JPH05132445A - フルオロアルカン酸及びその製造方法 - Google Patents
フルオロアルカン酸及びその製造方法Info
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- JPH05132445A JPH05132445A JP3187844A JP18784491A JPH05132445A JP H05132445 A JPH05132445 A JP H05132445A JP 3187844 A JP3187844 A JP 3187844A JP 18784491 A JP18784491 A JP 18784491A JP H05132445 A JPH05132445 A JP H05132445A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/32—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
- C07C53/50—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group of acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
- C07C53/21—Acids containing three or more carbon atoms containing fluorine
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】殺菌剤を製造するための中間体として有用な、
２−フルオロ酪酸及び塩化−２−フルオロブチリルを包
含するフルオロアルカン酸を提供する。 【構成】式（Ｉ）のフルオロアルカン酸。 ［ＲはＯＨ、Ｃｌ、Ｃ１−８アルコキシ、ベンジルオキ
シ、Ｒ１はメチル、エチル、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３、Ｒ
１がメチル、エチルまたはＣＨ２ＦのときＲ２はエチ
ル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、アリル、ベン
ジル、プロパルギルまたはＣＨＦＲ３（Ｒ３はＨ、メチ
ルまたはエチル）、Ｒ１がＣＦ３のときＲ２はビニル、
１−プロペニルまたは基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ４
はＨ、メチルまたはエチル、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、メチ
ルまたはエチル、Ｒ６はＨまたはＦ）、あるいはＲ１お
よびＲ２は共にメチル、ＲはＣｌ、Ｃ３−８アルコキシ
またはＯＨ。但し、特定の化合物を除く。］
２−フルオロ酪酸及び塩化−２−フルオロブチリルを包
含するフルオロアルカン酸を提供する。 【構成】式（Ｉ）のフルオロアルカン酸。 ［ＲはＯＨ、Ｃｌ、Ｃ１−８アルコキシ、ベンジルオキ
シ、Ｒ１はメチル、エチル、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３、Ｒ
１がメチル、エチルまたはＣＨ２ＦのときＲ２はエチ
ル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、アリル、ベン
ジル、プロパルギルまたはＣＨＦＲ３（Ｒ３はＨ、メチ
ルまたはエチル）、Ｒ１がＣＦ３のときＲ２はビニル、
１−プロペニルまたは基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６（Ｒ４
はＨ、メチルまたはエチル、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、メチ
ルまたはエチル、Ｒ６はＨまたはＦ）、あるいはＲ１お
よびＲ２は共にメチル、ＲはＣｌ、Ｃ３−８アルコキシ
またはＯＨ。但し、特定の化合物を除く。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、殺菌剤の製造に有用な
中間体であるフルオロアルカン酸類およびそれらの誘導
体類およびそれらを製造する方法に関する。
中間体であるフルオロアルカン酸類およびそれらの誘導
体類およびそれらを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種のフルオロアルカン酸類および誘
導体類は、例えばケミカルアブストラクト（ＣＡ ７７
（９）：６１２３４ｒ、ＣＡ ８３（１）：１０２４２
ｈ、ＣＡ １０７（２５）：２３６０１３ｋおよびＣＡ
１１２（２３）：２１６３８２ｅ）並びにＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ、５１（７）、１００３−６（１９８
６）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ、４９（１６）、２６８１
−７（１９７１）およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
ＦＲ．、（１０）、３９０４−９（１９６７）に記載さ
れている。米国特許第４，０３０，９９４号は若干のイ
ソ酪酸、２−フルオロイソ酪酸および３−フルオロイソ
酪酸の混合物を与えると報告されているイソ酪酸の弗素
化について記載している。
導体類は、例えばケミカルアブストラクト（ＣＡ ７７
（９）：６１２３４ｒ、ＣＡ ８３（１）：１０２４２
ｈ、ＣＡ １０７（２５）：２３６０１３ｋおよびＣＡ
１１２（２３）：２１６３８２ｅ）並びにＪ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ、５１（７）、１００３−６（１９８
６）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ、４９（１６）、２６８１
−７（１９７１）およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
ＦＲ．、（１０）、３９０４−９（１９６７）に記載さ
れている。米国特許第４，０３０，９９４号は若干のイ
ソ酪酸、２−フルオロイソ酪酸および３−フルオロイソ
酪酸の混合物を与えると報告されているイソ酪酸の弗素
化について記載している。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００４】
【０００５】［式中、ＲはＯＨ、Cl、Ｃ１−８アルコキ
シまたは場合により置換されているベンジルオキシであ
り、Ｒ１はメチル、エチル、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であ
り、そして、Ｒ１がメチル、エチルまたはＣＨ２Ｆであ
る場合、Ｒ２はエチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロ
ピル、アリル、場合により置換されているベンジル、プ
ロパルギルまたはＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、メチル
またはエチルである）であり、そしてＲ１がＣＦ３であ
る場合、Ｒ２はビニル、１−プロペニルまたは基Ｃ（Ｒ
４）（Ｒ５）Ｒ６（但し、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、Br、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ６はＨまたはＦである）であり、あるいはＲ１お
よびＲ２は共にメチルであり、そしてＲはCl、Ｃ３−８
アルコキシまたはＯＨである。但し、ＲがＯＨである化
合物は実質的に純粋な形にあり、またＲ１がメチルであ
り、Ｒ２がエチル、アリルまたはベンジルである場合、
Ｒはエトキシではなく、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ
Ｈ２Ｆである場合、Ｒはメトキシではなく、Ｒ１および
Ｒ２が共にエチルである場合、ＲはＯＨまたはエトキシ
ではなく、そしてＲ１がＣＦ３であり、Ｒ２がメチルで
ある場合、Ｒはメトキシではないものとする］のフルオ
ロアルカン酸類およびそれらの誘導体類が提供される。
シまたは場合により置換されているベンジルオキシであ
り、Ｒ１はメチル、エチル、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であ
り、そして、Ｒ１がメチル、エチルまたはＣＨ２Ｆであ
る場合、Ｒ２はエチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロ
ピル、アリル、場合により置換されているベンジル、プ
ロパルギルまたはＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、メチル
またはエチルである）であり、そしてＲ１がＣＦ３であ
る場合、Ｒ２はビニル、１−プロペニルまたは基Ｃ（Ｒ
４）（Ｒ５）Ｒ６（但し、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、Br、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ６はＨまたはＦである）であり、あるいはＲ１お
よびＲ２は共にメチルであり、そしてＲはCl、Ｃ３−８
アルコキシまたはＯＨである。但し、ＲがＯＨである化
合物は実質的に純粋な形にあり、またＲ１がメチルであ
り、Ｒ２がエチル、アリルまたはベンジルである場合、
Ｒはエトキシではなく、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣ
Ｈ２Ｆである場合、Ｒはメトキシではなく、Ｒ１および
Ｒ２が共にエチルである場合、ＲはＯＨまたはエトキシ
ではなく、そしてＲ１がＣＦ３であり、Ｒ２がメチルで
ある場合、Ｒはメトキシではないものとする］のフルオ
ロアルカン酸類およびそれらの誘導体類が提供される。
【０００６】Ｃ１−８アルコキシおよびＣ３−８アルコ
キシは直鎖状また枝分れ鎖状でありうるそれぞれ１〜８
個の炭素原子および３〜８個の炭素原子を有するアルコ
キシ基を意味する。それらの例としては、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ｎ−ヘキシルオキシおよびｎ−オクチルオキシが
ある。
キシは直鎖状また枝分れ鎖状でありうるそれぞれ１〜８
個の炭素原子および３〜８個の炭素原子を有するアルコ
キシ基を意味する。それらの例としては、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ｎ−ヘキシルオキシおよびｎ−オクチルオキシが
ある。
【０００７】場合により置換されているベンジルおよび
「ベンジルオキシ」中の場合により置換されているベン
ジル成分はベンジルおよびフェニル環が、例えばハロゲ
ン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシの１つ
又はそれ以上で置換されているベンジルを包含するもの
である。
「ベンジルオキシ」中の場合により置換されているベン
ジル成分はベンジルおよびフェニル環が、例えばハロゲ
ン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシの１つ
又はそれ以上で置換されているベンジルを包含するもの
である。
【０００８】本発明の化合物はＥＰ−Ａ−０３８１３３
０に記載されている種類の殺菌性化合物の製造に有用な
中間体である。
０に記載されている種類の殺菌性化合物の製造に有用な
中間体である。
【０００９】本発明の一態様においては、ＲがＯＨまた
はClであり、Ｒ１がメチル、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆであ
り、そしてＲ１がメチルまたはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ
２はエチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、アリ
