JPH0474162A - １５―ケト―１７―ハロプロスタグランジンｅ類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規なプロスタグランジンＥ化合物、すな
わち、１５−ケト−１７−ハロプロスタグランジンＥ類
に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、ブロスタン酸骨格を有する。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５Ｍ環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＥ類、ＰＧＧ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＣＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付１．、．１５−ＯＨ 下付２．、．５．６−不飽和−１５−ＯＨＴ付３．、．
５．６−および１７．１８−シネ飽和−１５−ＯＨとし
て、 分類される。

ＰＧＥ類は、上記のブロスタン酸骨格において、９位に
オキソ基、１１位にヒドロキノ基を有する化合物である
。ＰＧＥ類は、抗潰瘍、子宮収縮、腸管収縮、血管拡張
等の作用を有することが知られている。

上記のようなＰＧＥ類における１５位のヒドロキノ基の
代りに１５位にオキソ基を有する化合物またはその誘導
体（但し、１７位にハロゲンをもたない）が知られてい
る（例えば、特開昭６４−５２７５３号および特開平２
−３２０５５号）。これらは、抗潰瘍、子宮収縮等の作
用を有するが、腸管収縮作用はほとんどもたない。

［発明が解決しようとする課題ｊ １つの化合物が種々の作用を同時に有することは、長所
のようにみえるが、ある場合には目的としない作用の存
在は却って不都合であり、副作用として排斥される。し
たがって、ＰＧＥ類が有する諸作用のうち、特定の作用
のみを有する化合物の開発は望ましいことである。この
発明者は、このような化合物を探索して研究を続けた結
果、この発明に係る化合物の開発に成功したのである。

［発明の構成］ すなわち、この発明は、一般式 「式中、Ｘｌはハロゲン、Ｘ２は水素またはハロゲン、
Ｙ、は−ＣＨ，−ＣＨ，−−Ｃｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−
または−Ｃ＝Ｃ−１Ｙ２は＝ＣＨ２ＣＨｔ−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−１Ｒ３は水素または低級アルキル基、Ｒ７は
単結合または低級アルキレン基、Ｒ８は非置換もしくは
ハロゲン置換低級アルキル基、非置換もしくは低級アル
キル置換低級シクロアルキル基、非置換またはハロゲン
もしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリール
基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキルで
置換された単環性アリールオキシ基を意味する］ で示される化合物またはＲ１が水素の場合その塩類を提
供するものである。

上記の式において、「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素
、臭素およびよう素を包含する。

ｙ、およびＹ、における基−ＣＨ＝ＣＨ−はトランス結
合を有するのが好ましい。

「低級アルキル基」の語は、炭素原子数１〜７の直鎖ま
たは分岐鎖の飽和炭化水素残基を包含し、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキンル等を含む。

「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級アルキ
ル基、から水素を１個除いて得られる基であり、例えば
メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、２
−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン等を含む。

「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３個以上を
含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基で
あり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルを含む。

１７ハロ低級アルキル基−１の語は、少なくとも１個、
好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを有する上
記のような低級アルキル基を包含し、例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、１．２−シクロロエチル、１．２．２−トリクロロ
エチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチ
ル、クロロブチル等を含む。

「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を有
するか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニル、
トリル、キンリル、クメニル等を含む。

「単環性アリールオキシ基」の語は、上記のような単環
性アリール基が酸素原子（−〇−）と結合して生ずる基
であり、例えばフェノキン、トリルオキノ、キシリルオ
キン、ツメニルオキシ等を含む。

「塩類Ｊとしては、医薬上許容し得る塩が適当である。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カル７ウム塩、マクネノウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ツメチルアミン塩、ノクロヘキノルアミン塩、ペン
シルアミン塩、ピペラジン塩、エチレンシアミン塩、エ
タノールアミン塩、ンエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキンメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩
、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩
（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の
混合物も包含する。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体し、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明の１５−ケトーＰＧＥ化合物類の命名に際して
は式（Ａ）に示したブロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
１とじ５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜Ｉ２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
路上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω路上で減少する場
合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω路上で増加す
る場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。

