JPH047751B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH047751B2 JPH047751B2 JP60089508A JP8950885A JPH047751B2 JP H047751 B2 JPH047751 B2 JP H047751B2 JP 60089508 A JP60089508 A JP 60089508A JP 8950885 A JP8950885 A JP 8950885A JP H047751 B2 JPH047751 B2 JP H047751B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な次の式（）
で表わされる５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール誘導体及びその塩並びにこれを
有効成分として含有する免疫調節剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
−ｂ〕チアゾール誘導体及びその塩並びにこれを
有効成分として含有する免疫調節剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
【式】基、R13およびR14は独立に水
素、モノフルオロフエニル、トリフルオロメチル
フエニル又はトリメチルフエニルを示すが、同時
に水素ではない、あるいはR13およびR14はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつてシス−ジメ
チルピロリジンを形成する。R10はC1〜C3のアル
キル又はフエニル、R11およびR12は独立に水素
又はC1〜C4のアルキル基を示す） で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体〔米国特許第4224334号、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem）24，604〜609（1981）〕及び式 （式中、R15は置換された又は無置換のフエニ
ル基又はナフタリル基を示す） で表わされる５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール誘導体（特開昭57−169490号）
が抗炎症作用を有することが報告されている。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは、種々のイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式でで表わされる新規な５，
６−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾー
ル誘導体が優れた免疫調節作用を有することを見
出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされる５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体及びその塩を提供するものである。 更にまた、本発明、（）式で表わされる５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体又はその塩を有効成分として含有する免疫
調節剤を提供するものである。 本発明において、５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体の塩類としては、
薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、
炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられ
る。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20〜80
℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高純
度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導びくためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩
酸塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）を反応させて（）式の
化合物となし、次いでこれをスルフリルクロリド
〔ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）19，43（1925）〕又はＮ−クロロコハ
ク酸イミド等でクロル化することにより製造され
る。 また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3394頁に記載の方法に従つて、次の方法で
製造される。 次に、本発明化合物（）の塩酸塩の薬理効果
及び毒性について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2または1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル、アール・アイ（Mischell，R.
I）ら； （J.Exp.Med.）126：423（1967）の変法〕、出
現するプラーク形成細胞数をイエルネ・アンド・
ノルデイン（Jerne and Nordin）の方法〔サイ
エンス（Science）140：405（1963）〕で測定した。
その結果を表１に示す。
フエニル又はトリメチルフエニルを示すが、同時
に水素ではない、あるいはR13およびR14はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつてシス−ジメ
チルピロリジンを形成する。R10はC1〜C3のアル
キル又はフエニル、R11およびR12は独立に水素
又はC1〜C4のアルキル基を示す） で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体〔米国特許第4224334号、ジヤーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem）24，604〜609（1981）〕及び式 （式中、R15は置換された又は無置換のフエニ
ル基又はナフタリル基を示す） で表わされる５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール誘導体（特開昭57−169490号）
が抗炎症作用を有することが報告されている。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは、種々のイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式でで表わされる新規な５，
６−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾー
ル誘導体が優れた免疫調節作用を有することを見
出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされる５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体及びその塩を提供するものである。 更にまた、本発明、（）式で表わされる５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体又はその塩を有効成分として含有する免疫
調節剤を提供するものである。 本発明において、５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体の塩類としては、
薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、
炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられ
る。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20〜80
℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高純
度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導びくためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩
酸塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）を反応させて（）式の
化合物となし、次いでこれをスルフリルクロリド
〔ケミカル・アブストラクツ（Chemical
Abstracts）19，43（1925）〕又はＮ−クロロコハ
ク酸イミド等でクロル化することにより製造され
る。 また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3394頁に記載の方法に従つて、次の方法で
製造される。 次に、本発明化合物（）の塩酸塩の薬理効果
及び毒性について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2または1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル、アール・アイ（Mischell，R.
