JPH0482000B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗腫瘍性剤として有用なモルホリニ
ル・ダウノルビシン並びにモルホリニル・ドキソ
ルビシンの類縁体に関し、更に詳しくは、 一般式： 〔式中、Ｂは−CNもしくは−OHであり；ある
いは、Ｂは同じ炭素原子に結合する水素原子と協
働して＝Ｏであり；R″は水素原子、R′は水酸基
であり；あるいはＢとR′が、協働して酸素ブリ
ツジ−Ｏ−であり；Ｒは、−COCH₃もしくは−
COCH₂OHである。〕 で示されるダウノルビシン誘導体及びドキソルビ
シン誘導体に関する。 本発明の代表的化合物は：

【表】 3′−デアミノ−３−（3″−シアノ−4″−モルホ
リニル）ダウノルビシン及び3′−デアミノ−3′−
（3″−シアノ−4″−モルホリニル）ドキソルビシ
ンの類縁体はそれらのＢ−ジヒドロ誘導体と共に
1984年８月７日キヤロル・ダブリユ・モシヤー
（Carol W.Mosher）、ジヨージ、エル、トング
（George L.Tong）並びにエドワードＭ・アクト
ン（Edward M.Acton）に対して発行された米
国特許第4464529号にすでに開示され、本発明の
譲受人に譲渡されている。該特許によれば、市販
のダウノルビシンあるいはドキソルビシンは、バ
リー等による、“カーボハイドレート、リサーチ”
第７巻、299頁、1968年｛Barry、et al、
Carbohydrate Reserch、７、299（1968）｝及び
グリーンベルグ等による“カーボハイドレート、
リサーチ”第35巻、195頁、1974年｛Greenberg、
et al、Corbohy date Research、35、195
（1974）｝の方法による２，2′−オキシジアセトア
ルデヒドビス（ジエチルアセタール）の酸加水分
解、あるいは、１，４−無水エリスリトールのメ
タ過ヨウ素酸開裂により調製した２，２−オキシ
ジアセトアルデヒドと還元的アルキル化条件の下
で反応させている。 還元的アルキル化は、水−アセトニトリルのよ
うな混合水性−極性有機媒体中の過剰のアルデヒ
ドを用い、通常は約PH７で、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム又は、シアノ水素化ホウ素カリウムの
存在下において行なわれていた。 ２，2′−オキシジアセトアルデヒドによるダウ
ノルビシンあるいはドキソルビシンのアルキル化
が還元剤ではなく反応混合物中に存在するNaCN
を用い酸性PHの下で行うことを除いては、上記に
示したように行なわれた場合は、式の化合物
が、容易に好収率で得られることが今や判明し、
これが本発明の目的である。 本発明の化合物は上記の配置を有するダウノル
ビシンあるいはドキソルビシンの飽和環における
キラルセンターに加えて、配置非特定のキラルセ
ンターを一乃至二以上含有していてもよい。従つ
て、本発明の化合物は、ジアステレオマーの形で
存在してもよい。そのようなジアステレオマー
は、言うまでもなく、クロマトグラフイー、選択
結晶化等、化合物の分離一般に適用される従来技
術により分離することができる。そのような個々
のジアスレオマーだけでなくそれらの混合物も本
発明の範疇に含まれる。 本発明の化合物の調製は下記の実施例において
例証する。 実施例 １ 3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−5″−オキソ−
4″−モルホリニル）ダウノルビシン（オキソ
MRD）及び3′−デアミノ−4′，5″−無水−3′−
（3″−シアノ−5″−ヒドロキシ−4″−モルホリ
ニル）ダウノルビシン（無結MRD）並びに
3′−デアミノ−3′−（3″，5″−ジシアノ−4″−モ
ルホリニル）ダウノルビシン（ジCNMRD）
の調製 塩酸ダウノルビシン（56mg）の水性アセトニト
リル溶液を２，2′−オキシビスアセトアルデヒド
（１，４−無水エリスリトールのメタ過ヨウ素酸
ナトリウムによりその場で調製された）15当量及
びシアン化ナトリウム（AcOHを用いてPH6.3に
調整）10当量と室温にて１時間反応させた。この
反応混合物は標準的方法を用いて後処理された後
調製用TLCにかけると三つの主要画分即ちＡ（12
mg）、Ｂ（９mg）、そしてＣ（12mg）が得られた。こ
れらの画分は、HPLC（高速液体クロマトグラフ
イ）MNR（核磁気共鳴吸収スペクトル）及びMS