従って、ω鎖にｌ０１１ｊの炭素原子を存する１６オキ
ソーＰ−ＧＥ化合物を１６−オキソ−２０エチル−ＰＧ
Ｅ類と命名する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

前述のように、この発明の化合物の命名はブロスタン酸
骨格に基づいて行なうが、これをＩＵＰＡＣ命名法に基
づいて行なうことも可能である。

両命名法による化合物の命名の例は実施例中に示す。

［製造法］ この発明の化合物は、例えば次の反応式にしたがって製
造することができる。下記反応式中、Ｐ、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｐａおよびｐｂは保護基、Ｒは低級アルキル基、
Ｒ７およびＲ３は前と同じ意味である。

−↑ 上記の反応式Ｉにおいて、まず、適当な保護基（例えば
４−フェニルヘンジイル）を有するコーリー　（Ｃｏｒ
ｅｙ）ラクトン（Ｉ）（市販）を酸化（例えばコリンズ
酸化）　Ｌ　ｊｓ後、得られたアルデヒドに目的とする
Ｒ２、Ｒ３を有する（２−オキソ−４−保護オキソアル
キル）ホスホン酸エステル（Ｃ）を反応させて（３）を
得る。１３．１４−ノヒトロ体を目的とする場合、２重
結合を還元して（４）とし、さらに１５位オキソ基を例
えば水素化はう素ナトリウムで還元して（５）とした後
、ケトンを脱保護して（６）を得る。１５位を好ましく
はシリル系保護基で保護して（７）とし、１７位を例え
ば水素化はう素ナトリウムで還元して（８）とし、例え
ばふっ素化剤、塩素化剤、臭素化剤等のハロゲン化剤で
ハロゲン化して（９）とする。１１位のアシル保護基を
脱離して（１０）とし、別の保護基（例えばテトラヒド
ロピラニル）を導入して（１１）とし、ラクトンを例え
ば水素化アルミニウム触媒でラクトール（１２）に還元
後、α鎖導入剤（例えばハロゲン化カルボキシブチルホ
スホニウム）を反応させて（Ｉ３）とし、エステルを目
的とする場合α鎖の末端をエステル化して（１４）とし
、１５位を脱保護して（１５）を得る。生したアルコー
ルを酸化（例えばコリンズ酸化）して（１６）とした後
、脱保護して目的とする（１７）を得る。上記の製造法
中、化合物（３）から（４）を得る還元を省くと、不飽
和化合物が得られる。Ｒ１かＨの化合物は、化合物（１
７）を加水分解して得られる。化合物（９）〜（１６）
は新規化合物であり、この発明によって始めて提供され
るものである。

なお、ω鎖導入剤（ｃ）は、反応式■にしたがって、３
−ケト酸エステル（ａ）のケトンを例えばエチレングリ
コールで保護して（ｂ）とした後塩基性縮合剤の存在下
ホスホン酸エステルと反応させて（ｃ）とすることによ
り、製造することができる。

［効果］ この発明の化合物は、ＰＧＥがもつ広範な作用のうち、
あるものを保存すると共にあるものを欠くという特徴を
有するので、ＰＧＥの作用を選択的に発現するＰＧＥ誘
導体として有用である。例えば、化合物（Ｉ）は脳機能
改善作用を有するが、ＰＧＥの作用のうち幾つかか低下
・欠損している。

上記のような作用は、このような活性の測定に通常用い
られている薬理試験法により測定することができる。

［実施例］ 以下、この発明を実施例によりさらに詳細に説明するが
、これらはこの発明を限定するものではない。

参考例１　　（２−オキソ−４，４−エチレンジオキシ
ヘプチル）−ホスホン酸ジメチル（Ｃ）の製造（１）　
　３．３−エチレンジオキンヘキサン酸エチル（ｂ）の
製造 ３−オキソヘキサン酸エチル（ａ８２５　、０９）のベ
ンゼン溶液に、エチレングリコール（４５ｚＩ２）、ｐ
−トルエンスルホン酸・Ｉ水和物（１，０９）を加え、
３日間加熱還流した。

