−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチル］−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩の製造１−（２−クロロエチル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｄ］ピラン１．７０ｇおよび１−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン３．３ｍｌをトルエン６ｍｌ
中、２６時間、１００℃で攪拌した。反応液を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン抽出し、
飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、
減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製後、メ
タノールに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液７ｍｌ
を加え、減圧下溶媒留去した。残渣をメタノールより再
結晶し、４−メトキシ−１−［２−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩１．２９ｇを得た。ｍ．ｐ．２２３〜２２４℃

【００６３】同様にして、以下の化合物を得た。

【００６４】４−メトキシ−１−（２−ピペラジニルエ
チル）−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃（メタノールより再結晶）１−［２−（３，５−ジメチルピペラジニル）エチル］
−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩
酸塩ｍ．ｐ．２７４〜２７６℃（イソプロパノールより再結
晶）１−［２−（４−ベンジルピペラジニル）エチル］−４
−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃（エタノールより再結晶）

【００６５】４−メトキシ−１−［２−（４−フェニル
ピペラジニル）エチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピ
ラン塩酸塩ｍ．ｐ．２４１〜２４５℃（メタノールより再結晶）１−［２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジニ
ル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．２３９〜２４０℃（メタノールより再結晶）１−［２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニ
ル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．２４２〜２４３℃（メタノールより再結晶）

【００６６】１−［２−［４−（４−クロロフェニル）
ピペラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２８２〜２８５℃（メタノールより再結晶）４−メトキシ−１−［２−［４−（３−トリフロロメチ
ルフェニル）ピペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃（メタノールより再結晶）４−メトキシ−１−［２−［４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃（アセトンより再結晶）

【００６７】４−メトキシ−１−［２−［４−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジニル］エチル］−６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２４６〜２４７℃（メタノールより再結晶）１−［２−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペ
ラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃（アセトンより再結晶）１−［２−［４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペ
ラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃（アセトンより再結晶）

【００６８】１−［２−［４−（２，３−ジメチルフェ
ニル）ピペラジニル］エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２１８〜２２３℃（メタノールより再結晶）１−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．２６６〜２７０℃（エタノールより再結晶）１−［２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−４−
メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．１９８〜２００℃（メタノール−イソプロパノ
ールより再結晶）

【００６９】１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピランシュウ酸塩ｍ．ｐ．１２９．５〜１３１℃（イソプロパノールより
再結晶）４−メトキシ−１−（２−ピロリジノエチル）−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃（エタノールより再結晶）４−メトキシ−１−（２−ピペリジノエチル）−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃（エタノールより再結晶）

【００７０】４−メトキシ−１−（２−モルホリノエチ
ル）−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．２１４．５〜２１７℃（エタノールより再結
晶）１−［２−（６，７−ジメトキシベンゾ［ｃ］ピペリジ
ン−２−イル）エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃（アセトンより再結晶）

【００７１】実施例４（１）１−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−４−
メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランの製造ジエチルホスホノ酢酸エチル６．７２ｇのテトラヒドロ
フラン１００ｍｌ溶液に、氷冷下アルゴン気流中カリウ
ムｔ−ブトキシド２．８０ｇを加え、同温で１．５時
間攪拌後、１−ホルミル−４−メトキシ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン４．００ｇのテトラヒドロフラン１
０ｍｌ溶液を氷冷下加え、氷冷下１４時間、更に室温で
６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
ｌを反応液に加え過剰の試薬を死活後、酢酸エチル抽出
し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去
した。

【００７２】残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、二酸
化白金４００ｍｇを懸濁させ、水素気流中室温で３．５
時間攪拌後、セライト濾過、減圧下溶媒留去した。

【００７３】残渣の水１０ｍｌ、メタノール９０ｍｌお
よびテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合溶液に、水酸化
カリウム７．５９ｇを加え、室温で１１時間攪拌した。
減圧下溶媒留去し得られた残留物に水を加え、酢酸エチ
ル洗浄後、液性が酸性になるまで濃塩酸を滴下し、酢酸
エチル抽出し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧
下溶媒留去し、１−（２−ヒドロキシカルボニルエチ
ル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン
５．２１ｇを得た。ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃

【００７４】（２）４−メトキシ−１−［３−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］プロピル］−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩の製造１−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−４−メトキ
シ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン１．００ｇのベン
ゼン２０ｍｌ懸濁液に塩化チオニル１．０３ｍｌを加
え、３０分間加熱還流後、減圧下溶媒留去し、ベンゼン
３０ｍｌを加え減圧下溶媒留去という操作を２回繰り返
し行い過剰の塩化チオニルを除いた。

【００７５】残渣のベンゼン２０ｍｌ溶液に１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン１．７０ｇを加え、室温
で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００７６】残渣のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に
氷冷下水素化リチウムアルミニウム３２０ｍｇを加え、
３０分間加熱還流した。反応液に２５％アンモニア水を
滴下し過剰の水素化リチウムアルミニウムを死活し、セ
ライトおよび無水硫酸マグネシウム濾過し、減圧下溶媒
留去した。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解後、４
Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液６．８ｍｌを加え、減圧下溶
媒留去し得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸エチル
より再結晶し、４−メトキシ−１−［３−［４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジニル］プロピル］−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩１．１５ｇを得た。ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃

【００７７】同様にして、以下の化合物を得た。４−メトキシ−１−［３−［４−（２−ピリジル）ピペ
ラジニル］プロピル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
ン塩酸塩ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃（ジクロロメタン−酢酸エチ
ルより再結晶）１−［３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニ
ル］プロピル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン塩酸塩ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃（ジクロロメタン−酢酸エチ
ルより再結晶）