I）ら； （J.Exp.Med.）126：423（1967）の変法〕、出
現するプラーク形成細胞数をイエルネ・アンド・
ノルデイン（Jerne and Nordin）の方法〔サイ
エンス（Science）140：405（1963）〕で測定した。
その結果を表１に示す。
【表】
レバミゾールが増強活性を示すには20μｇ／ml
前後の濃度を要する本試験において、本発明化合
物は0.2μｇ／mlの低濃度で強力な免疫応答増強作
用を示した。一方、比較化合物は殆んど活性を示
さなかつた。 試験例 ２ マウス脾細胞または胸腺細胞を用いた試験管内
リンパ球幼若化反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸腺細胞（２×105個）をマイトジエン（Con
Ａ：2.5μｇ／mlまたはLPS：10μｇ／ml）及び被
検化合物（1μｇ／ml）と共に５％牛胎児血清を
含むRPMI−1640培地（0.2ml）にてCO2インキユ
ベーター（37℃）中48時間培養した。次いで
0.5μCiの3H−チミジンを添加して更に18時間培
養し、細胞内に取り込まれた3H−チミジンの放
射活性を測定した。結果を表２に示す。
前後の濃度を要する本試験において、本発明化合
物は0.2μｇ／mlの低濃度で強力な免疫応答増強作
用を示した。一方、比較化合物は殆んど活性を示
さなかつた。 試験例 ２ マウス脾細胞または胸腺細胞を用いた試験管内
リンパ球幼若化反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸腺細胞（２×105個）をマイトジエン（Con
Ａ：2.5μｇ／mlまたはLPS：10μｇ／ml）及び被
検化合物（1μｇ／ml）と共に５％牛胎児血清を
含むRPMI−1640培地（0.2ml）にてCO2インキユ
ベーター（37℃）中48時間培養した。次いで
0.5μCiの3H−チミジンを添加して更に18時間培
養し、細胞内に取り込まれた3H−チミジンの放
射活性を測定した。結果を表２に示す。
【表】
表２から明らかな如く、本発明化合物は3H−
チミジンの取込みを増加させた。すなわち、リン
パ球幼若化反応促進作用を示した。 試験例 ３ 被検化合物を経口投与した時のリンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
被検化合物0.25mg／Kgを１日１回、５日間経口投
与し、６日目に脾臓を取り出して脾細胞（２×
105個）をマイトジエン（Con Ａ：2.5μｇ／ml）
と共に培養し、リンパ球幼若化反応を調べた。培
養条件及びリンパ球幼若化反応の測定は試験例２
の方法に従つた。結果を表３に示す。
チミジンの取込みを増加させた。すなわち、リン
パ球幼若化反応促進作用を示した。 試験例 ３ 被検化合物を経口投与した時のリンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
被検化合物0.25mg／Kgを１日１回、５日間経口投
与し、６日目に脾臓を取り出して脾細胞（２×
105個）をマイトジエン（Con Ａ：2.5μｇ／ml）
と共に培養し、リンパ球幼若化反応を調べた。培
養条件及びリンパ球幼若化反応の測定は試験例２
の方法に従つた。結果を表３に示す。
【表】
本発明化合物はレバミゾールの1/10量、0.25
mg／Kg／日経口投与でレバミゾールと同等のリン
パ球幼若化反応促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用 ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下に羊赤血球５×107個を、他側
足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両足蹠
の厚みをマイクロメーターで測定し、浮腫率を求
めた。被検化合物は感作２時間後より１日１回、
５日間経口投与した。結果を表４に示す。
mg／Kg／日経口投与でレバミゾールと同等のリン
パ球幼若化反応促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用 ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下に羊赤血球５×107個を、他側
足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両足蹠
の厚みをマイクロメーターで測定し、浮腫率を求
めた。被検化合物は感作２時間後より１日１回、
５日間経口投与した。結果を表４に示す。
【表】
本発明化合物は0.5ｇ／Kg／日経口投与で遅延
型アレルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバンド関節炎に対する作用： Lewis系雄性ラツト１群10匹を用いた。一側後
肢足蹠皮下に、アジユバントとして流動パラフイ
ンに懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射して