反応液を常法に従って処理し、得られた残渣を減圧蒸留
（８３〜９０℃、６ｍｍＨｇ）Ｌ、表題化合物（ｂ）を
得た。

収量：Ｉ　ｓ、ｏ　Ｏｇ（５６％） （２）（２−オキソ−４，４−エチレンジオキシヘプチ
ル）ホスホン酸ジメチル（ｅ）の製造アルゴン雰囲気下
、メチルホスホン酸ジメチル（２２，０９９）のテトラ
ヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン溶液、１．６Ｍ、　　１１１．ｗ１２）
を滴下した。１０分間撹拌し１こ後、３．３−エチレン
ジオキンヘキサン酸エチル（ｂＸｌ　８．００９）のテ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、１時間撹拌した。室温
に昇温し酢酸（ＩＯ、２ｘ１２）を加え減圧下濃縮した
。常法の処理の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物（ｃ）を得た。

収量：３．８０！ｉ！（１５％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（３）δ　０．９０（ｔ、３ＨＪ＝
７．５Ｈｚ）、１．２０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．
９３（ｓ、　２　Ｈ）、３．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝２３
．０Ｈｚ）、３゜７８（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
、３．９４−４．０４（ｍ、４Ｈ） 実施例１　１７（ＲＳ）−フルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔメチルエステル（１
７）の製造 （１）（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
５゜５−エチレンジオキシ−３−才キソー１−オクテニ
ル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−才
キサビシクロ：３．３．０］オクタン−３−オン（３）
の製造 アルゴン雰囲気下、市販の（−）−コーリーラクトン（
１）の塩化メチレン溶液にシンクロへキンル力ルポジイ
ミド（１８，７５Ｌｉ）ピリジン（１，８４ｉ０、およ
びジメチルスルホキッド（５０１０を加え１こ。

０°Ｃに冷却し、トリフルオロ酢酸（０，９０ｖ＋７り
を滴下し、室温まで昇温しで３時間撹拌した。反応液に
硫酸水素ナトリウム水を加えて撹拌し、固形物を濾別し
た。濾液を常法により処理し、粗アルデヒド体（２）を
得た。

（２−才キソー４．４−エチレンジオキシヘプチル）ホ
スホン酸ジメチル（Ｃ）の塩化メチレン溶液に、塩化リ
チウム（１，２５ｇ）、およびトリエチルアミン（３，
１７ＩＱ）を加え、室温で１時間撹拌した。

この液に先に調製した粗アルデヒドの塩化メチレン溶液
を加え２時間撹拌した。反応液を希塩酸に注ぎ、常法に
より処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に供し、表題化合物（３）を得た。

収量：８．４８ｙ（７４％） （２）（ｌ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（５，５エ
チレンジオキシ−３−オキソオクチル）−７−（４フエ
ニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３
，０］オクタン−３−オン（４）の製造（Ｉ　Ｓ、５Ｒ
，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−５，５エチレンジオキ
シ−３〜オキソ−１−オクテニル］７−（４−フェニル
ベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０
３オクタン−３−オン（３）（８，４８９）の酢酸エチ
ル溶液に５％パラジウム／炭素（１，６０９）を加え、
水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮した。粗生成物として表題化合物
（４）を得た。

収量＋８．３２ｇ（９８％） （３）（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［５，５−
エチレンジオキシ−３（ＲＳ）〜ヒドロキシオクチル］
−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサ
ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（５）の製
造 （Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６〜（５，５−エチレ
ンジオキシ−３−オキソオクチル）−７−（４−フェニ
ルベンゾイルオキシ）−２−オキサピノクロ［３３，０
］オクタン−３−オン（４）（８，３２９）のメタノー
ル溶液に０℃で水素化はう素ナトリウム（０６３ｇ）を
加え、３０分撹拌した。酢酸（０，９５１）を加え常法
により処理した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに供し、表題化合物（５）を得た。

収量：６．７７ｇ（８１％） （４）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（ＲＳ）
−ヒドロキシ−５−オキソオクチル］−７−（４フエニ
ルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−オン（６）の製造（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−６＝［５，５−エチレンジオキシ−３（
Ｒ９）−ヒドロキシオクチル］−７−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，Ｏ］
オクタン−３−オン（５８６，７７９）を酢酸、水、テ
トラヒドロフランの４＝２＝１混合溶媒に溶解し、４５
℃で３時間撹拌した。