【００７８】１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルア
ミノ）エチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピランＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）１．１３〜１．５４（１６Ｈ，ｍ）１．８７（２Ｈ，ｍ）２．２７〜２．６０（６Ｈ，ｍ）２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）３．８９（３Ｈ，ｓ）４．９８（２Ｈ，ｓ）６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．２０〜７．４３（３Ｈ，ｍ）７．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳｍ／ｅ：４３７（Ｍ⁺）

【００７９】実施例５４−メトキシ−１−［３−［４−（２−ピリミジル）ピ
ペラジニル］プロピル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピ
ラン２塩酸塩の製造１−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−４−メトキ
シ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン６．６０ｇのテト
ラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に氷冷下水素化リチウム
アルミニウム１．７７ｇを加え、同温で１時間攪拌し
た。反応液に２５％アンモニア水を滴下し過剰の水素化
リチウムアルミニウムを死活し、セライトおよび無水硫
酸マグネシウム濾過し、減圧下溶媒留去した。

【００８０】残渣のテトラヒドロフラン５０ｍｌ／ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド１０ｍｌの混合溶液に
氷冷下塩化チオニル２．７１ｍｌを加え、室温で２時間
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル抽出後、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去し、粗１−
（３−クロロプロピル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］ピラン６．７２ｇを得た。この化合物はこ
れ以上精製せずに次の反応に使用した。

【００８１】粗１−（３−クロロプロピル）−４−メト
キシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン１．２７ｇのジ
イソプロピルエチルアミン１０ｍｌ溶液に１−（２−ピ
リミジル）ピペラジン２塩酸塩３．１３ｇを加え、１４
０℃で３時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液お
よび酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧
下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製
後、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素酢
酸エチル溶液７．３ｍｌを加え、減圧下溶媒留去した。
得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸エチルより再結
晶し、４−メトキシ−１−［３−［４−（２−ピリミジ
ル）ピペラジニル］プロピル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩２１２ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１９９〜２０１℃

【００８２】実施例６４−メトキシ−１−［４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］ブチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩の製造粗１−（３−クロロプロピル）−４−メトキシ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン５．４２ｇのアセトニトリル
５０ｍｌ溶液にシアン化カリウム２．４４ｇおよび１８
−クラウン−６０．５０ｇを加え、加熱還流下１７時
間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒留去し、残渣に
酢酸エチルおよび水を加え酢酸エチル層を分取し、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウム乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００８３】残渣をエタノ−ル５０ｍｌに溶解し、２０
％水酸化カリウム水溶液５０ｍｌを加え、８時間加熱還
流した。減圧下溶媒留去し得られた残留物に水を加え、
酢酸エチル洗浄後、液性が酸性になるまで濃塩酸を滴下
し、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾
過、減圧下溶媒留去し、粗１−（３−ヒドロキシカルボ
ニルプロピル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン５．２７ｇを得た。この化合物はこれ以上精
製せずに次の反応に使用した。

【００８４】１−（３−ヒドロキシカルボニルプロピ
ル）−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン
１．００ｇのベンゼン２０ｍｌ懸濁液に塩化チオニル
０．９８ｍｌを加え、３０分間加熱還流後、減圧下溶媒
留去し、ベンゼン３０ｍｌを加え減圧下溶媒留去という
操作を２回繰り返し行い過剰の塩化チオニルを除いた。

【００８５】残渣のベンゼン２０ｍｌ溶液に１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジンｇを加え、室温で１．５
時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えた後、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウム
乾燥、濾過、減圧下溶媒留去した。

【００８６】上記残渣のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶
液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム３２０ｍｇを加
え、３０分間加熱還流した。反応液に２５％アンモニア
水を滴下し過剰の水素化リチウムアルミニウムを死活
し、セライト及び無水硫酸マグネシウム濾過し、減圧下
溶媒留去した。残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解
後、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、減圧
下溶媒留去し得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸エ
チルより再結晶し、４−メトキシ−１−［４−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］ブチル］−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン２塩酸塩１．１５ｇを得
た。ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃

【００８７】同様にして、以下の化合物を得た。１−［４−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニ
ル］ブチル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃（エタノールより再結晶）

【００８８】実施例７１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチ
ル］−４−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラ
ン塩酸塩の製造１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチ
ル］−４−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン
塩酸塩１．００ｇの３７％臭化水素酢酸溶液を８時間加
熱還流後、減圧下溶媒を留去し、エタノール３０ｍｌを
加え減圧下溶媒留去という操作を２回繰り返し行い臭化
水素及び酢酸を除いた。

【００８９】残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
ｍｌおよび無水炭酸カリウム１．１０ｇを加え、室温で
１夜攪拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−アセトン）にて精製後、エーテル２０ｍｌに溶解し、
４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、減圧下溶媒
留去し得られた粗結晶をエタノールより再結晶し、１−
［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−
４−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン塩酸
塩３４３ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２４２．５〜２４４℃

【００９０】同様にして、以下の化合物を得た。１−［２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニ
ル］エチル］−４−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］ピラン２塩酸塩ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃（エタノールより再結晶）

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 7252−4Ｃ (72)発明者川島豊東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中、Ｒ¹は水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水素
原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数２〜
５のアルケニル基を示すか、または隣接する窒素原子と
ともにピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ベ
ンゼン環が炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換され
ていてもよいベンゾピペリジノ基もしくは式（式中、Ｒ⁴は水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、ベンジル基、ピリジル
基、ピリミジル基または「ハロゲン原子、炭素原子数１
〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基ま
たはトリフルオロメチル基の１〜３個」で置換されてい
てもよいフェニル基を示す。）で表される基を示し、ｎ
は１〜５の整数を示す。］で表される６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］ピラン誘導体およびその塩。