アジユバント関節炎を誘起すると共に、被検化合
物を１日１回、27日間経口投与して28日後の両側
後肢足蹠の容積を測定し、それぞれの浮腫率を求
めた。結果を表５に示す。
型アレルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバンド関節炎に対する作用： Lewis系雄性ラツト１群10匹を用いた。一側後
肢足蹠皮下に、アジユバントとして流動パラフイ
ンに懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射して
アジユバント関節炎を誘起すると共に、被検化合
物を１日１回、27日間経口投与して28日後の両側
後肢足蹠の容積を測定し、それぞれの浮腫率を求
めた。結果を表５に示す。
【表】
本発明化合物は１mg／Kg／日経口投与でアジユ
バント非注射足の浮腫及びアジユバンド注射足の
浮腫を有意に抑制した。 試験例 ６ 副作用及び血中濃度 Wistar系雄性ラツト１群４匹に被検化合物300
mg／Kgを１日１回、４日間経口投与して一般症状
を観察すると共に、体重、肝臓重量、血清コレス
テロール値に対する影響を検討した。血清コレス
テロールはベーカー社のコレステロール測定用キ
ツトを用い、セントリフイケム・オートアナライ
ザーで測定した。比較化合物としては、（）式
中、R1＝R2＝Ｈ、（）ｎ＝３，４−Cl2の化合
物（比較化合物６）、R1＝R2＝Ｈ、（）ｎ＝３
−CF3の化合物（比較化合物７）及びレバミゾー
ルを使用した。 また、１回投与後及び４日間投与後の被検化合
物の血中濃度比較も行なつた。血中濃度測定には
高速液体クロマトグラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 本発明化合物及び比較化合物６投与群では一
般症状に変化がみられなかつた。比較化合物７
投与群では流涙、目からの出血、鎮静、平衡感
覚異常、振戦がみられたた。レバミゾール投与
群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 被検化合物投与前及び４日間投与後の体重を
表６に示す。
バント非注射足の浮腫及びアジユバンド注射足の
浮腫を有意に抑制した。 試験例 ６ 副作用及び血中濃度 Wistar系雄性ラツト１群４匹に被検化合物300
mg／Kgを１日１回、４日間経口投与して一般症状
を観察すると共に、体重、肝臓重量、血清コレス
テロール値に対する影響を検討した。血清コレス
テロールはベーカー社のコレステロール測定用キ
ツトを用い、セントリフイケム・オートアナライ
ザーで測定した。比較化合物としては、（）式
中、R1＝R2＝Ｈ、（）ｎ＝３，４−Cl2の化合
物（比較化合物６）、R1＝R2＝Ｈ、（）ｎ＝３
−CF3の化合物（比較化合物７）及びレバミゾー
ルを使用した。 また、１回投与後及び４日間投与後の被検化合
物の血中濃度比較も行なつた。血中濃度測定には
高速液体クロマトグラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 本発明化合物及び比較化合物６投与群では一
般症状に変化がみられなかつた。比較化合物７
投与群では流涙、目からの出血、鎮静、平衡感
覚異常、振戦がみられたた。レバミゾール投与
群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 被検化合物投与前及び４日間投与後の体重を
表６に示す。
【表】
本発明化合物は体重に影響を及ぼさなかつた
が、比較化合物６は体重増加を抑制した。レバ
ミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重増加を
抑制した。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。本発明化合物は
肝臓重量に影響を及ぼさなかつた。比較化合物
６は著しく肝臓重量を増加させた。
が、比較化合物６は体重増加を抑制した。レバ
ミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重増加を
抑制した。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。本発明化合物は
肝臓重量に影響を及ぼさなかつた。比較化合物
６は著しく肝臓重量を増加させた。
【表】
肝臓重量は平均値±標準偏差を示す。
＊：対照群との間に有意差(P＜0.05)あり。
(4) 血清コレステロール値に及ぼす影響 試験成績を表８に示す。比較化合物６及び７
並びにレバミゾールは血清コレステロール値を
有意に上昇させたが、本発明化合物は有意な影
響を及ぼさなかつた。 (5) 連続投与による血中濃度の変化 １回投与後及び１日１回、４日間投与後のそ
れぞれ１時間目及び２時間目に動物を採血致死
せしめて測定した血中濃度を表９に示す。比較
化合物６及び７を連続投与した後の血中濃度
は、１回投与後の血中濃度よりも著しく低値を
示したが、本発明化合物では大した差が認めら
れなかつた。