反応液を減圧下濃縮し、常法により処理し１こ。粗生成
物として表題化合物（６）を得た。

収量６．１２９（９９％） （５）（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（ＲＳ
）ｔ−ブチルツメチルノロキノ−５−才キソオクチルｌ
−７−（４−フェニルヘンソイルオキシ）２−オキサヒ
シクロニ３．ａ、Ｏ；オクタン−３−オン（７）の製造 （Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ５）−ヒ
ドロキノ−５−オキソオクチル］−７−（４−フェニル
ベンゾイルオキソ）−２−オキサビシクロ［３３０］オ
クタン−３−オン（６）（６，１２１？）のツメチルホ
ルムアミド溶液に、イミダゾール（５，３８９）、およ
び塩化ｔ−ブチルジメチルノリル（５，９６９）を加え
室温で２日間撹拌した。常法の処理により得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表
題化合物（７）を得た。

収量ニア、２５ｇ（９５％） （６）（ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３−（Ｒ９
）−ｔ−ブチルジメチルノロキシ−５（ＲＳ）−ヒドロ
キノオクチル：ｌ−７−（４−フェニルヘンソイルオキ
シ）−２−オキサピンクロ［３３，０］オクタン−３−
オン（８）の製造 アルゴン雰囲気下、塩化亜鉛（３，６３９）と水素化は
う素ナトリウム（２，８５９）をエーテル中で１時間撹
拌した。得られた懸濁液に（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
）−６−［３（Ｒ５）　−ｔ−ブチルツメチルノロキノ
−５−オキソオクチルＥ−７−（４−フェニルベンゾイ
ルオキシ）−２−オキサビシクロ［３３０］オクタン−
３−オン（７８３，６３９）のテトラヒドロフラン溶液
を加え、１．５時間撹拌した。

反応液に塩化アンモニウム水を加え、常法により処理し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、表題化合物（８）を得た。

収量＋３．４０ｙ（９３％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（７３）δ　０，０５（ｓ、６Ｈ
）、０゜８２−１．０２（ｍ、１２Ｈ）、１．１８−１
．８２（ｍ１０Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、ＩＨ）
、２，２８３．０４（ｍ、６Ｈ）、３．６６−３．８２
（ｍ、ＩＨ）、３．８８−４．０７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、
５．０７−５．１８（ｍ。

ＩＨ）、５．２２−５．３４（ｍ、ＩＨ）、７．３５−
７５４　（ｍ、　３　Ｈ）、７．５８−７．７５（ｍ、
４Ｈ）、８０３−８．１３（ｍ、２Ｈ） （７）（ｌ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−Ｊ３（ＲＳ
）ｔ−ブチルツメチルシロキン−５（Ｒ８）−フルオロ
オクチル］−７−（４−フェニルヘンソイルオキシ）−
２−オキサビシクロ［３、３、０］］オクタンー３−オ
ン９）の製造 アルゴン雰囲気下、（ｌ　Ｓ、５　Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
６−［３（Ｒ８）−ｔ−ブチルツメチルシロキン−５（
ＲＳ）−ヒドロキンオクチル］−７−（４−フェニルヘ
ンソイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３３，０］オ
クタン−３−オン（８Ｘ３．４０９）の塩化メチレン溶
液に、−７８℃でジェチルアミノサルファートリフルオ
リド（０，８５ｉＩ２）を滴下し３０分撹拌した。反応
液に重曹水を加え、室温に昇温した。減圧下濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
し、表題化合物（９）を得た。

収量：２．００ｇ（５８％） ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δ　０．０２（ｓ、６Ｈ）、
０９０（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ）、１．２０−１．８０（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．０５
−２．１９（ｍ、　ｌ　Ｈ）、２．２６−２．５３（ｍ
、２Ｈ）、２　、５４　（ｄｄ、　ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　１
７．５および２．５Ｈｚ）、２，６０２．７８（ｍ、Ｉ
Ｈ）、２．９４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ　７．５およびｌ
ｏ、０Ｈｚ）、３．８７−４．０２（ｍ、ＩＨ）、４．
４５−４．５８（ｍ、０．５Ｈ）、４．６８−４．８４
（ｍ、０．５Ｈ）、５．０５−５．１７（ｍ、ＩＨ）、
５２２−５．３１（ｍ、ＩＨ）、７．３２−７．５１（
ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．７２（ｍ、４　Ｈ）、８．
００３−８１０（，２Ｈ） （８）　　（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（
ＲＳ）ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（ＲＳ）−フル
オロオクチル］−７−ヒドロキン−２−オキサビシクロ
［３，３，Ｏ］オクタン−３−オン（ｌＯ）の製造 アルゴン雰囲気下、（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６
−［３（Ｒ８）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（Ｒ
５）−フルオロオクチル］−７−（４−フェニルベンゾ
イルオキシ）−２−オキサビンクロ［３，３０］オクタ
ン−３−オン（９０２，３５１？）のメタノール溶液に
、炭酸カリウム（０，５６９）を加え、室温で４時間撹
拌した。反応液に酢酸（０，４６３！（りを加え常法に
より処理した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、表題化合物（１０）を得た。

