JPH0480004B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は胃腸運動障害の治療剤および胃もたれ
に伴なうこれら障害の治療法用の化合物に関す
る。 （従来技術） 消化管の運動性不調は種々の胃腸病および嘔
吐、反芻性食道炎、瀰漫性食道痙れん、胃うつ
滞、腸閉塞、痳痺性腸閉塞、腹痛、はき気、嘔吐
および便秘の様な症状をおこしうる。胃もたれに
伴なう病気は抵抗増加による機械的閉塞又はポン
プ不調による機械的閉塞によつておこりうる。 機能的胃閉塞は例えば抗コリン性、痳酔性、お
よびカルシウムチヤンネルブロツカーの様な薬
剤；糖尿病的神経病や甲状腺機能不全の様な物質
代謝性病気・低カリウム血症、低カルシウム血症
又は低マグネシウム血症；中枢および末梢神経性
症状；感染性薬剤による胃炎又は脈管炎、腹外
傷；激痛；食慾不振の様なカロリー不足症；胃潰
瘍；およびタキガストリア（異所性の異ペースメ
ーカー）によつておこりうる。 これらの病気の治療はムスカリン性作用薬、コ
リンエステラーゼ抑制剤、メトクロプラミドおよ
びドムペリドンの様な種々の運動性促進（胃前進
運動）剤を用いてできる。しかし特異性や力価の
欠除及び（又は）副作用のため利用できる治療薬
は限られている。臨床的に好ましい治療法は
Physicians Desk Reference 1634−1636ページ
（1987）に記載のメトクロプラミド塩酸塩（レグ
ラン ）の使用である。しかしメトクロプラミド
はコリン性およびドパミン拮抗性効果の両方をも
つとされている。またメトクロプラミドは血液−
脳バリヤーを通るので、それは多くの患者に鎮静
および錐体外路変化の様な副作用を伴ないまた高
薬量において多くの他の副作用が認められてい
る。故に胃腸運動性を促進しかつ副作用のない薬
剤が要求されている。 胃腸運動促進剤開発と運動妨害に関する最近文
献はJ.S.ギツダとI.モンコヴイツクのAnnual
Reports in Medical Chemistry，20，117−125
（1985）、R.S.フイツシヤーのScandinaυian J.
Gastroentero−logy，20（増補109）、59−68
（1985）およびそれらに記載された文献がある。 R.R.クレンシヨーおよびA.A.アルギーリの
1983年７月19日発行の米国特許第4394508号にヒ
スタミンH₂−受容体拮抗剤であり胃酸分泌を抑
制するので胃潰瘍治療に有用である一連のチアジ
アゾールオキサイド化合物が記載されている。こ
れらの化合物が運動促進性をもち又は胃前進運動
剤としての用途をもつという開示は全然ない。更
に市販の３ヒスタミンH₂−受容体拮抗剤、シメ
チジン、（タガメツト ）、ラニチジン（ザンタツ
ク ）およびフアモチジン（ペプシド ）は胃前
進運動剤として示されていない。〔それぞれ
Physicians Desk Reference、2031−2033ページ
（1988）、1028−1029ページ（1988）および1380−
1381ページ（1988）〕 意外にも本発明者らは米国特許第4394508号に
記載のある化合物が副作用の可能性がなく胃腸運
動障害の治療に有用な胃運動促進剤であることを
発見したのである。 （発明の開示） 本発明は胃もたれおよび嘔吐の様な胃腸管の運
動障害に罹つている患者に対する治療剤として
式： （式中ｐは１又は２とする）をもつ化合物又はそ
の製薬上許容される無毒塩を有効成分とする薬剤
を提供する。 本発明は例えば胃もたれ又は嘔吐の様な胃運動
性障害に罹つている患者に式： （但しｐは１又は２とする）で示される化合物又
はその製薬上許容される無毒塩の治療有効量を投
与することより成る治療法をも提供する。 特に式をもつ化合物は消化管の運動不良に伴