ル、プロパルギルまたはＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、
メチルまたはエチルである）であり、そしてＲ１がＣＦ
３である場合、Ｒ２は基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６（但
し、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５はＨ、
Ｆ、Br、メチルまたはエチルであり、Ｒ６はＨまたはＦ
である）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
はClであり、Ｒ１がメチル、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆであ
り、そしてＲ１がメチルまたはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ
２はエチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、アリ
ル、プロパルギルまたはＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、
メチルまたはエチルである）であり、そしてＲ１がＣＦ
３である場合、Ｒ２は基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６（但
し、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ５はＨ、
Ｆ、Br、メチルまたはエチルであり、Ｒ６はＨまたはＦ
である）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１０】本発明の他の態様においては、ＲがＯＨで
あり、Ｒ１がメチルまたはＣＦ３であり、そしてＲ１が
メチルである場合、Ｒ２はエチル、ｎ−プロピルまたは
ＣＨ２Ｆであり、そして、Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ
２はメチル、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦＣＨ３である式
（Ｉ）の化合物が提供される。
あり、Ｒ１がメチルまたはＣＦ３であり、そしてＲ１が
メチルである場合、Ｒ２はエチル、ｎ−プロピルまたは
ＣＨ２Ｆであり、そして、Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ
２はメチル、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦＣＨ３である式
（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１１】本発明のさらに他の態様においては、実質
的に純粋な形の２−フルオロイソ酪酸およびその酸塩化
物誘導体、すなわち塩化２−フルオロブチリルが提供さ
れる。これらの化合物はそれぞれ式（II）および（III)
的に純粋な形の２−フルオロイソ酪酸およびその酸塩化
物誘導体、すなわち塩化２−フルオロブチリルが提供さ
れる。これらの化合物はそれぞれ式（II）および（III)
【００１２】
【００１３】を有し、英国特許出願番号９０１６５７
８．８号、第９０１６５７９．６号および第９０１６５
８１．２号およびそれらの優先権主張出願に記載されて
いる殺菌剤の製造に特に有用である。
８．８号、第９０１６５７９．６号および第９０１６５
８１．２号およびそれらの優先権主張出願に記載されて
いる殺菌剤の製造に特に有用である。
【００１４】本発明は、イソ酪酸を含まない２−フルオ
ロイソ酪酸および３−フルオロイソ酪酸を含まない２−
フルオロイソ酪酸にも関する。
ロイソ酪酸および３−フルオロイソ酪酸を含まない２−
フルオロイソ酪酸にも関する。
【００１５】本発明を下表に挙げる化合物によって説明
する。それらの化合物はＲ、Ｒ１およびＲ２が下表に示
す意味を有する式（Ｉ）の化合物である。
する。それらの化合物はＲ、Ｒ１およびＲ２が下表に示
す意味を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
【００１７】本発明の化合物は以下のルート１〜９で説
明するように製造することができる。別に定めないかぎ
り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は既に示
した意味を有するものであり、Ｒ′はＣ１−８アルキル
または場合により置換されているベンジルでありＲ″は
ＨまたはＣ１−８アルキルであり、Ｒ７およびＲ８はＣ
１−４アルキルまたは一緒に結合してピペリジン、ピロ
リジンまたはモルホリン環を形成し、ＹはＯまたはＨ２
であり、ＸはＯＰ（但し、Ｐは保護基またはＯＲであ
る）であり、そしてＸ′はＯＲ′またはジアルキルアミ
ノ基である。
明するように製造することができる。別に定めないかぎ
り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は既に示
した意味を有するものであり、Ｒ′はＣ１−８アルキル
または場合により置換されているベンジルでありＲ″は
ＨまたはＣ１−８アルキルであり、Ｒ７およびＲ８はＣ
１−４アルキルまたは一緒に結合してピペリジン、ピロ
リジンまたはモルホリン環を形成し、ＹはＯまたはＨ２
であり、ＸはＯＰ（但し、Ｐは保護基またはＯＲであ
る）であり、そしてＸ′はＯＲ′またはジアルキルアミ
ノ基である。
【００１８】ルート１ ルート１においては、式（IV）
【００１９】
【００２０】の２−ヒドロキシ酢酸エステルを１当量又
はそれ以上の式（Ｖ） Ｒ７Ｒ８ＮＳＦ３ の三弗化ジアルキルアミノ硫黄と反応させることによっ
て式（VI)
はそれ以上の式（Ｖ） Ｒ７Ｒ８ＮＳＦ３ の三弗化ジアルキルアミノ硫黄と反応させることによっ
て式（VI)
【００２１】
【００２２】の２−フルオロ酢酸エステルに転化する。
この反応は−７８℃〜＋５０℃の温度において塩化メチ
レン、クロロホルムまたはフルオロトリクロロメタン等
の乾燥溶媒中（好ましくは塩化メチレン中）で行うこと
ができる。式（Ｖ）の化合物を−７８℃で式（IV）の化
合物に適宜添加し、室温に加温し、そして５〜４８時間
放置する。次に、反応混合物を氷に注入し、有機層を分
離、乾燥し、次に有機溶媒を注意深く蒸発させることに
よって式（VI）の生成物を単離する。
この反応は−７８℃〜＋５０℃の温度において塩化メチ
レン、クロロホルムまたはフルオロトリクロロメタン等
の乾燥溶媒中（好ましくは塩化メチレン中）で行うこと
ができる。式（Ｖ）の化合物を−７８℃で式（IV）の化
合物に適宜添加し、室温に加温し、そして５〜４８時間
放置する。次に、反応混合物を氷に注入し、有機層を分
離、乾燥し、次に有機溶媒を注意深く蒸発させることに
よって式（VI）の生成物を単離する。
【００２３】
【００２４】ルート２ ルート２においては、式（IV）の２−ヒドロキシ酢酸エ
ステルを−７８℃〜＋１００（好ましくは、−４０℃〜
＋３０℃）で５〜４８時間（好ましくは、１０〜２０時
間）オートクレーブ中でアルクトン（ａｒｃｔｏｎ）１
１３または無水弗化水素等の溶媒を用いてまたは用いな
いで（好ましくは、無水弗化水素を用いて）四弗化硫黄
と反応させることによって式（VI）の２−フルオロ酢酸
エステルに転化する。生成物（VI）を室温に冷却し、過
剰の圧力を排除し、氷水に注入し、そして適切な溶媒、
例えば塩化メチレンで抽出することによって単離するこ
とができる。次に、有機溶液を乾燥し、注意深く蒸発さ
せて、２−フルオロ酢酸エステル（VI）を得ることがで
きる。
ステルを−７８℃〜＋１００（好ましくは、−４０℃〜
＋３０℃）で５〜４８時間（好ましくは、１０〜２０時
間）オートクレーブ中でアルクトン（ａｒｃｔｏｎ）１
１３または無水弗化水素等の溶媒を用いてまたは用いな
いで（好ましくは、無水弗化水素を用いて）四弗化硫黄
と反応させることによって式（VI）の２−フルオロ酢酸
エステルに転化する。生成物（VI）を室温に冷却し、過
剰の圧力を排除し、氷水に注入し、そして適切な溶媒、
例えば塩化メチレンで抽出することによって単離するこ
とができる。次に、有機溶液を乾燥し、注意深く蒸発さ
せて、２−フルオロ酢酸エステル（VI）を得ることがで
きる。
【００２５】
【００２６】ルート３ ルート３においては、式（VII)
【００２７】
【００２８】の２−フルオロ酢酸エステルを−７８℃〜
＋２５℃（好ましくは、−７８℃〜−２０℃）において
不活性雰囲気（例えば、窒素）下にＴＨＦまたはジエチ
ルエーテル等の適切な溶媒中で１当量又はそれ以上のリ
チウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロ
ピルアミド）等の強塩基と反応させる。次に、得られた
アニオンを１当量又はそれ以上のヨウ化物、臭化物、硫
酸エステルまたはスルホンサンメチル等のアルキル化剤
（またはアルケニル化剤またはアルキニル化剤）Ｒ２Ｌ
（但し、Ｒ２は既に定義した通りであり、そしてＬは離
脱基、例えば、沃素、臭素、サルフェート又はメチルス
ルホネートイオンである）で処理し、そして反応混合物
を室温に加温し、その後１〜４８時間放置する。水を反
応混合物に注意深く添加し、ジエチルエーテルまたは塩
化メチレン等の低沸点有機溶媒で抽出することによって
Ｒ２がアルキル（またはアルケニルまたはアルキニル）
である生成物（VI）を単離することができる。乾燥後、
溶媒を注意深く蒸発させて生成物（VI）を得ることがで
きる。
＋２５℃（好ましくは、−７８℃〜−２０℃）において
不活性雰囲気（例えば、窒素）下にＴＨＦまたはジエチ
ルエーテル等の適切な溶媒中で１当量又はそれ以上のリ
チウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロ
ピルアミド）等の強塩基と反応させる。次に、得られた
アニオンを１当量又はそれ以上のヨウ化物、臭化物、硫
酸エステルまたはスルホンサンメチル等のアルキル化剤
（またはアルケニル化剤またはアルキニル化剤）Ｒ２Ｌ
（但し、Ｒ２は既に定義した通りであり、そしてＬは離
脱基、例えば、沃素、臭素、サルフェート又はメチルス
ルホネートイオンである）で処理し、そして反応混合物
を室温に加温し、その後１〜４８時間放置する。水を反
応混合物に注意深く添加し、ジエチルエーテルまたは塩
化メチレン等の低沸点有機溶媒で抽出することによって
Ｒ２がアルキル（またはアルケニルまたはアルキニル）
である生成物（VI）を単離することができる。乾燥後、
溶媒を注意深く蒸発させて生成物（VI）を得ることがで
きる。
【００２９】
【００３０】ルート４ ルート４においては、式（VIII）
【００３１】
【００３２】の２−フルオロ酢酸を−７８℃〜＋２５℃
（好ましくは、−７８℃〜−５０℃）において３０分〜
５時間不活性雰囲気（例えば、窒素）下にＴＨＦまたは
ジエチルエーテル等の適切な溶媒中で２当量又はそれ以
上のリチウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイ
ソプロピルアミド）等の強塩基と反応させる。次に、ア
ルキル化剤（またはアルケニル化剤またはアルキニル化
剤）Ｒ２Ｌ（但し、Ｒ２およびＬは既に定義した通りで
ある）を添加し、そして反応混合物を室温に加温し、そ
の後１〜４８時間放置する。鉱酸水溶液、例えば希塩酸
を添加し、そして塩化メチレンまたはジエチルエーテル
等の有機溶媒で抽出することによってＲ２がアルキル
（またはアルケニルまたはアルキニル）である式（IX）
（好ましくは、−７８℃〜−５０℃）において３０分〜
５時間不活性雰囲気（例えば、窒素）下にＴＨＦまたは
ジエチルエーテル等の適切な溶媒中で２当量又はそれ以
上のリチウムジアルキルアミド（例えば、リチウムジイ
ソプロピルアミド）等の強塩基と反応させる。次に、ア
ルキル化剤（またはアルケニル化剤またはアルキニル化
剤）Ｒ２Ｌ（但し、Ｒ２およびＬは既に定義した通りで
ある）を添加し、そして反応混合物を室温に加温し、そ
の後１〜４８時間放置する。鉱酸水溶液、例えば希塩酸
を添加し、そして塩化メチレンまたはジエチルエーテル