収量：１．３３１ｉ１（８２％） （９）（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（ＲＳ
）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（Ｒ９）−フルオ
ロオクチル］−７−チトラヒドロビラニルオキシー２−
オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（１
１）の製造 アルゴン雰囲気下、（Ｉ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）６〜
［３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（ＲＳ
）−フルオロオクチル〕−７−ヒドロキシ２−オキサビ
シクロ［３，３，Ｏ］オクタン−３−オン（１０Ｘ１．
３３９）の塩化メチレン溶液に、０℃で、ジヒドロピラ
ン（１，３０１１２）、およびｐ−トルエンスルホン酸
・ｌ水和物（２０ｍ９）を加え、３０分間撹拌した。反
応液を重曹水に注ぎ、常法により処理しｆこ。得られｆ
二組生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
し、表題化合物（ｌｌ）を得１こ。

収量　１．５３所（９５％） （１０）（Ｉｓ、３ＲＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６［３
（Ｒ５）−ｔ−ブチルジメチルソロキシ−５（Ｒ８）−
フルオロオクチル］−７−チトラヒトロビラニルオキシ
ー２−オキサビンクロ［３，３，Ｏ］オクタン−３−オ
ール（１２）の製造 アルゴン雰囲気下、（ｌ　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）６−
［３（ｒｔＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（Ｒ
Ｓ）−フルオロオクチル］−７−チトラヒドロビラニル
オキシー２−オキサビシクロ［３，３，０１オクタン−
３−オン（１、、、、、：、ｉ　）（１、５３ｆｉ＋）
のトルエン溶液を一７８℃に冷却し、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムのトルエン溶液（１，０Ｍ、９．４３ｘ
（りを滴下した。３０分撹拌し、メタノール（９，４３
肩のを加え室温に昇温した。ロッシェル塩水溶液を加え
１時間撹拌し、常法により処理した。粗生成物として表
題化合物（１２）を得た。

収量：１．５２ｇ（９９％） （１１）（Ｚ）−７−（ＩＲ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）２−［３（Ｒ５）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５
（Ｒ８）−フルオロオクチルコー５−ヒドロキシ−３−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル）−へブタ
−５−エン酸メチル（１４）の製造アルゴン雰囲気下、
臭化カルボキシブチルホスホニウム（５，５１９）のテ
トラヒドロフラン溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのテ
トラヒドロフラン溶液（１，０Ｍ、２４．９ｚ＆）を滴
下した。３０分間室温で撹拌した後、−４０℃に冷却し
、（Ｉｓ、３ＲＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［３（Ｒ
Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５（ＲＳ）−フル
オロオクチル］−７−チトラヒドロビラニルオキシー２
−オキサビシクロ［３，３，０コオクタン−３−オール
（１２）（１，５２９）のテトラヒドロフラン溶液を加
えた。

−２０℃で１５時間撹拌した後、反応液に氷水を加えた
。水冷下、塩酸を加え酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を常法に従って処理し、粗カルボン酸（１３）
を得た。

粗カルボン酸（Ｉ３）をエーテルに溶解し、常法により
調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応液
を減圧上濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、表題化合物（Ｉ４）を得た。

収量・１．４０９（７７％） （１２）（Ｚ）−７−（ＩＲ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）２−［５（Ｒ３）−フルオロ−３（ＲＳ　）−ヒドロ
キシオクチル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロペンチル）−へブタ５−エン酸メチ
ル（１５）の製造 アルゴン雰囲気下、（Ｚ）−７−（ＩＲ）−（（２Ｒ。