なう種々の疾患治療に有用である。これらの運動
性疾患は胃腸病および嘔吐、反芻性食道炎、瀰漫
性食道痙れん、胃もたれ、腸閉塞、痳痺性腸閉
塞、腹痛、吐き気、嘔吐、便秘、挿管法の様な症
状およびポンプ不調による機能的閉塞によつてお
こる胃もたれによる疾患を伴なう。機能的胃閉塞
は例えば抗コリン性、痳酔性およびカルシウムチ
ヤンネルブロツカーの様なある薬剤；糖尿病的神
経病と甲状腺機能不全の様な物質代謝性疾患；低
カリウム血症、低カルシウム血症又は低マグネシ
ウム血症の様な電解液アンバランス；中枢又は末
梢神経病；感染性薬剤による胃炎又は脈管炎；腹
外傷；激痛；食慾不振によるカロリー不足；胃潰
瘍；およびタキガストリア（異所性の胃ペースメ
ーカ）によつておこりうる。 式をもつ化合物は嘔吐、胃もたれ、および機
能的胃閉塞の様な腹すき遅延に伴なう運動性病気
治療に運動促進（胃前進運動）剤として有用であ
る。特に胃前進運動剤は式においてｐがであ
る化合物である。 式においてｐが又は２である化合物は米国
特許第4394508号に記載の方法によつて製造され
る。式においてｐが１である化合物がより好ま
しい。 本発明の治療法における式をもつ化合物の有
用性は胃前進運動的な薬理学的なインビトロおよ
びイビボ両方法でえた結果によつて示されてい
る。 インビトロ胃前進運動（gastroprokinetic）活性 インビトロ胃前進運動活性を評価するため２つ
の古典的薬理学的調合物、フイールド刺戟された
ギヤナ豚の回腸およびフイールド刺戟されたねず
みの底部ストリツプを用いた。 １ 電気刺戟された分離ギヤナ豚回腸 W.D.M.パトンのJ.Physiol.（Lond）、12740−
41ページ（1955）によつて記載された方法の修
正法。長さ３−４cmのプレターミナル回腸組織
片を20ml組織浴においた。組織に37℃で修正ク
レブス溶液をそそぎ95％O₂−５％CO₂ガスを連
続的に送つた。溶液はミリポア水を用いてつく
り、NaCl116（ｍＭ／Ｌ、以下同様）、KCl5、
CaCl₂2.5、KH₂PO₄1.2、MgSO₄・7H₂O0.5、
NaHCO₃25およびグルコース11.1より成るもの
であつた。 各組織に力置きかえ変換器（フオースデイス
プレースメントトランスシユーサ）をつけ停止
張力を1.0ｇに調整した。マチミユレータをつ
ないだ後又は痙れん高さが安定するまで20分毎
に組織を洗つて組織を１時間平衡させた。回腸
の縦方向筋肉収縮は力置きかえ変換器によつて
記録されベツクマンRPダイノグラフにあらわ
された。 試験化合物の薬量応答曲線は物質の単一薬量
を最大効果がえられる迄徐々に増加して作成し
た。化合物は最終浴濃度0.1μMから100μMとな
る様0.2乃至0.6ml容量範囲で投与した。試験化
合物は組織と２乃至３分接触して最大効果がえ
られた後Krebの溶液で十分洗つた。組織が投
薬前の収縮振巾に戻つたとき薬剤増加濃度が与
えられた。 実施例の化合物については84−1629の95％
信頼限界をもつコンピユーター算出EC50値
224μMおよび収縮性振巾における最大応答に
よる増加対照に対し37±4.8％をえた。 ２ 電気的刺戟をうけた分離ねずみ胃底部 J.R.ヴエインのBrit.J.Pharmacol.，12344−
349（1957）記載の方法によつてねずみの胃低片
をつくつた。このため胃低端をとりシートに広
げて底片をつくつた。縦筋を横に細断して長さ
３−４cm片２個をつくつた。クレブの溶液を入
れている37℃の20mlオルガン浴に組織を入れ95
％O₂−５％CO₂で酸素化した。張力を1.0ｇに
調節した。力置きかえ変換器とベツクマンダイ
ノグラフＲ型によつて収縮を記録した。 電気フイールド刺戟に対する一定応答が一旦
できれば浴に試験化合物量を変更して添加し
た。電気刺戟３分前に0.2乃至0.6mlの量で化合