等の有機溶媒で抽出することによってＲ２がアルキル
（またはアルケニルまたはアルキニル）である式（IX）
【００３３】
【００３４】の化合物を単離することができる。有機溶
液を乾燥、蒸発させて化合物（IX）を得ることができ
る。
液を乾燥、蒸発させて化合物（IX）を得ることができ
る。
【００３５】
【００３６】ルート５ ルート５においては、０℃〜１２０℃（好ましくは、６
０℃〜８０℃）で１〜４８時間（好ましくは、６〜１０
時間）塩酸または硫酸等の酸水溶液で加水分解すること
によって式（VI）の化合物を式（IX）の２−フルオロ酢
酸に転化する。酢酸エチルまたはトルエン等の有機溶媒
で抽出し、そして溶媒を注意深く乾燥、蒸発させること
によって酸（IX）を単離することができる。
０℃〜８０℃）で１〜４８時間（好ましくは、６〜１０
時間）塩酸または硫酸等の酸水溶液で加水分解すること
によって式（VI）の化合物を式（IX）の２−フルオロ酢
酸に転化する。酢酸エチルまたはトルエン等の有機溶媒
で抽出し、そして溶媒を注意深く乾燥、蒸発させること
によって酸（IX）を単離することができる。
【００３７】
【００３８】ルート６ ルート６においては、前記加水分解を塩基性条件で行
う。例えば、式（VI）のエステルを含水エタノール等の
適切な溶媒中、または相間移動触媒〔例えば、セトリミ
ド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）〕を含有する塩化メチレンと
水のような２相系中でアルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化ナトリウム）と反応させることができる。溶液を
酸水溶液（例えば、希塩酸）で酸性化し、そして塩化メ
チレン等の適切な溶媒で抽出することによって酸（IX）
を単離することができる。有機溶媒を乾燥、蒸発させて
酸（IX）を得ることができる。
う。例えば、式（VI）のエステルを含水エタノール等の
適切な溶媒中、または相間移動触媒〔例えば、セトリミ
ド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）〕を含有する塩化メチレンと
水のような２相系中でアルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化ナトリウム）と反応させることができる。溶液を
酸水溶液（例えば、希塩酸）で酸性化し、そして塩化メ
チレン等の適切な溶媒で抽出することによって酸（IX）
を単離することができる。有機溶媒を乾燥、蒸発させて
酸（IX）を得ることができる。
【００３９】
【００４０】ルート７ ルート７においては、酸（IX）を−３０℃〜１００℃
（好ましくは、０℃〜４０℃）においてそのままあるい
は塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまた
はトルエン等の適切な乾燥溶媒中で塩化チオニル、塩化
オキサリル、三塩化燐または五塩化燐（好ましくは、塩
化チオニルまたは塩化オキサリル）等の試薬と反応させ
ることによって式（Ｘ）
（好ましくは、０℃〜４０℃）においてそのままあるい
は塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルまた
はトルエン等の適切な乾燥溶媒中で塩化チオニル、塩化
オキサリル、三塩化燐または五塩化燐（好ましくは、塩
化チオニルまたは塩化オキサリル）等の試薬と反応させ
ることによって式（Ｘ）
【００４１】
【００４２】の酸塩化物に転化する。少量のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを添加して、反応を促進し得る。溶
媒を使用する場合は、酸塩化物（Ｘ）を溶液として直接
使用することができ、あるいは注意深く溶媒を蒸発する
ことによって単離し、そして蒸留するかまたは直接使用
することができる。溶媒を使用してない場合は、揮発性
成分を注意深く蒸発させ、そして酸塩化物を蒸留するか
または直接使用することができる。
メチルホルムアミドを添加して、反応を促進し得る。溶
媒を使用する場合は、酸塩化物（Ｘ）を溶液として直接
使用することができ、あるいは注意深く溶媒を蒸発する
ことによって単離し、そして蒸留するかまたは直接使用
することができる。溶媒を使用してない場合は、揮発性
成分を注意深く蒸発させ、そして酸塩化物を蒸留するか
または直接使用することができる。
【００４３】
【００４４】ルート８ ルート８においては、式（XI）
【００４５】
【００４６】のオキシランを高温、例えば９０℃におい
てトリエチルアミン／弗化水素錯体で処理し、式（XII
）および（XIII）
てトリエチルアミン／弗化水素錯体で処理し、式（XII
）および（XIII）
【００４７】
【００４８】のアルコールの混合物を生成する。得られ
た反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてエ
ーテル等の適切な溶媒で混合生成物を抽出することがで
きる。三弗化ジエチルアミノ硫黄を約０℃において窒素
雰囲気下にジクロロメタン等の溶媒中の混合生成物に添
加する。反応混合物を水中に浸し、ヘキサン等の溶媒で
式（XIV ）
た反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてエ
ーテル等の適切な溶媒で混合生成物を抽出することがで
きる。三弗化ジエチルアミノ硫黄を約０℃において窒素
雰囲気下にジクロロメタン等の溶媒中の混合生成物に添
加する。反応混合物を水中に浸し、ヘキサン等の溶媒で
式（XIV ）
【００４９】
【００５０】のジフルオロ化合物を抽出する。ジフルオ
ロ化合物（XIV ）を文献に記載された方法によって式
（XV）
ロ化合物（XIV ）を文献に記載された方法によって式
（XV）
【００５１】
【００５２】の生成物に転化することができる。例え
ば、ＹがＨ２でありＸがＯＰである場合、例えばベンゾ
イルでありうる保護基Ｐを通常の方法によって除去し、
かくして生成したアルコールをＲ″がＨである式（XV）
の酸に酸化する。
ば、ＹがＨ２でありＸがＯＰである場合、例えばベンゾ
イルでありうる保護基Ｐを通常の方法によって除去し、
かくして生成したアルコールをＲ″がＨである式（XV）
の酸に酸化する。
【００５３】
【００５４】ルート９ ルート９においては、式（XVI)
【００５５】
【００５６】の化合物をまずエチルジイソプロピルアミ
ン中のトリフルオロメタンスルホン酸ジ−ｎ−ブチル硼
素で処理し、次に式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドで処理し
て、式（XVII）
ン中のトリフルオロメタンスルホン酸ジ−ｎ−ブチル硼
素で処理し、次に式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドで処理し
て、式（XVII）
【００５７】
【００５８】の化合物を得る。化合物（XVII) を文献に
記載された方法を用いて水酸基を変異させそして基Ｘ′
をＯＲ″に転化させることによって式（XVIII)
記載された方法を用いて水酸基を変異させそして基Ｘ′
をＯＲ″に転化させることによって式（XVIII)
【００５９】
【００６０】の化合物に転化させる。水酸基を変異させ
る代表的な方法には、弗素化〔Ｒ５がＦであり、Ｒ６が
Ｈである式（XVIII)の化合物を得る〕；臭素化〔Ｒ５が
Ｂｒであり、Ｒ６がＨである式（XVIII)の化合物を得
る〕；ブロモ化合物の還元〔Ｒ５およびＲ６が共にＨで
ある式（XVIII)の化合物を得る〕；Ｒ５がＬであり、Ｒ
６がＨである式（XVIII)の化合物を得るために離脱基Ｌ
に転化し、引き続きＲ９がＨまたはメチルである式（XI
X ）
る代表的な方法には、弗素化〔Ｒ５がＦであり、Ｒ６が
Ｈである式（XVIII)の化合物を得る〕；臭素化〔Ｒ５が
Ｂｒであり、Ｒ６がＨである式（XVIII)の化合物を得
る〕；ブロモ化合物の還元〔Ｒ５およびＲ６が共にＨで
ある式（XVIII)の化合物を得る〕；Ｒ５がＬであり、Ｒ
６がＨである式（XVIII)の化合物を得るために離脱基Ｌ
に転化し、引き続きＲ９がＨまたはメチルである式（XI
X ）
【００６１】
【００６２】の化合物を得るために塩基での処理による
離脱基の脱離；Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ５がメチ
ルまたはエチルである式（XVIII ）の化合物を得るため
の式（XIX ）の化合物の水素化；およびケト基への酸化
およびその後の弗素化〔Ｒ５およびＲ６が共にＦである
式（XVIII)の化合物を得る〕がある。
離脱基の脱離；Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ５がメチ
ルまたはエチルである式（XVIII ）の化合物を得るため
の式（XIX ）の化合物の水素化；およびケト基への酸化
およびその後の弗素化〔Ｒ５およびＲ６が共にＦである
式（XVIII)の化合物を得る〕がある。
【００６３】
【００６４】他の要旨においては、本発明は本明細書で
規定した式（Ｉ）の化合物を製造する方法も包含するも
のである。
規定した式（Ｉ）の化合物を製造する方法も包含するも
のである。
【００６５】
【実施例】本発明を以下の実施例によって説明する。表
示する場合、ＮＭＲデータは抜粋のものであり、全ての
場合にそれぞれの吸収を示すことはしない。１Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトルは別に指摘しないかぎりＣＤＣｌ３溶液を
用いて記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは内標準とし
て（ＣＨ３）４Ｓｉを使用した。１９Ｆ ＭＲスペクト
ルは内標準としてＣＦＣｌ３を使用した。以下の略語を
全体を通して使用する。 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｇｃ＝ガスクロマトグラフィー
ｄ＝二重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｄｄ＝双二重線 ｔ＝三
重線 ＨＦ＝弗化水素 ｄｔ＝双三重線 ｑ＝四重線 ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム ｍ＝多重線 ｂ＝ブロ
ード（broad） ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ［実施例１］本実施例はルート１による２−フルオロイ
ソ酪酸エチルの製造を説明するものである。２−ヒドロ
キシイソ酪酸エチル（１２．４３ｇ）を窒素下に−７０
℃で乾燥塩化メチレン（６５ｍｌ）中で攪拌した。乾燥
塩化メチレン（５ｍｌ）中の三弗化ジエチルアミノ硫黄
（３０．３２ｇ）を−７０℃に温度を保持しながらゆっ
くりと添加した。添加完了後、混合物を−７０℃で１時
間攪拌した後、室温に加温し、３時間および次に一晩放
置した。次に、反応混合物を強く攪拌しながら氷に注意
深く添加し、そして得られた塩化メチレン層を水性層の
さらに別の塩化メチレン抽出物と一緒にした。一緒にし
た有機分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして溶媒を注意深く留去して、青銅色の液体とし
て２−フルオロイソ酪酸エチル（１２．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ分析の結果、この物質は＞９５％の純度を
有し、２〜３％のメタクリル酸エチルを含んでいること
が示された。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．３１
（３Ｈ、ｔ）、１．５８（６Ｈ、ｄ）、４．２５（２
Ｈ、ｑ）ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４Ｍ
Ｈｚ、１９Ｆ）δ−１４８．０（１Ｆ、六重項）ｐｐ
ｍ。
示する場合、ＮＭＲデータは抜粋のものであり、全ての
場合にそれぞれの吸収を示すことはしない。１Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトルは別に指摘しないかぎりＣＤＣｌ３溶液を
