JPH049798B2 - - Google Patents
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- JPH049798B2 JPH049798B2 JP58090752A JP9075283A JPH049798B2 JP H049798 B2 JPH049798 B2 JP H049798B2 JP 58090752 A JP58090752 A JP 58090752A JP 9075283 A JP9075283 A JP 9075283A JP H049798 B2 JPH049798 B2 JP H049798B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
本発明は新規化合物である３−デメトキシイス
タマイシンＢの低毒性誘導体、特にＮ−メタンス
ルホン酸誘導体に関する。 すなわち、本発明者らは、次式（） で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢの
有する３個のアミノ基と１個のメチルアミノ基の
うちの１〜４個に一般式（） −CH2SO3M （） 〔式中、Ｍは水素原子、アンモニウムイオン、ア
ルカリ金属またはアルカリ土金属原子を示す〕で
表わされるメタンスルホン酸基が導入されてなる
一般式（） 〔式中、４個のR′のうち１〜４個は−
CHRSO3M基で残りのR′は水素原子を示す。但
しＭは前述に同じである〕で表わされる３−デメ
トキシイスタマイシンＢのＮ−メタンスルホン酸
誘導体を新たに合成し、これらが毒性の著しく軽
減された有用な化合物であることを確認して本発
明を完成した。 なお、３−デメトキシイスタマイシンＢは、本
発明者らによつてストレプトマイセス・テンジマ
リエンシスの培養液中より得られた抗生物質イス
タマイシンB0（特願昭54−117912号；特開昭56−
43295号広報）より合成された新規な半合成アミ
ノ配糖体抗生物質で、緑膿菌を含むグラム陽陰性
菌に広く有効である（特願昭57−193436号）。 アミノ配糖体抗生物質をＮ−メタンスルホン酸
誘導体にすることにより毒性の低い有用な誘導体
になる場合があることは既に知られている（例え
ば、カナマイシンのＮ−メタンスルホン酸誘導
体：ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、A14
巻、170頁、1961年）ところであるが、本発明者
らによる3′，4′−ジデオキシカナマイシンＢのＮ
−メタンスルホン酸誘導体（特開昭52−39653号
公報）、イスタマイシンＡまたはＢのＮ−メタン
スルホン酸誘導体（特開昭57−40496号公報）、３
−Ｏ−デメチルイスタマイシンＢのＮ−メタンス
ルホン酸誘導体（特願昭57−10234号；特開昭58
−128395号）の場合も低毒性誘導体として有用で
あるが、この知見は前記のカナマイシン、イスタ
マイシンＡ、Ｂ、及び３−Ｏ−デメチルイスタマ
イシンＢについての知見に止まつており、すべて
のアミノ配糖体抗生物質にも応用できるとは拡張
されていない。 本発明で得られる３−デメトキシイスタマイシ
ンＢのＮ−メタンスルホン酸誘導体の理化学的お
よび生物学的性状はつぎのとおりである。 (1) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−モノ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H32N5O4（CH2SO3Na）〕：白色粉末、
210℃以上、分解、 〔α〕23 D＋49゜（c1、水）、Ｓ含量：7.40％（計
算値：6.74％）。 (2) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−ジ−Ｎ−
メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H31N5O4（CH2SO3Na）2〕：白色粉末、
248℃、分解、 〔α〕23 D＋47゜（c1、水）、Ｓ含量：11.12％（計
算値：10.84％）。 (3) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−トリ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H30N5O4（CH2SO3Na）3〕：白色粉末、
238℃、分解、 〔α〕23 D＋46゜（c1、水）、Ｓ含量：13.24％（計
算値：13.59％）。 (4) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−テトラ−
Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H29N5O4（CH2SO3Na）4〕：白色粉末、
219℃、分解、 〔α〕23 D＋45゜（c1、水）、Ｓ含量：14.54％（計
算値：15.57％）。 本発明で得られた３−デメトキシイスタマイシ
ンＢのモノ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム
〔化合物(1)〕、ジ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウ
ム〔化合物(2)〕、トリ−Ｎ−メタンスルホン酸ナ
トリウム〔化合物(3)〕およびテトラ−Ｎ−メタン
スルホン酸ナトリウム〔化合物(4)〕の抗菌スペク
クトルは第１表に示すとおりで、緑膿菌を含むグ
ラム陽・陰性菌を強く阻止する。
タマイシンＢの低毒性誘導体、特にＮ−メタンス
ルホン酸誘導体に関する。 すなわち、本発明者らは、次式（） で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢの
有する３個のアミノ基と１個のメチルアミノ基の
うちの１〜４個に一般式（） −CH2SO3M （） 〔式中、Ｍは水素原子、アンモニウムイオン、ア
ルカリ金属またはアルカリ土金属原子を示す〕で
表わされるメタンスルホン酸基が導入されてなる
一般式（） 〔式中、４個のR′のうち１〜４個は−
CHRSO3M基で残りのR′は水素原子を示す。但
しＭは前述に同じである〕で表わされる３−デメ
トキシイスタマイシンＢのＮ−メタンスルホン酸
誘導体を新たに合成し、これらが毒性の著しく軽
減された有用な化合物であることを確認して本発
明を完成した。 なお、３−デメトキシイスタマイシンＢは、本
発明者らによつてストレプトマイセス・テンジマ
リエンシスの培養液中より得られた抗生物質イス
タマイシンB0（特願昭54−117912号；特開昭56−
43295号広報）より合成された新規な半合成アミ
ノ配糖体抗生物質で、緑膿菌を含むグラム陽陰性
菌に広く有効である（特願昭57−193436号）。 アミノ配糖体抗生物質をＮ−メタンスルホン酸
誘導体にすることにより毒性の低い有用な誘導体
になる場合があることは既に知られている（例え
ば、カナマイシンのＮ−メタンスルホン酸誘導
体：ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、A14
巻、170頁、1961年）ところであるが、本発明者