物すべてを投与して最終浴濃度を１乃至
100μMとした。各投薬間に各組織を十分洗浄
した。試験化合物の薬量増加の電気フイールド
刺戟による組織収縮効果を測定して薬量応答曲
線をえた。 実施例１の化合物については95％信頼限界にお
いて8.2（5.7−13）μMのEC50値と対照に対し82±
10％の最大応答をもつて収縮力増加がえられた。 電気的誘発平滑筋収縮促進は前進運動活性の基
準であり、実施例１の化合物はインビトロ両モデ
ルに有効であつた。 インビボ小動物胃前進運動活性 ねずみの空胃評価に使用の方法はD.A.ドロツ
プルマンらのJournal of Pharmacological
Method，4227−230（1980）に記載の方法の修正
法である。試験化合物は一夜絶食させたスプラー
ギユードーレー雄ねずみ（160−180ｇ）に経口又
は皮下いづれかで賦形剤Kg等り１mlの液を0.3乃
至30mg／Kgで投与した。経口又は皮下投与それぞ
れ30分又は15分後に試験動物に新しくつくつた牛
乳とねずみ粉えさ混合物2.5mlを与えた。えさを
与えて25分後にねずみを殺し胃を手早く検べた。
えさの残つている胃をそのまま分析バランスで秤
量した。再秤量前に各胃を開いて十分洗い流し乾
かした。秤量差によつて胃の残留えさ量がわか
る。与えた全えさの量のパーセントとして残留量
を計算した。 実施例１の化合物は通常のねずみの胃をからに
することがわかり、0.40（0.13−0.78）mg／Kgの皮
下DE50値と対照値に対し105±６％の最大応答を
示し、また2.9（1.4−11）mg／Kgの経口ED50値と
対照値に対し95±19％の最大応答をもつていた。
故に実施例１の化合物はねずみに経口又は皮下投
与したとき胃前進運動剤として効力がある。 インビボ大動物胃前進運動活性 １ 麻酔された袋ねずみ下部食道括約筋圧力 この方法は人の括約筋とよく似ている袋ねず
み下部食道括約筋（LES）に対する試験化合物
の効果を検べるものである。LESにかかつてい
る圧力への化合物効果を検べるため一定流速で
水をそそいだ小管を麻酔した袋ねずみ食道にと
おし管内水圧を監視した。この方法はR.ゴヤ
ルらのGastroenterology、71，62−67（1976）
に記載のものと同じである。 食道トーンの増加を圧力増加として測定し対
照測定値の増加パーセントとして報告した。実
施例１の化合物を４袋ねずみの静脈内に10mg／
Kgの１丸薬として与えた。この薬量において
LES圧力33％だけ増加したが、更に多量の投薬
において最初増加後のLES圧力抑制は認められ
なかつた。 ２ 麻酔された犬の胃収縮活性 胃の腔部と12指腸部の円形平滑筋収縮活性に
対する試験化合物の効果をA.W.マンゲルらの
Digestion、28，205−209（1983）に記載の方法
と同じ漿膜表面にぬいつけたストレインゲージ
アーチによつて測定した。 体重８−14Kgの雄ビーグル犬を一夜絶食させ
た後ペントタール（チオペンタールナトリウ
ム）20mg／Kgで麻酔しまた必要に応じ、普通
100mg／ドーズのアルフア−クロラローズ
（PEG400中100mg／ml、使用直前食塩水で１：
１に希釈）の静脈注射で保つた。必要ならば呼
吸作用補助のため気管に管を挿入し右大腿動脈
と静脈に排管を入れて血圧を測定しまた静脈内
にそれぞれ液を投与した。 胃と腸をミドライン切開によつて開きウオル
トン−ブロデイー調節性ストレインゲージアー
チを幽門に３−５cm近く胃腔の腹側面上にぬい
つけた。アーチは円形筋の収縮に応ずる様配置
し初めの停止張力をアーチ長さ調節によつて25
ｇに設定した。 調製物を１乃至２時間安定化させた。移動モ
ーター複合相活性観察15分後に試験化合物を
10分毎に0.01mg／Kgで初めて10mg／Kgまでの累