用いて記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは内標準とし
て（ＣＨ３）４Ｓｉを使用した。１９Ｆ ＭＲスペクト
ルは内標準としてＣＦＣｌ３を使用した。以下の略語を
全体を通して使用する。 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｇｃ＝ガスクロマトグラフィー
ｄ＝二重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｄｄ＝双二重線 ｔ＝三
重線 ＨＦ＝弗化水素 ｄｔ＝双三重線 ｑ＝四重線 ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム ｍ＝多重線 ｂ＝ブロ
ード（broad） ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ［実施例１］本実施例はルート１による２−フルオロイ
ソ酪酸エチルの製造を説明するものである。２−ヒドロ
キシイソ酪酸エチル（１２．４３ｇ）を窒素下に−７０
℃で乾燥塩化メチレン（６５ｍｌ）中で攪拌した。乾燥
塩化メチレン（５ｍｌ）中の三弗化ジエチルアミノ硫黄
（３０．３２ｇ）を−７０℃に温度を保持しながらゆっ
くりと添加した。添加完了後、混合物を−７０℃で１時
間攪拌した後、室温に加温し、３時間および次に一晩放
置した。次に、反応混合物を強く攪拌しながら氷に注意
深く添加し、そして得られた塩化メチレン層を水性層の
さらに別の塩化メチレン抽出物と一緒にした。一緒にし
た有機分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして溶媒を注意深く留去して、青銅色の液体とし
て２−フルオロイソ酪酸エチル（１２．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ分析の結果、この物質は＞９５％の純度を
有し、２〜３％のメタクリル酸エチルを含んでいること
が示された。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．３１
（３Ｈ、ｔ）、１．５８（６Ｈ、ｄ）、４．２５（２
Ｈ、ｑ）ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４Ｍ
Ｈｚ、１９Ｆ）δ−１４８．０（１Ｆ、六重項）ｐｐ
ｍ。
【００６６】［実施例２］本実施例はルート２による２
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（１９．８ｇ）、無
水弗化水素（４０ｇ）および四弗化硫黄（２０．２ｇ）
を１００ｍｌのモネル製オートクレーブに入れ、−３６
℃から０℃に加温しながら４０分間攪拌した。次に、反
応混合物を３０℃に加熱し、１４時間攪拌した。次に、
反応混合物を室温に冷却し、過剰の圧力を炭酸水素ナト
リウムスクラッバーによって大気に放出した。次に、溶
液を氷（１５０ｇ）に注入し、水（５００ｍｌ）を加
え、そして溶液を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、少量の
炭酸水素ナトリウムを添加し、そして溶媒を短めのヴイ
グロウカラムによる蒸留によって大気圧で除去して、油
状物（２４．５ｇ）を得た。次に、ヘキサン（１５０ｍ
ｌ）を添加し、１時間放置した後、溶液をセライトによ
って濾過し、そして溶媒を留去して、実質的に純粋な２
−フルオロイソ酪酸エチル（１７．０ｇ）を得た。
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（１９．８ｇ）、無
水弗化水素（４０ｇ）および四弗化硫黄（２０．２ｇ）
を１００ｍｌのモネル製オートクレーブに入れ、−３６
℃から０℃に加温しながら４０分間攪拌した。次に、反
応混合物を３０℃に加熱し、１４時間攪拌した。次に、
反応混合物を室温に冷却し、過剰の圧力を炭酸水素ナト
リウムスクラッバーによって大気に放出した。次に、溶
液を氷（１５０ｇ）に注入し、水（５００ｍｌ）を加
え、そして溶液を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、少量の
炭酸水素ナトリウムを添加し、そして溶媒を短めのヴイ
グロウカラムによる蒸留によって大気圧で除去して、油
状物（２４．５ｇ）を得た。次に、ヘキサン（１５０ｍ
ｌ）を添加し、１時間放置した後、溶液をセライトによ
って濾過し、そして溶媒を留去して、実質的に純粋な２
−フルオロイソ酪酸エチル（１７．０ｇ）を得た。
【００６７】［実施例３］本実施例はルート３による２
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。２−フルオロプロピオン酸エチル（９．０ｇ）を窒
素下に−７０℃で乾燥ＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした
リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサンに溶かしたｎ
−ブチルリチウムの２．５モル溶液４１ｍｌを−２０℃
で１０．４ｇのジイソプロピルアミンに添加することに
よって製造）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。添加完
了後、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次に、
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（３１．９５
ｇ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応混合物を
室温に加温し、一晩攪拌した。次に、水を−５℃におい
て注意深く添加し、混合物をジエチルエーテルで十分に
抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
てから、エーテルを注意深く留去して、青銅色の液体を
得た。次に、この液体を蒸留して主留分（５．３５ｇ）
を得た。ＮＭＲ分析の結果、この留分は６５％の２−フ
ルオロイソ酪酸エチルと３５％の２−フルオロプロピオ
ン酸エチルとを含んでいることが示された。
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。２−フルオロプロピオン酸エチル（９．０ｇ）を窒
素下に−７０℃で乾燥ＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶かした
リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサンに溶かしたｎ
−ブチルリチウムの２．５モル溶液４１ｍｌを−２０℃
で１０．４ｇのジイソプロピルアミンに添加することに
よって製造）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。添加完
了後、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次に、
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（３１．９５
ｇ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応混合物を
室温に加温し、一晩攪拌した。次に、水を−５℃におい
て注意深く添加し、混合物をジエチルエーテルで十分に
抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
てから、エーテルを注意深く留去して、青銅色の液体を
得た。次に、この液体を蒸留して主留分（５．３５ｇ）
を得た。ＮＭＲ分析の結果、この留分は６５％の２−フ
ルオロイソ酪酸エチルと３５％の２−フルオロプロピオ
ン酸エチルとを含んでいることが示された。
【００６８】［実施例４］本実施例はルート４による２
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。乾燥ＴＨＦ中の２−フルオロプロピオン酸（１．８
４ｇ）を窒素下に−７０℃で乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に
溶かしたリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサンに溶
かしたｎ−ブチルリチウムの２．５モル溶液２４ｍｌを
−２０℃で６．０６ｇのジイソプロピルアミンに添加す
ることによって製造）の攪拌溶液に０．５時間に亘って
ゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を１時間攪拌
し、そして−７０℃に温度を保持しながらヨウ化メチル
（８．５２ｇ）を４０分に亘ってゆっくりと滴下した。
さらに３０分後、反応混合物を室温に加温した後、２４
時間攪拌した。次に、水を５℃において注意深く添加し
た。有機層を分離し、水性層を濃塩酸で酸性化した後、
ジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、エーテルを
蒸発させて、青銅色の油状物（１．２７ｇ）を得た。Ｎ
ＭＲ分析の結果、この油状物は８０％の２−フルオロイ
ソ酪酸と２０％の出発物質である２−フルオロプロピオ
ン酸とを含んでいることが示された。
−フルオロイソ酪酸エチルの製造を説明するものであ
る。乾燥ＴＨＦ中の２−フルオロプロピオン酸（１．８
４ｇ）を窒素下に−７０℃で乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に
溶かしたリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサンに溶
かしたｎ−ブチルリチウムの２．５モル溶液２４ｍｌを
−２０℃で６．０６ｇのジイソプロピルアミンに添加す
ることによって製造）の攪拌溶液に０．５時間に亘って
ゆっくりと添加した。添加完了後、混合物を１時間攪拌
し、そして−７０℃に温度を保持しながらヨウ化メチル
（８．５２ｇ）を４０分に亘ってゆっくりと滴下した。
さらに３０分後、反応混合物を室温に加温した後、２４
時間攪拌した。次に、水を５℃において注意深く添加し
た。有機層を分離し、水性層を濃塩酸で酸性化した後、
ジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、エーテルを
蒸発させて、青銅色の油状物（１．２７ｇ）を得た。Ｎ
ＭＲ分析の結果、この油状物は８０％の２−フルオロイ
ソ酪酸と２０％の出発物質である２−フルオロプロピオ
ン酸とを含んでいることが示された。
【００６９】以下の化合物を同様にして製造した：２−フルオロ−２−メチルブタン酸 １Ｈ ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ、ｔ）、
１．６０（３Ｈ、ｄ）、２．００（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ、ｔ）、
１．６０（３Ｈ、ｄ）、２．００（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７０】２−エチル−２−フルオロブタン酸 １Ｈ
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．９９（６
Ｈ、ｔ）、１．８９（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．９９（６
Ｈ、ｔ）、１．８９（４Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７１】２−フルオロ−２，３−ジメチルブタン酸
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０
２（６Ｈ、ｄｄ）、１．６５（３Ｈ、ｄｄ）、２．１４
（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．０