＊：対照群との間に有意差(P＜0.05)あり。
(4) 血清コレステロール値に及ぼす影響 試験成績を表８に示す。比較化合物６及び７
並びにレバミゾールは血清コレステロール値を
有意に上昇させたが、本発明化合物は有意な影
響を及ぼさなかつた。 (5) 連続投与による血中濃度の変化 １回投与後及び１日１回、４日間投与後のそ
れぞれ１時間目及び２時間目に動物を採血致死
せしめて測定した血中濃度を表９に示す。比較
化合物６及び７を連続投与した後の血中濃度
は、１回投与後の血中濃度よりも著しく低値を
示したが、本発明化合物では大した差が認めら
れなかつた。
【表】
【表】
コレステロール値は平均値±標準偏
差を示す。
＊：対照群との間に有意差(P＜0.05
)あり。
差を示す。
＊：対照群との間に有意差(P＜0.05
)あり。
叙上の如く、本発明は、優れた免疫調節作用を
有する新規な化合物及びこれを含有する免疫調節
剤を提供する優れた発明である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ｍ−トリフルオロメチルアニリン（16.1ｇ、
0.1M）をトルエンに溶解し、触媒量のピリジン
を加え、室温下ジケテン（9.2ｇ、0.11M）を滴
下した。反応液を３時間加熱還流した。冷却後生
じた析出物を集し、エタノールにて再結晶を行
ない3′−トリフルオロメチルアセトアセタニリド
を得た。 実施例 ２ 実施例１で得られた3′−トリフルオロメチルア
セトアセタニリド9.8ｇ（0.04M）をエーテルに
溶解させ、塩化スルフリル5.9ｇ（0.044M）を−
５℃にて滴下し、−10〜−５℃で30分間撹拌した
後氷水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムにて中
和し、トルエンにて抽出を行つた。トルエン抽出
液を乾燥し、濃縮後得られたオイル状物質をｎ−
ヘキサンにて結晶化させ3′−トリフルオロメチル
−２−クロロアセトアセタニリド（融点61−63
℃）を得た。この物をメチルエチルケトンに溶解
し、４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオ
ン5.2ｇ（0.04M）を加え、３時間加熱還流した。
冷却後析出物を集し、イソプロパノールより再
結晶し、減圧下120℃にて３時間乾燥した。これ
をメチルエチルケトンに懸濁させ、20時間加熱還
流し、冷却後集し、減圧下乾燥を行い3′−トリ
フルオロメチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキシアニリド塩酸塩11.8ｇを得た。 この塩酸塩7.8ｇ（0.02M）を水に溶解させ、
室温にて20％炭酸カリウム水を滴下する。生じた
結晶を集し、水洗を行い精製した。この物を減
圧下120℃にて３時間乾燥を行い、3′−トリフル
オロメチル−３，６，６−トリメチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボキシアニリド7.1ｇを得た。 PMRデーターδ値（ppm）（ｍ，d6−DMSO） −CH3 2.36（ｓ，3H）
有する新規な化合物及びこれを含有する免疫調節
剤を提供する優れた発明である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ｍ−トリフルオロメチルアニリン（16.1ｇ、
0.1M）をトルエンに溶解し、触媒量のピリジン
を加え、室温下ジケテン（9.2ｇ、0.11M）を滴
下した。反応液を３時間加熱還流した。冷却後生
じた析出物を集し、エタノールにて再結晶を行
ない3′−トリフルオロメチルアセトアセタニリド
を得た。 実施例 ２ 実施例１で得られた3′−トリフルオロメチルア
セトアセタニリド9.8ｇ（0.04M）をエーテルに
溶解させ、塩化スルフリル5.9ｇ（0.044M）を−
５℃にて滴下し、−10〜−５℃で30分間撹拌した
後氷水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムにて中
和し、トルエンにて抽出を行つた。トルエン抽出
液を乾燥し、濃縮後得られたオイル状物質をｎ−
ヘキサンにて結晶化させ3′−トリフルオロメチル
−２−クロロアセトアセタニリド（融点61−63
℃）を得た。この物をメチルエチルケトンに溶解
し、４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオ
ン5.2ｇ（0.04M）を加え、３時間加熱還流した。
冷却後析出物を集し、イソプロパノールより再
結晶し、減圧下120℃にて３時間乾燥した。これ
をメチルエチルケトンに懸濁させ、20時間加熱還
流し、冷却後集し、減圧下乾燥を行い3′−トリ
フルオロメチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキシアニリド塩酸塩11.8ｇを得た。 この塩酸塩7.8ｇ（0.02M）を水に溶解させ、
室温にて20％炭酸カリウム水を滴下する。生じた
結晶を集し、水洗を行い精製した。この物を減