積薬量方法で与えた。試験化合物は各薬量が一
定容量で投与される様に各動物の体重による濃
度を塩溶液にとかした。各試験化合物について
検べられた累積薬量は0.01、0.03、0.1、0.3、
1.0、3.0および10mg／Kgであつたが、一方塩溶
液と試験化合物合計のそれぞれの対応する容量
は1.0、2.0、0.7、2.0、0.7、2.0および0.7mlであ
つた。胃収縮、胃収縮によつて生じた張力の累
積グラム、EKG、心縛度数、血圧、および追
加収縮および（又は）電気的活性はベツクマン
ダイノグラフに記録された。 結果は試験化合物投与に基づく平滑筋により
生じた張力増加として表示された。平均最大反
応は約20ｇであつたので、ED50値はその値の
50％、即ち10ｇとなるに必要な薬量として計算
された。この調製物において実施例１の化合物
はED50値0.24（0.09−0.62）mg／Kgおよび発生
張力の最大反応24±５ｇによつて張力薬量を増
加した。また実施例１の化合物はしたがつて12
指腸張力薬量も増加した。 ３ 意識正常な犬の固形餌の胃消化 無菌状態のもとでビーグル犬10匹にＴ形チタ
ン12指腸排管を挿入した。犬を手術后３週間恢
復させた。試験前犬を16−18時間絶食させた。
水は自由に与えた。試験当日12指腸排管を開き
胃内容物を排出させた。配管を再び閉じ犬に姑
息薬（10cc塩溶液）又は塩溶液10ccと試験化合
物のいずれかを経口投与した。30分後犬にアル
ポ食餌200ｇを与えた。餌乾燥重量36ｇであつ
た。犬が餌をたべた後排管を開き排管に挿入管
を入れ糜汁を排管からビーカーに出した。これ
を５時間つづけて30分毎に試料を採取した。糜
汁を過しオーブン乾燥した。各30分毎に集め
た乾燥試料を胃に残つた餌乾燥重量から差引い
た。胃がからになつた時間反応曲線をつくり胃
から固形餌の50％がなくなるに要した時間t_1/2
を検べた。種々の薬量の試験化合物のt_1/2を対
照と比較した。１対のｔ−試験を用い著しい差
違を検べた。

【表】 表の結果から経口薬量1.0mg／Kgの実施例
１と２の化合物は正常犬の固形餌の50％なくな
る時間（T_1/2）を著しく短縮したが、ラニチジ
ンは試験薬量では効果ないことがわかつた。故
に本発明の化合物を意識正常な哺乳動物に経口
投与すれば胃前進運動剤として有用である。 上記生物学的試験結果は本発明の化合物が胃
腸運動不調症、特に胃もたれと反芻性食道炎の
治療に有用であることを示した。膜受容体に対
するラジオ配位子結合性研究は他の受容体との
相互作用の可能性評価のため行なわれた。出願
人らの研究は実施例１の化合物がドパミン、セ
ロトニン、ペンゾジアゼピン、GABA又はカ
ルシウムチヤンネル受容体のいづれにも結合し
ないことを示した。ありうる心臓血管影響をし
らべるため種々の薬量の試験化合物のボーラス
注射を麻酔犬に行なつた。かくて実施例１の化
合物の静脈内５mg／Kg投与は３匹の犬の心摶数
又は血圧に影響なかつた。 本発明の薬理学的活性化合物は通常治療用に
本質的活性成分としてこれらの少なくも１化合
物を固体又は液体製薬上許容される担体および
任意に標準普通方法で用いられる製薬補助剤と
共に調合した製薬組成物として投与される。 製薬組成物は経口、引経口方法又は直腸座薬
により投与できる。広範な製薬形態が使用でき
る。故に固体担体を使うならば調剤は錠剤、粉
末の硬質ゼラチンカブセル形又はペレツト形又
はトローチ又は口腔錠形とする。固体担体は結
合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤の様な
普通の賦形剤を含んでもよい。必要ならば錠剤
は普通の方法で被覆されてもよい。液状担体を
使うときはシロツプ、乳化剤、軟質ゼラチンカ
プセル、注射用無菌液の形、又は水性又は非水
