JPH05148148A - トルナフタート含有抗真菌剤 - Google Patents

トルナフタート含有抗真菌剤

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JPH05148148A
JPH05148148A JP33939791A JP33939791A JPH05148148A JP H05148148 A JPH05148148 A JP H05148148A JP 33939791 A JP33939791 A JP 33939791A JP 33939791 A JP33939791 A JP 33939791A JP H05148148 A JPH05148148 A JP H05148148A
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Tatsumi Nakajima
辰巳 中島
Hiroshi Fujita
博 藤田
Takashi Nagai
隆司 長井
Kenichi Inagaki
健一 稲垣
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Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明はサリチル酸を10%以上配合すること
を特徴とするトルナフタート含有抗真菌剤に関する。 【効果】本発明のトルナフタート含有抗真菌剤はサリチ
ル酸を10%以上配合することにより、トルナフタート
の経皮吸収及び皮膚内貯留が良好に改善され、トルナフ
タート以外の抗菌剤と比しても高い治療効果を奏し、か
つ製品の安定性、安全性及び使用感に優れた製剤であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はサリチル酸を配合し有用
性を改善したトルナフタート含有抗真菌剤に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】トルナフタートはN−メチル−N−(3
−トリル)チオカルバミン酸−2−ナフチルエステルで
真菌類に対し優れた抗菌力を示し、汗疱状白癬(水
虫)、頑癬(たむし、いんきん)、斑状小水泡白癬(ぜ
にたむし)の治療に用いられている。トルナフタートは
経皮吸収が悪いことが経験的に知られており、しかも水
及び極性溶媒に極めて難溶であることからゲル状製剤等
種々の製剤検討がなされている(特開昭63-208518 号公
報、特開平2-231422号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、トルナ
フタートの経皮吸収を改善し、強い抗菌力を有し、かつ
製品の安定性、安全性及び使用感においても満足のいく
ものはなかった。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
解決するため鋭意検討を行った結果、製剤中にサリチル
酸を10%以上、好ましくは10〜20%配合することによ
り、トルナフタートの経皮吸収及び皮膚内貯留を著しく
高め、かつ従来の抗真菌剤よりも強力な抗菌力を示し、
製品の安定性、安全性及び使用感においても優れた製品
が得られることを見い出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明はサリチル酸を10〜20%含有することを特
徴とするトルナフタート含有抗真菌剤に関するものであ
る。本発明におけるサリチル酸は抗菌作用及び角質軟化
作用を有し、外用剤として用いられた場合、重篤な副作
用及び疼痛などはなく、ナトリウム塩等の塩類としても
用いることができる。
【0005】従来の抗真菌剤の中にはサリチル酸の抗菌
作用及び角質軟化作用を期待して、その製剤中にサリチ
ル酸を2〜7%程度配合したものもあるが、これらは後
述するように経皮吸収、抗菌力において満足できるもの
ではなかった。本発明者等は、サリチル酸の配合量を種
々検討し製剤中に10%以上、好ましくは10〜20%配合す
ることにより経皮吸収、抗菌力を顕著に改善することが
できた。
【0006】本発明のトルナフタート含有抗真菌剤は、
主剤のトルナフタートにサリチル酸を加え、エタノール
や精製水等の通常用いられる単一または混合溶剤に溶解
または懸濁することによって製造することができる。ま
た、必要に応じて通常用いられる添加剤、例えば安定化
剤、防腐剤などを配合することができる。
【0007】さらに、本発明のトルナフタート含有抗真
菌剤は必要に応じて他の医薬活性成分、例えばトリアセ
チン等の抗菌剤、アジピン酸ジイソプロピル等の浸透促
進剤、クロタミトン等の消炎鎮痒剤などと組み合わせて
製剤することができる。本発明のトルナフタート含有抗
真菌剤は必要に応じてソルビタンモノステアレート、ソ
ルビタントリオレート、グリセリンモノステアレート、
ポリオキシノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、
ポリソルベート80等の界面活性剤、白色ワセリン、黄色
ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、グリセリン、ス