（質量分析）によつてその特性が定められた。 画分Ａは、約25％のオキソMRD、約29％の無
水MDの混合物と同定され、幾つかのHPLCピー
ク（約12％、約５％、約７％そして約11％）を含
有しており、これらはジCNMRDと認定された。
画分Ａ（TMS誘導体としての）のEI−MSは、二
つの主成分のTMS誘導体の他にも、ｍ／e920〔ジ
CNMRD＋TMS₄−CH₃〕及び848〔ジCNMRD＋
TMS₃−HC₃〕を示した。NDCIMS（陰イオン脱
着化学的イオン化質量分析）はｍ／e647（ジ
CNMRD）、636（オキソMRD）及び620（無水
MRD）を示した。 画分Ｂは、HPLCによりこの化合物の（無水
MRD）の“高速TLC”異性体91％と低速異性体
４％と同定された。NMRスペクトルは、4.67δ
（3″−Ｈ）における新しい共鳴吸収を除いては
3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−4″−モルホリニ
ル）ダウノルビシンのNMRと類似していた。画
分ＢのDC1−MSはｍ／e621〔無水MRD＋Ｈ〕、
594〔無水MRD＋Ｈ−HCN〕を示した。NDC1−
MSはｍ／e620〔無水MRD〕及び593〔無水−
HCN〕を示した。 画分Ｃは、HPLCにより、無水MRDの“高速
TCL”異性体約12％及び“低速TCL”異性体約
76％と同定された。NMRスペクトルは無水
MRDの構造と同等で4.60δにおける共鳴は3″−Ｈ
と認定することができる。画分ＣのDC1−MSは
ｍ／e621〔無水MRD＋Ｈ〕及び594〔無水MRD＋
Ｈ−HCN〕を与え、NDCI−MSはｍ／e620〔無
水MRD〕及び593〔無水−HCN〕を与えた。 米国特許第4464529号に記載されているような、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下における
２，2′−オキシビスアセトアルデヒドによる塩酸
ダウノルビシンの還元的アルキル化は、3′−デア
ミノ−3′−（3″−シアノ−4″−モルホリニル）ダ
ウノルビシン及びＲがCHOHCH₃であるその類
縁体並びに3′−デアミノ−3′−（4″−モルホリニ
ル）ダウノルビシン及びＲがCHOHCH₃である
その類縁体の他に少量のオキソMRD及び無水
MRDを生じせしめた。 CH₂Cl₂−CH₃OH中でのシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーによるそのような還元的アルキル
化反応からの中性画分を精製すると、本実施例中
のシアン化ナトリウムとの反応から調製した無水
MRDとクロマトグラフイー上同一の無水MRD
の二つの異性体数パーセントが生成した。 CH₂Cl₂−EtOAc中でのシリカゲルクロマトグ
ラフイーによる上記カラムからまた別の画分を精
製することにより、シアン化ナトリウム反応によ
り調製したオキソMRDとクロマトグラフイー上
同一のオキソMRDの二つの異性体が生成した。
これらジアステレオマーの一つに対して、HPLC
は“高速TLC”オキソMRD約95％を示した。
NMRスペクトルは、5.30δ及び4.68δ（6″B−Ｈ及
び6″A−Ｈ）におけるさらなる共鳴吸収を除き、
また、２，6δ付近の5″−H₂共鳴がないことを除
いては、3′−（3″−シアノ−4″−モルホリニル）
ダウノルビシンのYMRスペクトルと類似してい
た。EI−MS（TMS誘導体としての）は、ｍ／
e909〔オキソMRD＋TMS₄−CH₃）及び894〔オキ
ソMRD＋TMS₄−2CH₃〕を与えた。DCI−MS
は、ｍ／e637〔オキソMRD＋Ｈ〕、610〔オキソ
MRD＋Ｈ−HCN〕を与えた。NDCI−MSは
ｍ／e636〔オキソMRD〕及び609〔オキソMRD−
HCN〕を与えた。残りのジアステレオマーに対
しては、HPLCは純度約96％を示した。この
NMRスペクトルは上記オキソMRDの高速TLC
異性体のものと非常に類似していた。EI−MS、
DCI−MS及びNCDI−MSは上記オキソMRDの
高速TLC異性体のものとほとんど同一であるこ
とを示した。 実施例 ２ 3′−デアミノ−5″，4′−無水−3′−（3″−シアノ
−5″−ヒドロキシ−4″−モルホリニル）ドキソ
ルビシン（無水MRA）の調製 米国特許第4464529号に記載のごとく、ドキソ
ルビシンの還元的アルキル化によつて得られた中
性画分を精製すると無水MRAの二つのジアステ