性懸濁液の形の調合物でもよく又は使用直前水
その他の適当液で調合する再構成用の乾燥製品
でもよい。液体組成物は懸濁剤、乳化剤、非水
性賦形剤（食用油を含む）、防腐剤、並びに調
味料および（又は）着色剤を含んでもよい。非
経口投与には賦形剤は通常少なくも大部分は無
菌水であるが、塩溶液、ぶどう糖液等も使用で
きる。注射用懸濁液も使用できるが、この場合
普通の懸濁剤が使用できる。普通の防腐剤、緩
衝剤等も非経口投与形に添加できる。製薬組成
物は普通の方法によつて本発明による化合物、
即ち活性成分の適当量を含む望む調合物に製造
できる。 本発明化合物の服用量は患者の体重と投与方
法の様な要素にのみよるが、また胃運動不調症
の軽重および使用化合物の効力にもよる。使用
すべき特定服用量（および１日服用回数）決定
は医師の判断によるもので、胃運動不調症の満
足な治療のため本発明の特殊状況に対する服用
量滴定によつて変更でき、各経口薬量単位は体
重Kg当り活性成分を約0.1乃至約10mg、好まし
くは約0.5乃至約５mg含む。活性成分は１日１
乃至４回に等量づつ投与するのがよく、普通少
薬量を投与し漸次薬量を増して患者治療の最適
量を決定するものである。 実施例 １ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−２−フリル）メチルチオ）エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド 米国特許第4394508号に記載の方法によつて
首題化合物を製造した。 実施例 ２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−２−フリル）メチルチオ）エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジ
オキサイド 米国特許第4394508号記載の方法によりメタ
ノール60ml中に３，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール１，１−ジオキサイド890
mg（５ミリモル）の懸濁液を氷浴中で冷却撹拌
しこれにメタノール10ml中に２−〔（５−ピペリ
ジノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミン1.275ｇ（５ミリモル）の溶液を滴加し
た。５時間後混合物を冷却しながらアンモニア
ガスをバブルさせ２時間撹拌をつづけた。混合
物を真空濃縮し残渣を失活化シリカゲル上クロ
マトグラフ法処理しジクロロメタン、メタノー
ル、水酸化アンモニウム（100：６：0.5）溶媒
系を用いて白色無定形固体の首題化合物0.75ｇ
をえた。 C₁₅H₂₃N₅O₃S₂に対する分析計算値：Ｃ，
46.75；Ｈ，6.01；Ｎ，18.17；Ｓ，16.64. 実測値：Ｃ，45.98；Ｈ，6.05；Ｎ，16.82；Ｓ，
14.90.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ｐは１又は２をあらわす） で示される化合物又はその製薬上許容された無毒
   塩を有効成分とする胃腸運動障害治療剤。 ２ 上記化合物が３−アミノ−４−｛２−〔（５−
   ピペリジノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エ
   チルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−
   オキサイドである請求項１に記載の治療剤。 ３ 上記運動障害が胃もたれ症である請求項１に
   記載の治療剤。 ４ 上記運動障害が嘔吐である請求項１に記載の
   治療剤。 ５ 上記運動障害が胃うつ血である請求項１に記
   載の治療剤。