らによる3′，4′−ジデオキシカナマイシンＢのＮ
−メタンスルホン酸誘導体（特開昭52−39653号
公報）、イスタマイシンＡまたはＢのＮ−メタン
スルホン酸誘導体（特開昭57−40496号公報）、３
−Ｏ−デメチルイスタマイシンＢのＮ−メタンス
ルホン酸誘導体（特願昭57−10234号；特開昭58
−128395号）の場合も低毒性誘導体として有用で
あるが、この知見は前記のカナマイシン、イスタ
マイシンＡ、Ｂ、及び３−Ｏ−デメチルイスタマ
イシンＢについての知見に止まつており、すべて
のアミノ配糖体抗生物質にも応用できるとは拡張
されていない。 本発明で得られる３−デメトキシイスタマイシ
ンＢのＮ−メタンスルホン酸誘導体の理化学的お
よび生物学的性状はつぎのとおりである。 (1) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−モノ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H32N5O4（CH2SO3Na）〕：白色粉末、
210℃以上、分解、 〔α〕23 D＋49゜（c1、水）、Ｓ含量：7.40％（計
算値：6.74％）。 (2) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−ジ−Ｎ−
メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H31N5O4（CH2SO3Na）2〕：白色粉末、
248℃、分解、 〔α〕23 D＋47゜（c1、水）、Ｓ含量：11.12％（計
算値：10.84％）。 (3) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−トリ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H30N5O4（CH2SO3Na）3〕：白色粉末、
238℃、分解、 〔α〕23 D＋46゜（c1、水）、Ｓ含量：13.24％（計
算値：13.59％）。 (4) ３−デメトキシイスタマイシンＢ−テトラ−
Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム 〔C16H29N5O4（CH2SO3Na）4〕：白色粉末、
219℃、分解、 〔α〕23 D＋45゜（c1、水）、Ｓ含量：14.54％（計
算値：15.57％）。 本発明で得られた３−デメトキシイスタマイシ
ンＢのモノ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム
〔化合物(1)〕、ジ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウ
ム〔化合物(2)〕、トリ−Ｎ−メタンスルホン酸ナ
トリウム〔化合物(3)〕およびテトラ−Ｎ−メタン
スルホン酸ナトリウム〔化合物(4)〕の抗菌スペク
クトルは第１表に示すとおりで、緑膿菌を含むグ
ラム陽・陰性菌を強く阻止する。
【表】
【表】
３−デメトキシイスタマイシンＢのＮ−メタン
スルホン酸誘導体のマウス静脈内投与による急性
毒性試験の結果、いずれも３−デメトキシイスタ
マイシンＢの毒性（100mg／Kg）を著しく軽減し、
500mg／Kgの投与量でマウスは死亡しなかつた
（14日間観察）。 本発明における式（）で表わされる３−デメ
トキシイスタマイシンＢのＮ−メタンスルホン酸
誘導体は、３−デメトキシイスタマイシンＢ、ま
たはそれらの酸付加塩に、（） HCHO （） で表わされるアルデヒドと、一般式（） MHSO3 （） 〔式中Ｍは水素原子、アンモニウムイオン、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属原子を示す〕で
表わされる亜硫酸または亜硫酸水素塩を同時に又
は順次に反応させることにより、任意の数のＮ−
メタンスルホン酸を導入して製造することができ
る。 一般式（）で示される反応剤が亜硫酸（Ｍが
水素原子の場合）である場合は亜硫酸ガスの形で
反応液に導入される。亜硫酸水素塩としては、亜
硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫
酸水素リチウム、亜硫酸水素アンモニウムなどが
好ましい。（）で示されるアルデヒドの例とし
ては、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒ
ドなどがある。 本発明の新規化合物（）を製造する方法にお
いて、反応剤（）と（）とを任意の順序で順
次に作用せしめることが可能である。すなわち、
まず、３−デメトキシイスタマイシンＢにアルデ
ヒドを作用せしめ、生成されるシツフ塩基を分離
し、次いでこれに亜硫酸または亜硫酸水素塩を作
用せしめて目的物（）を得ることも可能であ
り、あるいはまず亜硫酸または亜硫酸水素塩を作
用させて３−デメトキシイスタマイシンＢを亜硫
酸塩の形としたのち、アルデヒドを加えて反応せ
しめ目的物（）を得ることも可能である。 ３−デメトキシイスタマイシンＢに対して反応
させるべきアルデヒドおよび亜硫酸または亜硫酸
水素塩の量比により、目的物としてメタンスルホ
ン酸の含量の異なる誘導体を適宜製造することが
できるが、通常は３−デメトキシイスタマイシン
B1分子当り１〜４の整数個のメタンスルホン酸
が導入される。 反応に用いられる溶媒としては一般に水が好ま
しいが、メタノール、エタノールなどの低級アル
コールを少量加えることもできる。反応温度は０
〜70℃で容易に行なわれ、反応時間は通常30分〜
24時間である。 反応液から目的物を採取するには、目的物が難
溶なメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ルや、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒を加えることによ
り、目的物を沈澱として得ることができる。 以下に実施例をあげて本発明における化合物の
製造法を説明する。 実施例 １ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム29mg（0.28ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド8.5mg（0.28ミリモル）を加え、室温で一夜
振盪した。反応液にエタノール10mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−モノ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの
白色粉末55mgを得た。 実施例 ２ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム58mg（0.56ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド17mg（0.56ミリモル）を加え、室温で一夜振
盪した。反応液にエタノール10mlを加え、生ずる
沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシン
Ｂ−ジ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの白色
粉末95mgを得た。 実施例 ３ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.5mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム87mg（0.84ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド25mg（0.84ミリモル）を加え、室温で一夜振
盪した。反応液にエタノール12.5mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−トリ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの
白色粉末153mgを得た。 実施例 ４ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水2.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム116mg（1.12ミリモル）とパラホルムアル
デヒド34mg（1.12ミリモル）を加え、室温で一夜
振盪した。反応液にエタノール15mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−テトラ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム
の白色粉末177mgを得た。
スルホン酸誘導体のマウス静脈内投与による急性
毒性試験の結果、いずれも３−デメトキシイスタ
マイシンＢの毒性（100mg／Kg）を著しく軽減し、
500mg／Kgの投与量でマウスは死亡しなかつた
（14日間観察）。 本発明における式（）で表わされる３−デメ
トキシイスタマイシンＢのＮ−メタンスルホン酸
誘導体は、３−デメトキシイスタマイシンＢ、ま
たはそれらの酸付加塩に、（） HCHO （） で表わされるアルデヒドと、一般式（） MHSO3 （） 〔式中Ｍは水素原子、アンモニウムイオン、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属原子を示す〕で
表わされる亜硫酸または亜硫酸水素塩を同時に又
は順次に反応させることにより、任意の数のＮ−
メタンスルホン酸を導入して製造することができ
る。 一般式（）で示される反応剤が亜硫酸（Ｍが
水素原子の場合）である場合は亜硫酸ガスの形で
反応液に導入される。亜硫酸水素塩としては、亜
硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫
酸水素リチウム、亜硫酸水素アンモニウムなどが
好ましい。（）で示されるアルデヒドの例とし
ては、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒ
ドなどがある。 本発明の新規化合物（）を製造する方法にお
いて、反応剤（）と（）とを任意の順序で順
次に作用せしめることが可能である。すなわち、
まず、３−デメトキシイスタマイシンＢにアルデ
ヒドを作用せしめ、生成されるシツフ塩基を分離
し、次いでこれに亜硫酸または亜硫酸水素塩を作
用せしめて目的物（）を得ることも可能であ
り、あるいはまず亜硫酸または亜硫酸水素塩を作
用させて３−デメトキシイスタマイシンＢを亜硫
酸塩の形としたのち、アルデヒドを加えて反応せ
しめ目的物（）を得ることも可能である。 ３−デメトキシイスタマイシンＢに対して反応
させるべきアルデヒドおよび亜硫酸または亜硫酸
水素塩の量比により、目的物としてメタンスルホ
ン酸の含量の異なる誘導体を適宜製造することが
できるが、通常は３−デメトキシイスタマイシン
B1分子当り１〜４の整数個のメタンスルホン酸
が導入される。 反応に用いられる溶媒としては一般に水が好ま
しいが、メタノール、エタノールなどの低級アル
コールを少量加えることもできる。反応温度は０
〜70℃で容易に行なわれ、反応時間は通常30分〜
24時間である。 反応液から目的物を採取するには、目的物が難
溶なメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ルや、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒を加えることによ
り、目的物を沈澱として得ることができる。 以下に実施例をあげて本発明における化合物の
製造法を説明する。 実施例 １ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム29mg（0.28ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド8.5mg（0.28ミリモル）を加え、室温で一夜
振盪した。反応液にエタノール10mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−モノ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの
白色粉末55mgを得た。 実施例 ２ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム58mg（0.56ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド17mg（0.56ミリモル）を加え、室温で一夜振
盪した。反応液にエタノール10mlを加え、生ずる
沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシン
Ｂ−ジ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの白色
粉末95mgを得た。 実施例 ３ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水1.5mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム87mg（0.84ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド25mg（0.84ミリモル）を加え、室温で一夜振
盪した。反応液にエタノール12.5mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−トリ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウムの
白色粉末153mgを得た。 実施例 ４ ３−デメトキシイスタマイシンB100mg（0.28
ミリモル）を水2.0mlに溶解し、亜硫酸水素ナト
リウム116mg（1.12ミリモル）とパラホルムアル
デヒド34mg（1.12ミリモル）を加え、室温で一夜
振盪した。反応液にエタノール15mlを加え、生ず
る沈澱を取して、３−デメトキシイスタマイシ
ンＢ−テトラ−Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム
の白色粉末177mgを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（） で表わされる３−デメトキシイスタマイシンＢの
有する３個のアミノ基と１個のメチルアミノ基の
うちの１〜４個に、一般式（） −CH2SO3M （） 〔式中、Ｍは水素原子、アンモニウムイオン、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属原子を示す〕
で表わされるメタンスルホン酸基が導入されてな
る一般式（） 〔式中、４個のR′のうち１〜４個は−CH2SO3M
基で、残りのR′は水素原子を示す。但しＭは前
述に同じである〕で表わされる３−デメトキシイ
スタマイシンＢの誘導体。 ２ ３−デメトキシイスタマイシンＢ−モノ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム〔一般式〔〕
で、１個のR′が−CH2SO3M基で、残りの３個の
R′が水素原子で、かつＭがナトリウムである場
合〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ３−デメトキシイスタマイシンＢ−ジ−Ｎ−
メタンスルホン酸ナトリウム〔一般式〔〕で、
２個のR′が−CH2SO3M基で、残りの２個のR′が
水素原子で、かつＭがナトリウムである場合〕で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−デメトキシイスタマイシンＢ−トリ−Ｎ
−メタンスルホン酸ナトリウム〔一般式（）
で、３個のR′が−CH2SO3M基で、残りの１個の
R′が水素原子で、かつＭがナトリウムである場
合〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ３−デメトキシイスタマイシンＢ−テトラ−
Ｎ−メタンスルホン酸ナトリウム〔一般式（）
で、R′が−CH2SO3M基で、かつＭがナトリウム
である場合〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58090752A JPS59216898A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | ３−デメトキシイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| EP84401075A EP0130862B1 (en) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | N-methanesulfonic acid derivatives of 3-demethoxy-istamycin b and production thereof |
| DE8484401075T DE3473458D1 (en) | 1983-05-25 | 1984-05-24 | N-methanesulfonic acid derivatives of 3-demethoxy-istamycin b and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58090752A JPS59216898A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | ３−デメトキシイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59216898A JPS59216898A (ja) | 1984-12-06 |
| JPH049798B2 true JPH049798B2 (ja) | 1992-02-21 |
Family
ID=14007333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58090752A Granted JPS59216898A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | ３−デメトキシイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130862B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59216898A (ja) |
| DE (1) | DE3473458D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2358637A (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-01 | Btg Int Ltd | Chitosan condensation products with a bisulphite addition compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5740496A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Microbial Chem Res Found | Low toxic derivative of istamycin antibiotic |
| JPS58128395A (ja) * | 1982-01-27 | 1983-07-30 | Microbial Chem Res Found | ３−０−デメチルイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| JPS5984899A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Microbial Chem Res Found | ３−デメトキシイスタマイシンｂ誘導体 |
| US4567165A (en) * | 1984-05-08 | 1986-01-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | N-Methanesulfonic acid derivatives of 3-demethoxyistamycin B |
-
1983
- 1983-05-25 JP JP58090752A patent/JPS59216898A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-24 DE DE8484401075T patent/DE3473458D1/de not_active Expired
- 1984-05-24 EP EP84401075A patent/EP0130862B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3473458D1 (en) | 1988-09-22 |
| EP0130862B1 (en) | 1988-08-17 |
| JPS59216898A (ja) | 1984-12-06 |
| EP0130862A1 (en) | 1985-01-09 |
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