圧下120℃にて３時間乾燥を行い、3′−トリフル
オロメチル−３，６，６−トリメチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボキシアニリド7.1ｇを得た。 PMRデーターδ値（ppm）（ｍ，d6−DMSO） −CH3 2.36（ｓ，3H）
【式】 1.26（ｓ，6H）
−CH2− 3.62（ｓ，2H）
【式】 7.33〜8.10（ｍ，4H）
実施例 ３
カプセル剤：
成分（10000カプセル）
本発明化合物 2500ｇ
じやがいも澱粉 400
ステアリン酸マグネシウム 90
上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を１号の硬化カプセ
ルに充填する。１カプセル当りの内容物量は300
mgである。 実施例 ４ 成分（10000錠） 本発明化合物 500ｇ 結晶セルロース 1362 ステアリン酸マグネシウム 19 タルク 19 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を直接打錠法で直径
8.0mmの隅丸平面の杵を用いて打錠し、直径8.0
mm、厚さ3.0mm、重量190mgの錠剤とする。 実施例 ５ 散剤： 成分 本発明化合物 200ｇ 乳 糖 800 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。
一に混合する。この混合粉末を１号の硬化カプセ
ルに充填する。１カプセル当りの内容物量は300
mgである。 実施例 ４ 成分（10000錠） 本発明化合物 500ｇ 結晶セルロース 1362 ステアリン酸マグネシウム 19 タルク 19 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均
一に混合する。この混合粉末を直接打錠法で直径
8.0mmの隅丸平面の杵を用いて打錠し、直径8.0
mm、厚さ3.0mm、重量190mgの錠剤とする。 実施例 ５ 散剤： 成分 本発明化合物 200ｇ 乳 糖 800 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） で表わされる５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール誘導体又はその塩。 ２ 次の式（） で表わされる５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕チアゾール誘導体又はその塩を有効成分と
して含有することを特徴とする免疫調節剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089508A JPS61249990A (ja) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | ５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル誘導体およびその塩ならびにこれを含有する免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60089508A JPS61249990A (ja) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | ５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル誘導体およびその塩ならびにこれを含有する免疫調節剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61249990A JPS61249990A (ja) | 1986-11-07 |
| JPH047751B2 true JPH047751B2 (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=13972724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60089508A Granted JPS61249990A (ja) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | ５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル誘導体およびその塩ならびにこれを含有する免疫調節剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249990A (ja) |
-
1985
- 1985-04-25 JP JP60089508A patent/JPS61249990A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61249990A (ja) | 1986-11-07 |
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