レオマー数パーセントが与えられた。HPLは純
度約96％及びジアステレオマー比３：７を示し
た。NMRスペクトルは4.65δ及び4.58δ〔無水
MRAの二つの異性体の3″−Ｈ〕における新しい
共鳴吸収を除き、かつ、2.7δ付近の5″−H₂共鳴が
ないことを除いては、3′−デアミノ−3′−（3″−シ
アノ−4″−モルホリニル）ドキソルビシンの
NMRスペクトルと類似していた。EI−MS（非誘
導体化された）は、ｍ／e27（HCN）を与え、
DCI−MSはｍ／e637〔無水MRA＋Ｈ〕及び610
〔無水MRA＋Ｈ−HCN〕を与えた。 精製された無水MRAの元素分析を以下に示
す。 Ｃ Ｈ Ｎ C₃₂H₃₂H₂O₁₂−1/2H₂O に対する計算値 59.55 5.15 4.34 実測値 59.34 5.17 4.29 本発明の化合物は、ジー・トング、ダブリユ
ー、ダブリユー・リー、デイー・アール・ブラツ
ク並びにデイー・ダブリユー・ヘンリーによるジ
エイ・メデイシナル・ケム、第19巻、395頁、
1976年｛Ｇ、Tong、W.W.Lee、D.R.Black and
D.W.Henry、J.Medicinal Chem、19、395
（1976）に述べられた方法により、ガラス器具内
でL1210細胞中のDNA及びRNAの合成抑制剤と
しての試験が行なわれた。 得られた結果は表Ａにダウノルビシンとドキソ
ルビシンを対照として示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： 〔式中、Ｒは−CO−CH₃もしくは−CO−
   CH₂OHであり；Ｂは−CNもしくは−OH、ある
   いはＢは同じ炭素原子に結合する水素原子と協働
   して＝Ｏであり；R″は水素原子、R′は水酸基で
   あり；あるいはＢとR′が、協働して酸素ブリツ
   ジ−Ｏ−である。〕 で示される化合物。 ２ Ｂがシアノであり、あるいはＢが同じ炭素原
   子に結合する水素原子と協働して＝Ｏであり、
   R′とＢが協働して−Ｏ−である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ ＲがCOCH₃あるいはCOCH₂OHである特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−5″−オキソ
   −4″−モルホリニル）ドキソルビシンである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 3′−デアミノ−3′−（3″，5″−ジシアノ−4″
   −
   モルホリニル）ドキソルビシンである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ６ 3′−デアミノ−4′，5″−無水−3′−（3″−シ
   ア
   ノ−5″−ヒドロキシ−4″−モルホリニル）ドキソ
   ルビシンである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ７ 3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−5″−オキソ
   −4″−モルホリニル）ダウノルビシンである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ 3′−デアミノ−3′−（3″，5″−ジシアノ−4″
   −
   モルホリニル）ダウノルビシンである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ９ 3′−デアミノ−4′，5″−無水−3′−（3″−シ
   ア
   ノ−5″−ヒドロキシ−4″−モルホリニル）ダウノ
   ルビシンである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 １０ 3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−5″−ヒド
   ロキシ−4″−モルホリニル）ダウノルビシンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １１ 3′−デアミノ−3′−（3″−シアノ−5″−ヒド
   ロキシ−4″−モルホリニル）ドキソルビシンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。