３Ｒ，５３）−２−［３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチル
シロキン−５（ＲＳ）−フルオロオクチルコー５ヒドロ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル
）−へブタ−５−エン酸メチル（１４）（１，４０９）
のテトラヒドロフラン溶液にふり化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液（１，０Ｍ、９　、５
　ａ□を加え、室’ｔＡ　テＩ　０時間撹拌した。反応
液を減圧上濃縮し、得られ几残渣をノリカケルカラムク
ロマトクラフィーに供し表題化合物（１５）を得た。

収量０．９２１９（８２％） トＩ　　　　ＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃ（１！３）δ　　　　
０．９７（ｔ、３ＨＪ＝７．５Ｈｚ）、１．１７−２．
５７（ｍ、３０Ｈ）、３４４−３．６０（ｍ、ＩＨ）、
３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７８−４．１８（ｍ、４Ｈ
）、４．６０−４．７６（ｍ、１５Ｈ）、４．８０−５
．００（ｍ、０．５８）、５．３０５．６２（ｍ、２Ｈ
） （＋３）（Ｚ）−７−（ＩＲ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−２
Ｃ５（ＲＳ　）−フルオロ−３−オキソオクチル］５−
オキソー３−テトラヒドロピラニルオキシシクロベンチ
ル）−へブタ−５−エン酸メチル（１６）の製造 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（２，５２９）を塩化
メチレンに懸濁し、ピリジン（４，１ｍｇ）を加えた。

室温で３０分間撹拌した後、セライト（１０ｇ）を加え
、０°Ｃに冷却した。これに（Ｚ）−７（ＩＲ）（（２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）　　２　　Ｊ５（Ｒ５）−フルオロ−
３（ＲＳ）−ヒドロキンオクチルニー５ヒドロキノ−３
−テトラヒドロピラニルオキシンクロペンチル）−へブ
タ−５−エン酸メチル（１５）（０，２９８ｙ）の塩化
メチレン溶液を加え、３０分間撹拌した。反応液に硫酸
水素ナトリウム（２０ｑ’）、およびエーテルを加え激
しく撹拌しｆ二。硫酸マクネンウムカラムで濾過し、濾
液を減圧上濃縮し、粗生成物として表題化合物（１６）
を得た。

収量０．２６５ｇ（８９％） （１４）　　Ｉ　７（ＲＳ）−フルオロ−１３，１４ン
ヒドロ−１５−ケトーｐＧＥ、メチルエステル（１７）
の製造 （Ｚ）−７−（ｌ　Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−［５
（Ｒ８）−フルオロ−３−オキソオクチル］−５−オキ
ソー３〜テトラヒドロピラニルオキシシクロベンチル）
−ヘプタ−５−エン酸メチル（１６）を酢酸、水、テト
ラヒドロフランの４：２：Ｉ混合溶媒に溶解し、２０〜
２４℃で１５時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し、減圧上濃縮した。

得られた粗生成物をローパーカラム（メルク社製リクロ
ブレブＲＰ−１８）を用いて中圧液体クロマトグラフィ
ー（溶鮪液ニアセトニトリル／水−Ｉ：ｌ）に供し、表
題化合物（１７）を得た。

収量：０．０９６９Ｃ４４％）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＿１はハロゲン、Ｘ＿２は水素またはハロゲ
   ン、Ｙ＿１は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＯ−ＣＨ＿
   ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、Ｙ＿２は−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ＿１は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＿２は単結合または低級ア
   ルキレン基、Ｒ＿３は非置換もしくはハロゲン置換低級
   アルキル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シク
   ロアルキル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級
   アルキルで置換された単環性アリール基、非置換または
   ハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性
   アリールオキシ基を意味する］ で示される化合物またはＲ＿１が水素の場合その塩類。
2. （２）Ｘ＿１がふっ素である、請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｙ＿１が−ＣＨ−ＣＨ−である、請求項１記載の
   化合物。
4. （４）Ｙ＿２が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である、請求項
   １記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿２が単結合、Ｒ＿３が低級アルキル基である
   、請求項１記載の化合物。