２（６Ｈ、ｄｄ）、１．６５（３Ｈ、ｄｄ）、２．１４
（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７２】２−フルオロ−２−メチル−４−ペンチン
酸 １Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．
７０（３Ｈ、ｄ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．８４
（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
酸 １Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．
７０（３Ｈ、ｄ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．８４
（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７３】２−フルオロ−２−メチル−４−ペンテン
酸 １Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（特
に）１．６２（３Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｍ）、
５．８（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
酸 １Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（特
に）１．６２（３Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｍ）、
５．８（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７４】２−フルオロ−２−メチルペンタン酸 １
Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．９５
（３Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６３（３
Ｈ、ｄ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ０．９５
（３Ｈ、ｔ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．６３（３
Ｈ、ｄ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００７５】［実施例５］本実施例はルート５による２
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（１０．２ｇ）を５０％硫酸
（１００ｍｌ）と共に８５℃で５時間加熱し、室温で一
晩放置した後、８５℃でさらに４時間加熱した。冷却
後、混合物を飽和食塩水中に注入し、塩化メチレンで十
分に抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして３５℃以下で注意深く蒸発させて、２−フル
オロイソ酪酸を得た。ＮＭＲ分析の結果、この物は約５
％の出発原料のエステルと５％のメタクリル酸とを含
み、９０％の純度であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．６５（６Ｈ、ｄ）
ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４ＭＨｚ、
１９Ｆ）δ−１４８．３（１Ｆ、六重項）ｐｐｍ；ＩＲ
（液膜法）ν：３４００〜２７００（ｂ）、１７３５
（ｓ）ｃｍ−１。
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（１０．２ｇ）を５０％硫酸
（１００ｍｌ）と共に８５℃で５時間加熱し、室温で一
晩放置した後、８５℃でさらに４時間加熱した。冷却
後、混合物を飽和食塩水中に注入し、塩化メチレンで十
分に抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして３５℃以下で注意深く蒸発させて、２−フル
オロイソ酪酸を得た。ＮＭＲ分析の結果、この物は約５
％の出発原料のエステルと５％のメタクリル酸とを含
み、９０％の純度であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．６５（６Ｈ、ｄ）
ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４ＭＨｚ、
１９Ｆ）δ−１４８．３（１Ｆ、六重項）ｐｐｍ；ＩＲ
（液膜法）ν：３４００〜２７００（ｂ）、１７３５
（ｓ）ｃｍ−１。
【００７６】［実施例６］本実施例はルート６による２
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（０．５ｇ）を２Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）およびセトリミド（０．０５
０ｇ）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）と共に室温
で一晩強く攪拌した。水性層を塩化メチレンで洗浄し、
希塩酸で酸性化し、そして塩化メチレンで再度抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て、油状物として２−フルオロイソ酪酸（０．２００
ｇ）を得た。
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（０．５ｇ）を２Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）およびセトリミド（０．０５
０ｇ）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）と共に室温
で一晩強く攪拌した。水性層を塩化メチレンで洗浄し、
希塩酸で酸性化し、そして塩化メチレンで再度抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て、油状物として２−フルオロイソ酪酸（０．２００
ｇ）を得た。
【００７７】［実施例７］本実施例はルート６による２
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（２．０ｇ）を室温で２時間水
酸化ナトリウム（１．２０ｇ）を溶解して含むエタノー
ル（１０ｍｌ）中で攪拌した。次に、エタノールを蒸発
させ、残留物を２Ｍ塩酸で処理し、そして塩化メチレン
で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させて、２−フルオロイソ酪酸（１．４５ｇ）
を得た。
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。２−
フルオロイソ酪酸エチル（２．０ｇ）を室温で２時間水
酸化ナトリウム（１．２０ｇ）を溶解して含むエタノー
ル（１０ｍｌ）中で攪拌した。次に、エタノールを蒸発
させ、残留物を２Ｍ塩酸で処理し、そして塩化メチレン
で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させて、２−フルオロイソ酪酸（１．４５ｇ）
を得た。
【００７８】［実施例８］本実施例はルート７による２
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。
−フルオロイソ酪酸の製造を説明するものである。
【００７９】乾燥ジューテロクロロホルム（２ｍｌ）中
の塩化オキサリル（０．６７ｇ）を室温で乾燥ジューテ
ロクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした２−フルオロイソ
酪酸（０．５６７ｇ）の撹拌溶液に滴下した。滴下の途
中で１滴のＤＭＦを添加した。２時間撹拌した後、溶液
は塩化２−フルオロブチリルを含んでいた。この溶液は
さらに精製することなく使用することができた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．６８（６
Ｈ、ｄ）ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４Ｍ
Ｈｚ、１９Ｆ）δ−１３７．７（１Ｆ、多重項）ｐｐ
ｍ；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）ν；１８０、１７８０ｃ
ｍ−１。
の塩化オキサリル（０．６７ｇ）を室温で乾燥ジューテ
ロクロロホルム（３ｍｌ）に溶かした２−フルオロイソ
酪酸（０．５６７ｇ）の撹拌溶液に滴下した。滴下の途
中で１滴のＤＭＦを添加した。２時間撹拌した後、溶液
は塩化２−フルオロブチリルを含んでいた。この溶液は
さらに精製することなく使用することができた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２７０ＭＨｚ）δ１．６８（６
Ｈ、ｄ）ｐｐｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５４Ｍ
Ｈｚ、１９Ｆ）δ−１３７．７（１Ｆ、多重項）ｐｐ
ｍ；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）ν；１８０、１７８０ｃ
ｍ−１。
【００８０】［実施例９］本実施例はルート８による２
−フルオロ−２−フルオロメチルプロピオン酸の製造を
説明するものである。
−フルオロ−２−フルオロメチルプロピオン酸の製造を
説明するものである。
【００８１】工程１ １−ベンゾイルオキシ−２−メチル−３−フルオロプロ
パン−２−オール（および異性体）の製造 １−ベンゾイルオキシメチル−１−メチルオキシラン
（９．６ｇ）とトリエチルアミン／ＨＦ錯体（１６ｇ）
との混合物を９０℃で２時間一緒に加熱した後、室温で
一晩保持した。さらに９０℃で８時間加熱した後、室温
で一晩保持した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液に注意深く添加し、そしてエーテルで繰返し抽出し
た。一緒にした有機抽出物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４上）そして減圧下に濃縮して、淡黄色の粘稠な油状物
（８．２ｇ）を得た。この生成物はＮＭＲによって１−
ベンゾイルオキシ−２−メチル−３−フルオロプロパン
−２−オール（１）と３−ベンゾイルオキシメチル−２
−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（２）と
の２．５：１混合物であることが示され、またさらに精
製することなく次工程に使用することができた。 （１）：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ
１．３３（３Ｈ、ｄ）、２．６０（１Ｈ、ｓ）、４．３
６（２Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２
Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、８．０５（２Ｈ、
ｄ）；（２）：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
３）δ１．４８（３Ｈ、ｄ）、２．５（１Ｈ、ｂｓ）、
３．７４（２Ｈ、ｂｄ）、２．３９〜４．５８（２Ｈ、
ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｔ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、
８．０５（２Ｈ、ｄ）、ｐｐｍ。
パン−２−オール（および異性体）の製造 １−ベンゾイルオキシメチル−１−メチルオキシラン
（９．６ｇ）とトリエチルアミン／ＨＦ錯体（１６ｇ）
との混合物を９０℃で２時間一緒に加熱した後、室温で
一晩保持した。さらに９０℃で８時間加熱した後、室温