テアリン酸、ステアリルアルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ポリオキシエチレングリコール等
の軟膏基剤、エタノールなどのアルコール類、ダイズ
油、綿実油などの植物油、メチルエチルケトン等の溶
剤、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、メチルセル
ロース等の増粘剤、カルボキシメチルセルロース等のゲ
ル化剤等を配合してクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などに
製剤することができる。かくして得られた本発明のトル
ナフタート含有抗真菌剤の有用性を以下の作用に基づい
て説明する。
【0008】
【作用】
1.サリチル酸膜透過性試験 雄性ハートレー系モルモット(体重 400g)の体側部の
皮膚を摘出し、皮下脂肪をできる限り除き、森本らの方
法(薬剤学,43(3),254〜262(1989))に準じて皮膚透過
試験を行った。即ち、レシーバー側の容積35ml、有効拡
散面積3.14cm2 のFranz 型拡散セルに、摘出皮膚の真皮
側をレシーバー側に向けて装着した。レシーバー側に生
理食塩水35mlを満たし、37℃に保ち、ドナー側に検体を
積層した。5時間後にレシーバー側の生理食塩水を採取
しサリチル酸濃度を高速液体クロマトグラフ法で測定し
た。結果を表1に示す。
【0009】
【表1】
【0010】表1から明かなように、本発明の抗真菌剤
はサリチル酸を5%又は7%含有する市販の製剤よりも
極めて高い膜透過能を示した。 2.トルナフタートの皮膚内貯留試験 雄性ハートレー系モルモット(体重 400g)の両体側部
各2カ所、合計4カ所の毛をバリカンで刈り、右側2カ
所に本発明の抗真菌剤、左側2カ所に比較対照として本
発明の抗真菌剤からサリチル酸を除いたものをそれぞれ
1回 200μl、1日1回、10日間、約30×30mm2 角の皮
膚に塗布した。塗布終了後、70%エタノールを含ませた
綿で皮膚表面を良く拭った後、塗布部位を包含するよう
に皮膚を摘出し、皮膚内のトルナフタート濃度を高速液
体クロマトグラフ法で測定した。結果を図1に示す。
【0011】
【図1】
【0012】図1から明らかなように本発明の抗真菌剤
はサリチル酸を配合することよってトルナフタートの皮
膚内浸透、貯留が著しく改善された。 3.モルモット実験的白癬に対する治療効果 ハムスター感染皮膚より分離したTrichophyton mentagr
ophytes IFM40769(Arthroderma vanbreusseghemii"+")
をGTY Agarにて27℃で4週間培養後、滅菌0.05%ポリソ
ルベート80加サブローブドウ糖液体培地(SDB)中に
懸濁し、ガーゼ濾過して1×108 分生子/mlになるよう
にSDBで調整し、接種菌液とした。雄性ハートレー系
モルモット(体重約 400g)の体側部1カ所の毛をバリ
カンで刈り、30×30mm角を脱毛ワックスにより脱毛し、
直ちに接種菌液10μlを塗布接種した。菌接種後5日目
より14日間1日1回検体を患部全体が覆える量( 200〜
400 μl)塗布した。検体には、実施例2の製剤及び陽
性対照として市販の硝酸ミコナゾール1%含有製剤(図
中、MNと略)、シクロピロクスオラミン1%含有製剤
(図中、COと略)並びにエキサラミド5%にサリチル
酸2%を含有した製剤(図中、ESと略)を用いた。
尚、対照の無処置群は、飼育期間中何も投与しなかっ
た。経過の観察は逐日、検体塗布直前に行い、感染の程
度は、Weinstein らの方法(Weinstein M.J.,Oden E.M.
and Moss E.,Antimicrob.Agents Chemother.,1962,295
〜267,(1963))に準拠して、以下に示す数値で表した。 0:症状の認められない状態 +1:小紅斑を数個認める状態、あるいは病状が治癒に
向かい、新しく発毛してくる状態 +2:やや大きい紅斑が島状に散在または融合した状態 +3:紅斑が局所に広がり、豊富な鱗屑が観られるか、
あるいは厚い痂皮の形成が認められる状態 +4:病変が極期に達し、大きな発赤に出血を伴う状態 さらに、菌接種部位に対する発症部位の面積により以下
の3ランクに分類し、上記の数値に乗じて病変スコアと
した。 A:接種部位全面が発症してる場合 スコア×1.0 B:接種部位の 1/3〜2/3 程度の発症がみられる場合 スコア×0.7 C:接種部位に対して 1/3以下しか発症がみられない場
合 スコア×0.4結果を図2に示す。
【0013】
【図2】
【0014】図2から明らかなように、本発明の抗真菌
剤は陽性対照として用いた他の製剤よりも極めて高い治
療効果を示した。白癬菌の一種であるT.rubrum IFM 410
02株およびT.mentagrophytesIFM 40975株に対するサリ
チル酸の最小発育阻止濃度( MIC)は、測定の結果両方
とも1250(μg/ml)であった。一方、トルナフタート
の MICはそれぞれ0.06および0.20(μg/ml)であった
が、トルナフタートにサリチル酸を1000μg/ml添加し
たものにおけるトルナフタートの MICは、それぞれ0.04