で一晩保持した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液に注意深く添加し、そしてエーテルで繰返し抽出し
た。一緒にした有機抽出物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４上）そして減圧下に濃縮して、淡黄色の粘稠な油状物
（８．２ｇ）を得た。この生成物はＮＭＲによって１−
ベンゾイルオキシ−２−メチル−３−フルオロプロパン
−２−オール（１）と３−ベンゾイルオキシメチル−２
−フルオロ−２−メチルプロパン−１−オール（２）と
の２．５：１混合物であることが示され、またさらに精
製することなく次工程に使用することができた。 （１）：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ
１．３３（３Ｈ、ｄ）、２．６０（１Ｈ、ｓ）、４．３
６（２Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２
Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、８．０５（２Ｈ、
ｄ）；（２）：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
３）δ１．４８（３Ｈ、ｄ）、２．５（１Ｈ、ｂｓ）、
３．７４（２Ｈ、ｂｄ）、２．３９〜４．５８（２Ｈ、
ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｔ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、
８．０５（２Ｈ、ｄ）、ｐｐｍ。
【００８２】工程２ １−ベンゾイルオキシメチル−１，２−ジフルオロプロ
パンの製造 工程１の生成物（８．２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５
０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃で窒素雰囲気下に撹拌し
た。三弗化ジエチルアミノ硫黄（６．２ｍｌ）を１５分
に亘って分けて添加し、そしてさらに３０分後、反応混
合物を室温に加温し、一晩放置した。混合物を水（５０
０ｍｌ）に注入し、ヘキサン（２×１５０ｍｌ）で抽出
した。一緒にした抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）そして減圧下に濃
縮して、黄色の流動性油状物として生成物（５．３ｇ、
６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）δ１．５１（３Ｈ、ｄｄ）、４．３９〜４．６７
（４Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｔ）、７．６０（１
Ｈ、ｔ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）；１９Ｆ１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２３２．３（１Ｆ、ｄ
ｔ）、１６３．６（１Ｆ、ｍ）ｐｐｍ。
パンの製造 工程１の生成物（８．２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５
０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃で窒素雰囲気下に撹拌し
た。三弗化ジエチルアミノ硫黄（６．２ｍｌ）を１５分
に亘って分けて添加し、そしてさらに３０分後、反応混
合物を室温に加温し、一晩放置した。混合物を水（５０
０ｍｌ）に注入し、ヘキサン（２×１５０ｍｌ）で抽出
した。一緒にした抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）そして減圧下に濃
縮して、黄色の流動性油状物として生成物（５．３ｇ、
６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）δ１．５１（３Ｈ、ｄｄ）、４．３９〜４．６７
（４Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｔ）、７．６０（１
Ｈ、ｔ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）；１９Ｆ１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ２３２．３（１Ｆ、ｄ
ｔ）、１６３．６（１Ｆ、ｍ）ｐｐｍ。
【００８３】工程３ ２−フルオロ−２−フルオロメチルプロパン−１−オー
ルの製造 工程２の生成物（７．８ｇ）を室温でＮａＯＨのメタノ
ール溶液（１５ｍｌ、１％）中で撹拌した。１時間後
（ｇｃ分析によって出発原料が存在しないことが示され
た時）、混合物を計算量（２１５μｌ）の酢酸で中和し
た。メタノールを留去し、残留物を５０ｍｍＨｇで蒸留
した。８０〜８５℃で沸騰する留分を単離した。この留
分はＮＭＲによって約２０モル％の安息香酸メチルを含
む表題化合物から成ることが示された。１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ、ｄ
ｄ）、２．００（３Ｈ、ｂｓ）、３．６９（１Ｈ、
ｄ）、３．７６（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、
４．５１（１Ｈ、ｄ）ｐｐｍ。
ルの製造 工程２の生成物（７．８ｇ）を室温でＮａＯＨのメタノ
ール溶液（１５ｍｌ、１％）中で撹拌した。１時間後
（ｇｃ分析によって出発原料が存在しないことが示され
た時）、混合物を計算量（２１５μｌ）の酢酸で中和し
た。メタノールを留去し、残留物を５０ｍｍＨｇで蒸留
した。８０〜８５℃で沸騰する留分を単離した。この留
分はＮＭＲによって約２０モル％の安息香酸メチルを含
む表題化合物から成ることが示された。１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ、ｄ
ｄ）、２．００（３Ｈ、ｂｓ）、３．６９（１Ｈ、
ｄ）、３．７６（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄ）、
４．５１（１Ｈ、ｄ）ｐｐｍ。
【００８４】工程４ ２−フルオロ−２−フルオロメチルプロパン酸の製造 工程３の生成物（１．１３ｇ）をアセトン（４５ｍｌ）
に溶解し、溶液を氷浴中で冷却しながら撹拌した。ジョ
ーンズ試薬溶液［三酸化クロム（５．０ｇ）、濃硫酸
（２．５ｍｌ）および水（２２．５ｍｌ）から製造］を
添加し、冷却浴を取り外し、そして混合物を室温に加温
した。２８時間後、沈降クロム塩を再溶解するのに十分
な水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで繰返し
抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４
上）そして減圧下に濃縮して、淡黄色の油状物として表
題化合物の酸（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．６２（３Ｈ、ｄｄ）、
４．３８〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、８．３（１Ｈ、ｂ
ｓ）ｐｐｍ。
に溶解し、溶液を氷浴中で冷却しながら撹拌した。ジョ
ーンズ試薬溶液［三酸化クロム（５．０ｇ）、濃硫酸
（２．５ｍｌ）および水（２２．５ｍｌ）から製造］を
添加し、冷却浴を取り外し、そして混合物を室温に加温
した。２８時間後、沈降クロム塩を再溶解するのに十分
な水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで繰返し
抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４
上）そして減圧下に濃縮して、淡黄色の油状物として表
題化合物の酸（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１．６２（３Ｈ、ｄｄ）、
４．３８〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、８．３（１Ｈ、ｂ
ｓ）ｐｐｍ。
【００８５】［実施例１０］本実施例はルート４による
２−フルオロ−２メチル酪酸の製造を説明するものであ
る。２−フルオロプロピオン酸（２．０ｇ）を窒素雰囲
気下に−７０℃で（乾燥ＴＨＦ、５ｍｌの溶液として）
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルア
ミド（２６ｍｌのｎ−ブチルリチウムと６．５９ｇの乾
燥ジイソプロピルアミンとから新たに製造）にゆっくり
と添加した。添加完了後、オレンジ色の溶液を３０分間
撹拌し、そして乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のヨウ化エチ
ル（１０．１７ｇ）をゆっくりと滴下した。次に、反応
混合物を一晩掛けてゆっくりと室温に加温した。その
後、混合物を冷却し、希塩酸で注意深く処理し、引き続
きエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させて、青銅色の油状として
表題化合物の酸（０．８９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８１．０５（３Ｈ、
ｔ）、１．６０（３Ｈ、ｄ）、１．８０〜２．１０（２
Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｖｂｓ）ｐｐｍ。
２−フルオロ−２メチル酪酸の製造を説明するものであ
る。２−フルオロプロピオン酸（２．０ｇ）を窒素雰囲
気下に−７０℃で（乾燥ＴＨＦ、５ｍｌの溶液として）
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルア
ミド（２６ｍｌのｎ−ブチルリチウムと６．５９ｇの乾
燥ジイソプロピルアミンとから新たに製造）にゆっくり
と添加した。添加完了後、オレンジ色の溶液を３０分間
撹拌し、そして乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のヨウ化エチ
ル（１０．１７ｇ）をゆっくりと滴下した。次に、反応
混合物を一晩掛けてゆっくりと室温に加温した。その
後、混合物を冷却し、希塩酸で注意深く処理し、引き続
きエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させて、青銅色の油状として
表題化合物の酸（０．８９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８１．０５（３Ｈ、
ｔ）、１．６０（３Ｈ、ｄ）、１．８０〜２．１０（２
Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｖｂｓ）ｐｐｍ。
【００８６】［実施例１１］本実施例はルート４による
２−フルオロ−２−メチルペンタン酸の製造を説明する
ものである。ヨウ化エチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピ
ルを使用すること以外は実施例１０の手順を用いて、表
題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）δ０．９５（３Ｈ、ｔ）、１．２０〜１．６０
（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｄ）、１．７０〜２．
０５（２Ｈ、ｍ）、６．７０（ｖｂｓ）ｐｐｍ。
２−フルオロ−２−メチルペンタン酸の製造を説明する
ものである。ヨウ化エチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピ
ルを使用すること以外は実施例１０の手順を用いて、表
題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）δ０．９５（３Ｈ、ｔ）、１．２０〜１．６０
（２Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｄ）、１．７０〜２．
０５（２Ｈ、ｍ）、６．７０（ｖｂｓ）ｐｐｍ。
【００８７】［実施例１２］本実施例はルート９による
２−フルオロメチル−２，３，３，３−テトラフルオロ
プロパン酸メチルの製造を説明するものである。
２−フルオロメチル−２，３，３，３−テトラフルオロ
プロパン酸メチルの製造を説明するものである。
【００８８】工程１ ２−ヒドロキシメチル−２，３，３，３−テトラフルオ
ロプロパン酸メチルの製造 ２，３，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（２
７．０ｇ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶液を乾燥
窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。ジクロロメタン（１９
０ｍｌ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸ジ−
ｎ−ブチル硼素の１モル溶液を１５分に亘って分けて添
加した。さらに１５分後、温度を−１０℃に下げて、ジ
イソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）を分けて添加
し、そしてさらに２時間撹拌を続行した。パラホルムア
ルデヒド（１００ｇ、予めＰ２Ｏ５上で真空乾燥したも
の）を１８０〜２００℃に加熱し、得られたホルムアル
デヒドを約−１０℃に温度を保持しながら乾燥窒素流中
で反応混合物中に通した。３０分後、混合物を過酸化水
素３０％水溶液（１５０ｍｌ）、ｐＨ７の燐酸緩衝液
（６００ｍｌ）および砕氷の混合物に注入し、０℃で４
５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×２００
ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を亜硫酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）そして減
圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を酢
酸エチルに再溶解し、シリカゲルの厚いプラグ（ｐｌｕ
ｇ）によって濾過し、それから減圧下に再度濃縮した。
粗生成物を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液で溶離する
シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。そ
の後、アスピレーターによる減圧（２０ｍｍＨｇ）下に
６５℃に加熱することによって、黄色の油状物として生
成物（４．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ；ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜
４．３０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｂｔ）ｐｐ
ｍ。
ロプロパン酸メチルの製造 ２，３，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（２
７．０ｇ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶液を乾燥
窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。ジクロロメタン（１９
０ｍｌ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸ジ−
ｎ−ブチル硼素の１モル溶液を１５分に亘って分けて添
加した。さらに１５分後、温度を−１０℃に下げて、ジ
イソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）を分けて添加
し、そしてさらに２時間撹拌を続行した。パラホルムア
ルデヒド（１００ｇ、予めＰ２Ｏ５上で真空乾燥したも
の）を１８０〜２００℃に加熱し、得られたホルムアル
デヒドを約−１０℃に温度を保持しながら乾燥窒素流中
で反応混合物中に通した。３０分後、混合物を過酸化水
素３０％水溶液（１５０ｍｌ）、ｐＨ７の燐酸緩衝液
（６００ｍｌ）および砕氷の混合物に注入し、０℃で４
５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×２００
ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を亜硫酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４上）そして減
圧下に濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物を酢
酸エチルに再溶解し、シリカゲルの厚いプラグ（ｐｌｕ
ｇ）によって濾過し、それから減圧下に再度濃縮した。
粗生成物を酢酸エチルの２５％ヘキサン溶液で溶離する
シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。そ
の後、アスピレーターによる減圧（２０ｍｍＨｇ）下に
６５℃に加熱することによって、黄色の油状物として生
成物（４．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ；ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．０５〜
４．３０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｂｔ）ｐｐ
ｍ。
【００８９】工程２ ２−フルオロメチル−２，３，３，３−テトラフルオロ
プロパン酸メチルの製造 工程１に生成物（６００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、０℃において乾燥窒素雰囲気下に
撹拌した。三弗化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、４２
０μｌ）を分けて添加し、０℃で３０分間撹拌を続行し
た。そして、混合物を室温で一晩放置した。さらにＤＡ
ＳＴ（２００μｌ）を分けて添加し、混合物を２４時間
放置した。水を加え、混合物を撹拌してから、有機相を
分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４上）した。大気圧下で濃縮し
た後、生成物をクーゲルロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）
オーブン中（５０℃、１００ｍｍＨｇ）で蒸留し、無色
油状物として生成物（３２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ、
ｓ）、４．７０〜５．１２（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
プロパン酸メチルの製造 工程１に生成物（６００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン
（５ｍｌ）に溶解し、０℃において乾燥窒素雰囲気下に
撹拌した。三弗化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、４２
０μｌ）を分けて添加し、０℃で３０分間撹拌を続行し
た。そして、混合物を室温で一晩放置した。さらにＤＡ
ＳＴ（２００μｌ）を分けて添加し、混合物を２４時間
放置した。水を加え、混合物を撹拌してから、有機相を
分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４上）した。大気圧下で濃縮し
た後、生成物をクーゲルロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）
オーブン中（５０℃、１００ｍｍＨｇ）で蒸留し、無色
油状物として生成物（３２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ３．９７（３Ｈ、
ｓ）、４．７０〜５．１２（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００９０】［実施例１３］本実施例はルート９による
２−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−ブテン酸
メチルの製造を説明するものである。
２−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−ブテン酸
メチルの製造を説明するものである。
【００９１】工程１ ２−フルオロ−２トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルの製造 ジブチルボロントリフレート（ｄｉｂｕｔｙｌｂｏｒｏ
ｎ ｔｒｉｆｌａｔｅ）（５ｇ）を窒素雰囲気下に０℃
でジクロロメタンに溶かした２，３，３，３−テトラフ
ルオロプロピオン酸メチル（２．９ｇ）の撹拌溶液に添
加した。１５分後、溶液を−１０℃に冷却し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（３．８ｍｌ）を分けて添加した。
３０分後、温度を−１０℃に保持しながら新たに蒸留し
たアセトアルデヒド（２ｍｌ）を細かく分けて添加し
た。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、ｐＨ７
の燐酸緩衝液（６０ｍｌ）、過酸化水素水溶液（１００
ｖｏｌ；１５ｍｌ）および砕氷の混合物で急冷し、そし
て１．５時間撹拌した。有機相を分離し、水性層をさら
にジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相をメタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４上）そして減圧下に濃縮して、ピンク色の
油状物（２．２ｇ）を得た。この油状物をクーゲルロー
ル装置を用いて蒸留した。４０℃（空気浴温度）および
０．０５ｍｍＨｇで留出する留分を採集した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）（ジアステレオマー
の５０：５０混合物に関するシグナルが記録された）δ
１．３４（１．５Ｈ、ｄ）、１．４２（１．５Ｈ、
ｄ）、２．２（１Ｈ、ｂｓ）、３．９１（１．５Ｈ、ｂ
ｓ）、３．９４（１．５Ｈ、ｓ）、４．３５〜４．５２
（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
ブタン酸メチルの製造 ジブチルボロントリフレート（ｄｉｂｕｔｙｌｂｏｒｏ
ｎ ｔｒｉｆｌａｔｅ）（５ｇ）を窒素雰囲気下に０℃
でジクロロメタンに溶かした２，３，３，３−テトラフ
ルオロプロピオン酸メチル（２．９ｇ）の撹拌溶液に添
加した。１５分後、溶液を−１０℃に冷却し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（３．８ｍｌ）を分けて添加した。
３０分後、温度を−１０℃に保持しながら新たに蒸留し
たアセトアルデヒド（２ｍｌ）を細かく分けて添加し
た。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、ｐＨ７
の燐酸緩衝液（６０ｍｌ）、過酸化水素水溶液（１００
ｖｏｌ；１５ｍｌ）および砕氷の混合物で急冷し、そし
て１．５時間撹拌した。有機相を分離し、水性層をさら
にジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相をメタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４上）そして減圧下に濃縮して、ピンク色の
油状物（２．２ｇ）を得た。この油状物をクーゲルロー