および0.20(μg/ml)とサリチル酸無添加のものと変
わらなかった。すなわち、図2に示した本発明の抗真菌
剤の高い治療効果はトルナフタートおよびサリチル酸が
有する抗菌力の相乗作用もしくは相加作用によるもので
はないことが示唆された。
【0015】以上のように、本発明者らはトルナフター
トの経皮吸収を改善し、強い抗菌力を有し、かつ製品の
安定性、安全性及び使用感においても満足のいく製品を
得る目的で、トルナフタートを含有する製剤にサリチル
酸を10%以上配合した。その結果、本発明のトルナフタ
ート含有抗真菌剤は、表1に示すようにサリチル酸の膜
透過性試験においてサリチル酸を7%含有する市販品よ
りも8倍以上、サリチル酸を5%含有する市販品に比し
ては約50倍の優れた膜透過能を示した。そこで、主剤の
トルナフタートの経皮吸収がサリチル酸の膜透過能に伴
って改善されると考え、トルナフタートの皮膚内貯留試
験を行った。その結果、図1に示すようにサリチル酸を
10%以上配合した製剤は、配合していないものに比して
トルナフタートの皮膚内浸透、貯留が著しく改善されて
いることが明らかとなり、高い治療効果が期待された。
【0016】本発明のトルナフタート含有抗真菌剤は、
トルナフタートおよびサリチル酸の抗菌力の相乗作用も
しくは相加作用によるものではなく、サリチル酸の優れ
た膜透過能およびトルナフタートの著しい皮膚内浸透、
貯留によって、図2に示すように他の市販品と比して実
験的白癬に対し、優位な治療効果を示した。さらに、サ
リチル酸膜透過性試験に準拠してトルナフタートの膜透
過能の測定も行ったところ、トルナフタートは24時間経
過後でも検出限界(3.3ng/ml)以下の濃度であった。こ
のことから本発明のトルナフタート含有抗真菌剤は、ト
ルナフタートが生体内にまで吸収されて、一般的な抗真
菌剤に認められる肝毒性などの副作用を惹起することが
なく、安全性においても優れていることが明かとなっ
た。したがって、本発明のトルナフタート含有抗真菌剤
はトルナフタートの経皮吸収及び皮膚内貯留が良好に改
善され、トルナフタート以外の抗菌剤と比しても高い治
療効果を奏し、かつ製品の安定性、安全性及び使用感に
優れた製剤である。
【0017】
【実施例】次に、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれによって限定されるものではない。 実施例1 トルナフタート2g及びサリチル酸10gにポリエチレン
グリコール 400、メチルエチルケトン、エタノール、精
製水を加えて溶解し100 gの液剤とした。 実施例2 トルナフタート2g及びサリチル酸10gに塩酸ジフェン
ヒドラミン、塩酸ジブカイン、グリチルレチン酸、ポリ
エチレングリコール 200、メチルエチルケトン、精製水
を加えて溶解し100 gの液剤とした。 実施例3 トルナフタート2g及びサリチル酸20gにグリチルレチ
ン酸、クロタミトン、ポリエチレングリコール 200、メ
チルエチルケトン、エタノール、精製水を加えて溶解し
100 gの液剤とした。 実施例4 トルナフタート2g及びサリチル酸15gにミツロウ、ダ
イズ油を加えて100 gの軟膏剤とした。 実施例5 トルナフタート2g及びサリチル酸12gにクロタミト
ン、セタノール、綿実油、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル、水を加えて100 gのクリーム剤とした。 実施例6 トルナフタート2g及びサリチル酸10gにプロピレング
リコール、ステアリルアルコール、ワセリン、水を加え
て100 gの軟膏剤とした。
【0018】
【図面の簡単な説明】
【図1】トルナフタート皮膚内貯留試験の結果。
【図2】モルモット実験的白癬に対する治療効果の結
果。
フロントページの続き (72)発明者 長井 隆司 富山県富山市安住町3番14号 東洋フアル マー株式会社内 (72)発明者 稲垣 健一 富山県富山市安住町3番14号 東洋フアル マー株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 サリチル酸を10〜20%含有することを特
    徴とするトルナフタート含有抗真菌剤。
  2. 【請求項2】 外用製剤である請求項1記載のトルナフ
    タート含有抗真菌剤。
JP33939791A 1991-11-29 1991-11-29 トルナフタート含有抗真菌剤 Expired - Fee Related JP3259972B2 (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391879B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-21 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6391879B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-21 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation

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