ル装置を用いて蒸留した。４０℃（空気浴温度）および
０．０５ｍｍＨｇで留出する留分を採集した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）（ジアステレオマー
の５０：５０混合物に関するシグナルが記録された）δ
１．３４（１．５Ｈ、ｄ）、１．４２（１．５Ｈ、
ｄ）、２．２（１Ｈ、ｂｓ）、３．９１（１．５Ｈ、ｂ
ｓ）、３．９４（１．５Ｈ、ｓ）、４．３５〜４．５２
（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【００９２】工程２ ２−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−ブテン酸
メチルの製造 ２−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−ヒドロキ
シブタン酸メチル（１ｇ）およびジクロロメタン（５ｍ
ｌ）中のピリジン（４４０μｌ）を窒素雰囲気下に−１
０℃で撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の無水ト
リフルオロメタンスルホン酸（９００μｌ）を滴下し、
得られた混合物を２時間撹拌した。工程１で製造した２
−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシブタン酸メチル溶液を１，８
−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ、１．５ｍｌ）で処理し、還流下に１時間加熱した。
ＤＢＵ（１．５ｍｌ）をさらに添加し、混合物を室温で
一晩放置した。赤色の溶液をＨＣｌ ５％水溶液および
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２回）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４上）そして大気圧下で濃縮して、赤色油
状物を得た。この油状物をクーゲルロール装置を用いて
蒸留した。５０℃（空気浴温度）および１００ｍｍＨｇ
で留出する留分は所望の生成物であることがＮＭＲによ
って示された。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
３）δ３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．６５（１Ｈ、ｄ
ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、６．０１（１Ｈ、ｄｄ
ｄ）ｐｐｍ。
メチルの製造 ２−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−ヒドロキ
シブタン酸メチル（１ｇ）およびジクロロメタン（５ｍ
ｌ）中のピリジン（４４０μｌ）を窒素雰囲気下に−１
０℃で撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の無水ト
リフルオロメタンスルホン酸（９００μｌ）を滴下し、
得られた混合物を２時間撹拌した。工程１で製造した２
−フルオロ−２−トリフルオロメチル−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシブタン酸メチル溶液を１，８
−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ、１．５ｍｌ）で処理し、還流下に１時間加熱した。
ＤＢＵ（１．５ｍｌ）をさらに添加し、混合物を室温で
一晩放置した。赤色の溶液をＨＣｌ ５％水溶液および
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２回）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４上）そして大気圧下で濃縮して、赤色油
状物を得た。この油状物をクーゲルロール装置を用いて
蒸留した。５０℃（空気浴温度）および１００ｍｍＨｇ
で留出する留分は所望の生成物であることがＮＭＲによ
って示された。１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ
３）δ３．９２（３Ｈ、ｓ）、５．６５（１Ｈ、ｄ
ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、６．０１（１Ｈ、ｄｄ
ｄ）ｐｐｍ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/343 69/63 9279−4Ｈ 69/635 9279−4Ｈ 69/65 9279−4Ｈ (72)発明者 パトリツク・ジエルフ・クロウレー イギリス国．アールジイ12・６イーワイ． バークシヤー．ブラツクネル．ジヤロツ ツ・ヒル・リサーチ・ステーシヨン（番地 その他表示なし） (72)発明者 ケビン・ロバート・ローソン イギリス国．アールジイ12・６イーワイ． バークシヤー．ブラツクネル．ジヤロツ ツ・ヒル・リサーチ・ステーシヨン（番地 その他表示なし） (72)発明者 ダグラス・ジヨン・スミス イギリス国．アールジイ12・６イーワイ． バークシヤー．ブラツクネル．ジヤロツ ツ・ヒル・リサーチ・ステーシヨン（番地 その他表示なし） (72)発明者 ドン・ウオリツク・モスレー イギリス国．アールジイ12・６イーワイ． バークシヤー．ブラツクネル．ジヤロツ ツ・ヒル・リサーチ・ステーシヨン（番地 その他表示なし）
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） ［式中、ＲはＯＨ、Cl、Ｃ１−８アルコキシまたは場合
により置換されているベンジルオキシであり、Ｒ１はメ
チル、エチル、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、そして、
Ｒ１がメチル、エチルまたはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ２
はエチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、アリ
ル、場合により置換されているベンジル、プロパルギル
またはＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチ
ルである）であり、そしてＲ１がＣＦ３である場合、Ｒ
２はビニル、１−プロペニルまたは基Ｃ（Ｒ４）
（Ｒ５）Ｒ６（但し、Ｒ４はＨ、メチルまたはエチルで
あり、Ｒ５はＨ、Ｆ、Br、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６はＨまたはＦである）であり、あるいはＲ１および
Ｒ２は共にメチルであり、そしてＲはCl、Ｃ３−８アル
コキシまたはＯＨである。但し、ＲがＯＨである化合物
は実質的に純粋な形にあり、またＲ１がメチルであり、
Ｒ２がエチル、アリルまたはベンジルである場合、Ｒは
エトキシではなく、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＨ２
Ｆである場合、Ｒはメトキシではなく、Ｒ１およびＲ２
が共にエチルである場合、ＲはＯＨまたはエトキシでは
なく、そしてＲ１がＣＦ３であり、Ｒ２がメチルである
場合、Ｒはメトキシではないものとする］のフルオロア
ルカン酸。 - 【請求項２】 ＲがＯＨまたはClであり、Ｒ１がメチ
ル、ＣＦ３またはＣＨ２Ｆであり、そして、Ｒ１がメチ
ルまたはＣＨ２Ｆである場合、Ｒ２はエチル、ｎ−プロ
ピルもしくはイソプロピル、アリル、プロパルギルまた
はＣＨＦＲ３（但し、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルで
ある）であり、そしてＲ１がＣＦ３である場合、Ｒ２は
基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）Ｒ６（但し、Ｒ４はＨ、メチルま
たはエチルであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、Br、メチルまたはエ
チルでありそしてＲ６はＨまたはＦである）である請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 ＲがＯＨであり、Ｒ１がメチルまたはＣ
Ｆ３であり、そして、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ２は
エチル、ｎ−プロピルまたはＣＨ２Ｆであり、そして、
Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はメチル、ＣＨ２Ｆまた
はＣＨＦＣＨ3 である請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項４】 実質的に純粋な形の２−フルオロイソ酪
酸である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 イソ酪酸を含まない２−フルオロイソ酪
酸である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−フルオロイソ酪酸を含まない２−フ
ルオロイソ酪酸である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 塩化２−フルオロブチリルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項８】 （ｉ）ＲがＣ１−８アルコキシまたは場
合により置換されているベンジルオキシである場合は、 （ａ）式（IV） の化合物を三弗化ジアルキルアミノ硫黄Ｒ７Ｒ８ＮＳＦ
３または三弗化硫黄と反応させるかまたは （ｂ）式（VII) の２−フルオロ酢酸エステルを強塩基と反応させそして
得られたアニオンを化合物Ｒ２Ｌで処理し；また （ii）ＲがＯＨである場合は、 （ａ）式（VIII) の２−フルオロ酢酸を強塩基と反応させそして得られた
アニオンを化合物Ｒ２Ｌで処理するかまたは （ｂ）式（VI） の化合物を酸水溶液または塩基で加水分解し；また （iii ）ＲがClである場合は、 式（IX） の酸を塩素化剤と反応させ；また （iv）Ｒ２がＣＨＦＲ３でありそしてＲがＯＨまたはＣ
１−８アルコキシである場合は、 式（XI） のオキシランを高温においてトリエチルアミン／弗化水
素錯体で処理し、かくして生成された式（XII ）および
（XIII) の混合生成物を三弗化ジエチルアミノ硫黄と反応させ、
そしてかくして生成された式（XIV) の生成物を通常の方法によって所望の生成物に転化し；
また（ｖ）Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＣ（Ｆ４）（Ｒ
５）Ｒ６でありそしてＲがＯＨまたはＣ１−８アルコキ
シである場合は、式（XVI) の化合物をまずエチルジイソプロピルアミン中のトリフ
ルオロメタンスルホン酸ジ−ｎ−ブチル硼素で処理し、
次のアルデヒドＲ４ＣＨＯで処理し、そしてかくして生
成された式（XVII） の化合物を通常の方法を用いて水酸基および基Ｘ′を変
異させることによって所望の生成物に転化させる［但
し、上記工程において、別に定めないかぎり、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に示した意
味を有するものであり、Ｒ′はＣ１−８アルキルまたは
場合により置換されているベンジルであり、Ｒ７および
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたは一緒に結合してピペリジ
ン、ピロリジンまたはモルホリン環を形成し、ＹはＯま
たはＨ２であり、ＸはＯＰ（但し、Ｐは保護基またはＯ
Ｒである）であり、Ｘ′はＯＲ′またはジアルキルアミ
ノ基であり、そしてＬは離脱基である］ことを特徴とす
る請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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